СИСТЕМА ДЛЯ ОБНАРУЖЕНИЯ АНАЛИТА В ЖИДКОСТИ ТЕЛА Российский патент 2013 года по МПК A61B5/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к системе для обнаружения по меньшей мере одного аналита в жидкости тела. Подобного рода системы применяются, например, в качестве портативных или стационарных устройств обнаружения, в частности, для качественного или количественного определения одного или нескольких аналитов в жидкости тела, такой как кровь или интерстициальная жидкость. В качестве аналита, в частности, можно использовать метаболиты. Ниже, не в качестве ограничений, описаны другие типы аналитов, в частности, определение уровня глюкозы в крови.

Уровень техники

Из уровня техники хорошо известны многочисленные системы для определения аналитов в жидкости тела. Такие системы обычно основаны сначала на получении образца жидкости, например, путем использования по меньшей мере ланцета, затем, как правило, проведения количественного или качественного исследования по меньшей мере одного определяемого аналита в образце с использованием по меньшей мере одного элемента тестирования. Это можно выполнять, используя, например, оптические или электрохимические способы. Элемент тестирования может иметь, например, одну или несколько областей тестирования, например тестирования с помощью химического вещества (тест-химии), которое разработано, в частности, для определения по меньшей мере одного аналита. Например, в присутствии по меньшей мере одного аналита тест-химия дает детектируемую реакцию или изменение, которое можно определить, например, физическими или химическими способами.

Множество таких систем хорошо известно в данной области техники. Например, в патенте США US 7252804 B2 приведено описание измерительного блока для анализа жидкости тела, который содержит измерительное устройство, основанное на использовании тестовой полоски, а также ланцет, соединенный с этим измерительным устройством. Кроме того, известны системы, в которых элемент тестирования объединяет генерацию образца и регистрацию этого образца. Например, в документе EP 1992283 A1 описана система, содержащая ланцет для нанесения колотой ранки, а также устройство для взятия образцов для забора образца жидкости тела. Затем устройство удержания образца выполняет прокол, с помощью которого происходит забор образца. Аналогично, в EP 1881322 A1 описана портативная система измерения для анализа жидкого образца, которая имеет влагонепроницаемый корпус с заданной атмосферой внутри корпуса. В данном случае жидкий образец наносится внутри на по меньшей мере один элемент тестирования внутри корпуса с заданной атмосферой.

Помимо таких систем, в которых получают образец, а затем переносят его на элемент тестирования, существуют системы, в которых объедены устройство генерации и взятия образца. Например, это может происходить с помощью соответствующей иглы, которая полностью или частично выполнена в виде капилляра для взятия жидкого образца. С помощью такого капилляра жидкий образец может поступать на элемент тестирования, который может быть объединен, например, с иглой или ланцетным устройством. Такие содержащие ланцет системы разработаны и известны, в частности как системы “получения и измерения”. Примеры таких интегрированных систем описаны в заявке на патент WO 2005/084546 A2.

Независимо от используемых систем в обычных системах для определения аналита в жидкости тела существует тенденция к существенному уменьшению объема образца. Такое уменьшение желательно по нескольким причинам. Благодаря такому уменьшенному объему образца можно уменьшить боль, возникающую у пациента во время проведения анализа. Кроме того, при взятии больших объемов образца возникают проблемы, связанные, например, с увеличением риска загрязнения анализатора образцом. Другая причина уменьшения объема образца является следствием тенденции изготовления интегрированных систем. Такая интеграция требует увеличения производительности при сохранении пространства обычно за счет уменьшения места для ланцета и, таким образом, объема образца. К тому же для увеличения объема образца (“доения”) обычно отсутствует возможность для активной манипуляции на перфорированной поверхности кожи, поэтому интегрированным системам часто приходится работать с небольшими объемами образца.

Однако обнаруженная в рамках настоящего изобретения проблема, связанная с системами, которые работают с уменьшенными объемами образцов, такими как менее 1 мкл, связана с испарением и по меньшей мере частичным подсыханием образца. Однако, с другой стороны, подсыхание образца, например при испарении воды, приводит к увеличению в жидком образце концентрации веществ, например глюкозы. Такое загустение образца дает ошибочно завышенные значения концентрации.

Обычно испарение жидкости учитывается, и по этому вопросу можно найти множество публикаций. Большинство исследований берут за основу свободно падающие капли воды и упавшие водяные капли, но не жидкости, находящиеся в лунках, которые фундаментально отличаются от свободных капель. Испарение зависит, например, от влажности и конвекции в среде, окружающей поверхность жидкости. В нормальных условиях, как правило, скорость испарения капель, объем которых равен по меньшей мере примерно 100 нл, меняется в пределах от 0,3 до 0,6 нл/с и зависит от постоянных условий среды, окружающей например, поверхность капли.

Во многих случаях вышеприведенные исследования обычно приводят к сложным теоретическим предположениям, связанными с вопросом испарения, которые основаны на сведениях о многочисленных параметрах условий окружающей среды. Поскольку во многих случаях системы анализа для определения аналитов в жидкости тела должны работать в широких диапазонах температур и влажности и не зависеть от специфических условий конвекции, такие предсказания и анализ являются практически бесполезными на практике.

Влияние эффекта подсыхания также известно в области медицинской диагностики. В патенте США 7252804 B2 упоминается, например, влияние такого подсыхания на образцы крови в биосенсорах с прокалывающим устройством. В патенте США 6878262 B2 также упоминается этот эффект и с целью предотвращения испарения предлагается закрывать капилляры при транспортировке крови. Аналогичный подход также используется, например, в патентах США 6565738 B1 или 6312888 B1. В патенте США 6325980 B1 с целью предотвращения подсыхания образцов, в частности из-за конвекции, предлагается использовать покрытие для образцов с объемом менее 0,5 мкл.

Многие известные подходы решают связанную с испарением проблему путем покрытия капилляров, но во многих случаях на практике это по существу не реализуемо или может быть реализовано с трудом. В частности, при реализации многих описанных систем типа “Получение и измерение” выполнение покрытия ланцетов, разработанных в виде одноразовых систем, является технически относительно высокозатратным. Следовательно, во многих случаях из полуоткрытых капилляров происходит испарение. Подобные системы с множеством интерфейсов (границ раздела) к тому же являются сложными для теоретического описания. Учитывая вышеописанные сложные условия окружающей среды, в частности, относительно температуры и/или учитывая вышеописанные сложные условия окружающей среды, в частности, относительно диапазона температуры и/или влажности и условий конвекции, является недостаточным введение постоянных поправочных коэффициентов при вычислении концентрации глюкозы и/или концентрации аналита. На практике, в частности, было показано, что теоретические или полуэмпирические подходы во многих случаях дают поправку с учетом испарения для нереально низкой скорости испарения и таким образом неверную поправку.

Цель изобретения

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление системы для детектирования по меньшей мере одного аналита в жидкости тела, в которой преодолены недостатки известных систем. Такая система должна быть недорогой в производстве и при этом должна давать улучшенные результаты в широком диапазоне условий окружающей среды.

Раскрытие изобретения

Предоставляется система для детектирования аналита в жидкости тела с характеристиками, приведенными в независимых пунктах. Предпочтительные варианты изобретения, которые могут быть реализованы отдельно или в комбинации, представлены в зависимых пунктах.

Система предназначена для детектирования аналита в жидкости тела. Жидкость тела может представлять собой, в частности, кровь и/или интерстициальную жидкость, но в качестве альтернативы или дополнения, могут быть исследованы другие типы жидкости тела. Под по меньшей мере одним аналитом, который может быть определен качественно и/или количественно, может подразумеваться по меньшей мере один метаболит. В частности, это может быть глюкоза в крови. В качестве альтернативы или дополнения, также можно определять аналиты, такие как холестерин, лактат, коагулят, тропонин, миоглобин, proBNP, C-реактивный белок, CK-MB и т.п. Также возможно определение комбинации множества аналитов.

Предлагаемая система выполнена с возможностью получения образца жидкости тела и передачи в по меньшей мере один тестовый элемент, например, область тестирования. Для генерации образца система может содержать, в частности, по меньшей мере один ланцет для прокалывания участка кожи. Концепция ланцета понимается в широком смысле и в принципе включает любой элемент, который способен делать надрез и/или прокол на участке кожи. Кроме того, ланцет и/или система содержит по меньшей мере один актуатор, который выполнен таким образом, что при движении ланцета элемент осуществляет надрез и/или прокол для генерации образца жидкости тела.

По меньшей мере один тестовый элемент может, например, содержать по меньшей мере одну область тестирования. В частности, по меньшей мере один тестовый элемент, в частности, по меньшей мере одна область тестирования, может содержать по меньшей мере одно химическое вещество, которое в присутствии по меньшей мере одного аналита изменяет по меньшей мере одно измеряемое свойство, например, физическое или химическое измеряемое свойство. Например, в случае электрохимически измеряемого и/или оптически измеряемого свойства, это может быть изменение цвета. С этой целью тестовый элемент, например тест-химия, может содержать соответствующее химическое вещество и/или комбинацию химических веществ, таких как ферменты, добавки и т.п., которые хорошо известны в данной области техники и могут использоваться в контексте настоящего изобретения. См., например, J. Hönes et al., Diabetes Technology and Therapeutics, Volume 10, Supplement 1, 2008, p.10-26. Описанный в приведенном документе тестовый элемент и/или тест-химия также включен в контекст настоящего изобретения.

Тестовый элемент может быть встроен в по меньшей мере один ланцет и/или может быть по меньшей мере полностью и/или частично выполнен отдельно от ланцета. Если тестовый элемент встроен в по меньшей мере один ланцет, используются известные ланцеты, например, описанный выше для хорошо известной системы типа “Получение и измерение”. Например, на конце закрытого или открытого капилляра может находиться одна или несколько областей тестирования, или отверстие капилляра может быть полностью или частично перекрыто таким образом, что образец перемещается через отверстие капилляра в тестовый элемент.

Перенос образца, который может происходить полностью или частично, может осуществляться множеством способов. Таким образом с помощью по меньшей мере одного капилляра может осуществляться перенос, по меньшей мере частичный, с места генерации в тестовый элемент. В частности, это может быть реализовано для случая, когда капилляр полностью или частично встроен в ланцет. В частности, может быть разработан частично открытый капилляр, т.е. капилляр в виде открытой щели в ланцете. В частности, как описано выше, речь может идти о ланцете со встроенным тестовым элементом, также называемом ланцете типа “получение и измерение”.

Концепцию переноса образца жидкости тела в тестируемый элемент также следует понимать в широком смысле. Обычно это означает, что образец и тестовый элемент должны перемещаться относительно друг друга, что означает необходимое изменение их положения, и/или ориентации, и/или размера, и/или формы таким образом, чтобы образец был перенесен в тестовый элемент. Использование капилляра дает возможность для того, чтобы образец сам перемещался в тестовый элемент. Однако, в качестве альтернативы или дополнения, можно рассмотреть механизмы, в которых тестовый элемент перемещается к образцу. Например, в системе может быть предоставлен механизм, с помощью которого сначала генерируется образец на и/или в участке кожи и затем переносится в тестовый элемент путем перемещения тестового элемента относительного этого участка кожи и/или образца. Другими словами, например, сначала кровь может собираться в и/или на участке кожи, например из пальца, для ее последующего поглощения областью тестирования с поверхности кожи. Такой механизм может быть реализован аналогично механизму, описанному в EP 1992283 A1 или EP 1881322 A1.

Исходя из такой базовой системы, используемой во всех описанных ниже аспектах изобретения, в основе изобретения лежат исследования засыхания образцов крови. Эти исследования отчасти выполнены на открытых образцах, в частности открытых капиллярах, например, открытых капиллярах в иглах. Благодаря этим исследованиям по существу был сделан вывод, что, как описано выше, теоретические или полуэмпирические модели, которые основаны на изучении свободных или лежащих каплях тестируемой жидкости, такой как вода, действительно не применимы к используемым на практике системам для определения аналитов. Следовательно, предлагаются три аспекта, которые можно использовать в комбинации и которые способны преодолеть вышеописанные проблемы неточного измерения, связанные с эффектом испарения в вышеописанных измерительных устройствах и/или системах. Эти аспекты основаны на одной и той же основной идее, что из-за очень разнообразных условий окружающей среды, таких как давление, влажность, температура, конвекция или аналогичных воздействий в области образца, в обычных системах не применимы поправки таких аналитических или полуэмпирических моделей, такие как поправочные коэффициенты или поправочные функции, при условии, если не используются дополнительные измерения.

Первый аспект настоящего изобретения представляет собой описанный выше перенос образца жидкости тела в тестовый элемент в течение ограниченного периода времени. Было обнаружено, что для обычных и предпочтительных объемов образца менее 1 мкл период времени между генерацией образца и нанесением его на тестовый элемент должен составлять менее 1 с, предпочтительно 800 мс и более предпочтительно менее 500 мс. При обычном составе и обычных объемах образца и обычной геометрии, такое время переноса для допустимой поправки влияния испарения, например, поправки результатов измерения менее чем на 20%, предпочтительно менее чем на 5%, по-прежнему составляет менее 1 с. Следовательно, согласно первому аспекту настоящего изобретения система может быть выполнена таким образом, чтобы период времени между генерацией образца и нанесением его на тестовый элемент составлял менее 1 с, предпочтительно менее 500 мс. На практике предпочтительно, чтобы время переноса составляло менее 200 мс или даже менее 100 мс. При этом под временем переноса здесь и в дальнейшем вообще следует понимать период времени между первым контактом элемента, выполняющего перенос образца, с первичным образцом (например, жидкостью тела в и/или на коже пациента) вплоть до первого контакта образца с по меньшей мере одним тестовым элементом, в частности, по меньшей мере одним химическим веществом. При этом под первичным образцом подразумевается образец в и/или на коже пациента. Время переноса может быть разделено на несколько временных отрезков, например время накопления для непосредственного забора образца через элемент переноса (например, капилляр) и время для непосредственного переноса в тестовый элемент, которое может называться временем переноса. Время накопления и время переноса при этом могут перекрываться, например, процесс накопления не должен обязательно завершаться до момента непосредственного переноса.

Эти условия для времени переноса можно гарантировать в системе разными способами, которые зависят от типа переноса. Например, один из вышеописанных типов переноса должен быть гарантирован в системе. Например, может использоваться капилляр, в частности, встроенный в ланцет капилляр. Может быть разработан закрытый или по меньшей мере частично открытый капилляр, например, в виде по меньшей мере частично открытого канала с по существу произвольным поперечным сечением, например, прямоугольным, круглым или треугольным поперечным сечением.

В частности для обеспечения в таких системах с капилляром, в частности, открытым капилляром, в общем, и без ограничений других описанных выше признаков, предпочтительного описанного выше времени переноса, предпочтительно, чтобы длина капилляра составляла не более 8 мм (длине <8 мм или ≤8 мм), предпочтительно не более 6 мм (длине <6 мм или ≤6 мм) и наиболее предпочтительно не более 4 мм (длине <4 мм или ≤4 мм). Например, в качестве капилляра можно использовать трубку с толщиной от 20 мкм до 500 мкм, предпочтительно от 50 мкм до 200 мкм и наиболее предпочтительно 100 мкм. Вышеописанные условия применимы, в частности, к вышеописанным системам, а также в общем к другим системам для определения по меньшей мере одного аналита в жидкости тела, которые выполнены с возможностью генерации образца жидкости тела и по меньшей мере частичного переноса в по меньшей мере один тестовый элемент и предоставления по меньшей мере одного капилляра для переноса образца.

Было показано, что скорость заполнения капилляра может зависеть от длины капилляра и/или геометрии капилляра. В частности, скорость заполнения капилляра, также участка капилляра релевантного для измерения, уменьшается экспоненциально в виде функции длины капилляра. Тем не менее для гарантии короткого времени заполнения, в частности, предпочтительная геометрия капилляра показала отношение диаметра капилляра к заполненной длине капилляра, составляющее менее 100, предпочтительно менее 30, особенно менее 20 и наиболее предпочтительно менее 15 или меньше. В качестве альтернативы для диаметра капилляра можно использовать другие размеры, характеризующие ширину поперечного сечения капилляра, например, в открытом, в частности, полуоткрытом капилляре, вместо диаметра - также длину поверхности основания, включая удвоенную высоту стенок капилляра.

Для ускорения переноса, то есть для сокращения времени переноса, по меньшей мере один капилляр, который выполнен либо как закрытый капилляр, либо как частично открытый капилляр, может быть по меньшей мере гидрофилизирован. Например, это может быть одно или несколько гидрофильных покрытий. Например, могут использоваться покрытия с детергентами. В частности может использоваться одно или несколько из следующих веществ: гепарин, полиакриловая кислота или производные полиакриловой кислоты, хондроитинсульфат, диоктил натрия сульфосукцинат (DONS), полисорбат, неионные сурфактанты. Относительно этих веществ можно обратиться, например, к европейской заявке на патент EP 071144141 или альтернативной заявке EP 1887355 A1. В качестве альтернативы или дополнительно, также можно использовать гидрофилизирующую обработку, такую как обработку гидрофилизирующей плазмой, например обработку кислородной плазмой и т.п. В таком случае можно ускорить перенос образца путем, например, сокращения времени накопления. Время переноса, которое составляет промежуток между генерацией образца на участке кожи и переносом его в тестовый элемент или область тестирования тестового элемента, может быть составлено, например, из нескольких частей. Таким образом, например, часть такого времени переноса может состоять из времени накопления и/или времени заполнения капилляра, а также последующего, например, времени переноса в тестовый элемент для приведения его в контакт с кровью. Вышеописанное время переноса может быть реализовано, например, таким способом.

Также в системах, которые альтернативно или дополнительно к использованию капилляра используют другой аспект переноса, возможна такая реализация времени переноса. Например, вышеописанные системы могут быть выполнены с возможностью генерации образца на поверхности кожи, причем эти системы также выполнены с возможностью последующей транспортировки тестового элемента относительно поверхности кожи таким образом, что тестовый элемент полностью или частично получает образец. Это может быть реализовано с помощью описанного выше механизма. В этом случае получение образца может быть выполнено, например, с помощью соответствующего вида механизма таким образом, что получение образца происходит за период времени менее 1 с, в частности менее 500 мс, более предпочтительно менее 200 мс или 100 мс. При использовании таких времен переноса, которые находятся в указанном предпочтительном промежутке, уменьшает эффект испарения и минимизирует его влияние на точность измерения так, что точность измерения, обычно измерения уровня глюкозы в крови, находится в заданном допуске, например, в пределах допуска 20%. Для измерения уровня глюкозы в крови, обычным является 20% допуск при концентрации выше 100 мг/дл, в то время как для концентрации ниже 100 мг/дл задается допуск 20 мг/дл. В данном случае получены данные, что 95% значений находится в допустимом интервале.

В качестве альтернативы или дополнительно к аспекту переноса дополнительно предлагается подход сокращения времени переноса, при котором специально учитывается влияние на объем образца. Как показано выше в современных измерительных приборах уровня глюкозы в крови объем образца обычно превышает 1 мкл. Неожиданно при проведении исследований, описанных более подробно ниже, было обнаружено, что испарение значительно превышает испарение, ожидаемое из литературных источников, но также было найдено, что общая минимизация объема образца без нижнего предела объема образца может привести к большим проблемам. В частности было найдено, что объемы образца 10 нл или меньше показывают настолько сильный эффект испарения, что в большинстве случаев точность измерения, обусловленная таким испарением, выходит за предел, допустимый по меньшей мере для измерительных приборов уровня глюкозы в крови.

Согласно изобретению в дополнительном аспекте настоящего изобретения предлагается система согласно системе вышеописанного типа, в которой объем образца меньше 50 нл, в частности меньше 400 нл, меньше 200 нл или даже меньше 100 нл, но больше 10 нл. Предпочтительно объем образца составляет менее 12 нл.

В контексте настоящего изобретения в качестве объема образца как правило используется объем образца, который раньше поглощается системой, т.е. до того как возникнет эффект испарения. Предпочтительно такой объем образца полностью переносится в тестовый элемент, но также может оставаться некоторая часть в остальных частях системы, например в капилляре. Это представляет собой идею объема образца, отличную от общего генерируемого объема образца такого, как кровь на и/или кончике пальца, мочке уха, или участке кожи на руке. Из этого общего объема системой берется лишь объем образца. Система предпочтительно может включать описанный ниже объем образца. Определенный таким образом объем образца в объеме настоящего изобретения также может обозначаться как реальный объем образца.

Объем образца может также находиться в частности в интервале от 10 нл до 500 нл (также 10 нл ≤ объем образца < 500 нл), предпочтительно в интервалах 10 нл < объем образца ≤ 400 нл, 10 нл < объем образца < 300 нл, 10 нл < объем образца < 200 нл, и наиболее предпочтительно в интервале 10 нл < объем образца < 100 нл, или даже в интервале 10 нл < объем образца < 50 нл. Нижний предел при этом немного выше 10 нл, например, по меньшей мере 12 нл.

При этом, как описано выше, перенос пробы в тестовый элемент может происходить, в свою очередь, например, одним или несколькими способами. В частности, с другой стороны, можно упомянуть перенос с помощью по меньшей мере одного капилляра, в частности, с помощью по меньшей мере одного частично открытого капилляра. В частности, можно, в свою очередь, упомянуть встроенный в ланцет капилляр, в частности, по меньшей мере частично открытый капилляр. В свою очередь может быть разработан ланцет, в частности в виде ланцета со встроенным тестовым элементом, также в виде ланцета типа “получение и измерение”, или, что в дальнейшем используется концептуально, в виде микрообразца. Однако в качестве альтернативы или дополнительно, система может быть выполнена, в свою очередь, с механизмом, в которой сначала генерируется образец на участке кожи и затем переносится путем относительного перемещения тестового элемента относительно этого участка кожи и/или образца в тестовый элемент. Согласно возможному варианту осуществления можно обратиться к вышеприведенному описанию, в котором, как упоминалось, могут быть использованы все аспекты настоящего изобретения.

Поскольку объем образца, как показано выше, играет важную роль в описанном эффекте испарения, также предлагается управление им согласно изобретению. Это может быть гарантировано, например, тем фактом, что система выполнена с возможностью взятия фактического объема образца вмещаемого в систему и/или образца переносимого в тестируемый элемент. Как показано выше, объем образца отличается от генерируемого объема образца, например объема упавшей на поверхность капли крови. Следовательно, действительный объем образца представляет собой таким образом реально измеренную величину образца содержащегося в системе и/или образца, перенесенного в тестовый элемент.

Затем может осуществляться определение образца, например, с учетом фактического объема образца. Например, один или несколько поправочных коэффициентов и/или других поправок, таких как поправочные функции, генерируемых в результате определения, используются для уточнения измерения соответствующего фактического объема образца. В этом случае эффект испарения, зависящий от объема образца, и получаемые изменения в концентрации по меньшей мере одного аналита по меньшей мере частично компенсируются. Это может по меньшей мере частично откорректировать и/или компенсировать, например, изменение концентрации образца за счет эффекта испарения. Регистрацию фактического объема образца можно выполнять различными способами, причем в принципе можно использовать, например, любые физические и/или химические способы измерения. Например, такая регистрация может включать оптическую регистрацию. Так, например, пространственную протяженность образца можно регистрировать оптическим способом, в частности, пространственную протяженность тестового элемента и/или капилляра. Это может быть осуществлено путем регистрации контрастной разницы между образцом и окружающими веществами, которая может быть улучшена благодаря соответствующему окрашиванию системы и/или компонентам системы, вступившими в контакт с образцом. Для оптической регистрации может быть предоставлен, например, оптический датчик, такой как датчик формирующий изображение, такой как полупроводниковый датчик, а также, при необходимости, соответствующая обработка изображения. Например таким образом можно регистрировать величину пятна области тестирования, которое, в свою очередь, может быть заключено, например, в фактический объем образца, переносимый в тестовый элемент. Аналогичные принципы измерения известны, например, из патента США 6847451 B2, в котором при использовании матрицы для определения используются только те области матрицы, которые показывают достаточную охваченную образцом зону области тестирования. В противоположность этому в контексте настоящего изобретения при использовании аналогичных методик можно, например, количественно определить фактический объем образца. В качестве альтернативы или дополнения, используются другие принципы оптического измерения, такие как измерение дифракции, измерение переноса, измерение абсорбции, измерение в отраженном свете, измерение флуоресцентного свечения, и/или комбинацию этих или других типов оптических измерений которые позволяют определить фактический объем образца. Например, в капилляре и/или в другом репрезентативном месте системы можно выполнить измерение абсорбции и/или измерение переноса и/или измерение в отраженном свете, из которого можно определить продукт из концентрации вещества, специфичного для образца, например гемоглобина, и переменную уровня заполнения, например уровень заполнения капилляра. Это в свою очередь помогает определить абсолютный и/или относительный фактический объем образца. Например, также может предоставляться, капилляр, в частности, капилляр, внутренняя поверхность которого полностью или частично является шероховатой, например, в результате травления. Такая шероховатость может быть увеличивать отражательную способность поверхности. Таким способом, например, может быть реализовано усиление оптического контраста, в частности металлического капилляра. Шероховатость может оказывать влияние на отражательную способность, например, для выполнения или облегчения измерения абсорбции, и/или измерения переноса, и/или измерения в отраженном свете, и/или измерения флуоресцентного свечения, и/или измерения уровня заполнения капилляра. В качестве альтернативы или дополнения, для оптической регистрации, однако, можно использовать другие способы регистрации и/или датчики, например электрические датчики и/или емкостные датчики. Аспект регистрации фактического объема образца применяется ко всем вышеописанным аспектам переноса и/или другим типам аспекта переноса.

Объем образца, который поглощается системой и/или переносится в тестовый элемент, может быть отрегулирован различными способами. Например, в данном случае играет роль геометрия ланцета, и/или капилляра, и/или тестового элемента. Таким образом, например, путем подбора геометрии капилляра можно влиять на принимаемый объем образца. С другой стороны, на принимаемый объем образца можно оказывать влияние, например, путем варианта осуществления острия ланцета и/или путем глубины надреза ланцета, поскольку генерация, например, большего количества образца может привести к большему количеству принимаемого образца.

Система, в частности, может быть выполнена с возможностью, вместе с регистрацией фактического объема образца, а также в других разработанных системах, активного управления и/или регулирования объема образца. Это может осуществляться, в частности, путем регулировки глубины проникновения. Регулирование может быть предусмотрено при этом, например, вместе с регистрацией фактического объема образца. Так, система может быть выполнена с возможностью регистрации, например, фактически принятого объема образца. Затем, можно итеративно и/или непрерывно управлять, например, регулируемыми процессами, например, путем воздействия на глубину введения ланцета и/или продолжительность процесса инъекции. Это можно осуществлять в контексте одного процесса инъекции или в рамках неоднократных прокалываний. В этом случае, гарантирован, в частности, вышеописанный предпочтительный объем образца.

Третий аспект, с другой стороны, также применяемый совместно с одним или двумя вышеописанными аспектами, который также основан на знании эффекта испарения, основан на учете и/или управлении условиями окружающей среды. В основе этого аспекта лежит основная идея о том, что в реальных системах для определения аналита условия окружающей среды могут сильно меняться. В данном случае, в частности, как описано выше, о себе дают знать разная геометрия, влажность, давление, температура, движение воздуха (например, конвекция) или аналогичные эффекты.

Для возможности улучшенной регистрации влияния этих параметров, которые, в частности, могут влиять на испарение, в рамках третьего аспекта предлагается учитывать влажность, такую как абсолютную и/или относительную влажность воздуха, при генерации образца и/или при переносе образца в тестовую систему. Определение аналита может быть выполнено с учетом влажности. Например, можно регистрировать влажность в одном или нескольких местах внутри и/или снаружи системы, например, используя один или несколько подходящих датчиков влажности. Например, можно определять влажность в месте генерации образца и/или на одном или нескольких участках в районе переноса образца и/или на месте по меньшей мере одного тестового элемента, в частности, на месте по меньшей мере одной области тестирования.

Возможно, система может быть выполнена таким образом, чтобы по меньшей мере исключить влияние изменений параметров среды, таких как влажность, давление, температура, движение воздуха (например, конвекция) или аналогичных параметров, с тем, чтобы уменьшить такие изменения, что, в свою очередь, облегчит учет влияния такого параметра, в частности, влажности, при определении по меньшей мере одного аналита. Следовательно, система также может быть дополнительно выполнена с возможностью генерации образца и переноса в тестовый элемент в по существу закрытом корпусе. Под, по существу, закрытым корпусом при этом подразумевается корпус, где внутреннее пространство корпуса, так как он герметичный и/или влагонепроницаемый, изолирован от среды системы. В этом отношении, например, можно обратиться к документу EP 1881322 A1 и показанной в заявке возможности герметизации корпуса. Герметизацию корпуса необходимо выполнять по меньшей мере таким образом, чтобы по меньшей мере во время обычного измерения в течение, например, не более 5-10 с, условия окружающей среды, например, в отношении вышеуказанных параметров внутреннего пространства корпуса практически не изменялись, с тем чтобы изменение этих параметров имело пренебрежимо малое влияние на скорость испарения и/или изменение скорости. Например, изменение скорости испарения не должно превышать 5%.

Корпус может быть разработан, например, из одной части или множества частей и может включать, например, металлический корпус и/или пластиковый корпус. Корпус может, в частности, содержать одно или несколько отверстий, предпочтительно, по меньшей мере одно закрываемое отверстие. Это отверстие должно быть сделано так, чтобы участок кожи, в частности, на участок кожи пальца полностью или частично помещался в этом отверстии, причем затем этот участок кожи по меньшей мере частично, предпочтительно полностью закрывает это отверстие. Такая закупорка отверстия с помощью кожи может сохраняться в течение всего процесса измерения, так что происходит вышеописанная изоляция внутреннего пространства корпуса от внешней среды. Внутреннее пространство корпуса может быть по возможности небольшим для сохранения по возможности условий постоянными, например менее 100 мл, в частности, менее 50 мл и предпочтительно менее 10 мл. Кроме того, в качестве альтернативы или дополнительно, отверстие может быть очень маленьким, например менее 100 мм², в частности менее 50 мм², предпочтительно менее 20 мм², 10 мм² или меньше. Затем генерация образца может происходить на участке кожи в этом отверстии. Кроме того, как описано выше, перенос образца в тестовый элемент внутри внутреннего пространства корпуса также играет роль. Такой перенос, в свою очередь, может осуществляться согласно вышеописанному аспекту. Так, например, может использоваться по меньшей мере один капилляр, в частности, по меньшей мере один капилляр встроенный в ланцет. В частности, может использоваться ланцет со встроенным тестовым элементом. Тем не менее, однако, в качестве альтернативы или дополнительно, может использоваться способ, в котором сначала генерируется образец на участке кожи и затем по меньшей мере частично путем относительного перемещения тестового элемента переносится относительно участка кожи и/или образца в тестовый элемент. С этой целью может, в частности, использоваться один механизм. Возможна комбинация вышеописанного аспекта переноса и/или другого аспекта переноса.

Если предусмотрено по меньшей мере одно отверстие, то оно может закрываться, например, с помощью запирающего механизма во время, когда система не производит измерений. Например, отверстие может закрываться с помощью по меньшей мере одного затвора, клапана, гибкой кромки уплотнения или аналогичным способом так, чтобы во время измерения отверстие открывалось. Однако в качестве альтернативы могут использоваться отверстия, которые в фазе покоя, в которой не выполняются измерения, остаются открытыми. Только во время измерения, когда отверстия закрываются участком кожи, могут быть гарантированы по существу постоянные условия окружающей среды во внутреннем пространстве корпуса.

Как показано выше, при генерации образца и/или переносе образца в тестовый элемент предполагается регистрация влажности, в частности внутри корпуса. С этой целью, может быть предоставлен один или несколько датчиков влажности, которые регистрируют абсолютную или относительную влажность воздуха среды в одном или нескольких вышеописанных местах, например, во внутреннем пространстве корпуса. К тому же система может быть выполнена с возможностью определения аналита с учетом по меньшей мере одной влажности. При этом может проводиться несколько измерений влажности, которые можно учитывать отдельно или в комбинации, например, в виде среднего значения. Учет фактически имеющейся влажности, в частности влажности воздуха, которая благодаря описанному преимуществу герметизации за счет корпуса подвержено сравнительно малым или пренебрежимо малым изменениям, может происходить, например, путем использования известного влияния влажности воздуха на скорость испарения. Например используются поправочные коэффициенты и/или поправочные функции и/или поправки другого типа, при помощи которых, например, с учетом фактической геометрии имеющейся системы, может быть скорректирован эффект испарения для данной влажности воздуха и таким образом для вышеописанной концентрации образца. В свою очередь, поправки могут зависеть, например, от аналитических или полуэмпирических или эмпирических представлений об испарении.

В отличие от известных систем и/или теоретических подходов поправка в предлагаемой системе, согласно третьему аспекту изобретения, может быть реализована простым способом. Это происходит фактически благодаря тому, что неизвестные факторы, которые препятствуют или по меньшей мере усложняют введение поправок в обычные системы, в предлагаемой системе по меньшей мере частично известны и преимущественно в большинстве своем исключаются. Благодаря герметизации, необязательно, с помощью корпуса предотвращается, например, любая конвекция и/или изменение условий конвекции во время проведения измерений. Исключается даже изменение влажности.

Кроме того, система также может быть выполнена с возможностью прерывания процесса определения аналита, если влажность ниже заданного минимального значения, по меньшей мере временно. Например, может происходить прерывание процесса измерения и/или генерация предупреждения. Например, может задаваться одно или несколько предельных значений влажности, которые сравниваются с фактическими значениями влажности. Например, таким способом может быть обнаружено, что в результате испарения для случая с фактической низкой влажностью воздуха является слишком большим, что соответствующее влияние на определение аналита превосходит допустимый предел. В этом случае, например, может выдаваться предупреждение пользователю, что следует повторить измерение для данного последнего временного промежутка и/или других условий окружающей среды. В качестве альтернативы или дополнения, может быть сгенерирован запрос пользователю подуть и/или подышать через отверстие внутрь корпуса для увеличения влажности внутри корпуса и/или другого целевого места.

Система также может выполнена с возможностью регистрации по меньшей мере одного дополнительного параметра при генерации образца и/или переноса образца в тестовый элемент, например, внутри корпуса. В частности, им может быть параметр, который влияет на испарение или скорость испарения образца и/или компонент образца. Например, может измеряться давление и/или температура, например, давление внутри корпуса, и/или температура тестового элемента и/или ланцета и/или температура воздуха, в частности, внутри корпуса. Также предпочтительно может учитываться по меньшей мере один дополнительный параметр при определении аналита в образце, например, с помощью соответствующей поправки, аналогично вышеописанной поправке, основанной на сведениях о влажности воздуха.

Предлагаемая система, которая, например, может быть полностью или частично выполнена в виде портативного измерительного устройства и/или стационарного измерительного устройства, по сравнению с известными системами имеет множество преимуществ. Так, благодаря описанным аспектам, либо происходит целенаправленное воздействие (например, путем регистрации и/или регулирования объема образца) на эффект испарения и/либо по меньшей мере этот эффект контролируется таким образом, чтобы можно было исключить колебания этого эффекта путем изменения условий окружающей среды и/или условий образца. Например, путем вышеописанного определения фактического объема образца может допускаться скорость испарения, например, с учетом измеренной влажности внутри корпуса. Таким образом, по существу, может быть сделана, например, поправка измерения, с учетом, например, количества испарившегося образца. По сути, такая поправка является легко реализуемой на практике, если, как описано выше, процесс происходит в полностью закрытом корпусе, который обеспечивает экранирование описанного выше типа. Например, прокол, а также перенос крови в тестовый элемент полностью выполняется внутри системы, т.е. внутри корпуса, с тем, чтобы сохранять постоянную влажность воздуха во время проведения измерения.

Краткое описание чертежей

В нижеприведенном описании предпочтительных вариантов осуществления, в частности, совместно с прилагаемой формулой изобретения, показаны детали и признаки изобретения. Соответствующие признаки могут быть реализованы отдельно или в комбинации. Изобретение не ограничено этими вариантами осуществления. Варианты осуществления представлены на чертежах. Одинаковые ссылочные позиции на разных чертежах означают одинаковые или функционально идентичные элементы или элементы с аналогичными функциями.

На чертежах:

На фиг.1 схематично показан вариант осуществления системы по настоящему изобретению;

На фиг.2 показана известная из литературы связь между скоростью испарения и площадью открытой поверхностью жидкости;

На фиг.3 показано измерение относительного отклонения измеренной концентрации глюкозы от среднего значения в виде функции величины временного интервала между взятием и нанесением образца;

На фиг.4 показано обычное время заполнения различных покрытых капилляров;

На фиг.5 приведены экстраполированные данные времени испарения в виде функции выраженной в процентах относительной влажности;

На фиг.6А и 6В показаны снимки отверстия металлических капилляров без шероховатостей и с шероховатостями.

На фиг.1 схематично представлен вариант осуществления системы 110 по настоящему изобретению для определения по меньшей мере одного аналита в жидкости тела. В представленном варианте осуществления система 110 содержит по существу влагонепроницаемый корпус 112, который по существу является закрытым. Корпус 112 содержит внутреннее пространство 114, которое в представленном варианте осуществления становится временно доступным через отверстие 116 в корпусе 112. отверстие 116 может быть выполнено, например, закрывающимся посредством затвора, не показанного на фиг.1, причем этот затвор может открываться, например, пальцем 118 пациента или пользователя для проведения измерения.

Во внутреннем пространстве 114 расположен ланцет 120, который выполнен с возможностью при приложении пальца 118 к отверстию 116, причем палец 118 закрывает отверстие 116 полностью или частично, выполнения надреза на участке 122 кожи на кончике пальца 118. Ланцет 122 может приводиться в действие, например, для нанесения прокола.

Кроме того, в приведенном варианте осуществления система 110 включает устройство 126 переноса и по меньшей мере один элемент 128 для определения аналита в ланцете 120 для генерации образца 122 на участке кожи, в данном случае каплю крови или интерстициальной жидкости. В приведенном варианте осуществления устройство 126 переноса показано в виде капилляра 132, который, например, сделан в виде щели в ланцете 120. С помощью этого капилляра 132 образец 130 полностью или частично переносится в тестовый элемент 128, который в данном случае, сформирован, например, в виде одной части с ланцетом 120. Таким образом, ланцет 120 может быть обозначен как так называемый микрообразец или ланцет типа “получение и измерение”.

Тестовый элемент 128 может включать, например, область 129 тестирования, которая расположена на конце капилляра 132. Кроме того, может быть предоставлено устройство измерения 134, которое, например, электрически и/или оптически соединено с тестовым элементом 128 для определения по меньшей мере одного аналита в образце 130 после переноса в тестовый элемент 128.

Было отмечено, что показанный на фиг.1 способ переноса образца 130 в тестовый элемент 128 или область 129 тестирования является только одной из нескольких возможных способов переноса осуществляемых в комбинации. Например, как описано выше и известно, например, из EP 1992283 A1 или EP 1881322 A1, сначала с помощью ланцета 120 получают образец 130 на участке 122 кожи, после чего, например, путем соответствующего перемещения тестового элемента 128 выполняют его забор на участке 122 кожи и переносят в тестовый элемент 128.

Кроме того, система 110 также может включать контроллер 136. Контроллер 136 может полностью или частично совпадать с измерительным устройством 134, а также, как показано на фиг.1, может быть сформирован отдельно и соединен с ним. Контроллер также может быть соединен с элементом 124 управления и быть управляемым таким образом. Контроллер 136 также может включать в себя, например, одно или несколько вычислительных устройств, которые управляют всем процессом измерения системы 110 и/или могут выполнять оценку измерения по меньшей мере одного аналита. В качестве альтернативы или дополнения, в контроллере 136 также может быть предусмотрено другое аналитическое устройство. Контроллер 136 также может быть снабжен, например, одним или несколькими средствами ввода и вывода, например, элементами управления, элементами отображения или т.п. для предоставления возможности для взаимодействия пользователя с панелью 110 управления и/или для вывода информации. Для разработки таких элементов ввода и вывода можно сослаться, например, на обычное измерительное устройство уровня глюкозы в крови. Контроллер 136 может включать, например, одно или несколько запоминающих устройств, например, энергозависимые и/или энергонезависимые запоминающие устройства, которые необязательно могут быть оборудованы системой базы данных для хранения измеренных значений. Контроллер 136 с точки зрения программного управления может выполнен с возможностью выполнения вышеописанных процедур в одном или нескольких вариантах, также, например, с учетом эффекта испарения и/или поправки такого эффекта при определении по меньшей мере одного аналита.

Кроме того, система 110 согласно фиг.1 включает множество датчиков. Например, может быть предоставлен оптический датчик 138, который определяет фактический объем образца 130 и который, например, может быть соединен с контроллером 136 для передачи информации о фактическом объеме образца в контроллер 136. Оптический датчик может, например, путем измерения в отраженном свете и/или с помощью другого оптического измерения определять уровень и/или объем заполнения капилляра 132. С этой целью капилляр 132 может быть, например, устроен специальным образом для облегчения проведения измерения, например, в отраженном свете. Например, может быть предоставлен капилляр с шероховатостями для облегчения измерения в отраженном свете. Это продемонстрировано на фиг.6А и 6В, на которых даны изображения металлической поверхности. Например, капилляр 132 может быть изготовлен из металлического материала, такого как металлический лист, например стальной. На фиг.6А показан снимок необработанной металлической поверхности, в то время как на фиг.6В показан снимок шероховатой металлической поверхности после процесса вытравливания. Например, в этом случае канал капилляра 132 может быть сделан шероховатым полностью или частично, в частности, для получения заданного капиллярного канала. При получении данных о фактическом объеме образца, например, с помощью датчика 138, контроллер 136 может быть в частности выполнен с возможностью выполнения оценки измерения по меньшей мере одного аналита с учетом этих данных.

Кроме того, система 110 может включать по меньшей мере один датчик 140 влажности, который также соединен с контроллером 136 и который может измерять влажность во внутреннем пространстве 114. Контроллер 136 также может быть выполнен с возможностью оценки измерения с учетом данных о влажности. Кроме того, во внутреннем пространстве 114 и/или снаружи этого внутреннего пространства 114 может быть предусмотрено несколько датчиков для измерения других параметров. Например, как показано на фиг.1, может быть предоставлен датчик или датчики 142 давления, температуры или аналогичных параметров. Эти датчики 142 также могут быть соединены с контроллером 136 для оценки измерения с учетом дополнительных параметров.

Для изучения вопросов, связанных с испарением, которое влияет на определение по меньшей мере одного аналита в образце 130, можно использовать различные исследования, известные из литературы. Таким образом, при заборе крови, например, с помощью открытого капилляра предполагается частичное испарение жидкости из крови еще до достижения тестового элемента 128, например области 129 тестирования. Следует отметить, что вместо одной области 129 тестирования можно использовать другие типы тестовых элементов 128, например, тестовые полоски, тестовые ленты, тестовые пластины, или аналогичные тестовые элементы, известные из уровня техники. Однако описанные ниже исследования относятся в основном к микрокапиллярам, которые являются легко переносимыми в системы другого типа.

Из-за описанного испарения, как правило, увеличивается концентрация всех растворенных аналитов. Это обычно приводит к ошибкам в измерении, которые обусловлены получением образца на пути переноса. Однако с учетом ожидаемой скорости испарения можно по меньшей мере оценить ожидаемую ошибку. Однако существует одна проблема, которая должна гарантировать действенность системы 110 по возможности в широком диапазоне температур и широких сферах деятельности. Следовательно, общая поправка, например 5%, не является приемлемой, поскольку эффект испарения может сильно изменяться. Если этап забора образца 130 или этап переноса всегда происходят быстро, например, завершаются в течение 1 с, то фактор времени может не учитываться в качестве переменного параметра.

Испарение, т.е. переход части жидкости в паровую фазу ниже точки кипения, представляет собой процесс, ограничивающий диффузию, который широко представлен в литературе. Движущей силой испарения является градиент концентрации давления пара, такого как давление пара воды между поверхностью образца 130 и другой средой. Чем более сухой, более впитывающий окружающий воздух, тем круче градиент. В неподвижном воздухе этот градиент образуется за счет испарения.

Однако при движении воздуха отсутствует возможность изучения геометрической формы градиента. В этом случае из-за потока воздуха, а также движения воздуха градиент концентрации над жидкостью сохраняется на максимальном уровне, в то время как в неподвижном воздухе он уменьшается из-за возрастающего увеличения влажности воздуха над жидкостью. Согласно другому взгляду на эту ситуацию пограничный диффузионный слой незначительно увеличивается и таким образом градиент становится круче. Следовательно, в системе 110 по изобретению согласно фиг.1 исключается какое-либо движение воздуха через закрытый корпус 112 с тем, чтобы и генерация образца 130 и его перенос, а также измерение в тестовом элементе 128 происходило о внутреннем пространстве 114. В этом случае влияние колебаний на скорость испарения из-за движения воздуха по меньшей мере будет постоянным, в отличие от систем с конвекцией, которые также будут постоянными. В этом случае в теоретическом и полуэмпирическом подходах можно исключить поправку влияния конвекции на испарение.

На испарение, помимо колебаний воздуха или конвекции, также влияет множество других параметров. Таким образом, в контексте настоящего изобретения под параметрами подразумеваются все измеряемые переменные, которые могут влиять на испарение. Это могут параметры среды, такие как давление, температура, влажность, температура частей системы 110, концентрация аналитов в образце 130 (которые могут влиять на увеличение давления пара) или другие параметры или комбинации указанных и/или других параметров. В качестве параметров, присущих системе, учитываются, в частности, структура поверхности отдельных частей системы 110, например капилляра 132, геометрия отдельных частей системы 110, например, опять капилляра 132, или других составных частей.

На фиг.2 показано хорошо известная из литературы связь между скоростью испарения R, выраженной в нл/с, и площадью отверстия А, выраженной в мм², вытравленном в силиконе углублении пирамидальной формы. Показанные данные измерения можно найти у Mayer et al., 1997, Sens. Actuators A, 60, 202-207. В данном случае, измерение проводили с объемом образца, равным 8 нл. Ситуацию данного измерения сравнивали с по меньшей мере аналогичным испарением из полуоткрытого капилляра, такого как капилляр 132. Показанное на фиг.2 измерение проводили с водой с температурой 22°C и в условиях относительной влажности 50%.

Приведенное на фиг.2 измерение показало, что скорость испарения по меньшей мере примерно пропорциональна площади А. Самое большое значение на фиг.2 соответствует микроконтейнеру с площадью поверхности 0,64 мм², который подходит близко поверхности открытого канала плоского ланцета, составляющей составляет 1 мм². Из приведенной публикации Mayer et al., для таких плоских ланцетов с площадью поверхности 1 мм² скорость испарения можно принять равной 0,5 нл/се. Таким образом, 100 нл воды испарятся за 200 с.

Согласно Mayer et al., используемый объем примерно 90-140 нл соответствует изменению концентрации при испарении на 0,2-0,3% от исходной, что является очень малым значением относительно заданной точности измерения, например, инструмента для измерения уровня глюкозы в крови. Исходя из этих значений, ожидается, что в микрокапиллярах отсутствует проблема, связанная с испарением.

Для подтверждения этого прогноза, полученного из литературных источников, были проведены эксперименты по изучению испарения из капилляра 132. Результаты даны в Таблице 1.

Таблица 1
Измерение реальной скорости испарения   капля капилляр объем вода кровь вода кровь 150 нл 0,6 мкг/с 0,5 мкг/с - - 50 нл 0,5 мкг/с - 1,0 мкг/с 1,0 мкг/с

Все скорости испарения для воды и крови приведены в мкг/с. Если капля соответствует заданному объему крови 500 нл, то заданный объем капилляра составляет 250 нл. Однако в каждом случае определяли скорость для объема, указанного в первой колонке. При этом показаны результаты измерения для исходного объема капли 150 нл и 50 нл, которые получены как для капли, так и внутри открытого капилляра с площадью поверхности примерно 1 мм².

Неожиданно, результаты показали, что испарение значительно превышает значения, полученные из литературных источников. 1 мкг соответствует примерно 1 нл воды. Измерения проводили при 22°C и немного более низкой влажности, чем указано в литературе (45%). Немного более низкая влажность не могла дать столь сильное отличие от ожидаемых значений, поскольку относительная влажность в этой области изменилась только на 5%, а как показали эксперименты, скорость испарения может измениться до 20-30%. Это следует, например, из данных, приведенных на графике 5, на котором время испарения, выраженное в минутах для капли воды с диаметром 5 мм, показано в виде функции относительной влажности воздуха, выраженной в процентах. Эти данные также взяты у Mayer et al., 1997, Sens. Actuators A, 60, 202-207.

В измерениях, показанных в таблице 1, конвекция была минимизирована путем использования герметичных весов. Хотя в измерениях, показанных в таблице 1, использовался необычный капилляр длиной 8 мм с тем, чтобы увеличить его площадь поверхности до примерно 1 мм² и таким образом скорость испарения в экстраполяции на фиг.2 до 0,6 нл/с. Также спорным является утверждение, что прикрепленные капли одинакового объема (80 нл) имеют площадь поверхности 0,7 мм², поскольку только половина капли находится в контакте с окружающей средой. Оба наблюдения можно объяснить, но далеко не отклонение от ожидаемых согласно литературе величин (примерно 0,6 нл/с) для результатов измерения, показанных в таблице 1, в которых скорость испарения составляет 1,0 нл/с. Следовательно, согласно изобретению предполагается, что только при увеличении диапазона уменьшается плохо предсказуемое и плохо контролируемое влияние испарения при измерении уровня аналита различными способами и/или такое влияние целенаправленно исключается благодаря использованию соответствующих способов управления или способов поправки.

Способ заключается в вышеописанной герметизации системы 110 с помощью корпуса 112, предпочтительно одного ланцета 120 и/или элемент 124 управления независимых от изготовленного корпуса 112, таким образом, сводя к минимуму испарение за счет конвекции.

Другой способ заключается в поддержании времени между генерацией образца и нанесением его на тестовый элемент 128 более коротким, предпочтительно менее 1 с.

Так, на фиг.3 показаны измеренные относительные отклонения концентрации глюкозы от среднего значения для серии измерений (cglu-cref)/cref в виде функции от временного интервала t, выраженного в с, между генерацией образца и его нанесением на тестовый элемент 128, а также в виде функции времени переноса. Эксперименты проводили таким образом, чтобы капилляр 132 контактировал с образцом 130 и затем заполненный капилляр был приведен вручную в контакт с тестовым элементом 128 в виде тестовой полоски. Макет не был герметичным. Тем самым исследовали влияние на измеренную концентрацию глюкозы.

Серия измерений, приведенная на фиг.3, ясно показывает систематическое изменение измеренного значения глюкозы с интервалом времени между генерацией образца и нанесением его на тестовую полоску. В частности, очевидно, что значимое отклонение от исходного значения находится в пределах 1 с. Это показывает, что указанный временной интервал между получением образца и его тестированием с помощью тестового элемента 128 предпочтительно должно быть меньше 1 с, в случае отказа от дорогостоящего способа герметизации капилляра 132.

Уже обсуждались различные варианты влияния времени переноса между генерацией образца 130 и приведением в контакт с тестовым элементом 128. На фиг.4 показан один из вариантов влияния указанного времени переноса, а именно, влияние поверхностных свойств капилляра 132. Здесь показано время заполнения капилляра t, выраженное в с, в виде части от вышеописанного времени накопления для капилляра шириной 120 мкм, глубиной 80 мкм и длиной 8 мм в виде функции расстояния d в мм, преодолеваемого водой, внутри капилляра 132. Эти измерения были выполнены на капиллярах, поверхность которых была обработана различными способами. В частности, для гидрофильной обработки поверхностей применяли множество различных способов и/или покрытий, например, материалов, известных специалистам из уровня техники, например покрытие детергентами. Обработка поверхности на фиг.4 содержит гидрофилизацию, например, путем подходящей гидрофильной обработки поверхности. При этом показанная на фиг.4 кривая, обозначенная закрашенными треугольниками, описывает капилляр 132 с гидрофильным покрытием, тогда как кривая, обозначенная белыми окружностями, описывает капилляр 132 без соответствующего покрытия.

Кроме того, как видно из измерений, показанных на фиг.4, также очевидно, что длина капилляра 132 также может влиять на скорость заполнения. Как можно видеть, исходя из кривой, обозначенной темными треугольниками, время частичного заполнения между 0 мм и 4 мм сильно отличается от времени частичного заполнения от 4 мм до 8 мм. Следовательно, в общем случае, независимо от другого варианта осуществления системы, для системы 110 для определения по меньшей мере одного аналита в жидкости тела, которая использует по меньшей мере один капилляр 132 для переноса образца, предпочтительным является короткий капилляр 132.

Используя вышеописанное предпочтительное отношение для заполнения между длиной капилляра и диаметром капилляра для открытого капилляра 132 с шириной 120 мкм и глубиной 80 мкм определим диаметр капилляра согласно следующему уравнению: 2·0,08 мм + 0,120 мм = 0,280 мм. Таким образом, для капилляра длиной 8 мм отношение длины к диаметру составит 0,29, для капилляра длиной 6 мм отношение равно 0,21, а для капилляра длиной 4 мм отношение равно 0,14. Следовательно, в контексте настоящего изобретения и указанными размерами капилляра, предпочтительным является капилляр 132, длина которого не превышает 8 мм, в частности 6 мм, и более предпочтительно не больше и даже меньше 4 мм.

Наоборот, из измерений расстояния d пробега внутри капилляра 132 и вышеописанной скорости испарения тем не менее следует вывод, что на объем образца, который по меньшей мере должен быть поглощен в системой 110, по прежнему сохраняется влияние испарения в результате измерения.

Таким образом, например, из результатов измерения, приведенных на фиг.3 и 4 и в таблице 1 можно сделать вывод, что необходимо использовать объем образца более 10 нл, предпочтительно по меньшей мере 12 нл для случая, если при скорости испарения 2 нл/с и обычного времени заполнения капилляра 100 мс и времени переноса 200 мс вклад ошибки за счет испарения должен меньше, чем обычно принятые 5%.

Кроме тог, как было описано со ссылкой на фиг.1, используемые параметры, которые влияют на испарение и могут изменяться целенаправленно измеряются датчиками и учитываются при использовании таких измерений. Таким образом, например, с помощью оптического датчика 138 можно регистрировать фактический объем образца. Например, таким образом можно регистрировать размер пятна образца 130, нанесенного в области 129 тестирования. Затем, в этом фактическом объеме образца можно выполнить поправку измерений и таким образом вычислить или откорректировать ожидаемое относительное изменение концентрации в результате испарения. Например, с помощью вычисленного значения можно откорректировать измеренное значение концентрации глюкозы.

Для таких поправок, в качестве альтернативы или дополнения, можно использовать другие параметры. Например, для таких поправок, дополнительно сведения о температуре, например, измеренной датчиком 142, и/или влажности, например, измеренной датчиком 140, могут быть включены в вычисленное значение, используемое для поправки. Датчик 140 влажности может включать, например, коммерчески доступный гигрометр, который может быть разработан с возможностью экономии пространства и удешевления реализации системы 100.

Другим предложением для уменьшения влияния испарения на измерение аналита, которое может быть реализовано в качестве альтернативы или дополнения, для вышеописанных вариантов системы 110 согласно настоящему изобретению, может быть изменение геометрии капилляра 132. Например, можно изменить отношение ширины к длине этого капилляра, а также отношение между шириной отверстия и глубиной зазора капилляра. Например, капилляр можно сделать глубже, а не шире, например, глубиной 120 мкл и только 80 мкл в ширину, вместо глубины, равной 80 мкл, и ширины, равной 120 мкл. При сохранении объема это уменьшит поверхность и, таким образом, скорость испарения.

Использованные обозначения

110 - система для определения аналита в жидкости тела

112 - корпус

114 - внутреннее пространство

116 - отверстие

118 - палец

120 - ланцет

122 - участок кожи

124 - элемент управления

126 - устройство переноса

128 - тестовый элемент

129 - область тестирования

130 - образец

132 - капилляр

134 - устройство измерения

136 - контроллер

138 - оптический датчик

140 - датчик влажности

142 - датчики для дополнительных параметров

Группа изобретений относится к медицинской диагностике. Система для определения по меньшей мере одного аналита в жидкости тела, такой как кровь и/или интерстициальная жидкость, в частности для определения уровня глюкозы в крови, выполнена с возможностью генерации образца жидкости тела и по меньшей мере частичного переноса указанного образца в по меньшей мере один тестовый элемент в область тестирования с помощью ланцета, выполненного в виде по меньшей мере частично открытого капилляра. Объем образца составляет менее 1 мкл. Система выполнена таким образом, что период времени между генерацией образца и нанесением на тестовый элемент составляет менее 1 с, предпочтительно менее 500 мс. Раскрыты варианты системы, отличающиеся конструктивным выполнением. Технический результат состоит в повышении точности за счет исключения влияния на результаты анализа изменения количества образца. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.

1. Система (110) для определения по меньшей мере одного аналита в жидкости тела, такой как кровь и/или интерстициальная жидкость, в частности для определения уровня глюкозы в крови, причем указанная система (110) выполнена с возможностью генерации образца (130) жидкости тела и по меньшей мере частичного переноса указанного образца в по меньшей мере один тестовый элемент (128), в частности в область (129) тестирования, с помощью по меньшей мере одного ланцета (120), выполненного по меньшей мере частично в виде по меньшей мере одного по меньшей мере частично открытого капилляра (132), причем объем образца составляет менее 1 мкл, и система (110) выполнена таким образом, что период времени между генерацией образца (130) и нанесением на тестовый элемент (128) составляет менее 1 с, предпочтительно менее 500 мс.

2. Система (110) по п.1, причем указанный по меньшей мере один ланцет (120) выполнен в виде ланцета (120) со встроенным тестовым элементом (128).

3. Система (110) по п.1 или 2, в которой указанный по меньшей мере один капилляр (132) полностью или частично встроен в ланцет (120), причем тестовый элемент (128), в частности область (129) тестирования, полностью или частично встроены в ланцет (120).

4. Система (110) по п.1 или 2, в которой указанный по меньшей мере один капилляр (132) (132) является гидрофилизированным, в частности по меньшей мере одним гидрофильным покрытием.

5. Система (110) по п.1, которая выполнена таким образом, чтобы объем образца (130) составлял более 10 нл и не превышал 500 нл.

6. Система (110) по п.5, в которой объем образца меньше 300 нл, в частности меньше 200 нл и более предпочтительно меньше 100 нл.

7. Система (110) для определения по меньшей мере одного аналита в жидкости тела, такой как кровь и/или интерстициальная жидкость, причем указанная система (110) выполнена с возможностью генерации образца (130) жидкости тела и по меньшей мере частичного переноса в по меньшей мере один тестовый элемент (128), в частности в область (129) тестирования, причем объем образца составляет менее 1 мкл, и для переноса образца (130) предоставлен по меньшей мере один ланцет (120), выполненный по меньшей мере частично в виде по меньшей мере одного по меньшей мере частично открытого капилляра (132), имеющего отношение заполняемой длины капилляра к диаметру капилляра, не превышающее 100.

8. Система (110) по п.7, которая выполнена таким образом, чтобы объем образца (130) составлял более 10 нл и не превышал 500 нл.

9. Система (110) по п.8, в которой объем образца меньше 300 нл, в частности меньше 200 нл и более предпочтительно меньше 100 нл.

10. Система (110) по любому из пп.7-9, причем указанный по меньшей мере один ланцет выполнен в виде ланцета (120) со встроенным тестовым элементом (128).

11. Система (110) по любому из пп.7-9, причем система (110) выполнена с возможностью регистрации фактического объема образца (130), принимаемого системой (110), и/или образца (130), перенесенного в тестовый элемент (128).

12. Система (110) по п.11, причем система (110) выполнена с возможностью определения аналита с учетом фактического объема образца, при этом по меньшей мере частично компенсируется влияние испарения, зависящее от объема образца, и/или обусловленное этим изменение концентрации.

13. Система (110) для определения по меньшей мере одного аналита в жидкости тела, такой как кровь и/или интерстициальная жидкость, причем система (110) содержит средство для генерации образца (130) жидкости тела, средство для по меньшей мере частичного переноса образца в по меньшей мере один тестовый элемент (128), в частности в область (129) тестирования, средство для регистрации абсолютной и/или относительной влажности воздуха при генерации образца (130) и/или переносе образца (130) в тестовый элемент (128), и измерительное устройство, при этом система (110) выполнена с возможностью определения аналита с учетом указанной влажности.

14. Система (110) по п.13, причем система (110) выполнена с возможностью генерации образца (130) и передачи в тестовый элемент (128) внутри, по существу, закрытого корпуса (112), при этом система выполнена с возможностью регистрации указанной влажности внутри корпуса (112).

15. Система (110) по п.13 или 14, причем система (110) дополнительно выполнена с возможностью учета объема образца (130) при определении аналита.

16. Система (110) по п.13 или 14, причем система (110) дополнительно выполнена с возможностью по меньшей мере временно прерывать определение аналита и/или генерировать предупреждение при падении указанной влажности ниже заданной минимальной величины.

17. Система (110) по п.13 или 14, причем система (110) дополнительно выполнена с возможностью регистрации при генерации образца (130) и/или переносе образца (130) в тестовый элемент (128) по меньшей мере одного дополнительного параметра, в частности внутри корпуса (112), и предпочтительно учета этого по меньшей мере одного дополнительного параметра при определении аналита в образце (130).