КАРБАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2013 года по МПК C07D209/86 C07D209/88 C07D401/06 C07D403/06 C07D487/04 A61K31/403 A61P35/00 A61P29/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (IIa):

или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R¹-R¹³, R^a, R^b, R^c, R^d, R^f, R^q, n приведены в формуле изобретения, проявляющим свойства активатора белка р53. Соединения могут быть использованы при лечении рака и заболеваний, вызванных грибковой, бактериальной или паразитарной инфекцией, например малярии. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 схем, 29 ил., 12 табл., 16 пр.

1. Соединение, имеющее структурную формулу (I):

где R^a выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_1-6галоалкила, С_3-6-циклоалкила, OR^e, N(R^e)₂, и SR^e; альтернативно, или R^a и R¹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NR^e и R¹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо с одним атомом азота;
R^b выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, С_1-6галоалкила, С_3-6-циклоалкила, OR^e, N(R^e)₂, и SR^e, альтернативно, или R^b и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо, или NR^e и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо с одним атомом азота;
R^c выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила,
С_1-6гидроксиалкила, С_3-6циклоалкила, или R^c и R^d взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода; R^d выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_3-5циклоалкила, или R^d и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое азотсодержащее кольцо; R^e, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила; R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, гало, OR^e, R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила; и n - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что в случае если R¹-R⁷ представляют собой водороды, R^a и R^b являются метальной группой, R^c и R^d взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода, n не может быть равно нулю.

2. Соединение по п.1, в котором соединение имеет общую структурную формулу (Ia):

где R^a - это C_1-3алкил, С_1-4галоалкил, С_3-5циклоалкил, N(R^e)₂ или OR^e, или R^a и R¹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо; R^b - С_1-4алкил, С_1-4галоалкил, С_3-5циклоалкил, N(R^e)₂ или OR^e, или OR^e или R^b и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NR^e и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пяти или шестичлепное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; R^c - C_1-6алкил, С_3-5циклоалкил или С_1-3гидроксиалкил; R^d - водород, С_1-4алкил или
С_3-5циклоалкил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота, или R^c и R^d взятые вместе, формируют шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода; R^e, независимо, - водород или С_1-3алкил; R¹ - водород или C_1-3алкил; R² - водород, гидрокси, или С_1-3алкокси; R³ и R⁴, независимо, - водород или С_1-3алкил; R⁵ - водород, гидрокси, C_1-3алкокси или гало; R⁶ - водород, С_1-3алкил, C_1-3алкокси или гало; R⁷ - водород или С_1-3алкил; и n - 0, 1, 2, 3, 4, или 5, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что в случае если R¹-R⁷ представляют собой водороды, R^a и R^b являются метальной группой, R^c и R^d взяты вместе, с атомом азота, чтобы формировать пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, произвольно содержащее атом кислорода, n не может быть равно нулю.

3. Соединение по п.1, где соединение имеет общую структурную формулу (Ib):

где R^a - метил, этил, n-пропил, циклопропил, NH(СН₃), или OCH₃, или R^a и R¹ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичлениое алифатическое карбоциклическое кольцо; R^b - метил, этил, n-пропил, циклопропил, NH(СН₃), или ОСН₃, или R^b и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое карбоциклическое кольцо или NR^e и R⁶ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; R^c - метил, этил, n-пропил, изопропил, циклобутил или 2 гидроксиэтил; R^d - водород, метил, этил или циклобутил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; или R^c и R^d взятые вместе, формируют морфолино;
R¹ - водород; R² - водород, гидрокси, или метокси; R³ и R⁴ - водород; R⁵ - водород, гидрокси, метокси или фтор; R⁶ - водород, метил, метокси или фтор; R⁷ - водород; и n-1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где R^a - метил, этил, NH(СН₃), или ОСН₃, или формирует пятичленное алифатическое кольцо с R¹, R^b - метил, этил, NH(СН₃), ОСН₃, или формирует пятичленное алифатическое кольцо с R⁶, или формирует пятичленное алифатическое азотсодержащее, кольцо с R⁶, a R^d - водород, метил, этил или формирует алифатическое пятичленное кольцо с R⁷.

5. Соединение по п.1, где R¹ - водород или формирует пятичленное алифатическое кольцо с R^a, R² - водород, или гидрокси, R³ - водород, R⁴ - водород, R⁵ - водород или гидрокси, R⁶ - водород, или формирует пятичленное алифатическое кольцо с R^b или формирует пятичленное алифатическое азотсодержащее кольцо с R^b, R⁷ - водород или формирует пятичленное кольцо с R^d, a n - 2 или 3.

6. Соединение, имеющее структурную формулу (II):

где R^f выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, или R^f и R^g взятые вместе формируют пяти-, шести- или семичленное алифатическое кольцо, с одним атомом азота, возможно замещенное С_1-6алкилом;
R^g выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, или R^g и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо с одним атомом азота; R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила; R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила; р - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что, когда р - это 2, один из R^f и R^g отличается от этила, или его фармацевтически приемлемая соль, и при условии, что соединение формулы (II) не представляет собой 9Н-карбазол, 3,6-динитро-9-[2-(1-пиперидинил)этил]-.

7. Соединение по п.6, где соединение имеет общую структурную формулу (IIa):
,
где R^f - C_1-6алкил; R^g - водород или С_1-4алкил, или R^g и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пяти- или шестичленное алифатическое кольцо, содержащее один атом азота; R⁸ - водород; R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴, независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила; р - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что, когда р - это 2, один из R^f и R^g отличается от этила, или его фармацевтически приемлемая соль, и при условии, что соединение формулы (II) не представляет собой 9H-карбазол, 3,6-динитро-9-[2-(1-пиперидипил)этил]-.

8. Соединение по п.6, где соединение имеет структурную формулу (IIb):

где R^t - метил или этил; R^g - водород или метил или R^g и R⁸ вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятичленное алифатическое кольцо, содержащее один азотный атом; R⁸ - водород; и р - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.6, где R^f - метил или этил, R⁹ - водород, метил, этил или формирует пятичленное, азот содержащее алифатическое кольцо с R^f или R⁸, или R⁸ - водород; R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ - водород, р - 2 или 3.

10. Соединение, имеющее структурную формулу:

11. Соединение по п.1 или 6, проявляющее свойства активатора белка р53.

12. Соединение, выбранное из группы, включающей
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
,






















,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,

,
,
,
,
,
,

13. Способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1, 6 или 10, или соединения 100, соответствующего структурной формуле:

14. Способ по п.13, где рак выбран из рака, представляющего собой карциному, рак груди, рак толстой кишки (включая колоректальный рак), рак почки, рак легкого (включая мелко и немелко клеточный рак легкого и аденокарциному легкого), рак молочной железы, фибросаркому.

15. Способ лечения заболеваний или состояний, вызываемых инфекцией выбранных из грибковой, бактериальной или паразитарной инфекции, включающий применение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1, 6 или 10, или соединение 100, соответствующее указанной выше структуре.

16. Способ по п.15, где заболевание представляет собой малярию.