СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО Российский патент 2013 года по МПК A61M5/00 A61K35/14 A61K38/20 A61K31/282 A61K47/44 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, к методам иммунохимиотерапии путем эмболизации бронхиальных артерий и может быть использовано для лечения больных раком легкого, в том числе неоперабельных 3-4 стадии, а также для профилактики метастазирования после хирургического лечения.

Рак легкого занимает первое место в заболеваемости среди всех злокачественных опухолей у мужчин во всех странах мира и имеет неуклонную тенденцию к росту заболеваемости у женщин, составляя 32% и 24% смертности от рака, соответственно. В США ежегодно регистрируется 170000 вновь заболевших и 160000 больных умирает от рака легкого.

Одним из первостепенных методов лечения рака легкого является химиотерапия. Для больных II-III стадий после перенесенных операций, с прогрессированием процесса и с IV стадией рака легкого в удовлетворительном состоянии, основным методом лечения является системная, паллиативная химиотерапия.

На сегодняшний день не существует единого стандарта среди современных равноэффективных химиотерапевтических режимов. Выбор делается с учетом функциональных резервов больного и токсического профиля препарата.

Побочные эффекты цитостатической терапии неизбежны и выявляются не сразу. К таким синдромам относится миелодепрессия, диспептические расстройства, интоксикация, подавление реакций гуморального и клеточного иммунитета, функций репродуктивных органов.

В связи с этим при программной паллиативной противоопухолевой терапии у больных раком легкого обязательно проводят сопроводительное лечение, в котором наряду с использованием симптоматических средств, улучшающих нарушенные функции внутренних органов, эритропоэз, гемостаз, гемодинамику и обменные процессы, для профилактики иммунодепрессии применяют различные препараты, повышающие гуморальный и клеточный иммунитет.

Известен способ лечения больных распространенным раком легкого, путем системной паллиативной химиотерапии (Моисеенко, В.М. Лекарственное лечение распространенного немелкоклеточного рака легкого / В.М. Моисеенко // Практическая онкология. 2006. - Т.7, №3. - С.170-178), включающий внутривенное введение химиопрепаратов, это позволяет добиться частичной или полной резорбции опухолевого очага у значительного числа больных.

Основным недостатком этого метода является системная токсичность, которая лимитирует использование адекватных доз препаратов и заставляет прекращать лечение при развитии тяжелых осложнений. Отдаленные результаты лечения больных с распространенным немелкоклеточным раком легких плохие, медиана выживаемости 4-5 месяцев, а 1-летняя выживаемость не превышает 10%.

В настоящее время все большее распространение получает регионарный внутриартериальный способ введения лекарственных препаратов, (Астафьев В.И., Григорьев Е.Г. Ангиография и дифференцированный подход к эндоваскулярным вмешательствам в диагностике и лечении легочных кровотечений // Эндоваскулярная терапия и хирургия легочных кровотечений. - Иркутск, 1981. - С.51-63), включающий введение химиопрепаратов в бронхиальные артерии пораженного легкого.

Основным недостатком метода является развитие бронхо-легочных гнойно-воспалительных осложнений.

Кроме перечисленных вариантов терапии рака легкого, все чаще используется сочетание системной цитостатической терапии с эмболизацией бронхиальных артерий или с регионарной внутриартериальнойхимиоэмболизацией.

В качестве ближайшего аналога принят способ лечения больных раком легкого путем регионарной внутриартериальной химиоэмболизации (Бойко В.В., Авдосьев Ю.В., Краснояружский А.Г., Старикова А.Б. Химиоэмболизация бронхиальных артерий у больных раком легкого, осложненным легочным кровотечением // Онкология, 2008. - №3. - С.350-353), включающий катетеризацию бронхиальной артерии на стороне поражения. Внутриартериальную химиоэмболизацию бронхиальной артерии проводят при помощи смеси, состоящей из химиопрепарата рибоплатина иэмболизата, которую вводят через катетер.

Однако известный способ наиболее эффективен для лечения больных раком легкого, осложненных кровотечением и предназначен для его остановки. Он не позволяет получить выраженный противоопухолевый эффект и не предотвращает развитие бронхо-легочных гнойно-воспалительных осложнений.

Сущность изобреитения состоит в том, что в способе лечения больных раком легкого, включающем катетеризацию бронхиальной артерии на стороне поражения с последующим введением через катетер смеси химиопрепарата и эмболизата, предварительно перед проведением лечебной процедуры из крови больного производят забор лимфоцитов методом лимфоцитафереза, из которых готовят лейкоцитарную массу, затем производят активацию ронколейкином 20 мл лейкоцитарной массы из расчета соответственно 1000 Ед на 1 мл путем инкубации в термостате с последующим двукратным центрифугированием, после слива надосадочной жидкости остаточную клеточную массу доводят до объема 20 мл физраствором, после чего больному выполняют последовательно иммунохимиоэмболизацию под контролем рентгеноскопии, при этом вначале в бронхиальную артерию через установленную коаксиальную систему с микрокатетером вводят свежевыделенную активированную лейкоцитную массу в количестве 20 мл, а затем вводят суспензию из химиопрепарата и эмболизата.

Задачей изобретения является создание высокоэффективного способа лечения больных раком легкого, позволяющего получить выраженный противоопухолевый эффект, обеспечить профилактику индуцированных химиопрепаратами вторичных иммунодефицитов, снизить побочное токсическое действие цитостатиков на организм, а также снизить вероятность развития бронхо-легочных осложнений.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Способ обеспечивает высокий противоопухолевый эффект, который характеризуется регрессом опухоли, увеличением длительности безрецидивного периода, увеличением продолжительности жизни.

Применение способа позволяет уменьшить степень индуцированных полихимиотерапией вторичных иммунодефицитных состояний, приводит к комплексной коррекции клеточных и гуморальных факторов иммунного гомеостаза, в том числе: повышение содержания В-лимфоцитов и активированных СД-клеток, особенно на фоне выраженного угнетения В-клеточного звена иммунной системы; повышением содержанием NK-клеток (CD 16) - естественных киллеров, осуществляющих первую линию противоопухолевой защиты организма; уменьшением степени угнетения иммуноглобулинов Ig G, Ig M. IgA и их дисбаланса в сыворотке крови.

При этом достигается снижение побочного токсического действия химиотерапии, проявляющимся уменьшением интоксикационного синдрома, уменьшением анемии и нейтропении.

Способ позволяет снизить вероятность развития бронхо-легочных гнойно-воспалительных осложнений.

Технический результат достигается за счет разработанной авторами новой технологии лечения больных раком легкого путем иммунохимиоэмболизации бронхиальных артерий методом артериальной инфузии и включает в схему лечения комплексное последовательное введение активированной ронколейкином лейкоцитной массы, химиопрепарата и эмболизата - рентгенконтрастного масла липиодола.

Внутриартериальное введение препаратов значительно увеличивает экспозицию активированной ронколейкином лейкоцитной массы и химиопрепарата в опухолевой ткани, не происходит частичная элиминация препарата, достигается его максимальная концентрация в опухоли, что позволяет уменьшить дозу вводимых препаратов с уменьшением общетоксического воздействия на организм.

Метод иммунохимиоэмболизацмя бронхиальных артерий у больных раком легкого разработан авторами впервые. При этом впервые предложено использование свежевыделенной лейкоцитарной аутомассы для проведения иммунотерапии.

Авторами впервые предложено доказано, что активированная ронколейкином лейкоцитная масса в сочетанием применении с химиопрепаратом оказывает синергическое и взаимодополняющее противоопухолевое действие.

Интерлейкин 2 (ИЛ-2) - Ронколейкин используется в иммунотерапии злокачественных новообразований. In vitro NK-клетки (натуральные киллеры) в среде с ронколейкином созревают в ЛАК-клетки (лимфокин-активированные киллеры), активность которых на порядок выше, при этом происходит рост В-лимфоцитов, стимулируется синтез антител, активируется система комплемента. Вышеперечисленные функции ронколейкина позволяют использовать его в качестве компонента иммунотерапии рака в лечебном и адъювантном режимах. Ронколейкин модулирует фармакокинетику некоторых противоопухолевых препаратов. Ронколейкин индуцирует образование ИЛ-1 и фактор некроза опухолей - провоспалительных цитокинов, обладающих синергизмом с препаратами платины.

Повышая проницаемость капилляров для цисплатины, ронколейкин способствует росту его эффективности. Ронколейкин стимулирует образование моноцитами окиси азота, которая усиливает цитотоксический эффект химиотерапии. ЛАК-клетки (лимфокин активированные киллерные клетки) - это большей частью натуральные киллеры периферической крови, созревающие в присутствие ронколейкина in vitro и обладающие определенной цитотоксичностью. ЛАК-клетки способны избирательно убивать циркулирующие в крови опухолевые клетки. Активированные ронколейкином лимфоциты используются в антиметастатической ЛАК-терапии.

Введение химиопрепарата в виде масляного раствора (липиодол) обеспечивает его длительное нахождение в зоне опухоли.

У больных раком легкого 3-4 стадии внутриартериальное введение препаратов по предлагаемой авторами схеме обеспечивает полноценный клинико-лабораторный эффект, оказывая выраженное иммунокорригирующее действие при наличии нарушений иммунного статуса, а также замедляет формирование иммунодефицитных состояний. Происходит регресс опухоли, определяемый рентгенологически и при проведении бронхоскопии.

В доступной литературе авторами не найдено источников информации, включающих сведения о применении при лечении рака легкого методов введения в бронхиальные артерии активированной ронколейкином лейкоцитной массы и химипрепарата в рентгенконтрастном масле.

Способ осуществляется следующим образом.

Предварительно перед проведением лечебной процедуры из крови больного производят забор лимфоцитов методом лимфоцитафереза, из которой готовят лейкоцитную массу.

Утром натощак пациента доставляют в отделение экстрокорпоральных методов лечения. Сосудистый доступ, как правило, создают из двух кубитальных вен. Учитывая, что скорость забора крови при лимфоцитаферезе колеблется от 30 до 50 мл /мин, нет необходимости в катетеризации центральной вены.

Забор лимфоцитов производят на аппарате донорского и лечебного плазмоцитафереза СОВЕ Spectra, производства шведской фирмы GAMBRO.

Для забора лимфоцитов применяется специальная аферезная система, предназначенная для забора белых клеток крови из крови пациента. Начальный уровень лейкоцитов в крови пациента не носит принципиального характера, однако предпочтителен более 5 тыс/мм³. меньший уровень лейкоцитов создает больше сложностей при заборе, а концентрат лимфоцитов получается менее насыщенным необходимыми клетками.

Большую опасность для проведения процедуры лимфоцитафереза у рассматриваемого контингента больных представляет уровень гемоглобина ниже 80 г/л, поэтому при показателях ниже этих значений процедура не проводят.

Продолжительность процедуры напрямую связана с начальным уровнем лейкоцитов крови пациента, скоростью подачи крови пациента в аппарат. Средняя продолжительность процедуры при заборе 50 мл концентрата лимфоцитов - 70 минут.

Правильно проведенная процедура никак не сказывается на состоянии пациента. Это позволяет, после обработки и подготовки необходимого пула клеток из полученного концентрата лимфоцитов, безопасно проводить дальнейшие манипуляции, входящие в комплекс проводимого лечения.

По окончании процедуры производят анализ полученного концентрата лимфоцитов лейкоцитной массы. При исходном уровне лейкоцитов в анализе крови пациента 4-11 тыс/мм³ концентрация их в полученной пробе превышает начальную не менее чем в 10 раз.

Затем в стерильных условиях производят активацию 20 мл лейкоцитной массы, путем инкубации ронколейкином из расчета 1000 Ед на 1 мл лейкоцитной массы (0,2 мл раствора). Производят инкубацию в термостате при 37°С в течение 2 часов. Затем производят центрифугирование 15 мин при 1500 об/мин. Надосадочную жидкость сливают, остается около 4 мл клеточной массы. Затем заливают физраствор 37°С. До 20 мл. Повторное центрифугирование при тех же условиях. Надосадочную жидкость сливают. Остаточную клеточную массу доводят до 20 мл стерильным физраствором 37°С.

Затем в отделении эндоваскулярной хирургии выполняют последовательно иммунохимиоэмболизацию.

Процедуру выполняют непосредственно в рентгенооперационной под контролем рентгеноскопии. Осуществляют катетеризацию бронхиальных артерий больного по обычной методике чрезбедренным доступом, используя коаксиальную систему с микрокатетером. Последний устанавливают селективно, в питающие опухолевые сосуды.

Вначале внутриартериально через установленную коаксиальную систему вводят иммунорегулирующее средство, в качестве которого используют свежевыделенную активированную ронколейкином лейкоцитную массу в количестве 20 мл.

После этого сразу через установленную коаксиальную систему в бронхиальную артерию вводят химио-масляную суспензию. Химиопрепарат (например цисплатин) в необходимой дозировке разбавляют 5-10 мл 0,9% раствора NaCl, перемешивают. Затем в одноразовом шприце 20 мл смешивают химиопрепарат и эмбол-липиодол (2-10 мл) до получения однородной суспензии. Полученную суспензию вводят, через коаксиальную систему с микрокатетером, в бронхиальную артерию. После окончания иммунохимиоэмболизации выполняют обзорный снимок пораженного органа с целью оценки накопления масляного контрастного препарата (липиодол) в опухолевых сосудах и катетеры промывают 0,9% раствором NaCl. Затем катетер удаляют. После чего на место пункции бедренной артерии накладывается асептическая давящая повязка на 24 часа. Контрольные исследования иммунного статуса проводят через 72 часа, 5, 10 суток, контрольную томографию органов грудной клетки проводят на 10 сутки.

Способ применен в клинических условиях у 20-х больных с распространенным раком легкого 3-4 стадии в возрасте от 39 до 75 лет. Мужчин было 16, женщин - 4. Регресс опухоли отмечен в 3 случаях, стабилизация процесса - в 10 наблюдениях, прогрессирование заболевания - у 7 больных. Осложнений во время и в раннем периоде после процедуры не отмечено. Явления вторичного иммунодефицита не наблюдалось ни в одном наблюдении, легкий токсический эффект наблюдался у 3 больных, бронхо-легочные осложнения не выявлены.

Процедуру повторяют каждый месяц при необходимости до стабилизации процесса или прогрессирования заболевания.

Пример 1. Больной П. 74 года.

Обследован в марте 2009 года, выявлен центральный рак правого легкого. 3-х кратно проведен курс химиотерапии (паклитаксен 280 мг, карбоплатин 450 мг) и 2 курса (гемцитобин 2 г, винкарельбин 60 мг). В мае 2011 г по данным КТ отмечена отрицательная динамика - КТ органов грудной клетки (май 2011 г.) - по сравнению с ранее выполненной КТ органов грудной клетки отрицательная динамика в виде ателектаза верхней доли правого легкого, наличием метастаза в лимфатических узлах средостения. Картина соответствует центральному раку правого легкого.

Проведен однократный курс химиотерапии Лотран 140 мг.

При последней госпитализации в июне 2011 г. у больного появились жалобы на эпизодическое кровохарканье. Пациент осмотрен торакальным хирургом, рекомендовано ФБС, по данным которой - центральный рак правого легкого. Состоявшееся легочное кровотечение из опухоли без признаков продолжающегося кровотечения на момент осмотра. Метастатическое поражение грудного отдела трахеи по боковой стенке. Пациенту проведен курс гемостатической терапии. На фоне проведенного лечения кровохарканье полностью прекратилось. По данным контрольной ФБС - признаков кровотечения не отмечено.

Назоларинготрахеофиброскопия - центральный рак правого легкого. Экзофитная форма роста со стенозом верхнедолевого бронха Зет. Состояние после легочного кровотечения из опухоли без признаков продолжающегося кровотечения на момент осмотра. MTS поражения грудного отдела трахеи по правой боковой стенке, промежуточного и н/долевого бронхов. Экстраорганное отдавливание трахеи с деформацией правой боковой стенки.

КТ органов грудной клетки 05.09.11 г. - центральный рак правого легкого с ателектазом верхней доли. По сравнению с КТ от 16.05.11 без отрицательной динамики.

06.09.11 выполнено лечение по предложенному способу.

Перед проведением лечебной процедуры из крови больного произведен забор лимфоцитов методом лимфоцитафереза, из которых приготовлена лейкоцитарная масса, затем произведена активация ронколейкином 20 мл лейкоцитарной массы. После чего больному выполнена последовательно иммунохимиоэмболизация под контролем рентгеноскопии. Вначале в бронхиальную артерию через установленную коаксиальную систему с микрокатетером введена свежевыделенная активированная лейкоцитная массав количестве 20 мл, а затем - масляная суспензия из химиопрепарата и эмболизата: 70 мг цисплатины в 10 мл липиодола.

При контрольной КТ органов грудной клетки 29.09.11 центральный рак правого легкого с гиповентиляцией и лимфангитным канцероматозом, с MTS в лимфатические узлы корня и средостения. Частичная ревентилляция верхней доли правого легкого после проведенного лечения. Наступило клиническое улучшение состояния, уменьшилась одышка, исчезли признаки интоксикации. Повторный осмотр через 3 месяца выявил регрессию заболевания, уменьшилась зона ателектаза верхней доли правого легкого, исчезла клиника обструктивного бронхита, при бронхоскопии отмечено уменьшение опухолевого поражения бронхов.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и пульмонологии, и касается лечения рака легкого. До проведения лечебной процедуры из крови больного производят забор лимфоцитов методом лимфоцитафереза, из которых готовят лейкоцитарную массу. Затем производят активацию ронколейкином 20 мл лейкоцитарной массы из расчета соответственно 1000 Ед. на 1 мл путем инкубации в термостате с последующим двукратным центрифугированием. После слива надосадочной жидкости остаточную клеточную массу доводят до объема 20 мл физраствором. Выполняют последовательно иммунохимиоэмболизацию под контролем рентгеноскопии. При этом вначале в бронхиальную артерию через установленную коаксиальную систему с микрокатетером вводят свежевыделенную активированную лейкоцитную массу в количестве 20 мл. Затем вводят суспензию из химиопрепарата и эмболизата. Способ обеспечивает высокий противоопухолевый эффект, который характеризуется регрессом опухоли, увеличением длительности безрецидивного периода, увеличением продолжительности жизни, а также уменьшением индуцированных полихимиотерапией вторичных иммунодефицитных состояний, приводит к комплексной коррекции клеточных и гуморальных факторов иммунного гомеостаза, уменьшению вероятности развития бронхо-легочных гнойно-воспалительных осложнений. 1 пр.

Способ лечения больных раком легкого, включающий катетеризацию бронхиальной артерии на стороне поражения с последующим введением через катетер смеси химиопрепарата и эмболизата, отличающийся тем, что предварительно перед проведением лечебной процедуры из крови больного производят забор лимфоцитов методом лимфоцитафереза, из которых готовят лейкоцитарную массу, затем производят активацию ронколейкином 20 мл лейкоцитарной массы из расчета соответственно 1000 Ед на 1 мл путем инкубации в термостате с последующим двукратным центрифугированием, после слива надосадочной жидкости остаточную клеточную массу доводят до объема 20 мл физраствором, после чего больному выполняют последовательно иммунохимиоэмболизацию под контролем рентгеноскопии, при этом вначале в бронхиальную артерию через установленную коаксиальную систему с микрокатетером вводят свежевыделенную активированную лейкоцитную массу в количестве 20 мл, а затем вводят суспензию из химиопрепарата и эмболизата.