СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-МОРФОЛИНОТИЕНО-[3,2-йг]-ПИРИМИДИНА Советский патент 1974 года по МПК C07D295/00 C07D495/04 

1

Данное изобретение относится к способу получения новых соединений, 4-морфолинотиено- 3,2-й -пиримидинов, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения с улучшенными свойствами по сравнению с их ближайшими аналогами.

Описывается способ получения соединений обш,ей формулы

R.

,/сн.) Д

и их физиологически переносимых солей с неорганическими или органическими кислотами, где радикалы Ri-Re могут быть одинаковы или различны, представляют собой атомы водорода или метилгруппы, радикал Rs может дополнительно иметь значение фенильного радикала, а п - числа 1 или 2.

Согласно изобретению, новые соединения получают взаимодействием соединения общей формулы II

/СНг) Д, т.N

В

15

где R - атом водорода или группа, которая может быть отш,еплена путем обработки кислотами или ш,елочами, например карбэтоксиили формильный радикал;

А означает атом галогена, алкилсульфонилгруппу, например метилсульфонилгруппу, или свободную или замещенную низшим алкильным радикалом меркаптогруппу и радикалы Ri, R2, Rs и Re и п имеют вышеуказанное значение, с морфолином общей формулы III

Ш

P.,

где Rs и R; имеют вышеуказанное значение,

нричем радикал R, если он имеет одно из вышсуназаииых значений, за исключением атома водорода, от1депляется оиять носле реакции.

Реакиию проводят при темнературах О- если радикал Л представляет собой атол галогена, реакцию проводят в присутствии средства, связывающего галогеноводород. Таким средством может служить неорганическое или третнчное органическое основание. В качестве связывающего кислоту средства можно применять по меньшей мере моляриый избыток подвергаемого реакции взаимодействия амина общей формулы III. Дополнительный избыток этого амина может быть также использован в качестве растворителя. Если реакция взаимодействия проводится в присутствии растворителя, то в качестве растворителя пригодны спирты, например этанол, или простой эфир, например диоксан, или высококипяш.ие кетоны, или диметилформамид. Применение растворителя, однако, не обязательно; реакция протекает также без растворителей.

Температура реакции зависит от реакционносиособности реагентов. Замена атома галогена или алкилсульфонилгруццы осуществляется обычцо быстрее и при более низких температурах, чем замена меркантогруппы.

Если в результате реакции получают соединение формулы I, которое еще в положении 4 пиперазипового или диазациклогептанового кольца содержит радикал R исходных соединений общей формулы II, то отщепление лучще проводить путем кипячения с сильными неорганическими кислотами, в частности с концентрированной соляной кислотой. Из получаемых при этом солей соединений формулы I свободное основание выделяется потом с помощью водных растворов. Радикал R можно, коиечно, также отщеплять путем кипячения с щелочами.

Соединения общей формулы I можно, в случае надобности, дополнительно, известным образом, превращать в их физиологически переносимые кислотоаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Пригодными кислотами являются, например соляная, фосфорная, янтарная, винная, лимонная, малеиновая, фумаровая или серная.

Пример 1. 4-Морфолино-2-пиперазинотиено- 3,2-d -пиримидин.

А. 3,26 г (0,01 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазицо)-4-хлортиено- 3,2- -пиримидина и 15мл морфолина нагревают в течение 1 час с обратным холодильником при 130°С. Избыточный морфолин отгоняют в вакууме, остаток смещивают с водой, фильтруют на нутче и дополнительно промывают водой. Полученный таким образом 2-(4-карбэтоксипиперазино)-45 морфолинотиено- 3,2-й -ииримидин перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 139-141°С. Выход 2,8 г (74% от теоретического).

Б. 1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4-морфолинотиеио- 3,2-йг - пиримиди10 на и 240 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час с обратным холодильником.

После охлаждения выливают реакционный раствор на лед и с помощью 30%-ного нат5 рового щелока делают его сильнощелочным и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический остаток поглощают .абсолютным этано0 лом и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид.

Фильтруют на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Разложение 5 начиная с 175°С. Выход 1,2 г (63% от теоретического) .

П р и м е р 2. 4- (2-.Метилморфолнно) -2-пиперазинотиено- 3,2- -пиримидин.

А. 3,26 г (0,01 моль) 2-(4-карбэтоксипипер0 азино)-4-хлортиено- 3,2-й -пиримидина и 15 мл 2-метилморфолина нагревают в течение 1 час с обратны.у холодильником. Избыточный 2метилморфолин отгоняют в вакууме, остаток с.мешивают с водой, фильтруют на нутче и 5 дополпительно промывают водой. Полученный таким образом 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4(2-(метилморфолино)-тиецо- 3,2-й - пиримидин перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 121 -123°С. Выход 2,6 г (67% от теоретиче0 ского).

Б. 1,95 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4-(2-метилморфолино) - тиено- 3,2- пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислотой нагревают в течение 15 час 5 с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор выливают па лед, делают его сильно щелочным с помощью 30%ного натрового щелока и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Смешанные 0 экстракты сушат над сульфатом натрия. Путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид. Фильтруют на нутче, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола; т. пл. (разложение). Выход 1,45 г (74% от

5 220С теоретического). Мол. вес 392,35. Пайдено, %: С 45,81; Н 6,01; N 17,75.

C,5H23Cl2N50S.

Вычислено, %: С 45,90; Н 5,90; N 17,83.

0 Аналогично получают дигидрохлорид-6-меТИЛ-4-МОРФОЛИНО-2 - пиперазинотиено- 3,2- пиримидин путем реакции взаимодействия 2(4-карбэтоксипиперазино)-4-хлор - 6 - метилтиено-(3,2-с()-пиримидина с морфолином с получением 2-(4-карбэтоксипиперазнно)-6-метил4-морфоликотиено-(3,2-й)-пиримидина; т. пл. 175°С (разложение, этанол) и омыления и декарбоксилирования посредством концеитрированиой соляиой кислоты; т. пл. 291-293 С (разложение, абсолютный этанол).

Пример 3. 4-Морфолино-2-пиперазинотиёно- 3,2-d -пиримидин.

А. 3,2 г (0,01 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4-меркаптотиено- 3,2- -пиримидина и 0,87 г (0,01 моль) морфолина растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и нагревают в течение 3 час до . Реакционный раствор охлаждают, переливают в воду и экстрагируют с помощью метиленхлорида. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и остающийся 2-(4-карбэтоксипиперазпно)-4-морфолинотиено - (3,2-d)пиримидин перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 139-141°С. Выход .0,87 г (23% от теоретического).

Б. 1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4-морфолинотиено- 3,2-й - пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час с обратным холодильником.

После охлаждения реакционный раствор выливают на лед, делают его сильно щелочным с помощью 30%-ного натрового щелока и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Смешанные экстракты сущат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический остаток поглощают абсолютным этанолом и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид.

Фильтруют на нутче, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Разложение начиная с 175°С. Выход 1,2 г (63% от теоретического).

Пример 4. 4-Морфолино-2-пиперазинотиено- 3,2-(i -пиримидин.

А. 3,4 г (0,01 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазнно)-4-метилмеркаптотиено - 3, - пиримидина и 0,87 г (0,01 моль) морфолина растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и нагревают в течение 2 час до 150°С.

Реакционный раствор охлаждают, переливают в воду и экстрагируют с помощью метиленхлорида. Органическую фазу сущат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме, а оставщийся 2- (4-карбэтоксипиперазино) -4-морфолинотиено- 3,2-rf -пиримидин перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 139г-141°С. Выход 2,7 г (72% от теоретического).

Б. 1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4-морфолинотиено- 3,2-й - пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час с обратным холодильником.

После охлаждения реакционный раствор выливают на лед, делают его сильнощелочным с помощью 30%-ного натрового щелока и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Смешанные экстракты сущат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический остаток поглощагэт абсолютным этанолом и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид.

Фильтрую-т на нутче, дополнительно простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Разложение, начиная с Г75°С. Быхоч 1,2 г (53% от теоретического). П р и :.; е р 5. 4-.1орфслино-2-пиперазинотиено- 3,2-rf -пиримидин.

А. 1,85 г (0.005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4-:иетилсульфонилтиено - 3,2-d -пиримидина и 5 мл морфолина нагревают в течение полчаса до . Реакционную смесь наливают на ледяную воду, причем выпадает 2- (4-карбэтоксипиперазино) -4-морфолинотиено- 3,2-а -пиримидин. Последний фильтруют на нутче, дополнительно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола.

Т. пл. 139-14PC. Выход 0,92 г (40% от теоретического).

Б. 1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино)-4-морфолинотиено- 3,2-с - пиримидина и 20 мл ко;щентрирова)ной соляной кислоты нагревают в течение 10 час с обратным холодильником.

После охлал-сдения реакционный раствор выливают на лед, делают его сильнощелочным с помощью 30%-ного натрового щелока и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Смененные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический остаток поглощают абсолютным этанолом и путем добавления эфирной соляной кислоты

осаждают дигидрохлорид.

Фильтруют на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Разложение, начиная с . Выход 1,2 г (63% от теоретического).

Предмет изобретения

Способ получения производных 4-морфолинотиено-(3,2-()-ниримидина общей формулы I

/(СН,1„- N,

V-j-Te

Т р

Л./- .

R

где RI-Re могут быть одинаковыми или различными и обозначают атомы водорода или метилгруппы, а Rs может еще также обозначать фенильную грунпу;

я - числа 1 или 2,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П

Р.Л

/(си.)

.

;.i Y

:

Re

II

A

где Ri, R2, RS, Re и n имеют вышеуказанные значения, a R - водород или группа, которая может быть отщеплена путем обработки кислотой или щелочью;

А-атом галогена, алкилсульфонильная грзппа или свободная или замещенная низщим алкильным радикалом меркаптогруппа, подвергают взаимодействию с морфолином общей формулы III

В

.N.

H-s о И

ш

где Rs и R4 имеют вышеуказанные значения,

с последующим отщеплением радикала R, в случае, если он имеет другое значение, чем водород, с помощью кислоты или щелочи и

выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известными нриемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что, если А - атом галогена, то процесс проводят в присутствии средства, связывающего галогенводород.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе или избытке подвергаемого реакции амина.

4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от О до 200°С.

Приоритет 28.01.70, № Р 2003714,3, по признакам:

R - атом водорода или группа, которая может быть отщеплена путем обработки кислотами или щелочами;

А - означает атом галогена, алкилсульфонильную груцпу или свободную или замещенную низщим алкильным радикалом меркаптогрупну;

26.11.70, № Р 2058086.3, по признакам:

RI-R6 могут быть одинаковыми или различными и обозначают атомы водорода или метильные группы;

RS дополнительно может обозначать фенильную группу,

п - 1 или 2.