СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛПИРИМИДИН-4,6-(3Н,5Н)-ДИОНА Российский патент 2014 года по МПК C07D239/54 

Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединений пиримидинового ряда, а именно 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, который находит применение для получения взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX 7) [Журн. Орг.Хим., 2001,37, 766; J. Chem. Res. Miniprint 2003, 9, 943; Patent WO99/03818, 1999], а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ.

Известен способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона с выходом 43%

[J. Am. Chem. Soc. 62, 606-607, 1940] взаимодействием 1,8 моля ацетамидин гидрохлорида с 1,2 моля малонового эфира в растворе 3,5 г металлического натрия в 150 мл абсолютного спирта в течение трех дней, с последующей нейтрализацией концентрированной соляной кислотой и удалением хлорида натрия промывкой водой.

Недостатками способа являются:

- использование труднодоступного, высокотоксичного при обращении и гидролитически нестабильного кристаллического ацетамидин гидрохлорида;

- длительность процесса;

- низкий выход целевого продукта;

- использование концентрированной соляной кислоты, обладающей высокой корродирующей активностью.

Известен улучшенный способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, обеспечивающий 97%-ный выход [Z. Chylen, S. Cudzilo, J. Bladen, and S. Pietzyk, Optimization of 1,1-diamino-2,2-dinitroethelene synthesis, New Trends in Research of Energetic Materials, Pardubice, Czech Republic, 212-216, 2005], последовательным взаимодействием 2,5 моля метилата натрия в 1300 мл метанола и 1 моля ацетамидин гидрохлорида с 1 молеммалонового эфира при комнатной температуре с последующим нагреванием до 50°C и кипячением реакционной массы с обратным холодильником при перемешивании в течении 2-х часов и выдержкой в течение 24 часов при комнатной температуре с последующей нейтрализацией реакционной массы концентрированной соляной кислотой до рН 6, фильтрацией нерастворимого продукта и промывкой его водой для удаления хлорида натрия.

Недостатками способа являются:

- использование высокотоксичного в обращении и гидролитически нестабильного ацетамидин гидрохлорида;

- использование концентрированной соляной кислоты для нейтрализации реакционной массы, обладающей высокой корродирующей активностью.

Кроме того, проверка данного способа показала, что при этом образуется трудно-фильтруемый мелкокристаллический осадок целевого продукта.

Известен также способ получения 4,6-диоксипиримидина и его 2- или 5-замещен-ных производных, в том числе 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона из малондиамида и этилацетата [Пат. ГДР №32753,1966; РЖХ, 1967:17Н184П].

По данному способу синтез вышеуказанного соединения проводят по следующей методике.

К раствору 26 г металлического натрия в 450 мл абсолютного этанола добавляют 31 г малондиамида. Смесь нагревают при перемешивании, и как только малондиамид переходит в раствор, добавляют 44 г этилацетата, и реакционную массу быстро нагревают до кипения. Смесь кипятят 1,5 часа с обратным холодильником, исключая доступ влаги. Затем реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, растворяют в 100-150 мл холодной воды, и раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 5…6. Осадок отфильтровывают, хорошо промывают холодной водой и сушат. Спиртовый маточник (фильтрат) выпаривают досуха, остаток растворяют в 150 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 5…6 и получают еще небольшое количество продукта.

В другом варианте реакционную смесь после окончания реакции выпаривают досуха, остаток перемешивают с 200 г льда и 70 мл ледяной уксусной кислоты, или после перемешивания остатка со льдом его подкисляют концентрированной минеральной кислотой до pH 5, и через 1-2 дня выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона составляет ~ 45%.

Указанный выше способ принят нами в качестве наиболее близкого аналога.

Недостатками аналога являются:

- использование огнеопасного металлического натрия;

- необходимость абсолютирования этилового спирта;

- использование коррозионно активной концентрированной соляной кислоты;

- длительность процесса;

- относительно низкий выход целевого продукта.

Кроме того, проверка данного способа показала, что выход целевого продукта значительно ниже (27,2%), чем приведен в описанном патенте, а при подкислении концентрированной соляной кислотой или уксусной кислотой в присутствии льда образуется труднофильтруемый мелкокристаллический продукт, содержащий значительное количество хлористого натрия и ацетата натрия.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, лишенного вышеуказанных недостатков.

Технический результат достигается тем, что в качестве алкоголята натрия используют сухой метилат натрия, а в качестве растворителя - изопропиловый спирт, полученный раствор последовательно обрабатывают малондиамидом и этилацетатом при кипячении, отгоняют органические растворители, осадок растворяют в воде и подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 5…6 при температуре 50÷55°C. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и спиртом.

Для реакции используют следующие молярные соотношения реагентов:малондиамид:метилат натрия 1:3,3÷3,5 (предпочтительно 1:3,5), а малондиамид: этилацетат 1:1,3÷2 (предпочтительно 1:2).

Отличительными признаками изобретения являются:

- использование промышленно выпускаемого порошкообразного метилата натрия вместо металлического натрия;

- использование промышленно выпускаемого изопропилового спирта вместо абсолютного этилового спирта, что позволяет вести реакцию при более высоких температурах и, соответственно, обеспечит более высокий выход целевого продукта;

- использование исходных реагентов в различных молярных соотношениях;

- использование уксусной кислоты для нейтрализации раствора соли 2-метил-4,6-диоксипиримидина в воде вместо соляной кислоты;

- нейтрализация раствора соли 2-метил-4,6-диоксипиримидина при повышенных температурах для улучшения фильтруемости осадка;

- более высокий выход целевого продукта (до 66,2%).

Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 150 мл изопропилового спирта, засыпают 27 г (0,5 моль) метилата натрия и нагревают при 40÷50°C до полного его растворения, затем добавляют 15,5 г (0,15 моль) малондиамида, перемешивают 10-15 мин, затем дозируют по каплям 26,5 г (0,3 моль) этилацетата при интенсивном перемешивании. Реакционную массу быстро нагревают до кипения и кипятят в течение 2 часов, затем отгоняют растворители и к остатку приливают 70 мл воды при температуре 50÷55°C, перемешивают до полного растворения осадка. Полученный раствор соли подкисляют при 50÷55°C ледяной уксусной кислотой до pH 5…6 (30-40 мл), медленно охлаждают до комнатной температуры и отстаивают в течении 120 минут. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой (2×30 мл), спиртом (30 мл). Получают 12,65 г (66,2% от теории) 2-метилпиримидин-4,6-(ЗН,5Н)-диона с содержанием основного вещества 95%.

Примеры 2…6. Синтезы проведены по аналогичной методике. Данные сведены в таблицу. Для сравнения так же приведен и пример 1.

Таблица Номера примеров Количество реагентов в молях Выход, % Малондиамид Метилат натрия Этилацетат 1 1,0 3,5 2 66,2 2 1,0 3,0 1,6 16,0 3 1,0 3,3 1,6 44,0 4 1,0 3,5 1,6 56,0 5 1,0 3,5 1,3 51,3 6 1,0 4,0 1,6 16,0

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, который используется в качестве исходного продукта для получения взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX-7), а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ. Способ заключается во взаимодействии алкоголята натрия с малондиамидом и этилацетатом в среде спирта, с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением. В качестве алкоголята натрия используют сухой метилат натрия, который смешивают с изопропиловым спиртом в качестве спиртовой среды, с получением раствора, который последовательно обрабатывают малондиамидом и этилацетатом при кипячении. Молярное соотношение малондиамида и метилата натрия составляет 1:3,3÷3,5, предпочтительно 1:3,5, и малондиамида и этилацетата составляет 1:1,3÷2, предпочтительно 1:2. Для подкисления используют ледяную уксусную кислоту. При этом подкисление реакционного раствора проводят при температуре 50÷55°С до рН 5-6. Способ позволяет повысить выход целевого продукта, улучшить фильтруемость осадка, а также упростить процесс за счет использования более доступных и безопасных реагентов. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

1. Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона взаимодействием алкоголята натрия с малондиамидом и этилацетатом в среде спирта с последующим упариванием раствора, растворением осадка в воде и подкислением, отличающийся тем, что в качестве алкоголята натрия используют сухой метилат натрия, который смешивают с изопропиловым спиртом в качестве спиртовой среды с получением раствора, который последовательно обрабатывают малондиамидом и этилацетатом при кипячении, при молярном соотношении малондиамида и метилата натрия 1:3,3÷3,5, малондиамида и этилацетата 1:1,3÷2, и для подкисления используют ледяную уксусную кислоту.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют предпочтительно молярное соотношение: малондиамида и метилата натрия 1:3,5, малондиамида и этилацетата 1:2.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что подкисление реакционного раствора проводят при температуре 50÷55°С до рН 5…6.