Способ получения производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей в виде рецемата или оптически активных изомеров Советский патент 1985 года по МПК C07D263/44 

I Изобретение относится к способу получения новых производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы I -41 где R - водород, Сз-С -алканоил, ци логексилкарбамоил, С2-С4-ал коксикарбонил или Сг С алкилкарбамоил, Z, - водород, фтор или хлор Zj - хлор или Cj-С -алкоксил Z, - фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров. Соединения общей формулы I обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине Известен способ получения 5-фенилоксазолидин-2,4-диона, заключающийся в том, что этиловый эфир R-oKCK-jb -фенил уксус ной кислоты под вергают взаимодействию с мочевиной в среде абсолютного спирта в присут ствии зтилата натрия при О С с последующим выделением целевого проду та подкислением соляной кислотой в среде воды flj . Однако 5-фенилоксазолидин-2,4-ди он обладает антидепрессантной актив ностью. Целью изобретения является синте новых производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона, которые могут найти применение в медицине в качес ве веществ, обладающих гипогликемической активностью. Эта цель достигается тем, что со гласно способу получения соединений общей формулы I или их фармацевтиче ки приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, соединение общей формулы II .где имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом в присутствии слабого основания или с диалкилкарбонатом в 22 присутствии сильного основания с получением соединения формулы I, где И - водород,и при необходимости ацилируют соединение формулы I, где R водород, с получением соединения формулы I, где R - Са-С -апканоил, циклогексилкарбамоил, С2-С4-алкокси-. карбонил или С2-С4-алкилкарбамош1, и целевой продукг вьвделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в виде рацемата или оптически активных изомеров. Пример 1. 5-Хлор-2-метоксибензальдегид цианогидрин. А. 100 мл этанола охлазвдают в бане из воды со льдом и пропускают через него в течение 1 мин хлорис ьй водород. Из 4 г 2-(5-хлор-2-метокси)-2-триметилсилоксизтаннитрила готовят на холоду суспензию в этанольном растворе хлористого водорода. Для солюбилизирования нитрила к смеси добавляют 50 мл четыреххлористого углерода и перемешивают охлажденную )смесь в течение 2 мин, после чего концентрируют досуха, получая 5-хлор-2-метоксибензальдегидциангидрин(2,58 г), имеющий температуру плавления 71-74 С, м/е 199/197. После перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают очищенный циангидрии (т.пл. 72-74 С). В. 2-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2-оксиацетамид. 3 мл концентрированной соляной кислоты охлаждают до температуры, примерно равной -10°С, посредством бани со смесью льда и соли. 2,2 г 5-Хлор-2-метоксибензальдегидциангидрина суспендируют в 5 мл эфира и добавляют к охлажденной кислоте. Через смесь пропускают в течение 4 мин хлористый водород, после чего перемешивают ее при в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят в 50 мл воды и экстрагируют тремя порциями зтилацетата. Экстракты в зтилацетате объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель досуха. После истирания твердого остатка с эфиром получают 2-(5-хлор-2-метоксифенш1)-2-гидроксиацетамида (1,25 г, выход 53%, т.пл. 121-123°С, м/е 217/215) Вычислено, %: С 50,13, Н 4,67; N 6,50. C HioOjNCl. Найдено, %: С 49,86, И 4,47-, N 6,56. С. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион. 539 мг (4,8 ммоль) трет-бутилата калия- растворяют в этаноле (2,12 г, 2,65 мл, 4,6 ммоль). К раствору добавляют 625 мг (5,3 ммоль) диэтилкарбоната и 1,0 г (4,6 ммоль) 2-(5-хлор-2-мвтоксифенил)-2-гидроксиацет амида, после чего реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут до получения однородного раствора, затем ее нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, в течение которых данные тонкослойной хроматографии (этилацетат хлороформ 1:1) показывают наличие некоторого количества исходных продуктов, непрореагировавших в ходе процесса. Добавление дополнительных количеств диэтилкарбоната (625 мг) и трет-бутилата калия (100 мг), а также дополнительное нагревание с обрат ным холодильником в течение 2,5 ч не показывают сколь-либо значительного .уменьшения количества исходного ацетамида. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в избыток 1н.соляной кислоты во льду и экстрагируют тремя порциями хлороформа. Экстракты в хлороформе объединяют и экстрагируют избытком 5%-ного бикарбоната натрия (двумя порциями). Объединенные экстракты в растворе бикарбоната медленно вылива ют в избыток 1н.соляной кислоты, осаждая 5-(5-хлор-2-метоксифенил) ок сазолидин-2,4-дион (430 мг, выход 39%, т.пл, 179-181 с). Пример 2.2-Хлор-6-метоксибензальдегидциангидрин. А. 41,6 г (0,4 моль) бисульфита натрия добавляют при перемешивании, к суспензии 38,9 г (0,23 моль) 2-хлор-6-метоксибензальдегида в 550 мл воды. Реакционную смесь нагревают до 50-55°С в течение 1 ч, при 65-68с в течение 20 мин, после чего охлажда ют до 10°С. Раствор 38,7 г (0,57 моль цианида калия в 200 мл воды добавляют к смеси в течение 15 мин, поддерживая температуру 10-13°С. При этом не наблюдается заметного вьщеле ния тепла. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении в бане, содержащей смесь воды со льдом, после чего баню удаляют и пер мешивают реакционную смесь в течение 65 мин при повышении температуры до 18°С. Реакционную смесь экстрагируют двумя порциями по 100 МП хлористого метилена и объединяют экстракты.Объединенные экстракты в хлористом метилене промывают 150 мл воды, после чего указанный водный экстракт снова промывают 100 мл свежего хлористого метилена. Все органические экстракты объединяют, сушат над безводным суль-. фатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме, получая масло, которое собирают, получая кристаллический циангидрин 2-хлор-6-метоксибензальдегида 45,6 г, ,15 (СНС1з). Апьтернативный вариант способа получения указанного соединения описан в примере 1 (А). Б. 2-(2-Хлор-6-метоксифенил)-2-формоксиацетамид. 22,2 г (0,113 моль) циангидрина 2-хлор-6-метоксибензальдегида растворяют в 39,4 мл муравьиной кислоты при 22 С. Смесь охлаждают до в бане, содержащей воду со льдом, и добавляют по каплям в течение 27 мин, поддерживая температуру 10-12 С, 39,4 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 20-25 с в течение 5,5 ч, после чего добавляют в течение 10 минут 220 МП воды, причем наблюдается слабо экзотермическая реакция. Погашенную реакционную смесь экстрагируют 235 мл метилизобутилкетона в виде трех порций. Объединенные органические экстракты сушат над 54 г беэводного сульфата натрия, обрабатывают 1 г активированного угля, фильтруют на воронке Бюхнера, на которую предварительно нанесена диатомитовая зем-. ля, и отгоняют растворитель в ваку- . уме, заменяя его гексаном, получая в результате кристаллический 2-(2-хлор-6-метокси)-2-формоксиацетамид (17,7 г, т.пл. 70-73С). ЯМР (CDC1,)S: 3,8 (синглет, Зн.), 5,6 (синглет, 1н.), 6,6-7,3 (мультиплет, 5н.), 7,9 (синглет, 1н.). С. 2-(2-Хлор-6-метоксифенш1)-2-гидроксиацетамид. А. 700 мг (3,5 ммоль) циангидрина 2-хлор-6-метоксибензальдегида растворяют в 1,6 мл муравьиной кислоты. К раствору добавляют 1,6 мл концентрированной соляной кислоты и перемегаивают реакционную смесь в течение 4 ч при 20°С, контролируя ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии (хлороформ:метанол 49:1). Затем реакционную смесь дважды.экстрагируют порциями этилацетата по 25 мл. Объединенные экстракты в этилацетате перемешивают с 25 мл 1н.раствора гидрата окиси натрия в течение 5 мин, осуществляя гидролиз промежуточного соединения - муравьиного эфира. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сульатом магния и отгоняют растворитель до получения масла, которое после растирания с небольшим количеством эфира превращается в кристаллический 2-{2-хлор-6-метоксифенил)-2-гидроксиацетамида (500 мг, выход 65%, т.пл, 116- ).

В. 10 г 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-2-формоксиацетамида растворяют в 50 мл этилацетата в результате краткого нагрева. Полученный раотвор приводят в состояние химического равновесия с 30 мл насьщенного бикарбоната натрия при перемешивании в течение 30 мин. Слой этилацетата отделяют, сушат над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой диатомитовой земли и концентрируют в вакууме с получением пенообразной ассы. Растирание с гексаном позвопяет получить 2-(2-хлор-6-метоксифекил)-2-гидроксиацетамид (6,7 г).

ЯМР (CDCl) 8 , 7,9 М.Д., 2 дубета между 5,1 и 5,9 м.д, (расщепление ОН-СН), которые перекрываются с синглетом при 5,6 м.д, (СН) при обмене с .

D. 5(2-Хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,.

А. 17,4 г (0,071 моль) 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-2 формацетамида, 122 мл метанола и 22,6 г (0,23 моль) д Хметилкарбоната смешивают и перемешивают полученную смесь в течение 30 мин. Метилат натрия 12,9г (0,24 моль) прибавляют к полученной смеси и вновь перемешивают ее в течение 30 мин, после чего добавляют по частям еще 12,9 г (0,24 моль) в течение 30 мин, причем в процессе введения температур-а повышается от 22 до 55 С. Спустя 15 мин реакционную смесь выпивают в 260 мл холодной

воды при перемешивании, добавляют 1,7 г активированного угля, перемешивают смесь еще в течение 10 мин и 5 фильтруют через диатомитовую землю, употребляя 80 мл холодной воды для переноса на фильтр и для промывки. рН раствора доводят до значения, меньшего 1, в результате добавления

0 30 мл концентрированной соляной кислоты, причем температура в процессе подкисления повьшзается от 5 до . Взвесь гранулируют в течение 3,5 ч при 8-15°С, отделяют неочищенный продукт фильтрованием и частично сушат до веса 27 г в сушильном шкафу при 40°С. Частично высушенный продукт растворяют-в 150 мл ацетона при 50 С и осветляют раствор фильтрованием.

0 Половину объема ацетона отгоняют, а вторую половину удаляют при одновременном введении 150 мл этилацетата. Конечный объем раствора уменьшают до 50 мл (температура первой фракции

5 при дистилляции 77 С). Смесь охлаждают до 10 С. и гранулируют в течение 1 ч. После фильтрования, промьшки этилацетатом и гексаном, повторного фильтрования и сушки на воздухе при

0 40°С получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (13,1 г, выход 67%, т.пл. 203-205°С).

B.2,50 г (22 ммоль) трет-бутилата натрия и 2,63 г (22 ммоль) диэтил карбоната извлекают 30 мл трет-бутилового спирта. К раствору добавляют 2,40 г .(11 ммоль) 2-(2-хлор-6-метохсифенил)-2-гидроксиацетамида и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1,5 4j, после чего охлаждают ее, гасят добавлением 50 мл 1н.соляной кислоты, и экстрагируют двумя порциями по 100 мл хлороформа. Органические экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель до получения маслообразного остатка, который кристаллизуют под вакуумом. После перекристаллизации из 100 мл толуола, получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (2,26 г, выход 84%; т.пл. 200-203 0).

C.Согласно способу А из данного примера 38 г (0,17 моль) 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-2-гидроксиацетамида в 260 мл метанола вводят в реакцию с 44,1 г (0,49 моль) диметилкар7

боната и 27,4 г (0,51 моль) метилата натрия, получая после перекристаллизации 5-(2-хлор-6-метоксифенил)-оксазолидин -2 4-дион (31,6 г, вькод 76%, Т.Ш1. 204-105 0,

ЯМР (ДМСО) 8 , М.Д.: 3,80 (синглет, Зн.); 4,20 (широкий синглет, 1н.); 6,40 (синглет, 1н.); 7,007,18 (мультиплет, 2н.); 7,35-7,61 (мультиплет, 1н.).

Вычислено, %: С 49,7Ц Н 3,34; N 5,80; С1 14,67.

С ,0 Hg04NCl

Найдено, %: С 49,64; Н 3,66; N 5,79; С1 14,45.

Пример 3. А. 2-Хлор-6-фторбенэадьдегидциангидрин 33,4 г (0,2 моль).

2-Хлор-6-фторбензальдегида суспендируют в 300 мл воды, добавляют к суспензии 41,6 г (0,4 моль) бисульфита натрия и перемешивают полученную смесь в течение 3 ч при 50-58 С. Реакционную смесь охлаждают до , добавляют к ней 200 мл хлористого метилена и охлаждают до 6°С. Затем к перемешиваемой двухфазной системе добавляют 40,7 г (0,6 моль) цианида калия в 200 мл воды, причем в ходе введения температура повьвиается до . После перемешивания в течение 60 мин при слои разделяют и промывают водный слой двумя порциями по 100 мл свежего хлористого метилена. Объединенный органический слой и экстракты в хлористом метилене промывают 200 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруюти отго.няют растворитель в вакууме до получения не полностью сухого масла 41,8 г; Rf 0,15 (СН,С1), исходный альдегид имеет Rf 0,6.

В. 2-(2-Хлор-6-фторфенил)-2-оксиацета 1ид.

Циангидрин, полученный согласно способу А, (5,0 г) растворяют в мура вьиной кислоте (10 мл). К раствору добавляют по частям 10 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч, выливают ее в 180 мл колотого льда и экстрагируют двумя порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывают 1н.раствором гидрата окиси натрия, промьтают рассолом, сушат над

42

безводным сульфатом магния, фш1ьтруют и отгоняют растворитель досуха, получая 4,4 г твердого продукта. После перекристаллизации из толуола получают очищенный 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидроксиацетамид (3,28 г; т.пл. 124-127 с).

Вычислено, %: С 47,20; Н 3,46;

N 6,88. .

Найдено, %: С 47,05; Н 3,43; N 6,87.

С. 5-(2-Хлор-5-фторфенил)оксазолидин-2,4-дион.

26,7 г (0,13 моль) 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидроксиацетамида смешивают с 200 мл метанола и добавляют 33,7 г (0,37 моль) диметнпкарбоната, после чего перемешивают реакционную

смесь в течение нескольки х минут до растворения реагентов. В течение 25 мин к смеси добавляют 20,6 г (0,38 моль) метилата натрия,причем в процессе введения температура поднимается до . После

перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливают в 1 л смеси воды со льдом. Погашенную реакционную смесь подкисляют в результате добавления по каплям 6н.сОЛЯной кислоты и

отделяют выпавший в осадок продукт фильтрования, после чего частично сушат его при 40 С (до веса 31 г). Частично высушенный продукт извлекают 100 МП ацетона, обрабатывают активированным углем, фильтруют, применяя 20 МП ацетона для переноса осадка и промывки, разбавляют 120 мл этилацетата, отгоняют в вакууме половину объема раствора, разбавляют

80 мл свежего этилацетата, отгоняют в вакууме растворитель до объема 100 мл, медленно разбавляют при перемешивании 100 МП гексана, гранулируют и фильтруют, получая в результате очищенный 5-(2-хлор-6-фторфенил)оксазолидйн-2,4-дион-. (18,8 г; т.пл. 151-154 С). В результате концентрирования маточного раствора получают две дополнительных порции

продукта (всего 6,7г).

В. 3 г (15 ммоль) 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гчдроксиацетамида извлекают 40 мл трет-бутилового спирта и 2,7 г (2,5 мл 30 ммоль) диметилг

карбоната. К раствору добавляют 3,4 г (30 ммоль) трет-бутилата калия (по частям), после чего реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 65 мин, охлаждают ее до комнатной температуры гасят в результате добавления по ча тям 60 мл 1 и.соляной кислоты, вьтив ют в 200 мл воды и экстрагируют тре порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают во дой, рассолом, сушат над-безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель, получая в резуль тате 5-(2-хлор-6-фторфенил)оксазоЛИДИН-254-ДИОН (3,5 г). Очищенньй продукт получают после перекристаллизации из толуола (3,0 г, т.пл.156 158С). Пример 4. А, 2,6-Дихлорбен апьдегидциангидрин. 10,7 г (0,103 моль) бисульфита натрия растворяют в 150j воды и нагревают раствор до 50°С, 15 г (0,086 моль) 2,6-дихлорбензальдегид добавляют к смеси и нагревают ее пр 50°С в течение 1.5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до , добавляют 150 мл эфира и добавляют по каплям в течение 10 мин 4,66 г (0,095 моль) смеси цианида натрия и 100 мл эфира. Двухфазную систему перемешивают в течение 1 ч при Ос. после чего органический слой отделя ют, а водный слой экстрагируют двум дополнительными порциями эфира. Органические экстракты объединяют, промьшают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют досуха, получая циангндрин, 2,6-дих.порбензальдегида l5,9 г; выход 91%, т.пл. 79-82с; ИКС (КВг): 3333, 1563, 1435, 1042 см- . В. 2-(2,6 Дихлорфенил)-2-оксиацетамид. Циангидрид 2,6-дихлорбензальдеги да (10 г, 0,049 моль) растворяют в 30 мл муравьиной кислоты и за 3 мин вводят 30 мл концентрированной соля ной кислоты, после чего реакционную смесь перемеошвают в течение 2,5 ч при комнатной температуре, а затем выливают в 300 мл колотого льда и экстрагируют тремя пор1Ц1ями этилаце тата. Органические экстракты объеди няют, промьшают последовательно водой, тремл порциями 1н.раствора гид .рата окиси натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая в результате 2-(2,-дихлорфенил)-2-гидроксиацетамид 5,56 г, выход 52%; т.пл. 155-158 С,- ИКС (КВг): 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 см . С. 5-(2,6-Дихлорфенил)оксазолидин-2,4-дион. 5,16 г (0,046 моль) трет-бутилата калия растворяют в 60 мл третбутилового спирта и добавляют к полученному раствору 4,14 г (0,046 моль) диметилкарбоната и 5 г (0,023 моль) 2-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксиацетамида. Суспензию нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают докомнатной температуры, 46 мл 1н.раствора соляной кислоты и 100 мп воды добавляют к реакционной смеси, после чего ее экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Объединенные экстракты в хлористом метилене промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. После перекристаллизации остатка из толуола получают очищенный 5-(2,6-дихлорфенил) оксазолидин-2,4-дион (3,15 г, выход 50%.; т.пл. 151-153 С), ИКС (КВг): 1818, 1724, 1434, 1377 . Вычислено, %: С 43,93; Н 2,05; N 5,69. C HjOjNCl. Найдено, %: С 44,13; Н 2,38; N 5,92. Пример 5. Разделение 5-(5-хлор-2-метокси)оксазолидин-2,4-диона на оптические изомеры. 1,20 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метокси)оксазолидин-2,4-диона и 1,47 г (5 ммоль) L-цинхонидина, (, -109,2°) растворяют при нагревании с обратным холодильником в 10 мл этанола. При медленном охлаждении до комнатной температуры кристаллизуется соль (1,23 г,- т.пл. 142-144С), « (этанол)-58,6°, твердый остаток сохраняют, а маточный раствор распределяют мелсду этилацетатом и 1н.раствором соляной кислоты. Органический слой сушат над безводиьЕсульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель досуха (520 мг). Полученный остаток извлекают 20 мл метанола и перекристаллизуют в результате добавления 30 мл воды. Спустя 20 мин получают первую порцию продукта (157,4 мг; т.пл. 177,5-179 0 , (этанол)-6,6 . Вторая порция продукта, выделенная из маточного

раствора, представляет собой (-)-5-(5-хлор-2-метокси)-оксазолидин-2,4-диои, имеющий степень чистоты (по оптическому изомеру) 73%. После перекристаллизации 50 мг этого продукта из 1 мл метанола и 1,5 мл воды получают продукт, имеющий степень чистоты по оптическому изомеру, равную 85% (25,4 мг; т.пл, 164-166°С), (этанол) - 22,24°.

Сохраненную ранее твердую соль разлагают в результате распределения между хлороформом и 1н.раствором соляной кислоты, получая после отгонки растворителя из высушенного слоя в хлороформе 0,488 г твердого остатка. Указанньй остаток извлекают 20 мл метанола и перекристаллизуют (при добавлении воды) (+)-5-(5-хлор-2-метокси)оксазолидин. Продукт получают Б виде первой (182,4 мг, т.пл. 173174,5°С), , (этанол)+26,66 и второй (103 мг, т.пл. 171-174°С), (этанол)+27,0б порций. После перекристаллизации 59 мг первой порции продукта из 1 мл метанола и 1,5 мл воды получают продукт с несколько увеличенной вращательной способность (40 мг, т.пл. 171,5-173с), (этанол) +26,. Изучение продукта, обладающего вращательной способностью, методом ЯМР с применением трис- З-(гeптaфтopпpoпилгидpoкcимeтш eн)-кaмфopaтJ-европия (III) показьюает, что продукт, имеющий вращательную способность, равную +27,06 , является оптически чистым изомером практически на 100%.

Пример 6. Натриевая соль-5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин 2,4-диона.

5,0 г 5-(5-Хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона растворяют в 200 мл метанола и добавляют к полученному раствору раствор 830 мл гидрата окиси натрия в 25 мл метанола, после чего перемещивак|Т полученную смесь в течение 1 мин при комнатной температуре. При перемешивании к смеси добавляют 1,25 л эфира для осаждения целевого продукта (4,56 г, т.пл. 224-226°С с разложением), после перекристаллизации из абсолютированного этилового спирта и изопропилового эфира получают очищенную соль натрия 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-оксазолидин-2,4-диона (4,07 г, т.пл. 224-226°С с разложением).

Вычислено, %: С 41,32; Н 3,47; N 4,82.

C|pH-j04NClNa-1 ,5Н,20.

Найдено, %: С 41,56, Н 3,22; N 4,97.

Пример 7. Натриевая соль 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолин-2,4-диона.

При нагревании до 35 С 22,6 г (0,098 моль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона растворяют в 300 i-ffl этилацетата и 200 мл тетрагидрофурана и осветляют полученный раствор фильтрованием, применяя 35 мл тетрагидрофурана для переноса на фильтр и промывки. Маточную жидкость разбавляют при комнатной температуре 100 мл этилацетата и добавляют 5,06 г (0,094 моль) метилата натрия и 25 мл метанола. К реакционной смеси добавляют воду (4,8 мл) и проводят кристаллизацию, вызываемую введением зародьш1ей или простукиванием по стенкам сосуда. После гранулирования в течение 4 ч в результате фильтрования получают 121 г соли. После вторичного размешиЬания в смеси 200 мл этилацетат и {З мл воды получают очищенную соль натрия 5-(2 хлор-6-метоксифенил)окса золидин-2,4-диона (19,6 г; т.пл. 96- 98С).

Вычислено, %: С 40,08, Н 3,70; N 4,67; Na 7,67; С1 11,83; HgO 12,0

Сц, H-j04NClNa-2H20.

Найдено, %: С 39,92- Н 3,89; N 4,74; Na 7,81; С1 11,59; HgO 11,69.

Воду удаляют сущкой в вакууме в течение 3 ч при 60 С.

Вычислено, %: С 45,56J Н 2,68; N 5,31; Na 8,72; С1 13,45.

С ,QH 04NClNa.

Найдено, %: С 45,11; Н 3,06, N 5,27; Na 8,52; С1 12,89.

6,86 г свободной кислоты выделяют из маточного раствора в результате частичной отгонки растворителя, экстракции избытком гидрата окиси натрия и подкисления основного экстракта 6н.соляной кислоты.

Пример 8. 3-Ацетш1-5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксаэолидин-2,4-дион. A.1,21 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона суспендируют при комнатной температу ре в 25 мл 1,2-дихлорэтана. К суспен зии добавляют 505 мг (0,7 мл; 5ммоль триэтиламина и перемешивают полученную смесь в течение 1 мин до получения раствора. К нему добавляют 393 мг (0,36 мл; 5 ммоль) хлористого ацетила и перемешивают полученную ре акционную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрируют до объема, равного 5 мл, и осаждают твердую фазу в результате добавления 25 мл эфира. Выделенную твердую фазу распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают свежим раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель, получая 3-ацетш1-5-(5-хлор-2-метоксифенип)оксазолидин-2,4-дион (910 мг, выход 64%, т.пл. 161-164°С). ЯМР(ДМСО-а) 8 : 2,5 (синглет, Зн.); 6,0 (синглет, 1н.), 7,4 (мультиплет, Зн.). При замене хлористого ацетила на эквивалентное количество изобутилхлорида 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2, 4-дион переводят в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-изобутирилоксазолидин-2,4-дион. Кроме того, при замене хлористого ацетила на эквивалентное количество диметилкарба моилхлорида 5-(5-хлор-2-метоксифенш оксазолидин-2,4-дион переводят в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-диметилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион. B.100 мг 5-(5-хлор-2-метоксифенилоксазолидин-2,4-диона растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана и добавляют к раствору избыток уксусного ангидрида (4 капли), после чего оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 16 ч. После отгонки растворителя досуха получают 3-ацетш1-5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион ,75 (этилацетат : хлороформ 1:1), т.пл. 160-162°с. При замене уксусного ангидрида на уксусно-формиатный кислотный реагент 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-ок.сазолидин-2,4-дион переводят в 3-фор мил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-оксазолидин-2 , 4 -дп о н . Пример 9. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-циклогексилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион. 1,21 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 50 мл 1,2-дихлорэтана. К полученной суспензии добавляют 1 каплю триэтиламина и 626 мг (5 ммоль) циклогексилизоцианата.Затем реакционную смесь перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре, последовательно промывают двумя порциями 1н.раствора гидрата окиси натрия, двумя порциями 1н.раствора соляной кислоты и одной порцией рассола, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. После перекристаллизации из толуола получают очищенный 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-циклогексилкарбаМОШ10КСИЗОЛИДИН-2,4-дион 435 мг, т.пл. 150-153С, ИКС (КВг): 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 см . При замене циклогексилизоцианата на эквивалентное количество пропилизоцианата 5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2, 4-дион переводят в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-пропнпкарбамоштоксазолидин-2,4-дион. Пример 10. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин-2,4-дион. 1,32 г (5 ммоль) натриевой соли 5-(5-хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2, 4-диона, полученного согласно примеру 9, суспендируют в 50 мл толуола. К реакционной смеси добавляют 708 мг (5 ммоль) этилхлорформиата и нагревают ее с обратным холодильником в т;ечение 4-5 ч, затем вьщерживают при комнатной температуре в те1чение 18 ч, осветляют фильтрованием и концентрируют до получения маслообразного остатка. Масло кристаллизуют при растирании с небольшим количеством эфира (1,02 г) и перекристаллизовьгоают из смеси этилацетата с гексаном, получая в результате очищенный 3-этоксйкарбонш1-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин-2,4-дион (920 мг, выход 59%, т.пл. ЮО-ЮЗ С, м/е 315/313). Вычислено, %: С 49,77, Н 3,86, N 4,47. С|, С1. Найдено, %: С 49,99; Н 4,00; N 4,57. Согласно описанному, но при замене этилхлорформиата на эквивалентное количество диметилкарбамоилхлорида, натриевую соль 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона переводят в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2,4-диона. Пример 11. 3-Ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-ДИОН. 1,21 г (5 ммоль) 5-(2-хлор-6-меток сифенил)оксазолидин-2,4-диона растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют к полученному раствору 613 мг (0,57 мл, 6 ммоль) уксусного ангидрида, после чего перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь концентрируют до маслообразного остатка и распределяют его между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия Слой в хлороформе промьшают свежей порцией бикарбоната натрия и рассолом сушат над безводным сульфатом магния фильтруют и концентрируют до получения сухого остатка. После повторного взбалтьшания остатка с 50 мл эфира получают 3-ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (790 мг, 56%, т.пл. 132-135°С, м/е 285/283). Пример 12. 5-(2-Хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион. 1,21 г ( ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона сус пендируют в 26 мл 1,2-дихлорэтана. К смеси добавляют 1 каплю триэтиламина и 285 мг (0,29 мп, 5 ммоль) метилизо цианата, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, в результате чего получается раствор. Реакционную смесь разбавляют 50 мп 1,2-дихлорэта на, промьшают двумя пор1Д1ями насыщен ного раствора бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфа том магния, фильтруют и концентрируют, получая желаемый продукт. После .перекристаллизации из смеси хлорофор ма с гексаном получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион (1,04 г, выход 70%, т.пл. 124-127°С с разложением, м/е 300/298). Пример 13. 5-(2-Хлор-6-ме-( токсифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин-2,4-дион. 542 мг (2,06 ммоль) безводной соли натрия 5-(2-хлор-6-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона, полученный согласно примеру 12, и 191 мг (2,68 ммоль) зтилхлорформиата смешивают с 20 мл толуола и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3ч, после чего охлаждают ее до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 16 ч, после чего отгоняют растворитель досуха, получая остаток весом 415 мг. Остаток перекристаллизовывают из толуола, получая в результате очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)-З-зтоксикарбонилоксиизолидин-2,4-дион (212 мг, т.пл. 196-20(fC). Гипогликемическая активность, определенная для известных производных 5-арилоксазолидин-2,4-дионов при испытании отклонений в содержании глюкозы в крови у крыс, приведена в табл.1. Базовые фенильные производные обладают хорошей активностью при дозе 25 мг/кг. Замещение в фенильном кольце в 4 положении на метоксигруппу приводит к практически полному исчезновению активности даже при дозах 100 мг/кг. Далее 2,4-диметокси- и 2,3-диметоксипроизводные также не обладают какой-либо активностью при испытании их в дозах 10 мг/кг. Следовательно, метокси группа, введенная в положение 2 (одна или наряду с другими специфическими группами в 5 или 6 положении) , приводит к проявлению высокой гипогликемической активности при дозах, ::ри которых сами по себе фенильные производные и другие известные аналоги не обладают актив-, ностью. Таблица 1 1Аг -Sr О 17 Продолжение табл

Табл

Аг

о до нормального значения без риска 18444218 вызвать гипогликемический эффект. Гипогликемические активности, определенные для предлагаемых соединений, сведены в табл.2 и 3, в которых приведено понижение содержания глюкозы в крови, спустя 0,5 и 1 ч. Понижение уровня содержания глюкозы в крови, соответствующее 9% или более, является статистически значимой величиной гипогликемической активности согласно зтому тесту.

Способ получения производных 5замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы 1 2з 1 t° .N-K О где R - водород, С2-Сц.-алкгнонл, циклогексилкарбамоил, С -С -апкоксикарбонил или С -С -алкилкарбамоил, Z - водород, фтор или хлор; Z - хлор или С,-Сз-алкоксил, Z.J - водород, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, отличающийс я тем, что, соединение общей формулы II г., .3 1 .ЫИг где Z--Z« имеют указанные значения, с подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом в присутствии слабого основания или с диалкилкарбонатом в присутствии сильного основания с получением соединения формулы I, где R - водород, и при необходимости ацилируют,соединение формулы I, где R - водород, с получением соединения формулы I, где R - Cj-С -алканоил, циклогексилкарбамоил, С -С -алкоксикарбонил или С -С -алкилкарбамоил, и целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемой соли в виде рацемата или оптически активных изомеров.

2,4-Диметок10сифенил

19118А442

Продолжение табл.2

2,6-Диметоксифенил 1О

11

13

20

Таблица 3

0

Метилкар ба18моил 25

21