СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛПИРИМИДИН-4,6-(3Н, 5Н)-ДИОНА Российский патент 2014 года по МПК C07D239/54 

Изобретение относится к способу получения гетероциклических соединении пиримидинового ряда, а именно, 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона, который находит применение для получения взрывчатого вещества - 1,1-диамино-2,2-динитроэтилена (DADNE, FOX 7), а также может найти применение для синтеза биологически активных веществ.

Известен способ получения 4,6-диоксипиримидина и его 2- или 5-замещенных производных, в том числе 2-метилпиримидин-4,6-(3Н, 5Н)-диона из малондиамида и этилацетата [Пат. ГДР №32753, 1966; РЖХ, 1967:17Н184П].

По данному способу синтез вышеуказанного соединения проводят по следующей методике:

К раствору 26 г (1,13 моль) металлического натрия в 450 мл абсолютного этанола добавляют 31 г малондиамида. Смесь нагревают при перемешивании, и как только малондиамид переходит в раствор, добавляют 44 г этилацетата, и реакционную массу быстро нагревают до кипения. Смесь кипятят 1,5 часа с обратным холодильником, исключая доступ влаги. Затем реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, растворяют в 100-150 мл холодной воды и раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 5÷6. Осадок отсасывают, хорошо промывают холодной водой и сушат. Спиртовый маточник (фильтрат) выпаривают досуха, остаток растворяют в 150 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 5÷6 и получают еще небольшое количество продукта.

В другом варианте реакционную смесь после окончания реакции выпаривают досуха, остаток перемешивают с 200 г льда и 70 мл ледяной уксусной кислоты или после перемешивания остатка со льдом его подкисляют концентрированной минеральной кислотой до pH 5 и через 1-2 дня выпавший продукт отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона составляет 45%.

Недостатками способа являются:

- использование огнеопасного металлического натрия;

- необходимость абсолютирования этилового спирта;

- использование коррозионно активной концентрированной соляной кислоты;

- длительность процесса;

- низкий выход целевого продукта (45%).

Кроме того, проверка данного способа показала, что выход целевого продукта значительно ниже (27,2%), чем приведен в патенте, а при подкислении концентрированной соляной кислотой или уксусной кислотой в присутствии льда образуется трудно фильтруемый мелкокристаллический продукт, содержащий значительное количество хлористого натрия и ацетата натрия.

Известен также способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона с выходом 43% [J. Am. Chem. Soc. 62, 606-607, 1940] взаимодействием 1,8 моль ацетамидингидрохлорида с 1,2 моль малонового эфира в растворе 3,5 г металлического натрия в 150 мл абсолютного спирта в течение трех дней, с последующей нейтрализацией концентрированной соляной кислотой и удалением хлорида натрия промывкой водой.

Недостатками способа являются:

- использование труднодоступного, высокотоксичного при обращении и гидролитически нестабильного кристаллического ацетамидингидрохлорида;

- длительность процесса;

- низкий выход целевого продукта;

- использование концентрированной соляной кислоты, обладающей высокой корродирующей активностью.

Известен улучшенный способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(ЗН, 5Н)-диона, обеспечивающий более высокий выход [Z. Chylen, S. Cudzilo, J. Bladen, and S. Pietzyk, Optimization of 1,1-diamino-2,2-dinitroethelene synthesis, New Trends in Research of Energetic Materials, Pardubice, Czech Republic, 212-216, 2005], взаимодействием производного уксусной кислоты - ацетамидингидрохлорида с малоновым эфиром в среде метилового спирта в присутствии метилата натрия при комнатной температуре с последующим нагреванием до 50°C и кипячением реакционной массы с обратным холодильником при перемешивании в течении 2-х часов и выдержкой в течение 24 часов при комнатной температуре с последующей нейтрализацией реакционной массы концентрированной соляной кислотой до pH 6, фильтрацией нерастворимого продукта и промывкой его водой для удаления хлорида натрия.

Указанный выше способ принят нами в качестве наиболее близкого аналога.

Недостатками аналога являются:

- использование высокотоксичного в обращении и гидролитически нестабильного ацетамидингидрохлорида;

- использование высокотоксичного метанола;

- использование концентрированной соляной кислоты для нейтрализации реакционной массы, обладающей высокой корродирующей активностью.

Кроме того, проверка данного способа показала, что при этом образуется трудно фильтруемый мелкокристаллический осадок целевого продукта.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа получения 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона, лишенного вышеуказанных недостатков.

Технический результат достигается тем, что малоновый эфир последовательно обрабатывают сухим метилатом натрия и дешевым, гидролитически стабильным, нетоксичным производным уксусной кислоты - ацетамидом в среде изопропилового спирта при кипячении, отгоняют органические растворители, осадок растворяют в воде, подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 5÷6 при температуре 50÷60°C. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на воронке водой и спиртом.

Для реакции используют следующие молярные соотношения реагентов: малоновый эфир:ацетамид 1:2,9-5-3,2 (предпочтительно 3,0), а малоновый эфир:метилат натрия 1:3,2-5-4 (предпочтительно 4).

Отличительными признаками предлагаемого изобретения являются:

- использование промышленно выпускаемого, гидролитически стабильного и нетоксичного ацетамида вместо гидролитически нестабильного и токсичного ацетамидингидрохлорида;

- использование в качестве растворителя более высококипящего промышленно выпускаемого и малотоксичного изопропилового спирта;

- упаривание реакционной массы и растворение осадка в воде;

- использование для подкисления соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона ледяной уксусной кислоты вместо коррозионно-активной соляной кислоты;

- подкисление водного раствора соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона при высоких температурах (55÷60°C);

- более высокий выход целевого продукта (до 66,2%).

Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 200 мл изопропилового спирта, засыпают 27 г (0,5 моль) метилата натрия и нагревают при 40÷50°C до полного его растворения, затем добавляют 20 мл (0,125 моль) малонового эфира, перемешивают 10-15 мин, затем порциями добавляют 22 г (0,373 моль) ацетамида при интенсивном перемешивании. Реакционную массу быстро нагревают до кипения и кипятят в течение 4 часов, затем отгоняют растворители и к остатку приливают 100 мл воды при температуре 50÷60°C, перемешивают до полного растворения осадка. Полученный раствор соли подкисляют при 50÷60°С ледяной уксусной кислотой до pH 5÷6, медленно охлаждают и отстаивают в течение 10 часов при температуре 18÷25°C. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой (3×30 мл), спиртом (2×20 мл). Получают 9,9 г (62,9% от теории) 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона с содержанием основного вещества 95%.

Примеры 2-5. Синтезы проведены по аналогичной методике. Данные сведены в таблицу. Для сравнения приведен также пример 1.

Влияние мольных соотношений реагентов на выход 2-метилпиримидин-4,6-(3Н,5Н)-диона Номера примеров Количество реагентов в молях Выход диона, % Малоновый эфир Ацетамид Метилат натрия 1 1,0 3,0 4,0 62,9 2 1,0 3,0 4,0 62,3 3 1,0 3,0 3,2 48,3 4 1,0 3,2 4,0 58,2 5 1,0 2,9 4,0 51,7

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона взаимодействием малонового эфира с производным уксусной кислоты в среде одноатомного спирта в присутствии метилата натрия с последующим подкислением. В качестве производного уксусной кислоты используют ацетамид при молярном соотношении малоновый эфир и ацетамид 1:2,9÷3,2, предпочтительно 1:3,0, и малоновый эфир:метилат натрия 1:3,2÷4,0, предпочтительно 1:4,0. В качестве одноатомного спирта используют изопропиловый спирт и процесс ведут при кипячении. Реакционную массу обычно сначала упаривают, остаток растворяют в воде и подкисляют. Как правило, подкисление раствора соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона проводят при температурах 50÷60°C, используя ледяную уксусную кислоту. Способ позволяет повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет использования в качестве производного уксусной кислоты гидролитически стабильного, нетоксичного и промышленно выпускаемого ацетамида, а также изопропилового спирта. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

1. Способ получения 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона взаимодействием малонового эфира с производным уксусной кислоты в среде одноатомного спирта в присутствии метилата натрия с последующим подкислением, отличающийся тем, что в качестве производного уксусной кислоты используют ацетамид при молярном соотношении малоновый эфир и ацетамид 1:2,9÷3,2 и малоновый эфир:метилат натрия 1:3,2÷4,0, с использованием в качестве одноатомного спирта изопропилового спирта при кипячении, и уксусной кислоты для подкисления в водной среде.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют предпочтительно следующие молярные соотношения реагентов: малоновый эфир:ацетамид 1:3,0 и малоновый эфир:метилат натрия 1:4,0.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакционную массу сначала упаривают, остаток растворяют в воде и подкисляют.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что для подкисления соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона используют ледяную уксусную кислоту.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что подкисление раствора соли 2-метилпиримидин-4,6-(3H,5H)-диона проводят при температуре 50÷60°С.