СИНТЕЗ МАГНОЛОЛА И ЕГО АНАЛОГОВ Российский патент 2014 года по МПК C07C37/55 C07C39/21 C07C41/48 C07C41/52 C07C43/30 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Варианты настоящего изобретения относятся к способу получения магнолола или его аналогов. Варианты также относятся к фармацевтически или перорально приемлемой композиции, включающей магнолол или его аналоги, полученные в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Магнолол (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол или 5,5'-диалли-2,2'-бисфенол) совместно с хонокиолом являются основными ингредиентами, обнаруженными в экстрактах магнолии. Из уровня техники хорошо известно, что экстракты магнолии, среди прочего, находят применение в композициях для лечения заболеваний полости рта, связанных с бактериями и/или воспалением. См., например, патент США № 6544409 и заявку на патент США, опубликованную под номером 2006/0140885, описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.

Дальнейшие исследования показали, что магнолол в качестве независимого активного вещества также играет важную роль в других фармакологических процессах, помимо его антибактериальной и противовоспалительной активностей. Например, магнолол, как было показано, обладает полезной способностью защищать миокард от инфаркта и реперфузионного повреждения. Также было показано, что магнолол защищает нейроны от химической гипоксии, вызванной KCN, в кортикальных нейрон-астроцит смешанных культурах. Совсем недавно сообщалось, что магнолол обладает антиоксидантной активностью, в 1000 раз большей, чем α-токоферол, что говорит о большом потенциале магнолола для пищевых и фармацевтических применений. Все эти различные применения показывают, что существует большая необходимость в высококачественном и доступном магнололе. См. Wen-Hsin Huang et al., The Chinese Pharmaceutical Journal, 2006, 58, 115-122; Min-Min Lee et al., Chinese Journal of Physiology, 2000, 43, 61-67.

В настоящее время существует несколько синтетических способов получения магнолола, о которых сообщалось в уровне техники, один из которых описывается в статье J. Runeberg, Acta Chem Scand, 1958,12, 188-192, где ключевой реагент - метиловый эфир 5,5'-дибром-2,2'-бисфенол - подвергают взаимодействию с аллилбромидом в тетрагидрофуране (ТГФ) в присутствии этилмагнийбромида с получением метилового эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, как показано ниже:

Для этой реакции требуются условия кипячения, что приводит к низкому выходу целевого продукта. Кроме того, для последующей стадии удаления метильной группы из метилового эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола с получением магнолола требуется даже более высокая температура, и реакционную смесь трудно разделить и очистить, что приводит к низкому выходу магнолола.

Другие синтетические способы получения магнолола, о которых сообщалось в уровне техники, также имеют подобные проблемы, такие как низкий выход, трудность в очистке, высокая стоимость синтеза и/или непрактичность или непригодность для промышленного масштаба. См., например, Wen-Hsin Huang et al., The Chinese Pharmaceutical Journal, 2006, 58,115-122; и Werxin Gu et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1377-1380. Таким образом, в уровне техники существует практическая необходимость в разработке синтетического способа получения высококачественного и доступного магнолола, как и его производных и аналогов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола) или его аналогов, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в органическом растворителе с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе в присутствии органического основания с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с замещенным или незамещенным аллилбромидом в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога, и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога подходящим агентом с получением магнолола, или его производного, или аналога.

В другом варианте изобретение относится к способу получения МОМ эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в органическом растворителе с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе в присутствии органического основания с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с замещенным или незамещенным аллилбромидом в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола или его аналогов.

Еще в одном варианте изобретение относится к промежуточному соединению MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производному, или аналогу.

Еще в одном следующем варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола), или его производного, или аналога, включающему получение промежуточного соединения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога подходящим агентом с получением магнолола, или его производного, или аналога.

Еще в одном следующем варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола), или его производного, или аналога, включающему превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога подходящим агентом с получением магнолола, или его производного, или аналога.

В другом варианте изобретение относится к композиции, включающей перорально или фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество магнолола, или его производного, или аналога, полученного любым из способов, описанных выше.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Нижеследующие определения и неограничивающие указания, как они изложены в настоящем документе, должны учитываться при рассмотрении описания настоящего изобретения. Заголовки (такие как "Уровень техники" и "Сущность изобретения") и подзаголовки (такие как "Композиции" и "Способы"), используемые в настоящем документе, предназначены только для общей организации разделов описания изобретения и не предназначены для ограничения раскрытия изобретения или любого его аспекта. В частности, сущность изобретения, раскрытая в разделе "Уровень техники", может включать аспекты технологии в соответствии с рамками изобретения и может не являться цитированием предшествующего уровня техники. Сущность изобретения, раскрытая в разделе "Сущность изобретения", не является исчерпывающей или полным раскрытием всего объема изобретения или любых его вариантов. Классификация или обсуждение материала в разделе настоящего описания, как имеющее частичную полезность (например, "активный" ингредиент или "носитель"), сделано для удобства, а не для вывода о том, что материал должен быть обязательной или единственной функцией в соответствии с его классификацией здесь, когда он используется в той или иной композиции.

Цитирование ссылок в настоящем документе не означает признания того, что эти ссылки являются предшествующим уровнем техники или имеют какое-либо отношение к патентоспособности описанного в настоящем документе изобретения. Любое обсуждение содержания ссылок, цитированных во Введении, предназначено лишь для того, чтобы дать общее резюме утверждениям, сделанным авторами ссылок, и не означает признания точности содержания таких ссылок.

Описание и конкретные примеры, показывающие варианты осуществления изобретения, предназначены только для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, перечисление нескольких вариантов, имеющих указанные признаки, не предназначено для того, чтобы исключить другие варианты с дополнительными признаками, или другие варианты, включающие различные комбинации указанных признаков. Конкретные Примеры приведены для целей иллюстрации того, как осуществить и использовать композиции и способы настоящего изобретения, и, если явно не указано иное, не предназначены для указанием того, что данные варианты этого изобретения были или не были сделаны или испытаны.

Как подразумевается в настоящем документе, диапазоны используются для сокращения указания всех без исключения значений, находящихся в пределах диапазона. Любое значение в пределах диапазона может быть выбрано в качестве крайнего значения диапазона. В дополнение к этому, все цитированные в настоящем документе ссылки приведены в качестве ссылок во всей их полноте. В случае конфликта определения в настоящем описании и в цитируемой ссылке, настоящее описание имеет преимущество.

Если не указано иное, все проценты и количества, выраженные здесь и в другом месте описания, следует понимать как относящиеся к процентам по массе. Приведенные количества основаны на действительном весе материала. Указание в настоящем документе конкретного значения, относящегося к соответствующим количествам компонентов или другим признакам вариантов осуществления изобретения, предназначено для обозначения того, что значение имеет плюс или минус степени расхождения для учета погрешности в измерениях. Например, количество 10% может включать 9,5% или 10,5%, учитывая степень погрешности в измерении, что будет принято во внимание и ясно среднему специалисту в данной области техники.

В данном контексте термин "алкил" означает линейную или разветвленную углеводородную цепь с предпочтительно от 1 до 10 атомами углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и подходящие изомеры пентила и гексила, в которых метильная группа является предпочтительной.

В данном контексте термин "замещенный или незамещенный фенил" описывает фенильную группу, в которой фенильное кольцо замещено, если необходимо, один или более раз. Далее, термин "замещенный" означает, что любой один или несколько атомов водорода при указанном атоме заменены по выбору из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена и что эта замена приводит к устойчивому соединению.

В данном контексте термин "включающий" означает, что могут быть использованы другие стадии и другие компоненты, которые не влияют на конечный результат. Термин "включающий" включает в себя выражения "состоящий из" и "по существу состоящий из". Использование единственных идентификаторов, таких как "данный" или "какой-либо", не предназначено для ограничения только использования одного компонента, но может включать в себя несколько компонентов.

В данном контексте термин "комнатная температура" означает температуру окружающей среды в обычной типичной лаборатории, которая, как правило, равна температуре при стандартной температуре и давлении (STP). В данном контексте "очищенное" или "выделенное" соединение означает, что соединение было отделено от реакционной смеси, в которой оно было получено.

В данном контексте термин "повышенное давление" относится к давлению выше 1 атмосферы, как это обычно понимается специалистом в данной области техники. С другой стороны, в данном контексте термин "пониженное давление" означает давление ниже 1 атмосферы, как это обычно понимается специалистом в данной области техники.

В данном контексте выражения "носитель" или "перорально приемлемый носитель", используемые в данном описании, обозначают любые безопасные и эффективные материалы для использования в настоящем документе. К таким материалам относятся вода, растворители и т.д., которые могут содержать смачиватель, такой как глицерин, сорбитол, ксилит и тому подобное. Носитель или перорально приемлемый носитель также может включать дополнительные компоненты, которые, как правило, приемлемы для специалиста в данной области техники.

В данном контексте выражение "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям, носителям и/или дозированным формам, которые, в рамках результатов тщательной медицинской оценки, подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без превышенной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.

В данном контексте термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных соединений, в которых исходное соединение модифицируется с получением кислой или основной соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваясь, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины, щелочи, или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты и тому подобное.

В данном контексте термин "эффективное количество" относится к количеству соединения или комбинации соединений по настоящему изобретению, которые эффективны при введении по отдельности или в комбинации в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение относится к последовательности химического синтеза, которая является экономически эффективной, обладает простой методикой выделения и очистки и имеет промышленную совместимость при получении действующего вещества магнолола, и его производных, или аналогов. Последовательность химического синтеза легко воспроизводится в больших масштабах с помощью простых стадий синтеза с высоким выходом, которые приводят к высококачественным конечным продуктам. Варианты изобретения относятся к способу получения соединения формулы (I)

где R представляет собой H, алкил, замещенную или незамещенную фенильную группу; или его фармацевтически или перорально приемлемые соли. В соответствии с этим, производные и аналоги магнолола включают те, в которых R не является H. Способ предпочтительно включает:

(а) взаимодействие соединения формулы (II)

с бромом в органическом растворителе с получением соединения формулы (III)

(b) взаимодействие соединения формулы III с MOM-Cl в органическом растворителе в присутствии органического основания с получением соединения формулы (IV)

(c) взаимодействие соединения формулы IV с R-CH=CH-CH₂-Br, где R определен выше, в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с достижением связывания в течение достаточного количества времени с получением соединения формулы V

(d) превращение соединения формулы V с помощью подходящего агента в органическом растворителе с получением соединения формулы I

(e) необязательно, превращение соединения формулы I в его фармацевтически или перорально приемлемые соли.

В одном из предпочтительных вариантов изобретение относится к способу получения магнолола, где R представляет собой водород, или производному, или аналогу магнолола, где R представляет собой метил или фенил. Более предпочтительно изобретение относится к способу получения магнолола, где R представляет собой водород.

В другом варианте изобретение относится к способу получения магнолола, или его производного, или аналога, в котором первый процесс включает взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из хлороформа, дихлорметана, дихлорэтана, диметилсульфоксида, диметилформамида, ацетонитрила, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, гексана, ацетона, метанола, этанола, бензола, толуола. Более предпочтительно органический растворитель выбирают из группы, состоящей из хлороформа, дихлорметана, тетрагидрофурана, метанола.

В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола, или его производного, или аналога, в котором стадия защиты двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе в присутствии органического основания включает использование органического основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, пиперидина, лутидина, имидазола. Более предпочтительно органическое основание выбирают из группы, состоящей из диизопропилэтиламина, пиридина, пиперидина и лутидина.

Еще в одном дополнительном варианте изобретение относится к способу получения магнолола, или его производного, или аналога, в котором подходящий агент, используемый для удаления MOM-группы, выбирают из группы, состоящей из галогенидов бора, триметилсиланйодида и триметилхлорсилана (TMS-Cl). Более предпочтительно агент является триметилхлорсиланом (TMS-Cl). Специалисты в данной области могут определить подходящий агент, способный удалить MOM-группу (или снять защиту с MOM-содержащих производных), с использованием указаний, раскрытых в настоящем документе.

Реакция может быть проведена в течение времени, достаточного для получения желаемого продукта. "Достаточное" количество времени отчасти зависит от желаемой степени завершенности реакции и условий реакции, таких как температура. Специалист в данной области техники может без труда следить за протеканием реакции для того, чтобы определить, когда достаточное количество времени будет достигнуто. Предпочтительное количество времени, как правило, составляет от около 30 минут до около 48 часов, предпочтительно около 24 часов.

Предпочтительный вариант изобретения относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол), или его производного, или аналога, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом в органическом растворителе, таком как хлороформ, с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с замещенным или незамещенным аллилбромидом в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога (в зависимости от того, является ли аллилбромид замещенным не водородом), и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола или аналогичных ему соединений подходящим агентом, снимающим защиту, таким как триметилхлорсилан (TMS-Cl), в органическом растворителе, таком как метанол, с получением магнолола, или его производного, или аналога. Магнолол, или его производное, или аналог может быть необязательно превращен в их перорально или фармацевтически приемлемые соли обычным специалистом в данной области техники.

В другом варианте изобретение относится к способу получения магнолола, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом в хлороформе с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в дихлорметане в присутствии диизопропилэтиламина с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с аллилбромидом в тетрагидрофуране с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола триметилхлорсиланом (TMS-Cl) в метаноле с получением магнолола. Магнолол может быть необязательно превращен в его перорально или фармацевтически приемлемые соли обычным специалистом в данной области техники.

В еще одном варианте изобретение относится к способу получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенид-2,2'-диола, или его производного, или аналога, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в органическом растворителе, таком как хлороформ, с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с замещенным или незамещенным аллилбромидом в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с магнием и этилбромидом с достижением связывания и тем самым получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога.

В другом варианте изобретение относится к способу получения MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, включающему взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом при комнатной температуре в хлороформе, с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующую защиту двух гидроксильных групп 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в дихлорметане в присутствии диизопропилэтиламина с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола, и последующее взаимодействие MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с аллилбромидом в тетрагидрофуране в присутствии магниевых стружек и этилбромида с получением MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола.

В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол), или его производного, или аналога, включающему получение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога, и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога в магнолол или его производное, или аналог.

В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола, включающему получение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола и превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола триметилхлорсиланом (TMS-Cl) в метаноле с получением магнолола.

В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол), или его производного, или аналога, включающему превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола, или его производного, или аналога в органическом растворителе подходящим агентом с получением магнолола, или его производного, или аналога.

В еще одном варианте изобретение относится к способу получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диол), включающему превращение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола в метаноле триметилхлорсиланом с получением магнолола. В другом варианте изобретение относится к композиции, включающей перорально или фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество магнолола, или его производного, или аналога, полученного любым из способов, описанных в настоящем документе. В другом варианте изобретение относится к композиции, включающей перорально или фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество магнолола, полученного любым из способов, описанных в настоящем документе.

КОНКРЕТНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следующие примеры иллюстрируют конкретные варианты осуществления способа получения магнолола, или его производного, или аналога.

Получение 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (формула III)

К перемешиваемому раствору 2,2'-бисфенола (1,0 г, 5,3 ммоль) в хлороформе (20 мл) медленно по каплям добавляли раствор брома (1,97 мл, 16,1 ммоль) в хлороформе (10 мл) при комнатной температуре. Спустя 2 ч реакционную смесь гасили 10% бисульфитом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, осушали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Результирующий сырой остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 1,72 г белого твердого 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (выход 93%) с т.п. 186-189°С.

Получение MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (формула IV)

К раствору 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (1,0 г, 2,9 ммоль) в сухом дихлорметане добавляли диизопропилэтиламин (7,3 мл, 21,5 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли MOM-Cl (1,7 мл, 10,75 ммоль) при той же температуре. Смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили водой. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слои осушали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Результирующий сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 1,19 г (выход 95%) белого твердого MOM эфира с т.п. 120-122.

Получение MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола

К раствору этилбромида (0,34 мл, 4,64 ммоль) порциями добавляли магниевую стружку (0,222 г, 9,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота. Когда весь этилбромид (половина магния) прореагировал, реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и медленно по каплям добавляли раствор MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола (1,0 г, 2,32 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем медленно добавляли аллилбромид (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали еще 3 часа при комнатной температуре и затем гасили раствором хлорида аммония (15 мл). Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои осушали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Результирующий сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 0,59 г чистого аллильного производного с 80% выходом в виде бесцветной жидкости.

Получение MOM эфира 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)-2,2'-бис(метоксиметокси)бифенила

Синтез MOM эфира 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диола проводили так же, как описано для синтеза MOM эфира магнолола, и MOM эфир 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диол был получен с 70% выходом.

Получение MOM эфира 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола

Синтез MOM эфира 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола проводили так же, как описано для синтеза MOM эфира магнолола, и MOM эфир 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола был получен с 72% выходом.

Получение 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола (магнолола)

К перемешиваемому раствору MOM эфира 5,5'-диаллил-2,2'-бисфенола (1 г, 2,8 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли по каплям TMS-Cl (0,35 мл, 2,8 ммоль) при 0°С. Полученный раствор перемешивали 1 ч при 25°С. После завершения, о чем свидетельствует ТСХ, смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, осушали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Результирующий сырой продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 0,6 г (выход 90%) чистого белого твердого магнолола с т.п. 101-103°С.

Получение 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диола

Синтез 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диола проводили так же, как описано для синтеза магнолола, и 5,5'-ди((Е)-бут-2-енил)бифенил-2,2'-диол был получен с 91% выходом.

Получение 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола

Синтез 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диола проводили так же, как описано для синтеза магнолола, и 5,5'-дициннамилбифенил-2,2'-диол был получен с 89% выходом.

Изобретение было описано выше со ссылкой на иллюстративные Примеры, но должно быть понятно, что изобретение не ограничивается описанными вариантами осуществления. Изменения и модификации, которые будут встречаться специалисту в данной области по прочтении данного описания, также входят в объем изобретения, которое определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I, где R представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный фенил. Способ осуществляют путем взаимодействия соединения II с бромом в органическом растворителе с получением соответствующего производного III, которое подвергают реакции с метоксиметилхлоридом (MOM-Cl) в органическом растворителе в присутствии органического основания для получения соединения формулы IV. Затем соединение IV взаимодействует с R-СН=СН-СН₂-Br в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с получением соединения V, которое после снятия защитной группы с помощью соответствующего агента приводит к получению соединения I. Также изобретение относится к способу получения указанным методом магнолола и промежуточного соединения V. Технический результат - усовершенствованные способы получения соединений формулы I. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I)

где R представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный фенил; или его фармацевтически или перорально приемлемой соли, включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (II):

с бромом в органическом растворителе с получением соединения формулы (III):

(b) взаимодействие соединения формулы III с МОМ-Сl в органическом растворителе в присутствии органического основания с получением соединения формулы (IV):

(с) взаимодействие соединения формулы IV с R-CH=CH-CH₂-Br, где R определен выше, в органическом растворителе с магнием и этилбромидом с получением соединения формулы V:

(d) превращение соединения формулы V с помощью подходящего агента, снимающего защиту, в органическом растворителе с получением соединения формулы I; и
(e) необязательно, превращение соединения формулы I в его фармацевтически или перорально приемлемые соли.

2. Способ по п.1, в котором R представляет собой водород.

3. Способ по п.1, в котором R представляет собой метил.

4. Способ по п.1, в котором R представляет собой фенил.

5. Способ по п.1, в котором органический растворитель на стадии (а) представляет собой хлороформ.

6. Способ по п.1, в котором органический растворитель на стадии (с) представляет собой тетрагидрофуран.

7. Способ по п.5, в котором органический растворитель на стадии (с) представляет собой тетрагидрофуран.

8. Способ по п.1, в котором подходящий агент, снимающий защиту, на стадии (d) представляет собой триметилхлорсилан.

9. Способ по п.7, в котором подходящий агент, снимающий защиту, на стадии (d) представляет собой триметилхлорсилан.

10. Способ получения магнолола (5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола) или его фармацевтически или перорально приемлемой соли, включающий:
(a) взаимодействие 2,2'-бисфенола с бромом в хлороформе с получением 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола;
(b) взаимодействие 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с метоксиметилхлоридом (МОМ-Сl) в дихлорметане с диизопропилэтиламином с получением MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола;
(c) взаимодействие указанного MOM эфира 5,5'-дибром-2,2'-бисфенола с аллилбромидом в тетрагидрофуране с магнием и этилбромидом с получением MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола;
(d) превращение указанного MOM эфира 5,5'-диаллилбифенил-2,2'-диола с помощью подходящего агента, снимающего защиту, в магнолол; и
(e) необязательно, превращение магнолола в его фармацевтически или перорально приемлемые соли.

11. Способ по п.10, в котором реакцию на стадии (с) проводят при комнатной температуре.

12. Способ по п.10, в котором подходящий агент, снимающий защиту, на стадии (d) представляет собой триметилхлорсилан.

13. Способ получения соединения формулы (V),

включающий взаимодействие соединения формулы IV

с R-CH=CH-CH₂-Br, где R представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный фенил, в органическом растворителе в течение времени, достаточного для получения соединения формулы V.

14. Способ получения соединения I, представляющий собой способ по п.13, включающий дополнительную стадию превращения соединения формулы V в соединение формулы I

15. Способ по п.13, в котором органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран.

16. Способ по п.15, в котором реакцию проводят с магнием и этилбромидом с достижением связывания.

17. Способ по п.16, в котором реакцию проводят при комнатной температуре.

18. Способ по п.16, в котором молярное отношение магния к этилбромиду составляет около 2 к 1.

19. Способ по п.17, в котором R представляет собой водород.

20. Способ по п.13, в котором соединение формулы V подвергают взаимодействию с триметилхлорсиланом в метаноле с получением соединения формулы I.

21. Способ по п.20, в котором R представляет собой водород.