Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 305 099

(13)

(51)

МПК

C07D493/04(2006-01-01)

C07D311/06(2006-01-01)

C07D311/36(2006-01-01)

C07D405/12(2006-01-01)

A61K31/352(2006-01-01)

A61P5/30(2006-01-01)

A61P19/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2004118606/04, 2002-12-02

(24)

Дата начала отсчета патента

2002-12-02

(22)

дата подачи заявки

2002-12-02

(45)

опубликовано

2007-08-27

(72)

авторы

Каноджиа Рамеш М.Джейн Нарешкумар Ф.Нг РеймондСуи ЗихуаКсу Джиайи

(73)

патентообладатели

Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

US 6133458 A, 17.10.2000US 6153768 A, 28.11.2000RU 97111027 A, 10.07.1999

ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОСОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЭСТРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2007 года по МПК C07D493/04 C07D311/06 C07D311/36 C07D405/12 A61K31/352 A61P5/30 A61P19/00

Описание патента на изобретение RU2305099C2

Область изобретения

Данное изобретение касается новых, содержащих гетероатом тетрациклических производных, содержащих указанные соединения фармацевтических композиций, их применения при лечении нарушений, опосредованных одним или более эстрогенными рецепторами, и способов получения указанных соединений. Таким образом, соединения по изобретению полезны для лечения и/или предупреждения нарушений, вызванных истощением эстрогенов (включающих, но не в порядке ограничения, приливы, вагинальную сухость, остеопению (нарушение остеогенеза), остеопороз, гиперлипидемию, утрату когнитивной функции, дегенеративные заболевания головного мозга, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания); для лечения гормонально-чувствительного рака и гиперплазии (в тканях, включающих молочную железу, эндометрий и шейку матки у женщин и предстательную железу у мужчин); для лечения и предупреждения эндометриоза, фибром матки и остеоартрита и в качестве контрацептивных средств либо в отдельности, либо в комбинации с прогестогеном или прогестогенным антагонистом.

Предпосылки изобретения

Эстрогены составляют группу женских гормонов, необходимых для репродуктивного процесса и развития матки, молочных желез и других физических изменений, связанных с половым созреванием. Эстрогены оказывают влияние на различные ткани всего женского организма, не только те, которые вовлечены в репродуктивный процесс, такие как матка, молочные железы и наружные половые органы, но также на ткани центральной нервной системы, костей, печени, кожи и мочевыводящих путей. Яичники продуцируют основную часть эстрогенов в организме женщины.

Менопауза определяется как постоянное прекращение менструации в связи с утратой овариальной фолликулярной функции и почти полным прекращением продуцирования эстрогенов. Переход в среднем возрасте к менопаузе характеризуется снижением уровней эстрогена, что вызывает как кратковременные, так и длительные симптомы, связанные с нарушениями вазомоторной, мочеполовой, сердечно-сосудистой, скелетной и центральной нервной систем, такие как приливы, атрофия мочеполовых органов, повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороз, когнитивные и психологические нарушения, включая повышенный риск когнитивных нарушений и болезнь Альцгеймера (AD).

Семьдесят пять процентов всех женщин испытывает различные проявления вазомоторных симптомов, связанных с наступлением менопаузы, таких как потение и приливы. Такие недомогания могут начинаться за нескольких лет до наступления менопаузы и продолжаться у некоторых женщин свыше 10 лет либо сравнительно постоянно, либо как мгновенные атаки без определенной, вызывающей причины.

Мочеполовые симптомы, связанные с наступлением менопаузы, затрагивающие влагалище, включают чувство сухости, жжения, зуда, боли во время полового сношения, незначительное кровотечение и выделение, наряду с атрофией и стенозом. Симптомы, затрагивающие мочевыводящие пути, включают жжение во время мочеиспускания, частые позывы к мочеиспусканию, рецидивные инфекции мочевыводящих путей и недержание мочи. Сообщается, что такие симптомы испытывает до 50% всех женщин во время приближения менопаузы и, более часто, в течение нескольких лет после наступления менопаузы. Если оставлять без лечения, проблемы могут стать постоянными.

Сердечный приступ и удар являются основными причинами заболеваемости и смертности среди пожилых женщин. Женская заболеваемость этими болезнями быстро возрастает после наступления менопаузы. Женщины с преждевременной менопаузой подвергаются большему риску коронарных заболеваний, чем женщины того же возраста, имеющие менструацию. Наличие сывороточного эстрогена оказывает положительное влияние на липиды сыворотки крови. Гормон способствует расширению кровеносных сосудов и усиливает образование новых кровеносных сосудов. Таким образом, снижение уровней сывороточного эстрогена у женщины в постклимактерический период приводит к неблагоприятному сердечно-сосудистому действию. Кроме того, теоретически, различием в способности крови к коагуляции можно объяснить наблюдаемое различие в распространенности болезней сердца до и после менопаузы.

Скелет характеризуется постоянным процессом дегенерации и регенерации костей, тщательно регулируемым взаимодействием на уровне костных клеток. Такие клетки находятся под непосредственным влиянием эстрогена. Дефицит эстрогенов приводит к разрежению костной структуры и снижению прочности костей. Быстрое разрежение костной массы в течение года, следующего сразу за наступлением менопаузы, приводит к климактерическому остеопорозу и увеличивает риск переломов.

Дефицит эстрогенов является также одной из причин дегенеративных изменений в центральной нервной системе и может вести к болезни Альцгеймера (AD) и снижению познавательной способности. Последние исследования свидетельствуют о взаимосвязи между эстрогеном, менопаузой и познавательной способностью. В частности, сообщается, что эстрогензаместительная терапия и употребление эстрогена женщинами могут предупредить развитие AD и улучшить когнитивную функцию.

Гормонозаместительная терапия (HRT) - более конкретно, эстрогензаместительная терапия (ERT) - обычно рекомендуется для решения проблем, связанных с менопаузой, а также способствует предупреждению возникновения остеопороза и первичных сердечно-сосудистых осложнений (таких как болезнь коронарной артерии), в качестве как профилактического, так и терапевтического способа. Как таковая HRT считается лекарственной терапией для увеличения средней продолжительности жизни женщин в постклимактерический период и обеспечения лучшего качества жизни.

ERT эффективно ослабляет климактерические симптомы и симптомы, затрагивающие мочеполовую системуи,как было показано, приводит к некоторым успехам в предупреждении и лечении болезней сердца у женщин в постклимактерический период. Отчеты по клиническому испытанию показывают, что ERT снижает процент сердечных приступов и смертности в группах, проходивших ERT, по сравнению с подобноеи группами, но без ERT. ERT, предпринятая вскоре после наступления менопаузы, может также помочь сохранению костной массы в течение ряда лет. Контролируемыми исследованиями показано, что лечение с помощью ERT дает положительный эффект даже у более пожилых женщин, в возрасте до 75 лет.

Однако существуют многочисленные нежелательные действия, связанные с применением ERT, что ухудшает соблюдение больным режима и схемы лечения. Венозная тромбоэмболия, заболевания желчного пузыря, возвращение менструации, мастодиния и возможное возрастание риска развития рака матки и/или молочной железы составляют группу риска, связанную с ERT. До 30% женщин, которым прописано ERT, не удовлетворены назначением, и процент прекращения ERT составляет от 38 до 70%, при этом наиболее важными причинами прекращения являются беспокойство о безопасности метода и отрицательные действия (вздутие и кровотечение в результате разрывов).

В качестве альтернативы HRT предназначен и разработан новый класс фармакологических средств, известный как селективные модуляторы рецептора эстрогена или SERM. Ралоксифен, нестероидный бензотиофеновый SERM продается в США и Европе для предупреждения и лечения остеопороза под торговой маркой Evista®. Показано, что ралоксифен снижает разрежение кости и предупреждает переломы, не оказывая вредного стимулирующего действия на ткань эндометрия и молочной железы, хотя ралоксифен и является немного менее эффективным, чем ERT для защиты от разрежения кости. Ралоксифен уникален и существенно отличается от ERT тем, что не стимулирует эндометрий и обладает возможностью предупреждать рак молочной железы. Ралоксифен проявляет также положительное воздействие в качестве агониста эстрогена на сердечно-сосудистые факторы риска, в частности, посредством быстрого и продолжительного снижения уровней холестерина общего липопротеина и липоптротеина низкой плотности у пациентов, прошедших лечение ралоксифеном. Вдобавок установлено, что ралоксифен снижает концентрацию гомоцистеина в плазме, независимый фактор риска атеросклероза и тромбоэмболической болезни.

Однако сообщается, что ралоксифен обостряет симптомы, связанные с менопаузой, такие как приливы и вагинальная сухость, и не улучшает когнитивную функцию пожилых пациенток. Сообщается, что больные, принимающие ралоксифен, в большей степени подвержены приливам, чем принимающие плацебо или проходящие ERT, и больше страдают судорогами икроножных мышц, чем принимающие плацебо, тогда как у женщин, проходящих ERT, отмечается большая частота вагинального кровотечения и дискомфорта молочной железы, чем у принимающих ралоксифен или плацебо.

Показано, что пока еще ни ралоксифен, ни любые другие имеющиеся в настоящее время SERM-соединения не обладают способностью обеспечивать все существующие преимущества ERT, такие как контролирование постклимактерического синдрома и предупреждение AD, без возникновения каких-либо побочных эффектов, таких как возрастающий риск рака эндометрия и молочной железы и кровотечения. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые являлись бы селективными модуляторами рецептора эстрогена и обеспечивали все преимущества ERT, будучи при этом направленными также на вазомоторное, мочеполовое и когнитивное заболевание или состояния, вызванные уменьшением содержания системного эстрогена в связи с менопаузой.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение касается соединения формулы (I)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S, и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбирают из группы, включающей -CR^AR^B(CH₂)_1-2, -CH₂CR^AR^BCH₂-, -CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-CH₂-CR^AR^B-), CR^AR^BC(O), CR^AR^BC(O)CR^AR^B (предпочтительно CH₂C(O)CH₂) и C(O); альтернативно, Y выбирают из группы, включающей O и S, и X выбирают из группы, включающей CR^AR^B и C(O);

при условии, что когда X означает S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и CH₂C(O)CH₂; при условии, также, что когда Y означает S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси; при условии, что каждый из R^A и R^B не означает гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

R¹ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, -C(O)-арил, аралкил, гетероарил и гетероарилалкил, где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -C(O)-OR^C, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NR^D-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-R^F, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -O-(алкил)-OSi(алкил)₃, -О-(алкил)-OR^D или -O-(алкил)формил;

где R^c выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -SO₂-NR^DR^E, NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(О)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F;

где Q выбирают из группы, включающей O, S, NH, N(алкил) и -CH=CH-;

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и алкил; альтернативно, R^D и R^E, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное, предпочтительно 4-8-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

где R^F выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, где циклоалкильная, арильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

R² выбирают из группы, включающей гидрокси, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, -C(O)-арил, аралкил, гетероарил и гетероарилалкил, где алкильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -C(O)-R^c, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NR^D-(алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-NR^DR^E, -C(O)-(гетероциклоалкил)-R^F, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -O-(алкил)-OSi(алкил)₃, -O-(алкил)-OR^D или -O-(алкил)формил;

альтернативно, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O),

при условии, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и X выбирают из группы, включающей O и S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O) и CH₂C(O)CH₂,

при условии также, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и Y выбирают из группы, включающей O и S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -О-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G,

где каждый из R^G независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он, где алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галогенированный алкил, алкокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, -OC(O)-алкил или -C(O)O-алкил;

альтернативно, две R^G группы вместе с атомом азота, к которому при они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -О-(алкил)_1-4-C(О)OR^G;

при условии, что когда означает двойную связь, X означает CH₂, Y означает O, Z означает O и R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O), то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4, предпочтительно n равно целому числу от 1 до 4 и m равно целому числу от 1 до 4;

при условии также, что когда означает простую связь, X означает О, Y означает CH(алкил), Z означает О, R¹ означает водород и R² означает алкил, то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4, предпочтительно n равно целому числу от 1 до 4 и m равно целому числу от 1 до 4;

при условии также, что когда означает простую связь, X означает O, Y означает CH(алкил), Z означает O, R¹ означает водород, R² означает алкил, n равно 1 и m равно 1, то R³ и R⁴ отличны от метокси или этокси, предпочтительно R³ и R⁴ отличны от алкокси;

при условии также, что когда означает двойную связь, X означает О, Y означает CH₂, Z означает О, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O), n равно 0 и m равно 2, то, каждый из R⁴ отличен от гидрокси или алкокси,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также касается соединения формулы (D)

где означает простую или двойную связь,

A выбирают из группы, включающей O и S;

D выбирают из группы, включающей водород, метил, ацетил, бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM, TBS, TMS, пивалоил и -C(О)R, где R выбирают из группы, включающей алкил, арил и замещенный арил, где один или более заместителей арильной группы независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, амино, алкиламино, ди(алкил)амино, нитро или циано;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, алкил, гидроксизамещенный алкил, алкокси, -CH(OH)-арил, -CHO, -C(О)-алкил, -C(O)-арил, -C(O)O-алкил, -C(O)O-арил, SEM, MOM, BOM, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂-O-бензил и пивалоил, где алкильная группа либо сама по себе, либо как часть бóльшей группы заместителей, необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, галоген или фенил, где арильная группа либо сама по себе, либо как часть бóльшей группы заместителей необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, алкокси или алкоксикарбонил, при условии, что не каждый из R¹⁰ и R¹¹ означает водород или гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹² независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение касается соединения формулы (DI)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S, и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбирают из группы, включающей -CR^AR^B(CH₂)_1-2, -CH₂CR^AR^BCH₂-, -CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-CH₂-CR^AR^B-), CR^AR^BC(O), CR^AR^BC(O)CR^AR^B(предпочтительно CH₂C(O)CH₂ и C(O); альтернативно Y выбирают из группы, включающей O и S, и X выбирают из группы, включающей CR^AR^B и C(O);

при условии, что когда X означает S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и CH₂C(O)CH₂;

при условии также, что когда Y означает S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B,

где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси, при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

T выбирают из группы, включающей -(арил)-O-(алкил)-NR^DR^E и -(арил)-O-(алкил)-OH;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

где R^c выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкилалкил, где циклоалкильная, циклоалкилалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -SO₂-NR^DR^E, NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F,

где Q выбирают из группы, включающей O, S, NH, N(алкил) и -CH=CH-,

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и алкил, альтернативно, R^D и R^E, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное, предпочтительно 4-8-членное, кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

альтернативно, две R^G группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G,

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (DX)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S;

p означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2;

каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси, при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

включающего

взаимодействие соответственно замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹⁰ означает защитную группу, с органическим основанием, которое выбирают из группы, включающей NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолитий, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (C), где V означает соответствующий основанию катион;

взаимодействие соединения формулы (C) с соответственно замещенным соединением формулы (CI), где E означает электрофил и L означает уходящую группу, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CII);

снятие защиты соединения формулы (CII), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CIII);

циклизацию соединения формулы (CIII), приводящую к образованию соответствующего соединения формулы (DX).

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (DXI)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S;

U выбирают из группы, включающей водород и алкил;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

включающего

взаимодействие соединения формулы (C) с соответственно замещенным альдегидом, соединением формулы (CIV), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CV);

снятие защиты соединения формулы (CV), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CVI);

циклизацию соединения формулы (CIVI), приводящую к образованию соответствующего соединения формулы (DXI).

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (C)

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S;

Pg¹ означает защитную группу, которую выбирают из группы, включающей алкил, аллил, бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM и пивалоил;

V означает катион основания, который выбирают из группы, включающей Li, Na и K;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n равно целому числу от 0 до 4;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

включающий

взаимодействие соответственно замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹ принимает вышеуказанные значения, с органическим основанием, которое выбирают из группы, включающей LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS и ди(низший алкил)аминолитий, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (C).

Настоящее изобретение также касается продукта, полученного любым из описанных здесь способов.

Иллюстративным примером изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Иллюстрацией изобретения служит фармацевтическая композиция, полученная смешением любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание любых вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя.

Характерным примером изобретения являются способы лечения нарушения, опосредованного одним или более рецепторами эстрогенов, у нуждающегося в этом пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества любого вышеуказанного соединения или вышеуказанных фармацевтических композиций.

Иллюстрацией изобретения служит способ контрацепции, включающий введение нуждающемуся в такой совместной терапии пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) вместе с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

Другим примером изобретения служит применение какого-либо из описанных здесь соединений в целях получения лекарственного средства для лечения нарушений, включающих (a) приливы, (b) вагинальную сухость, (c) остеопению, (d) остеопороз, (e) гиперлипидемию, (f) утрату когнитивной функции, (g) дегенеративное заболевание головного мозга, (h) сердечно-сосудистое заболевание, (i) цереброваскулярное заболевание, (j) рак молочной железы, (k) рак эндометрия, (I) рак шейки матки, (m) рак предстательной железы, (n) доброкачественную простатическую гиперплазию, (o) эндометриоз, (p) фибромы матки, (q) остеоартрит и (r) для контрацепции нуждающегося в этом пациента.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение касается соединения формулы (I)

где , X, Y, Z, R¹, R², n, R³, m и R⁴ принимают вышеуказанные значения,

полезного для лечения и/или предупреждения нарушений, опосредованных эстрогенным рецептором. В частности, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или предупреждения нарушений, опосредованных рецепторами эстрогена-α и эстрогена-β. Более предпочтительно соединения настоящего изобретения являются тканевыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов.

Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения и/или предупреждения нарушений, включающих нарушения, вызванные истощением эстрогенов, чувствительный к гормонам рак и гиперплазию, эндометриоз, фибромы матки, остеоартрит, а также в качестве контрацептивных средств в отдельности либо в комбинации с прогестогеном или антагонистом прогестогена.

В частности, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или предупреждения состояния или нарушения, выбираемого из группы, включающей приливы, вагинальную сухость, остеопению, остеопороз, гиперлипидемию, утрату когнитивной функции, дегенеративное заболевание головного мозга, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания, рак или гиперплазию ткани молочной железы, рак или гиперплазию эндометрия, рак или гиперплазию шейки матки, рак или гиперплазию предстательной железы, эндометриоз, фибромы матки и остеоартрит, и в качестве контрацептивного средства. Предпочтительно нарушения выбирают из группы, включающей остеопороз, приливы, вагинальную сухость, рак молочной железы и эндометриоз.

Имеется в виду, что в соединении формулы (I) относительная ориентация групп R¹ и R² не является фиксированной, подразумевается, что обе возможные ориентации групп с равной вероятностью включены в определение соединения формулы (I).

В тех соединениях формулы (I), где Y означает CR^AR^BC(O), группа включена в структуру ядра, так что карбонильная часть группы связана с атомом X.

Настоящее изобретение также касается соединений формулы (D)

где , A, D, Z, R¹⁰, R¹¹, n, R¹², m и R¹³ принимают вышеуказанные значения, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

Настоящее изобретение также касается соединений формулы (DI)

где , X, Y, T, n, R³, m и R⁴ принимают вышеуказанные значения,

полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения представлено соединение формулы (I),

где означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S, и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, -CR^AR^B(CH₂)_1-2, CR^AR^BC(O) и C(O); альтернативно, Y выбирают из группы, включающей O и S, и X выбирают из группы, включающей CR^AR^B и C(O);

при условии, что когда X означает S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B и -CR^AR^B(CH₂)_1-2; при условии также, что когда Y означает S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси, при условии, что каждый из R^A и R^B не означает гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

R¹ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероарилалкил, где циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F;

где Q выбирают из группы, включающей O, S, NH, N(алкил) и -CH=CH-;

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и алкил; альтернативно, R^D и R^E, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

R² выбирают из группы, включающей гидрокси, алкил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероарилалкил, где циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F;

альтернативно, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O);

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, SO₂, -C(О)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(R^G)₂, -О-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циано, SO₂, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G -OC(O)N(R^G)₂, -N(R^G)C(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -SO₂N(алкил)₂, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -О-(алкил)_1-4-C(О)OR^G;

при условии, что когда означает двойную связь, X означает CH₂, Y означает O, Z означает O и R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O), то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4; предпочтительно n равно целому числу от 1 до 4 и m равно целому числу от 1 до 4;

при условии также, что когда означает простую связь, X означает О, Y означает CH(алкил), Z означает О, R¹ означает водород и R² означает алкил, то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4; предпочтительно n равно целому числу от 1 до 4 и m равно целому числу от 1 до 4;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения означает двойную связь.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, когда X означает S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CH₂)_1-2, CR^AR^BC(O)CR^AR^B (предпочтительно CH₂C(O)CH₂) и CH₂CH₂CH₂; предпочтительно Y означает CR^AR^B или CR^AR^B(CH₂)_1-2. По другому варианту выполнения настоящего изобретения, когда Y означает S, то X означает CR^AR^B. Согласно еще одному варианту выполнения настоящего изобретения Y выбирают из группы, включающей -CR^AR^B-CH₂-, -CH₂CR^AR^BCH₂-, -CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B- и -CR^AR^B-CH₂-CR^AR^B-.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения означает двойную связь, X означает О, Z означает O и Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(низший алкокси)-, -CH(OH)-, -CH(низший алкил)-, -CH₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂- и -CH₂CH(OH)CH₂-; предпочтительно Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂, -CH(OCH₃)-, -CH(OH)-, -CH((CH(CH₃)₂)-, -CH₂C(O)-, -CH₂C(O)CH₂- и CH₂CH(OH)CH₂-; более предпочтительно Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(OCH₃)- и -CH(OH)-; еще более предпочтительно, Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -CH(OH).

По другому варианту выполнения настоящего изобретения означает двойную связь, X означает О, Z означает O и Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(низший алкокси)-, -CH(OH)-, -CH(низший алкил)- и -CH₂C(O)-; предпочтительно Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(OCH₃)-, -CH(OH)-, -CH((CH(CH₃)₂)- и -CH₂C(O)-; более предпочтительно Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH(OCH₃)- и -CH(OH)-; наиболее предпочтительно Y выбирают из группы, включающей -CH₂- и -CH(OH)-.

Вариант выполнения настоящего изобретения составляют соединения формулы (I), где X означает O, Y означает CR^AR^B и Z означает O. Другой вариант выполнения настоящего изобретения составляют соединения формулы (I), где X означает CR^AR^B, Y означает O и Z означает O. Еще один вариант выполнения настоящего изобретения составляют соединения формулы (I), где X означает O, Y означает CR^AR^BC(O) и Z означает O. Еще другой вариант выполнения настоящего изобретения составляют соединения формулы (I), где X означает О, Z означает O и Y означает -CH₂C(O)CH₂-. Еще один вариант выполнения настоящего изобретения составляют соединения формулы (I), где X означает O, Z означает O и Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂-.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения X выбирают из группы, включающей O и S, предпочтительно X означает O. По другому варианту выполнения настоящего изобретения Y выбирают из группы, включающей O и S, предпочтительно Y означает О. Предпочтительно Z означает O.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения X означает CR^AR^B. По другому варианту выполнения настоящего изобретения Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^BCH₂ и CR^AR^BC(O).

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил и алкокси, при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси. Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, изопропил и метокси, при условии, что оба, R^A и R^B, не означают гидрокси. Согласно еще одному варианту выполнения настоящего изобретения, каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси и метокси.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, арил, -C(O)-арил, аралкил, гетероарил и гетероарил-(низший алкил), где низшая алкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, -SH, -S(низший алкил), SO₂, NO₂, CN, -C(O)-(низший алкил), CO₂H, R^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, -C(O)O-(низший алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NH-(низший алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N))-NR^DR^E, -C(O)-(N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N))-R^F, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -O-(низший алкил)-OSi(низший алкил)₃, -O-(низший алкил)-OR^D или -O-(низший алкил)формил.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, включающей водород и низший алкил, предпочтительно R¹ выбирают из группы, включающей водород и метил. По другому варианту выполнения настоящего изобретения R¹ означает водород.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R¹ означает водород и R² находится в R-стереоконфигурации. По другому варианту выполнения настоящего изобретения R¹означает водород и R² находится в S-стереоконфигурации.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероарил(низший алкил), где арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, -SH, -S(низший алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F.

Предпочтительно R¹ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероарил(низший алкил), где арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, -SH, -S(низший алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c или NR^DR^E.

Более предпочтительно R¹ выбирают из группы, включающей водород и низший алкил. Еще более предпочтительно R¹ выбирают из группы, включающей водород и метил.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R^c выбирают из группы, включающей низший алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарил(низший алкил), гетероциклоалкил и гетероциклоалкил(низший алкил), где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарил(низший алкил)ьная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -SO₂-NR^DR^E, NR^D-SO₂-R^F, -(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-NR^D-C(О)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F.

Предпочтительно R^c выбирают из группы, включающей низший алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарил(низший алкил), гетероциклоалкил и гетероциклоалкил(низший алкил), где арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарил(низший алкил)ьная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, -SH, -S(алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c или NR^DR^E.

Более предпочтительно R^c выбирают из группы, включающей низший алкил и аралкил. Еще предпочтительней R^c выбирают из группы, включающей метил, изопропил и бензил.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения Q выбирают из группы, включающей O, S и -CH=CH-. Предпочтительно Q выбирают из группы, включающей O и -CH=CH-, более предпочтительно Q означает O.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и низший алкил. По другому варианту выполнения настоящего изобретения R^D и R^E вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано. Согласно варианту выполнения настоящего изобретенияR^D и R^E вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано.

По другому варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил и изопропил.

По еще одному варианту выполнения настоящего изобретения R^D и R^E вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано. Предпочтительно R^D и R^E вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей азепанил, морфолинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиперидинил-2,6-дион и пирролидинил-2,5-дион.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R^F выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероарил(низший алкил), гетероциклоалкил и гетероциклоалкил(низший алкил), где арильная, гетероарильная, гетероарил(низший алкил)ьная, гетероциклоалкильная или гетероциклоалкил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано. Предпочтительно R^F выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, арил и гетероарил, где арил необязательно замещен галогеном. Более предпочтительно R^F выбирают из группы, включающей водород, метил, 4-фторфенил и 2-пиридил.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R² выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероарил(низший алкил), где арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, -SH, -S(низший алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c, SO₂-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, (алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)-NR^DR^E или -(алкил)_0-4-C(О)-(алкил)_0-4-C(О)-OR^F.

Предпочтительно R² выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероарил(низший алкил), где арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, -SH, -S(низший алкил), SO₂, NO₂, CN, CO₂H, R^c, -OR^c или -NR^DR^E.

Более предпочтительно R² выбирают из группы, включающей гидрокси, арил, 4-(1-гетероциклоалкилалкокси)фенил,

4-(ди(алкил)аминоалкокси)фенил, 4-(ди(алкил)амино)фенил и

4-аралкилоксифенил.

Еще предпочтительней R² выбирают из группы, включающей гидрокси, фенил,

4-(1-пиперидинилэтокси)фенил, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил, 4-(1-азепанилэтокси)фенил,

4-(диэтиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламиноэтокси)фенил,

4-(диметиламино)фенил, 4-бензилоксифенил и 4-(1-пиперидинил-н-пропокси)фенил.

Еще более предпочтительно R² выбирают из группы, включающей фенил, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенил,

4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил,

4-(1-азепанилэтокси)фенил, 4-(диэтиламиноэтокси)фенил,

4-(диметиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламино)фенил и

4-(1-пиперидинил-н-пропокси)фенил.

Еще предпочтительней R² выбирают из группы, включающей фенил,

4-(диэтиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламиноэтокси)фенил и

4-(диметиламино)фенил.

Еще более предпочтительно R² выбирают из группы, включающей фенил, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенил,

4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил,

4-(1-азепанилэтокси)фенил, 4-(диметиламиноэтокси)фенил и

4-(диметиламино)фенил.

Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения R² выбирают из группы, включающей -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E и -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(О)OR^F. Согласно еще одному варианту выполнения настоящего изобретения R² выбирают из группы, включающей -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, где R^D и R^E вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил и гетероциклоалкил.

Согласно еще одному варианту выполнения настоящего изобретения R² выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкил, низший алкенил, арил, -C(O)-арил, аралкил, гетероарил и гетероарил(низший алкил), где низшая алкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероарил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, -SH, -S(низший алкил), SO₂, NO₂, CN, -C(O)-(низший алкил), CO₂H, R^c, -OR^c, -SO₂-NR^DR^E, -NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(O)NR^DR^E, -C(O)О-(низший алкил)-NR^DR^E, -C(O)-NH-(низший алкил)-NR^DR^E, -C(O)-(N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N))-NR^DR^E, -C(O)-(N-содержащий гетероциклоалкил, связанный через атом N))-R^F, -(алкил)_0-4-NR^D-C(O)-R^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-C(O)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-C(O)-(алкил)_0-4-C(O)-OR^F, -O-(низший алкил)-OSi(низший алкил)₃, -O-(низший алкил)-OR^D или -O-(низший алкил)формил.

Предпочтительно R² выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкенил, карбокси-низший алкил, гидрокси-низший алкил, арил, 4-(1-N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N))-алкокси)фенил, 4-(ди(низший алкил)аминоалкокси)фенил, 4-(ди(низший алкил)амино)фенил, 4-аралкилоксифенил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, 4-(низший алкокси-низший алкокси)фенил, ди(низший алкил)амино(низший алкокси)карбонил-(низший алкил), (N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N))-(низший алкокси)карбонил(низший алкил), (N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N))(низший алкил)аминокарбонил(низший алкил), (N-содержащий гетероарил)-(N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N)))-C(O)-(низший алкил), (галогензамещенный арил)-(N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N))карбокси(низший алкил), 4-((N-содержащий гетероциклоалкил)(низший алкокси))фенилкарбонил, 2-гидрокси-2-(4-N-содержащий гетероциклоалкил-низший алкокси)фенил)этил, 4-(три(низший алкил)силилокси(низший алкокси)фенил, 4-(гидрокси-низший алкокси)фенил, 4-(формил-низший алкокси)фенил, 4-(карбокси-низший алкокси)фенил, 4-(низший алкоксикарбонил-низший алкокси)фенил, 4-(пиперидинил-2,6-дион-низший алкокси)фенил, 4-(пирролидинил-2,5-дион(низший алкил)фенил, R-4-(пирролидинил-2,5-дион(низший алкокси)фенил и S-4-(пирролидинил-2,5-дион(низший алкокси)фенил.

Более предпочтительно R² выбирают из группы, включающей гидрокси, аллил, карбоксиметил, гидроксиэтил,

3-гидрокси-н-пропил, фенил, 3-(1-пиперидинилэтокси)фенил,

4-(1-пиперидинилэтокси)фенил, S-4-(пиперидинилэтокси)фенил,

R-4-(пиперидинилэтокси)фенил, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил, 4-(1-азепанилэтокси)фенил,

R-4-(1-азепанилэтокси)фенил, S-4-(1-азепанилэтокси)фенил,

4-(диэтиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламиноэтокси)фенил,

R-4-(диметиламиноэтоксифенил, S-4-(диметиламиноэтокси)фенил, 4-(диизопропиламиноэтокси)фенил,

R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил,

S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламино)фенил,

4-бензилоксифенил, 4-(1-пиперидинил-н-пропокси)фенил,

4-(трет-бутилдиметилсилилоксиэтокси)фенил,

4-(метоксиэтокси)фенил, метоксикарбонилметил,

изопропоксикарбонилметил, диметиламиноэтоксикарбонилметил, пиперидинилэтоксикарбонилметил, пирролидинилэтоксикарбонилметил, морфолинилэтоксикарбонилметил,

диметиламино-н-пропоксикарбонилметил и морфолинилэтиламинокарбонилметил,

морфолинил-н-пропиламинокарбонилметил, пирролидинилэтиламинокарбонилметил,

4-(2-пиридил)пиперазинилкарбонилметил,

4-(4-фторфенил)пиперазинилкарбоксиметил,

4-(пиперидинилэтокси)фенилкарбонил,

2-гидрокси-2-(4-(пиперидинилэтокси)фенил)этил,

4-(2-гидроксиэтокси)фенил, R-4-(2-гидроксиэтокси)фенил,

S-4-(гидроксиэтокси)фенил, 4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил,

R-4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил,

S-4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил, 4-(формилметокси)фенил,

4-(карбоксиметокси)фенил, 4-(карбоксиэтокси)фенил,

4-(метоксикарбонилметокси)фенил,

4-(метоксикарбонилэтокси)фенил,

R-4-(пиперидинил-2,6-дионэтокси)фенил,

R-4-(пирролидинил-2,5-дионэтокси)фенил,

S-4-(пирролидинил-2,5-дионэтокси)фенил,

R-4-(пирролидинил-2,5-дион-н-пропокси)фенил и

S-4-(пирролидинил-2,5-дион-н-пропокси)фенил.

Еще предпочтительней R² выбирают из группы, включающей фенил, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенил,

R-4-(пиперидинилэтокси)фенил, S-4-(пиперидинилэтокси)фенил,

4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил,

4-(1-азепанилэтокси)фенил, R-4-(азепанилэтокси)фенил,

S-4-(азепанилэтокси)фенил, 4-(диэтиламиноэтокси)фенил,

4-(диметиламиноэтокси)фенил, R-4-(диметиламиноэтокси)фенил,

S-4-(диметиламиноэтокси)фенил,

R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил,

S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламино)фенил,

4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил и 4-(метоксикарбонилметокси).

Еще предпочтительней R² выбирают из группы, включающей фенил, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенил,

R-4-(пиперидинилэтокси)фенил, S-4-(пиперидинилэтокси)фенил,

4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил,

4-(1-азепанилэтокси)фенил, R-4-(азепанилэтокси)фенил,

S-4-(азепанилэтокси)фенил, 4-(диэтиламиноэтокси)фенил,

4-(диметиламиноэтокси)фенил, R-4-(диметиламиноэтокси)фенил,

S-4-(диметиламиноэтокси)фенил,

R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил,

S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламино)фенил,

4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил и 4-(метоксикарбонилметокси).

Еще более предпочтительно R² выбирают из группы, включающей фенил, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенил,

R-4-(пиперидинилэтокси)фенил, S-4-(пиперидинилэтокси)фенил, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил,

4-(1-азепанилэтокси)фенил, R-4-(азепанилэтокси)фенил,

S-4-(азепанилэтокси)фенил, 4-(диметиламиноэтокси)фенил,

R-4-(диметиламиноэтокси)фенил, S-4-(диметиламиноэтокси)фенил, R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил,

S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламино)фенил,

4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил и 4-(метоксикарбонилметокси).

По еще одному варианту выполнения настоящего изобретения R² выбирают из группы, включающей арил, замещенный -O-(алкил)-NR^DR^E.

Вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединенияформулы (I), где R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O).

По другому варианту выполнения настоящего изобретения R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O), CH₂C(O)CH₂ и CH₂CR^AR^BCH₂, предпочтительно CR^AR^B, CR^AR^B(CH₂)_1-2, CR^AR^BC(O) и CH₂C(O)CH₂. Более предпочтительно, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и Y выбирают из группы, включающей CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂C(O) и CH₂C(O)CH₂.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2. Предпочтительно n равно целому числу, которое выбирают в пределах от 0 до 1. По другому варианту выполнения настоящего изобретения n равно 1.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения заместитель R³ связан по 2-положению кольцевой структуры ядра.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения, R³ выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро, циано, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G.

Предпочтительно R³ выбирают из группы, включающей гидрокси, R^c, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G.

Более предпочтительно R³ выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкокси, три(низший алкил)силилокси, -OC(O)-(низший алкил), -OC(O)-C(фенил)-OC(O)-(низший алкил), -OC(O)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он) и -OC(O)-C(CH₃)(CF₃)-фенил. Еще предпочтительней R³ выбирают из группы, включающей фтор, гидрокси, метокси, трет-бутилдиметилсилилокси, -OC(O)-метил, -OC(O)-трет-бутил, -OC(O)-C(фенил)-OC(O)CH₃, -OC(O)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он) и -OC(O)-C(CH₃)(CF₃)-фенил. Еще более предпочтительно R³ выбирают из группы, включающей гидрокси, метокси и -OC(O)-трет-бутил. Еще предпочтительней R³ выбирают из группы, включающей гидрокси и -OC(O)-трет-бутил.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R^G выбирают из группы, включающей водород, низший алкил (предпочтительно метил), арил, аралкил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он, где алкильная, арильная или аралкильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, галогенированный низший алкил, низший алкокси, галоген, гидрокси, нитро, циано, -OC(O)-(низший алкил) и -C(O)O-(низший алкил).

По другому варианту выполнения настоящего изобретения две R^G группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, карбокси, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро или циано.

Предпочтительно R^G выбирают из группы, включающей низший алкил, аралкил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он, где аралкильная группа необязательно замещена заместителями, которые выбирают из группы, включающей низший алкил, галогенированный алкил или -OC(O)-(низший алкил). Более предпочтительно R^G выбирают из группы, включающей метил, трет-бутил, -C(CH₃)(CF₃)-фенил, -CH(OC(O)CH₃)-фенил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2. Предпочтительно m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 1. По другому варианту выполнения настоящего изобретения m равно 1.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения заместитель R⁴ связан по 8- или 9- положению кольцевой структуры ядра.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения R⁴ выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^c, амино, (низший алкил)амино, ди(низший алкил)амино, нитро, циано, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G.

Предпочтительно R⁴ выбирают из группы, включающей гидрокси, R^c, -OC(O)R^G, -OC(O)OR^G, -OC(O)N(R^G)₂, -OSi(R^G)₃, -OR^G, -O-(алкил)_1-4-C(O)R^G и -O-(алкил)_1-4-C(O)OR^G.

Более предпочтительно R⁴ выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкил, низший алкокси, три(низший алкил)силилокси, -OC(O)-(низший алкил), -OC(O)-C(фенил)-OC(O)-(низший алкил), -OC(O)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он) и -OC(O)-C(CH₃)(CF₃)-фенил. Еще предпочтительней R⁴ выбирают из группы, включающей гидрокси, метил, метокси, трет-бутилдиметилсилилокси, -OC(O)-метил, -OC(O)-трет-бутил, -OC(O)-C(фенил)-OC(O)CH₃, -OC(O)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он) и -OC(O)-C(CH₃)(CF₃)-фенил. Еще более предпочтительно R⁴ выбирают из группы, включающей фтор, гидрокси, метокси и -OC(O)-трет-бутил. Еще более предпочтительно R⁴ выбирают из группы, включающей гидрокси и -OC(O)-трет-бутил.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения означает простую или двойную связь,

X выбирают из группы, включающей O и S, и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 (предпочтительно CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 выбирают из группы, включающей -CR^AR^B(CH₂)_1-2, -CH₂CR^AR^BCH₂-, -CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-CH₂-CR^AR^B-), CR^AR^BC(O) и CR^AR^BC(O)CR^AR^B (предпочтительно CH₂C(O)CH₂); альтернативно Y выбирают из группы, включающей O и S, и X выбирают из группы, включающей CR^AR^B и C(O);

при условии, что когда X означает S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и CH₂C(O)CH₂; при условии также, что когда Y означает S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O);

при условии, что когда X выбирают из группы, включающей О и S, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2,_{CR^AR^BC(O) и CH₂C(O)CH₂;}

при условии также, что когда Y выбирают из группы, включающей О и S, то X выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

где Q выбирают из группы, включающей O, S, NH, N(алкил) и -CH=CH-;

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и алкил, альтернативно R^D и R^E вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное, предпочтительно 4-8-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил, где гетероарильная или гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

альтернативно две R^G группы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильную группу, где гетероциклоалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, карбокси, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро или циано;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

при условии, что когда означает двойную связь, X означает CH₂, Y означает O, Z означает O и R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O), то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4, предпочтительно n означает целое число от 1 до 4 и m означает целое число от 1 до 4;

при условии также, что когда означает двойную связь, X означает О, Y означает CH₂, Z означает О, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O), n равно 0 и m равно 2, то каждый из R⁴ отличен от гидрокси или алкокси,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант выполнения настоящего изобретения составляют соединения формулы (D), где означает простую или двойную связь,

A выбирают из группы, включающей O и S;

D выбирают из группы, включающей водород, метил, ацетил, бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM, TBS, пивалоил и -C(О)R, где R выбирают из группы, включающей алкил, арил и замещенный арил, где один или более заместителей арильной группы независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, амино, алкиламино, ди(алкил)амино, нитро или циано;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, алкил, гидроксизамещенный алкил, алкокси, -CH(OH)-арил, -CHO, -C(O)-арил, -C(O)O-алкил, -C(O)O-арил и пивалоил, при условии, что не каждый из R¹⁰ и R¹¹ означает гидрокси;

Z выбирают из группы, включающей O и S;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹² независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹³ независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, MOMокси и пивалоилокси.

Вариантом выполнения настоящего изобретения являются также соединения формулы (D), где A означает O и Z означает О.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксизамещенный алкил, галогензамещенный алкил, -CHO, -CH(OH)-фенил, арил (где арильная группа необязательно замещена гидрокси, алкокси или алкоксикарбонил), -C(O)-алкил, -C(O)-(галогензамещенный алкил), -C(O)-фенил, -C(O)O-алкил, -C(O)-(алкил)-O-(алкил), -C(O)O-фенил, -(алкил)-O-(алкил) и -(алкил)-O-(алкил)-Si(алкил)₃. Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения R¹⁰ выбирают из группы, включающей водород и бром, предпочтительно водород, и R¹¹ выбирают из группы, включающей водород, бром, йодметил, хлорметил, -CHO, -CH₂OH, CH(OH)CH₂CH₂CH₃, -CH(OH)-фенил, 4-гидроксифенил, 4-метоксифенил, 4-(метоксикарбонил)фенил, -C(O)-CH₂-Cl, -C(O)OCH₃, -C(O)-CH₂-O-CH₃, -C(O)O-фенил, -CH₂-O-CH₃ и -CH₂-O-CH₂CH₂-Si(CH₃)₃.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксизамещенный алкил, -CHO, -CH(OH)-фенил, -C(O)-фенил, -C(O)O-алкил и -C(O)O-фенил. Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения R¹⁰ означает водород и R¹¹ выбирают из группы, включающей водород, бром, -CHO, -CH₂OH, CH(OH)CH₂CH₂CH₃, -CH(OH)-фенил, -C(O)OCH₃ и -C(O)O-фенил.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R¹² и R¹³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, аралкилокси, SEMокси MOMокси, пивалоилокси и -OSi(низший алкил)₃. Согласно другому варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R¹² и R¹³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, метил, метокси, этокси, изопропилокси, бензоилокси, SEMокси MOMокси, пивалоилокси и трет-бутилдиметилсилилокси. По еще одному варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R¹² и R¹³ независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, метокси, этокси, изопропилокси, бензоилокси, SEMокси MOMокси и пивалоилокси. По другому варианту выполнения настоящего изобретения каждый из R¹² и R¹³ независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, метокси, бензилокси, бензоилокси, MOMокси, SEMокси и пивалоилокси.

Согласно варианту выполнения настоящего изобретения D выбирают из группы, включающей водород, метил, метилкарбонил, бензоил, SEM, MOM и пивалоил. По другому варианту выполнения настоящего изобретения D выбирают из группы, включающей водород, метил, бензоил, SEM, MOM и пивалоил.

Вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы (DI), где Y выбирают из группы, включающей -CH₂- и -CH₂CH₂-.

Другим вариантом выполнения настоящего изобретения являются соединения формулы (DI), где T выбирают из группы, включающей -(арил)-O-(алкил)-NR^DR^E и -(арил)-O-(алкил)-OH. Предпочтительно T выбирают из группы, включающей 4-(пиперидинилэтокси)фенил и 4-(3-гидроксипроп-1-илокси)фенил. По еще одному варианту выполнения настоящего изобретения T выбирают из группы, включающей -(фенил)-O-(низший алкил)-NR^DR^E.

Вариантом выполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (DX), подробно представленный ниже на схеме 16.

Другим вариантом выполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (DXI), подробно представленный ниже на схеме 17.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (C), подробно представленный ниже на схемах 16 и 17.

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие соединения формулы (DX) или соединения формулы (DXI) по способу, схематически представленному ниже схемой 3, схемой 10, схемой 12 или схемой 15.

Вариантом выполнения настоящего изобретения является соединение, полученное любым из указанных способов.

Соли соединений по настоящему изобретению для применения в медицине относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако и другие соли могут быть полезны для получения соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть получены смешением раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения по изобретению содержат кислотную группу, подходящие фармацевтически приемлемые соли указанных соединений могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли. Таким образом, характерные примеры фармацевтически приемлемых солей включают следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальцийэдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолят, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевая соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.

В объем настоящего изобретения включены также пролекарства соединений данного изобретения. В большинстве случаев такие пролекарства являются функциональными производными соединений, которые легко превращаются in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" охватывает лечение различных указанных нарушений конкретным указанным соединением или соединением, не относящимся к числу конкретно указанных, но превращающимся в указанное соединение in vivo после введения пациенту. Общепринятые способы выбора и получения подходящих в качестве пролекарств производных описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Когда соединения настоящего изобретения имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, такие соединения соответственно могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения содержат два или более хиральных центра, такие соединения могут вдобавок существовать в виде диастереомеров. Понятно, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов и, подразумевается, что такие полиморфы охватываются настоящим изобретением. Вдобавок, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.

Как использован здесь, термин "дегенеративное заболевание головного мозга" включает когнитивное нарушение, деменцию, независимо от лежащей в основе причины, и болезнь Альцгеймера.

Как использован здесь, термин "сердечно-сосудистое заболевание" включает повышенные уровни липидов крови, коронарный артросклероз и коронарную болезнь сердца.

Как использован здесь, термин "цереброваскулярное заболевание" включает анормальный регионарный мозговой кровоток и ишемическое церебральное нарушение.

Как использован здесь, термин "антагонист прогестогенов" включает мифепристон (RU-486), J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), J-956 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), ORG-31710 (Organon), ORG-32638 (Organon), ORG-31806 (Organon), онапристон (ZK98299) и PRA248 (Wyeth).

Как использовано здесь, если не оговорено особо, "галоген" означает хлор, бром, фтор и йод.

Как использован здесь, если не оговорено особо, термин "алкил", употребляемый самостоятельно или как часть группы заместителя, включает линейную или разветвленную цепь, состоящую из одного-восьми атомов углерода. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Если не оговорено особо, "низший" применительно к алкилу означает углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода. Подобное образом группа "-(алкил)_0-4-", либо сама по себе, либо как часть большой группы заместителя, означает отсутствие алкильной группы или наличие алкильной группы, включающей один-четыре атома углерода. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, -CH₂-, -CH₂CH₂-, CH₂-CH(CH₃)-, CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и тому подобное.

Как использован здесь, если не оговорено особо, термин "алкенил" означает углеродную цепь, включающую один-восемь атомов углерода и содержащую, по крайней мере, одну двойную связь. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, аллил, кротил, 2-бутенил, 2-пентенил и тому подобное. За исключением особо оговоренных случаев "низший", применительно к алкенилу означает алкенильную углеродную цепь, содержащую один-четыре атома углерода, такую как аллил и тому подобное.

Как использовано здесь, если не оговорено особо, "алкокси" означает кислородсодержащий простой эфирный радикал вышеуказанных алкильных групп с линейной или разветвленной цепью. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное. За исключением особо оговоренных случаев "низший" применительно к алкокси означает алкоксигруппу (вышеуказанный кислородсодержащий простой эфирный радикал), содержащую один-четыре атома углерода. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси и тому подобное.

Как использовано здесь, если не оговорено особо, "арил" означает незамещенные карбоциклические ароматические группы, такие как фенил, нафтил и тому подобное.

Как использовано здесь, если не оговорено особо, "аралкил" означает любую низшую алкильную группу, замещенную арильной группой, такой как фенил, нафтил и тому подобное. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, бензил, фенилэтил, фенилпропил, нафтилметил и тому подобное.

Как использован здесь, если не оговорено особо, термин "циклоалкил" означает любую устойчивую 3-8-членную моноциклическую, насыщенную кольцевую систему, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Как использован здесь, если не оговорено особо, термин "циклоалкилалкил" означает низшую алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, циклогексилметил, циклопентилметил, циклогексилэтил и тому подобное.

Как использован здесь, если не оговорено особо, термин "ацилокси" означает группу радикала формулы -O-C(O)-R, где R означает алкил, арил или аралкил, где алкил, арил или аралкил необязательно замещен. Как использован здесь, термин "карбоксилат" означает группу радикала формулы -C(O)O-R, где R означает алкил, арил или аралкил, где алкил, арил или аралкил необязательно замещен.

Как использовано здесь, если не оговорено особо, "гетероарил" означает трех-десятичленную моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, который выбирают из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую один-четыре дополнительных гетероатома, которые независимо выбирают из группы, включающей O, N и S. Предпочтительно гетероарильная группа означает пяти-шестичленную моноциклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, который выбирают из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую один-три дополнительных гетероатома, которые независимо выбирают из группы, включающей O, N и S; либо девяти-десятичленную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, который выбирают из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую один-четыре дополнительных гетероатома, которые независимо выбирают из группы, включающей O, N и S. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода кольца так, чтобы при этом образовалась устойчивая структура.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают, но не в порядке ограничения, пирролил, фурил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, фуразанил, индолизинил, индолил, изоиндолинил, индазолил, бензофурил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, изотиазолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и тому подобное.

Как использован здесь, если не оговорено особо, термин "гетероарилалкил" означает низшую алкильную группу, замещенную гетероарильной группой. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, пиридилметил, изохинолинилметил, тиазолилэтил, фурилэтил и тому подобное.

Как использован здесь, термин "гетероциклоалкил" означает трех-десятичленную моноциклическую или бициклическую, насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую кольцевую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, который выбирают из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую один-четыре дополнительных гетероатома, которые независимо выбирают из группы, включающей O, N и S. Предпочтительно гетероциклоалкил означает пяти-семичленную моноциклическую насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую структуру, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, который выбирают из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую один-три дополнительных гетероатома, которые независимо выбирают из группы, включающей O, N и S; либо девяти-десятичленную насыщенную, частично ненасыщенную или частично ароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, который выбирают из группы, включающей O, N и S, необязательно содержащую один-четыре дополнительных гетероатома, которые независимо выбирают из группы, включающей O, N и S. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода кольца при условии, что при этом образуется устойчивая структура.

Примеры подходящих гетероциклоалкильных групп включают, но не в порядке ограничения, пирролинил, пирролидинил, диоксаланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, индолинил, хроменил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-дигидробензофурил и тому подобное.

Предпочтительные гетероциклоалкильные группы включают морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, азепанил и 2-оксабицикло[2.2.1]гептан.

Как использован здесь, если не оговорено особо, термин "гетероциклоалкилалкил" означает низшую алкильную группу, замещенную гетероциклоалкильной группой. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, пиперидинилметил, пиперазинилметил, пиперазинилэтил, морфолинилметил и тому подобное.

Как использован здесь, термин "N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N)" означает вышеуказанный гетероциклоалкил, содержащий, по меньшей мере, один атом N, который связан через указанный атом N. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, 1-пиперидинил, 4-пиперазинил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 1-азепанил и тому подобное.

Как использовано здесь, обозначение "*" означает наличие стереогенного центра.

Когда конкретная группа является "замещенной" (например, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил), указанная группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, которые независимо выбирают из указанного перечня заместителей. Вдобавок, когда аралкильная, гетероарилалкильная, гетероциклоалкилалкильная или циклоалкилалкильная группа является замещенной, заместитель (заместители) могут быть в любой части группы (т.е. заместитель (заместители) могут быть на арильной, гетероарильной, гетероциклоалкильной, циклоалкильной или алкильной части группы).

В отношении заместителей термин "независимо" означает, что, когда возможен более чем один из указанных заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми либо отличными друг от друга.

По стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, первой указывается концевая часть определяемой боковой цепи с последующим перечислением соседней функциональности в направлении точки присоединения. Так, например, заместитель "фенилC₁-C₆алкиламинокарбонилC₁-C₆алкил" означает группу формулы

Если не оговорено особо, при названии заместителей, таких как R³ и R⁴группы, применяется следующая нумерация структуры ядра. Заглавные буквы A, B, C и D используются для обозначения специфических колец тетрациклической структуры ядра.

Как использован здесь, термин "уходящая группа" означает группу, покидающую субстрат во время взаимодействия, при котором субстрат расщепляется. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, Cl, Br, I, тозилат, мезилат, трифлат, гидрокси и тому подобное.

Как использован здесь, термин "электрофил" означает атом или молекулу, несущую электронную пару. Подходящие примеры включают, но не в порядке ограничения, Br, Cl, I, CH₃, SEM, MOM, BOM, -C(O)CH₂-OCH₃, -C(O)-CH₂-Cl, -C(O)-CH₂-Br, -C(O)-CH₂-(низший алкил), -C(O)-CH₂-(бензил), -C(O)-CH₂-(арил), -CH₂-C(O)O-(низший алкил) и тому подобное.

Сокращения, используемые в описании, в частности на схемах и в примерах, следующие:

Ac = Ацетильная группа (-C(O)-CH₃)

AD = Болезнь Альцгеймера

AIBN = 2,2'-Азобисизобутиронитрил

BF₃·Et₂O = Эфират трехфтористого бора

BOM = Бензилоксиметил

BOMCl = Бензилоксиметилхлорид

BOMoxy = Бензилоксиметилокси (BOMокси)

Bz = Бензоил

CSA = Камфорсульфоновая кислота

DCC = 1,3-Дициклогексилкарбодиимид

DCE = 1,1-Дихлорэтан

DCM = Дихлорметан

DEAD = Диэтилазодикарбоксилат

DIAD = Диизопропилазодикарбоксилат

Dibal-H или DIBAL = Диизобутилалюмогидрид

DIC = Диизопропилкарбодиимид

DIPEA или DIEA = Диизопропилэтиламин

DMAP = N,N-Диметиламинопиридин

DMF = Диметилформамид (ДМФА)

DTT = Дитиотреит

ERT = Заместительная терапия эстрогенами

Et = Этил (т.е. -CH₂CH₃)

EtOAc = Этилацетат

EtOH = Этанол

FBS = Фетальная сыворотка теленка

HEPES = 4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота

HPLC = жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР)

HRT = Гормонозаместительная терапия

IPA или iPrOH = Изопропиловый спирт

iPr₂NH = Диизопропиламин

LAH = Литийалюмогидрид

LDA = Литийдиизопропиламид

LHMDS или LiHMDS, или

(TMS)₂NLi, или LiN(TMS)₂ = Литийгексаметилдисилазинамид

KHMDS = Калийгексаметилдисилазинамид

Me = Метил (-CH₃)

MeOH = Метанол

MOM = Метоксиметил

MOMCl = Метоксиметилхлорид

MOMoxy = Метоксиметилокси (MOMокси)

NaHMDS = Натрийгексаметилдисилазинамид

NBS = N-Бромсукцинимид

n-BuLi = н-Бутиллитий

nBu₃SnH = н-Трибутилоловогидрид

NCS = N-Хлорсукцинимид

Oac = Ацетокси

OTBS = трет-Бутилдиметилсилилокси

PBS = Фосфатный буферный раствор

PCC = Пиридинийхлорхромат

PDC = Пиридинийдихромат

Ph = Фенил

PIV или Piv = Пивалоил

PMB = пара-Метоксибензил

P(Ph)₃ = Трифенилфосфин

PPTS = Пиридиний-п-толуолсульфонат

Rochelle раствор = Водный раствор сегнетовой соли (тетрагидрат калий-натрий тартрата)

SEM = 2-(Триметилсилил)этоксиметил

SEMCl = 2-(Триметилсилил)этоксиметилхлорид

SEMoxy = 2-(Триметилсилил)этоксиметилокси (SEMокси)

SERM = Селективный модулятор рецептора эстрогена

TBAF = тетра(н-Бутил)аммонийфторид

TBDMS = трет-Бутилдиметилсилан

TBS = трет-Бутилдиметилсилил

TBSCl = трет-Бутилдиметилсилилхлорид

TEA или Et₃N = Триэтиламин

TFA = Трифторуксусная кислота

ТГФ = Тетрагидрофуран (ТГФ)

TIPSCl = Триизопропилсилилхлорид

TIPSOTf = Триизопропилсилилтрифторметансульфонат

TMS = Триметилсилил

TMSCHN = Триметилсилилдиазометан

TPAP = тетра-н-Пропиламмонийперрутенат

TsOH = н-Толуолсульфоновая кислота

Термин "пациент", как использован здесь, подразумевает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, составляющих объект лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", как использован здесь, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает такую биологическую или терапевтическую ответную реакцию в системе тканей, организме животного или человека, на которую рассчитывал исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, и включает частичное снятие симптомов заболевания или нарушения, которое лечит. Там, где настоящее изобретение касается совместной терапии, включающей введение одного или более соединений формулы I и прогестогена или прогестогенного антагониста, "терапевтически эффективное количество" будет означать, что количество комбинации взятых вместе средств таково, что комбинированное действие вызывает требуемую биологическую или терапевтическую ответную реакцию. Например, терапевтически эффективное количество при совместной терапии, включающей введение соединения формулы I и прогестогена, означает количество соединения формулы I и количество прогестогена, которые при совместном или последовательном введении оказывают комбинированное терапевтически эффективное действие. Далее, специалисту в данной области понятно, что в случае совместной терапии с применением указанного выше терапевтически эффективного количества индивидуально подобранное количество соединения формулы I и/или количество прогестогена или прогестогенного антагониста может соответствовать, либо не соответствовать терапевтически эффективному.

Как использован здесь, термин "совместная терапия" означает лечение нуждающегося в этом пациента путем введения одного или более соединений формулы I и прогестогена или прогестогенного антагониста, где соединение (соединения) формулы I и прогестоген или прогестогенный антагонист вводят любыми подходящими способами, одновременно, последовательно, раздельно или в одной фармацевтической композиции. Когда соединение (соединения) формулы I и прогестоген или прогестогенный антагонист вводят в раздельных дозированных формах, количество вводимых за день доз каждого соединения может быть одинаковым или различным. Соединение (соединения) формулы I и прогестоген или прогестогенный антагонист могут быть введены одним и тем же, либо различными способами введения. Примеры подходящих способов введения включают, но не в порядке ограничения, пероральный, внутривенный (iv), внутримышечный (im), подкожный (sc), чрескожный и прямокишечный. Соединения могут быть введены непосредственно в нервную систему, включая, но не в порядке ограничения, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный и/или периспинальный способы введения при доставке посредством интракраниальных или интравертебральных игл и/или катетеров с помощью или без помощи нагнетающих устройств. Соединение (соединения) формулы I и прогестоген или прогестогенный антагонист могут быть введены во время терапевтического курса одновременно или поочередно, в одно и то же время либо в разное время, одновременнов разделенной или разовой формах.

Подразумевается, что термин "композиция", как использован здесь, охватывает продукт, содержащий специфические ингредиенты в специфических количествах, а также любой продукт, образующийся, прямо или опосредованно, из комбинаций специфических ингредиентов в специфических количествах.

Соединения формулы (I), где X означает O или S, Y означает CH₂ и Z означает O или S, могут быть получены путем синтеза через ключевое промежуточное соединение формулы (II) или (III)

которое в свою очередь может быть получено способами, схематически приведенными на схемах 1 и 2.

Схема 1

Конкретней, соответственно замещенное соединение формулы (IV), где Z означает O или S, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (V), где X означает O или S, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, в органическом растворителе, таком как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, масляный ангидрид и тому подобное, при повышенной температуре, в пределах приблизительно от 80 до 120°C, получая соответствующее соединение формулы (VI).

Соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с деметилирующим реагентом, таким как TMS-йодид, BBr₃, AlCl₃ с этантиолом и тому подобное, в хлорированном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (VII).

Альтернативно, соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с деметилирующим реагентом, таким как пиридингидрохлорид, пиридингидробромид, пиридингидройодид и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как ксилол, уксусная кислота и тому подобное, при повышенной температуре, в пределах приблизительно от 170 до 220°C, получая соответствующее соединение формулы (VII).

Соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с соответственно выбранным защитным реагентом, таким как ацетилхлорид, уксусный ангидрид, бензоилхлорид, BOMCl, MOMCl, SEMCl и тому подобное, в присутствии основания, такого как пиридин, TEA, DIPEA, K₂CO₃ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, ацетон, ацетонитрил, дихлорэтан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (VIII), где Pg¹означает защитную группу. Например, когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом, Pg¹ означает ацетильную группу; когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с бензоилхлорид, Pg¹ означает бензоильную группу; когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с BOMCl, MOMCl или SEMCl, Pg¹ означает BOM, MOM или SEM соответственно.

Когда Pg¹ означает ацетил или тому подобное, соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с радикальным бромирующим агентом, таким как NBS, CBrCl₃, NaBrO₃ в сочетании с NaHSO₃ и тому подобное, или радикальным хлорирующим агентом, таким как NCS, SO₂Cl₂, Cl₂-газ, трет-бутилгипохлорид и тому подобное, предпочтительно радикальным бромирующим агентом, таким как NBS, в присутствии радикального инициатора, такого как бензоилпероксид, AIBN и тому подобное, и/или в присутствии источника света, такого как вольфрамовая лампа, электролампа на 120 ватт, яркий солнечный свет и тому подобное, необязательно, при повышенной температуре в пределах приблизительно от 50 до 120°C, получая соответствующее соединение формулы (VIII).

Когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с радикальным бромирующим агентом, таким как NBS, взаимодействие осуществляют в галогенированном органическом растворителе, таком как четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорметан и тому подобное. Когда радикальный бромирующий реагент означает NaBrO₃, взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, таком как этилацетат, циклогексан и тому подобное. Когда соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с радикальным хлорирующим реагентом, взаимодействие осуществляют в органическом растворителе, таком как этилацетат, хлороформ, дихлорметан и тому подобное.

Когда Pg¹ означает бензоильную группу, пивалоил, BOM, MOM, SEM или тому подобное, соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с бромом или источником брома, либо источником хлора, таким как NBS, NCS и тому подобное, в присутствии основания, такого как LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS и тому подобное, при пониженной температуре в пределах приблизительно от 30 до -78°C, получая соответствующее соединение формулы (IX).

Снимают защиту соединения формулы (IX), получая соответствующее соединение формулы (II). Когда Pg¹ означает ацетил или бензоил, защиту соединения формулы (IX) снимают с помощью основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, или в смеси указанных растворителей, такой как метанол : ацетон, этанол : ацетон, метанол : ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (II).

Когда Pg¹ означает метил, бензил, BOM, MOM или SEM, защиту соединения формулы (IX) снимают с помощью кислоты, такой как TFA, HF, HCl, H₂SO₄ и тому подобное, либо кислоты Льюиса, такой как тетрахлорид олова, тетрахлорид титана, трихлорид бора, трибромид бора и тому подобное, либо, когда Pg¹ означает SEM, с помощью агента для снятия защиты, такого как LiBF₄, TBAF и тому подобное, в растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил, метиленхлорид, хлороформ, изопропанол, метанол и тому подобное, при пониженной температуре в пределах приблизительно от 0 до 50°C, и затем обрабатывают основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, либо алкоголятом щелочного металла, таким как этилат натрия, метилат натрия, трет-бутилат натрия, этилат калия, метилат калия, трет-бутилат калия, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, ТГФ, или в смеси указанных растворителей, такой как метанол : ацетон, этанол : ацетон, метанол : ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (II).

Альтернативно, соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с бромом или источником брома или хлора, таким как NBS, NCS и тому подобное, в присутствии основания, такого как LHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS и тому подобное, при пониженной температуре в пределах приблизительно от 30 до -78°C, получая соответствующее соединение формулы (IX).

Для специалиста в данной области очевидно, что может оказаться необходимо и/или желательно защитить одну или более R³ и/или R⁴ групп на любой из стадий вышеуказанного способа. Это может быть выполнено путем использования известных защитных групп и известных реагентов и условий для защиты и снятия защиты, например, таких, как описаны в Protective Groups inOrganic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Специалисту в данной области также понятно, что способ, описанный приведенной выше схемой 1, может быть применен к соединениям формулы (IV) и соединениям формулы (V), где R³ группа (группы) замещены группой (группами) R¹² и R⁴ группа (группы) замещены группами R¹³, соответственно, где R¹² и R¹³ принимают указанные здесь значения, что дает соответствующее соединение формулы (IIa)

Соединение формулы (IIa) затем, необязательно, может быть подвергнуто взаимодействию по известным методикам (включая, например, описанные здесь методики) с целью замены R¹² и R¹³ группы (групп) соответственно выбранными, требуемыми группами (группой) R³ и R⁴.

Соединение формулы (II) может быть селективно гидрировано с образованием соответствующего соединения формулы (III), как показано на схеме 2.

Схема 2

Соответственно, соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с газообразным водородом при давлении в пределах приблизительно от 20 до 100 фунт/кв. дюйм в присутствии металлического катализатора, такого как Pd на C, Pt на C, никель Ренея, Pd(OH)₂ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (III) преимущественно в виде цис-изомера.

Альтернативно, соединение формулы (III) подвергают взаимодействию с гидридом, таким как LAH, Cu-гидрид, Sml₂, реагент Stryker ([(Ph₃P)CuH]₆) и тому подобное, в растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и тому подобное, при температуре в пределах приблизительно от -20 до 60°C, получая соответствующее соединение формулы (III) преимущественно в виде транс-изомера.

Еще иначе, соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с триэтилсиланом, в присутствии кислоты, такой как TFA, BF₃-эфират, оловотетрахлорид и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, толуол и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (III) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

Для специалиста в данной области очевидно, что способ, схематически приведенный выше на схеме 2, может быть подобное образом использован для получения соединений формулы (IIIb)

путем замены соединения формулы (II) на соответственно замещенное соединение формулы (IIb)

являющееся известным, либо полученное известными способами.

Соединения формулы (I), где X означает O или S, Y означает CR^AR^B и Z означает O или S, могут быть получены из промежуточного соединения формулы (II) по способу, схематически представленному на схеме 3.

Схема 3

Соответственно, соединение формулы (IIb), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с диизобутилалюмогидридом, L-селектридом (L-selectride) и тому подобное, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ТГФ, метиленхлорид и тому подобное, при пониженной температуре в пределах приблизительно от 0 до -80°C, получая соответствующее соединение формулы (X).

Соединение формулы (X) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (XII), где MQ означает литий- или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученный из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, что приводит к соответствующему соединению формулы (XIII).

Соединение формулы (XIII) обрабатывают протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, либо кислотой Льюиса, такой как BF₃-эфират, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ia).

Альтернативно, соединение формулы (XIII) обрабатывают реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ia).

Специалисту в данной области также понятно, что при способе, схематически представленном на приведенной выше схеме 3, когда Y означает -CH₂C(O)CH₂- и соединение формулы (IIb) подвергают взаимодействию с содержащим защитную группу реагентом в целях защиты любой группы заместителя (например, группы R³ или R⁴), C(O) на -CH₂C(O)CH₂- может также взаимодействовать с содержащим защитную группу реагентом с образованием -CH=C(OPg)CH₂-, где Pg означает защитную группу. При снятии защиты также снимают защиту -CH=C(OPg)CH₂-, получая -CH₂C(O)CH₂-.

Альтернативно, соединение формулы (IIb) в приведенной выше схеме 3 заменяют соединением формулы (III), получая соединение формулы (Ib)

где R² принимает вышеуказанные значения.

Специалисту в данной области понятно, что соединение формулы (Ib), альтернативно, может быть получено путем селективного гидрирования соответственно замещенного соединения формулы (Ia), где Y означает CR^AR^B, с использованием реагентов и условий, указанных для схемы 2.

Специалисту в данной области также понятно, что соединение формулы (IIb) в приведенной выше схеме 3 может быть подобное образом заменено на соединение формулы (IIIb), что дает соответствующее соединение формулы (Iq)

Соединения формулы (I), где один или более R³ и/или R⁴ означают ацилокси, могут быть получены взаимодействием соответственно замещенного соединения формулы (I), где группа (группы) R³ и/или R⁴ означают гидрокси, с соответственно замещенным хлорангидридом, соответственно замещенной карбоновой кислотой или соответственно замещенным ангидридом. Например, соединение формулы (I), где R³ и R⁴, в 2- и 8-положениях соответственно означают ацилокси, может быть получено способом, схематически представленным на схеме 4.

Схема 4

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (Iaa), полученное по схеме 3 (где n означает 1, R³ означает гидрокси, m равно 1 и R⁴ означает гидрокси), подвергают взаимодействию с соответственно замещенным хлорангидридом, соединением формулы (XIV), или соответственно замещенным ангидридом, соединением формулы (XVI), где R^G принимает вышеуказанные значения, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического амина, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, в галогенированном органическом растворителе, таком как DCM, метиленхлорид, хлороформ и тому подобное, или углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ic).

Альтернативно, соединение формулы (Iaa) подвергают взаимодействию с соответственно замещенной карбоновой кислотой, соединением формулы (XV), где R^G вышеуказанные значения, известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии связующего реагента, такого как DCC, DIC и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, метиленхлорид и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ic).

Для специалиста в данной области очевидно, что любая (любые) из групп R³ и/или R⁴, оканчивающаяся гидроксигруппой, может быть подвергнута подобноеу превращению по способу, схематически представленному приведенной выше схемой 4. Для специалиста в данной области также очевидно, что когда одна или более групп R³ и/или R⁴ означает гидроксигруппы, защищенные силилзащитной группой, такой как TBS, соответствующее соединение формулы (Ia) подвергают взаимодействию с тетраалкиламмонийфторидом, таким как TBAF и тому подобное, и затем осуществляют взаимодействие с соответственно замещенным хлорангидридом формулы (XIV) в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ic).

Для специалиста в данной области также очевидно, что взаимодействие соединения формулы (Iaa) приблизительно с ≤ 1 эквивалентом соответственно замещенного соединения формулы (XIV), соответственно замещенного соединения формулы (XV) или соответственно замещенного соединения формулы (XVI) будет приводить к смеси соединений, где в группу -OC(O)R^G превращаются только R³, только R⁴ и как R³, так и R⁴. Такую смесь соединений преимущественно разделяют известными способами, выделяя требуемое соединение. Далее, взаимодействие соединения формулы (Iaa) приблизительно с ≥ 2 эквивалентами соответственно замещенного соединения формулы (XIV), соответственно замещенного соединения формулы (XV) или соответственно замещенного соединения формулы (XVI) будет приводить к соединению формулы (Ic), где в группу -OC(O)R^G превращаются оба заместителя, R³ и R⁴.

Альтернативно, соединение формулы (Iaa) может быть заменено соединением формулы (Iba) (соединением формулы (Ib), где n равно 1, R³ означает гидрокси, m равно 1 и R⁴ означает гидрокси), которое подвергают взаимодействию по приведенной выше схеме 4, получая соответствующее соединение формулы (Id)

Для специалиста в данной области также очевидно, что вышеуказанное взаимодействие может быть использовано в целях получения соединения формулы (I) и (II), где положение группы R³ и R⁴ можно варьировать в пределах циклов A и D соответственно и где число групп R³ и R⁴ можно варьировать.

Кроме того, для специалиста в данной области очевидно, что если желательно наличие различных ацилоксигрупп в положениях R³ и R⁴, ацилоксигруппы могут быть последовательно присоединены к структуре ядра посредством конверсии гидроксигрупп согласно приведенной выше схеме 4, при необходимости с использованием подходящей защиты реакционноспособных групп и снятием защиты.

Соединения формулы (I), где X означает O, Y означает CH₂ или C(O) и Z означает О или S, могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XIX)

Соединение формулы (XIX) может быть получено по способу, схематически представленному схемой 5.

Схема 5

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (XVII), где Pg² означает подходящую защитную группу, такую как бензилокси, метокси, SEM, MOM, ацетокси и тому подобную, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с окислителем, таким как SeO₂, PCC, PDC и тому подобное, в органическом растворителе, таком как толуол, ксилол, этилацетат, дихлорметан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XVIII).

Соединение формулы (XVIII) в дальнейшем окисляют с помощью окислителя, такого как SeO₂, PCC, PDC и тому подобное, в органическом растворителе, таком как толуол, ксилол, этилацетат, дихлорметан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XIX).

Для специалиста в данной области очевидно, что когда соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с 2 или более эквивалентами окислителя, соединение формулы (XVII) превращается непосредственно в соединение формулы (XIX) (т.е. отсутствует необходимость выделения промежуточного спиртового соединения формулы (XVIII)).

Альтернативно, соединение формулы (XIX) может быть получено по способу, схематически представленному на схеме 6.

Схема 6

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (IXa), соединение формулы (IX), где каждый из R^А и R^B означает водород, где Z означает O и где Pg¹ означает подходящую защитную группу, такую как бензилокси, метокси, SEM, MOM, ацетокси и тому подобную, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с радикальным бромирующим агентом, таким как NBS, CBrCl₃, NaBrO₃ в комбинации с NaHSO₃ и тому подобное или радикальным хлорирующим агентом, таким как NCS, SO₂Cl₂, Cl₂-газ, трет-бутилгипохлорид и тому подобное, предпочтительно радикальным бромирующим агентом, таким как NBS, в присутствии радикального инициатора, такого как бензоилпероксид, AIBN и тому подобное, и/или в присутствии источника света, такого как вольфрамовая лампа, электролампа на 120 ватт, яркий солнечный свет и тому подобное, необязательно, при повышенной температуре в пределах приблизительно от 50 до 120°C, получая соответствующее соединение формулы (XX).

Соединение формулы (XX) гидролизуют с помощью воды в присутствии основания, такого как карбонат натрия, бикарбонат натрия и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XIX).

Соединения формулы (I), где X означает O, Y означает CH₂ или C(O) и Z означает O или S, могут быть получены из промежуточного соединения формулы (XIX) по способу, схематически представленному на схеме 7.

Схема 7

Согласно схеме соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (XII), где MQ означает литий- или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученный из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, что приводит к соответствующему соединению формулы (XXI).

Соединение формулы (XXI) обрабатывают протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, либо кислотой Льюиса, такой как BF₃-эфират, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ie).

Соединение формулы (Ie), необязательно, может быть селективно восстановлено с помощью восстанавливающего агента, такого как LAH/AlCl₃ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобное, что дает соответствующее соединение формулы (If).

Для специалиста в данной области также очевидно, что соединения (Ie) и/или (If) могут быть, необязательно, дополнительно селективно гидрированы по мостиковой связи циклов B и C, как указано ранее, с использованием защиты реакционноспособных групп, по мере необходимости, что приводит к соответствующему соединению формулы (Ig).

Альтернативно, соединение формулы (XIX) может быть заменено соответствующим соединением, где мостиковая связь между циклами B и C полностью насыщена, и затем осуществляют взаимодействие по способу, схематически представленному на схеме 7, получая соответствующее соединение формулы (Ig) или (Ih).

Соединения формулы (I), где X означает CR^AR^B, Y означает O и Z означает О или S, могут быть получены через синтез промежуточных соединений формулы (XXIII) и (XXIV)

которые, в свою очередь, могут быть получены по способам, схематически представленным на схемах 8 и 9. Соответственно, соединения формулы (XXIII), где один или оба R^A и R^B отличны от водорода, могут быть получены по способу, схематически представленному на схеме 8.

Схема 8

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (XXV) подвергают взаимодействию с окислителем, таким как MnO₂, PDC, TPAP и тому подобное, в органическом растворителе, таком как DCM, ацетонитрил, DCE и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXVI).

Соединение формулы (XXVI) подвергают взаимодействию с соединением формулы (XXVII), где MQ означает литий- или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученный из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, что приводит к соответствующему соединению формулы (XXVIII).

В соединение формулы (XXVIII) вводят защиту, осуществляя взаимодействие с подходящей защитной группой, через известное химическое превращение, что дает соответствующее соединение формулы (XXIX), где Pg³ означает подходящую защитную группу, такую как бензилокси, метокси, MOM, SEM и тому подобную.

Альтернативно, соединение формулы (XXVIII) подвергают взаимодействию с окислителем, таким как MnO₂, PDC, TPAP и тому подобное, в органическом растворителе, таком как DCE, DCM, ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXX).

Соединение формулы (XXX) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (XXXI), где MQ означает литий- или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученный из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, что приводит к соответствующему соединению формулы (XXXII).

Соединения формулы (XXIII), где каждый из R^A и R^B означает водород (т.е. соединения формулы (XXV)), могут быть получены восстановлением соответственно замещенного соединения формулы (XXXIII)

двустадийным способом. Согласно схеме соединение формулы (XXXIII) подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом, в органическом растворителе, таком как ТГФ, DCM и тому подобное, и затем осуществляют взаимодействие с восстанавливающим агентом, таким как натрийборогидрид и тому подобное, в спирте, таком как метанол, этанол и тому подобное. Альтернативно, соединение формулы (XXXIII) подвергают взаимодействию с ангидридом, таким как уксусный ангидрид и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, DCM и тому подобное, и затем осуществляют взаимодействие с восстанавливающим агентом, таким как натрийборогидрид и тому подобное, в спирте, таком как метанол, этанол и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXIII).

Альтернативно, соединение формулы (XXXIII) превращают в соответствующее соединение формулы (XXV), осуществляя взаимодействие соединения формулы (XXXIII) с комплексом боран-ТГФ, в органическом растворителе, таком как ТГФ и тому подобное, при пониженной температуре в пределах приблизительно от -78°C до комнатной температуры.

Соединение формулы (XXIV) может быть получено по способу, схематически представленному на схеме 9.

Схема 9

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (XXIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, например по приведенной выше схеме 8, защищают подходящей защитной группой известными способами, получая соответствующее соединение формулы (XXXIV), где Pg⁴ означает подходящую защитную группу, такую как бензилокси, метокси, SEM, MOM и тому подобную.

Соединение формулы (XXXIV) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (XXXV), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии органического основания, такого как LDA, LHMDS, гидрид натрия и тому подобное, в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ и тому подобное, при пониженной температуре в пределах приблизительно от -78 до 30°C, получая соответствующее соединение формулы (XXXVI).

Защиту соединения формулы (XXXVI) снимают известными способами, получая соответствующее соединение формулы (XXXVII).

Соединение формулы (XXXVII) подвергают взаимодействию с деметилирующим реагентом, таким как пиридингидрохлорид, пиридингидробромид, пиридингидройодид и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как ксилол, уксусная кислота и тому подобное, при повышенной температуре в пределах приблизительно от 170 до 220°C, получая соответствующее соединение формулы (XXIV).

Для специалиста в данной области очевидно, что с целью получения соединений формулы (I), где один из R^A или R^B означает водород, в способе, схематически представленном схемой 9, соединение формулы (XXXIV) может быть заменено соединением формулы (XXIX).

Для специалиста в данной области также очевидно, что при способе, схематически представленном схемой 9, при снятии защиты соединения формулы (XXXVI) с целью получения соединения формулы (XXXVII), существует возможность того, что соединение формулы (XXXVI) не полностью превратиться в соединение формулы (XXXVII), а скорее образует промежуточное соединение формулы (XXXVIII)

Соединение формулы (XXXVIII) может быть затем превращено в соединение формулы (XXXVII) по известным методикам. Например, когда R^A и/или R^B означает водород, соединение формулы (XXXVIII) подвергают взаимодействию в условиях реакции Mitsunobu, получая соответствующее соединение формулы (XXXVII).

Альтернативно, если оба, R^A и R^B, отличны от водорода, соединение формулы (XXXVIII) подвергают взаимодействию с кислотой, такой как HCl, TsOH, PPTS и тому подобное, в органическом растворителе или смесях, таких как ТГФ, ТГФ/H₂O, дихлорметан, толуол/H₂O и тому подобных, получая соответствующее соединение формулы (XXXVII)

которое может быть подвергнуто дальнейшему превращению с образованием требуемого соединения формулы (I) согласно вышеуказанным способам.

Соединение формулы (XXIV) затем, необязательно, дополнительно замещают по положению 5 структуры ядра, получая требуемое соединение формулы (I), по способу, схематически представленному на схеме 10.

Схема 10

Более конкретно, соответственно замещенное соединение формулы (XXIV) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюмогидрид, LAH и тому подобное, в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ТГФ и тому подобное, при пониженной температуре в пределах приблизительно от -50 до -80°C, получая соответствующее соединение формулы (XXXX).

Соединение формулы (XXXX) окисляют в условиях окисления, таких как окисление по Swern, в присутствии реагента Dess-Martin (Dess-Martin periodinane), TPAP и тому подобное, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, DCE и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXXXI).

Соединение формулы (XXXXI) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (XII), где MQ означает литий- или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученный из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, что приводит к соответствующему соединению формулы (XXXXII).

Соединение формулы (XXXXII) обрабатывают реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, и азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ii).

Когда в соединении формулы (Ii) одна или более групп R³ и/или R⁴ означают гидрокси, гидроксигруппы могут быть, необязательно, превращены в требуемые группы приведенными выше способами, например путем взаимодействия соединения формулы (Ii) с соответственно замещенным хлорангидридом, соответственно замещенной карбоновой кислотой или соответственно замещенным ангидридом, как указано на схеме 4.

Для специалиста в данной области также очевидно, что соединение формулы (XXIV), соединение формулы (Ii) или соединение формулы (Ii), где любые R³ и/или R⁴ гидроксигруппы дополнительно превращены в другие функциональные группы, могут быть селективно гидрированы по ранее изложенному в общих чертах способу, что приводит к образованию соответствующего соединения, в котором связь на мостиковой группе между циклами B и C полностью насыщена.

Соединения формулы (I), где X означает CR^AR^B и Y означает S, могут быть получены модификацией способа, схематически представленного на схемах 9 и 10. Конкретней, соединение формулы (XXXVI), полученное по схеме 9, подвергают взаимодействию с тионирующим реагентом, таким как CF₃SO₃Si(CH₃)₃/(CH₃)₃Si-S-Si(CH₃)₃ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, дихлорметан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXXVIa)

Соединение формулы (XXXVI) затем заменяют соединением формулы (XXXVIa) и далее осуществляют взаимодействие, как описано схемой 9, получая соответствующее соединение формулы (XXIVa)

которым, в свою очередь, заменяют соединение формулы (XXIV) в способе, приведенном на схеме 10, получая соответствующее соединение формулы (I), где Y означает S.

Соединения формулы (I), где X означает О или S, Z означает О или S и Y означает -CR^AR^BCH₂- или -CR^AR^BCH₂CH₂, где R^A и R^B отличны от гидрокси, может быть получено по способу, схематически представленному на схеме 11.

Схема 11

Более конкретно, соответственно замещенное соединение формулы (XXXXII), где Pg⁵ означает подходящие защитные группы, такие как алкил (такой как метил), бензил, SEM, MOM, BOM, пивалоил и тому подобные, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (XXXXIII), где L¹ означает H или алкокси, такой как метокси, этокси и тому подобное, в присутствии основания, такого как (TMS)₂NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS и тому подобное, в присутствии формилирующего реагента, такого как фенилформиат, 2,4,6-трихлорфенилформиат, BrCH₂COOCH₃, ClCH₂COOCH₃ и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXXXIV).

Соединение формулы (XXXXIV) подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как NaBH₄, боран, LAH и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXXXV).

Снимают защиту соединения формулы (XXXXV) известными способами, получая соответствующее соединение формулы (XXXXVI).

Соединение формулы (XXXXVI) обрабатывают протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, либо кислотой Льюиса, такой как BF₃-эфират, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXXVII).

Альтернативно, соединение формулы (XXXXVI) обрабатывают реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXXXVII).

Соединения формулы (I), где X выбирают из группы, включающей O, Y означает CR^AR^BC(O) и Z означает O или S, могут быть получены взаимодействием соответственно замещенного соединения формулы (XXXXIV), где L¹ означает фенокси и где Pg⁵ означает SEM или MOM, с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, H₂SO₄, TFA и тому подобное, в органическом растворителе, таком как изопропанол, ТГФ или смесь указанных растворителей, такая как изопропанол : ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (XXXIX)

Соединение формулы (XXXIX) затем подвергают дальнейшему превращению, получая требуемое соединение формулы (I) по вышеуказанным способам.

Для специалиста в данной области очевидно, что соединение формулы (XXXXVII) может быть в дальнейшем подвергнуто взаимодействию с соответствующим соединением формулы (I) или (II) согласно приведенным выше способам. Например, путем замены соединением формулы (XXXXVII) соединения формулы (II) в схеме 2 или 3 или замены соединением формулы (XXXXVII) соединения формулы (XXIV) в схеме 10.

Для специалиста в данной области также очевидно, что когда одна или более групп R³ и/или R⁴ означают гидрокси, гидроксигруппы могут быть, необязательно, превращены в требуемые группы согласно вышеуказанным способам.

Для специалиста в данной области также очевидно, что соединения формулы (I), где связь на мостиковой группе между циклами B и C является ненасыщенной (т.е. двойная связь), могут быть превращены в соответствующее соединение формулы (I), где связь на мостиковой группе между циклами B и C является полностью насыщенной (т.е. простая связь), как описано выше, например, путем селективного гидрирования, например, газообразным водородом с использованием, при необходимости, защиты реакционноспособных функциональных групп. Альтернативно, связь на мостиковой группе между циклами B и C может быть селективно гидрирована у любого промежуточного соединения при синтезе соединения формулы (I), при условии, что реакционноспособные функциональные группы соответственно защищены.

Соединения формулы (I), где каждый из R¹ и R² отличен от водорода, могут быть получены по способу, схематически представленному на схеме 12.

Схема 12

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (XXXXVIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, например указанными здесь способами, подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (XXXXIX), где MQ означает литий- или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученный из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, что приводит к соответствующему соединению формулы (L).

Соединение формулы (L) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (XII), где MQ означает литий- или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI, полученный из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, что приводит к соответствующему соединению формулы (LI).

Соединение формулы (LI) обрабатывают протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, либо кислотой Льюиса, такой как BF₃-эфират, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ij).

Альтернативно, соединение формулы (LI) обрабатывают реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ij).

Соединения формулы (D) могут быть получены из соответственно замещенных соединений формулы (VIII), где R³ соответствует R¹², R⁴ соответствует R¹³ и каждый из R^А и R^B означает водород. Конкретней, соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с сильным основанием, таким как LDA, LiN(TMS)₂ и тому подобное, и затем подвергают взаимодействию с соответственно подобранным электрофилом, таким как алкилальдегид, арилальдегид, хлорангидрид алкилкислоты, метилхлорформиат, фенилхлорформиат, α-хлорацетилхлорид и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (D).

Соединения формулы (I), где X означает О или S, Z означает O или S и Y означает -CH₂CH₂-, могут быть получены по способу, схематически представленному на схеме 13.

Схема 13

Более подробно, соответственно замещенное соединение формулы (LII), где Pg⁶ означает подходящие защитные группы, такие как бензил, алкил (такой как метил), SEM, MOM, BOM, замещенный бензил, PMB и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (LIII), где J означает Cl, Br, йодид или другую подходящую уходящую группу и W означает группу, такую как алкил (такой как метил, этил и тому подобное), бензил, -CH₂CH₂TMS, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂O-бензил и тому подобное, в присутствии основания, такого как (TMS)₂NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (LIV).

Защиту соединения формулы (LIV) снимают известными способами, например путем обработки соединения формулы (LIV) протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, TFA, или кислотой Льюиса, такой как BCl₃, BBr₃, TiCl₄, SnCl₄, или производным такой кислоты Льюиса, таким как катехолборанбромид, диметилборанбромид и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (LV).

Соединение формулы (LV) обрабатывают протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄ и тому подобное, либо кислотой Льюиса, такой как BF₃-эфират, AlCl₃, SnCl₄, PCl₃, POCl₃, PCl₅ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ik).

Альтернативно, соединение формулы (LV) обрабатывают реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, или азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ik).

Соединения формулы (I), где X означает O или S, Z означает O или S и Y означает -CH₂CH₂CH₂-, могут быть получены по способу, схематически представленному на схеме 14.

Схема 14

Более подробно, соответственно замещенное соединение формулы (LII), где Pg⁶ означает подходящие защитные группы, такие как бензил, алкил (такой как метил), SEM, MOM, BOM, замещенный бензил, PMB и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (LVI), где две G группы означают уходящие группы, такие как Cl, Br, йодид, гидрокси и тому подобное, и где две G группы являются одинаковыми или различными, известное соединение или соединение, полученное известными способами, в присутствии основания, такого как (TMS)₂NLi, LDA, NaHMDS, KHMDS и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (LVII).

Для специалиста в данной области очевидно, что когда две G группы различные, указанные группы выбирают так, чтобы связь G групп с C(O) была более реакционноспособной, чем связь G групп с группой CH₂.

Защиту соединения формулы (LVII) снимают известными способами, например путем обработки соединения формулы (LVII) протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, TFA и тому подобное, или кислотой Льюиса, такой как BCl₃, BBr₃, TiCl₄, SnCl₄ и тому подобное, или производными кислоты Льюиса, такими как катехолборанбромид, диметилборанбромид и тому подобноеи, получая соответствующее соединение формулы (LVIII).

Соединение формулы (LVIII) обрабатывают основанием, таким как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия и тому подобное, либо алкоголятом щелочного металла, таким как этилат натрия, метилат натрия, трет-бутилат натрия, этилат калия, метилат калия, трет-бутилат калия и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, ТГФ, или в смеси указанных растворителей, такой как метанол : ацетон, этанол : ацетон, метанол : ацетонитрил и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (LIX).

Соединение формулы (LIX) подвергают взаимодействию с основанием, таким как NaBH₄, боран, LAH и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Im).

Соединение формулы (Im) деоксигенируют, используя способ Barton или модифицированный способ Barton (смотри, например, K.C. Nicolaou, R.A. Daines, J. Uenishi, W.S. Li, D.P. Papahatjis and T.K. Chakraborty, J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, pp. 4672-4683; указанный способ включает конверсию спиртовой группы соединения формулы (Im) до тиокарбонатной группы, как в соединении формулы (LX), с последующей обработкой трибутилоловогидридом в присутствии радикального инициатора, такого как бензоилпероксид, AIBN и тому подобное), что дает соответствующее соединение формулы (In).

Для специалиста в данной области очевидно, что соединения формулы (I), где X означает O или S, Z означает O или S и Y означает -CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B- или -CR^AR^B-CH₂-CR^AR^B-, могут быть так же получены по способу, схематически представленному выше на схеме 13, при соответствующей замене соединений формулы (LII) и (LIII) содержащими подходящие заместители соединениями (LIIa) и (LVIa) соответственно.

Соединения формулы (I), где X означает O или S, Y означает CR^AR^B, CH₂CH₂ или CH₂CH₂CH₂ и Z означает O или S, могут быть получены из соответственно замещенного соединения формулы (Xa) по способу, схематически представленному на схеме 15.

Схема 15

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (LXI), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса, такой как BF₃OEt₂, SnCl₄, TiCl₄, перхлорная кислота и тому подобное, в органическом растворителе, таком как CH₂Cl₂, CHCl₃ и тому подобное, получая соответствующее реакционноспособное промежуточное соединение формулы (LXII).

Соединение формулы (LXII) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (LXIII), где MQ означает литий- или магнийгалогенид, такой как MgCl, MgBr или MgI (указанный магнийгалогенид может быть получен из соответствующего известного алкил- или арилгалогенида известными способами), в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир, диоксан, гексан и тому подобное, что приводит к соответствующему соединению формулы (Ip).

Альтернативно, соединение формулы (LXI) подвергают взаимодействию с еноловым эфиром или аллильным реагентом, таким как 1,1-бистриметилсилилоксиэтен,

1,1-бистриметилсилилоксипропен,

(1-метоксивинилокси)триметилсилан, аллилтриметилсилан, аллилтриметилстаннан, бут-2-енилтриметилсилан,

бут-2-енилтриметилстаннан, триметилвинилоксисилан и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (Ip).

Для специалиста в данной области также очевидно, что соединения формулы (I), где Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2 и CR^AR^BC(O)CR^AR^B, могут так же быть получены вышеуказанными способами, путем подбора соответственно замещенных реагентов, используемых для замены указанных здесь соединений.

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (DX), как указано более подробно на схеме 16.

Схема 16

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (VIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, где R^A, R^B, n, R³, m, R⁴ и Z принимают вышеуказанные значения, где X означает O или S и где Pg¹⁰ означает подходящую защитную группу, такую как алкил (такой как метил), бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM, пивалоил и тому подобное (смотри, например, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wilev & Sons, 1991), подвергают взаимодействию с основанием, таким как LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже или приблизительно равной комнатной температуре, более предпочтительно при температуре в пределах приблизительно от 30 до -100°C, еще предпочтительней при пониженной температуре в пределах приблизительно от -10°C до -30°C, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (C), где V означает соответствующий катион основания, Li, K или Na (т.е., когда основание означает LiHMDS или LDA, V означает Li; когда основание означает KHMDS, V означает K; когда основание означает NaHMDS, V означает Na).

Соединение формулы (C) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (CI), где E означает электрофил (т.е. атом или молекулу, способные образовывать углеродный катион или частично углеродный катион), такой как Br, Cl, I, CH₃, SEM, MOM, BOM, Br-CH₂CH₂-OCH₃ и тому подобное, и где L² означает подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, I, тозилат, мезилат и тому подобную, получая соответствующее соединение формулы (CII). Соединение формулы (CI) может также служить источником Br или Cl, таким как NBS, NCS и тому подобное.

Защиту соединения формулы (CII) снимают известными способами (Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991), получая соответствующее соединение формулы (CIII).

Осуществляют циклизацию соединения формулы (CIII) по известным способам, получая соответствующее соединение формулы (DX), где p равно целому числу от 0 до 2. Когда электрофил E означает Br, Cl, I и тому подобное, соединение формулы (CIV) обрабатывают основанием, таким как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, NaOH, KOH, TEA и тому подобное, предпочтительно до pH в пределах приблизительно от 10 до 11, что приводит к соответствующему соединению формулы DX, где p равно 0. Когда электрофил E означает SEM, MOM, BOM, Br-CH₂CH₂-OCH₃ и тому подобное, соединение формулы (CIV) подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, либо кислотой Льюиса, такой как BF₃-эфират, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, с реагентом, таким как трифинилфосфин, трибутилфосфин и т.п., либо с азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (DX), где p равно 1-2.

Для специалиста в данной области очевидно, что соединение формулы (C) может быть альтернативно подвергнуто взаимодействию с соответственно замещенным соединением формулы (CIa), где электрофил E означает -C(O)CH₂-OCH₃, -C(O)-CH₂-Cl, -C(O)-CH₂-Br, -C(O)-CH₂-(низший алкил), -CH₂-C(O)O-(низший алкил), что дает соответствующее соединение формулы (CII), которое затем подвергают дальнейшему взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, либо кислотой Льюиса, такой как BF₃-эфират, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, либо с реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, либо с азодикарбоксамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (DXa), где группа -(CH₂)_P- замещена -C(O)-CH₂, где CH₂-часть связана с X.

Настоящее изобретение также касается способа получения соединения формулы (DXI), как указано более подробно на схеме 17.

Схема 17

Согласно схеме соответственно замещенное соединение формулы (VIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, где R^A, R^B, n, R³, m, R⁴ и Z принимают вышеуказанные значения, где X означает O или S и где Pg¹⁰ означает подходящую защитную группу, такую как алкил (такой как метил), бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM, пивалоил и тому подобное (смотри, например, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wilev & Sons, 1991), подвергают взаимодействию с основанием, таким как LiHMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS и тому подобное, предпочтительно при температуре ниже или приблизительно равной комнатной температуре, более предпочтительно при температуре в пределах приблизительно от 30 до -100°C, еще предпочтительней при пониженной температуре в пределах приблизительно от -10 до -30°C, в апротонном органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (C), где V означает соответствующий катион основания, Li, K или Na (т.е., когда основание означает LiHMDS или LDA, V означает Li; когда основание означает KHMDS, V означает K; когда основание означает NaHMDS, V означает Na).

Соединение формулы (C) подвергают взаимодействию с соответственно замещенным альдегидом, соединением формулы (CIV), где U означает водород или низший алкил, получая соответствующее соединение формулы (CV).

Защиту соединения формулы (CV) снимают известными способами (Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991), получая соответствующее соединение формулы (CVI).

Осуществляют циклизацию соединения формулы (CVI) по известным способам, получая соответствующее соединение формулы (DX), где p равно 1. В частности, соединение формулы (CIV) подвергают взаимодействию с протонной кислотой, такой как HCl, H₂SO₄, п-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота (CSA), TFA и тому подобное, либо кислотой Льюиса, такой как BF₃-эфират, AlCl₃, SnCl₄ и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, ацетонитрил и тому подобное, либо с реагентом, таким как трифенилфосфин, трибутилфосфин и тому подобное, либо с азодикарбоамидом, таким как DEAD, DIAD и тому подобное, в растворителе, таком как толуол, ТГФ и тому подобное, получая соответствующее соединение формулы (DX), где p равно 1.

Когда способы получения соединений по изобретению приводят к смеси стереоизомеров, такие изомеры могут быть разделены общепринятыми способами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме или отдельные энантиомеры могут быть получены либо путем энантиоспецифического синтеза, либо путем разделения. Соединения могут быть, например, разделены на составляющие энантиомеры стандартными приемами, такими как получение диастереомерных пар путем солеобразования с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-l-винная кислота, с последующей фракционированной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения могут также быть разделены путем получения диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного ингредиента. Альтернативно, соединения могут быть разделены с использованием хиральной ЖХВР-колонки.

При осуществлении любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может оказаться необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любой из рассматриваемых молекул. Это может быть выполнено путем использования известных защитных групп, таких, как описаны в Protective Groups inOrganic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии путем применения известных из уровня техники способов.

Применимость соединений по настоящему изобретению для лечения нарушений, опосредованных рецептором эстрогенов, может быть оценена по методикам, описанным здесь в примерах 172, 173, 174 и 175.

Настоящее изобретение представляет также способ лечения нарушений, опосредованных рецептором эстрогенов, у нуждающихся в таком лечении пациентов, который включает введение любого из вышеуказанных соединений в эффективном при данном нарушении количестве. Соединение может быть введено пациенту любым общепринятым способом введения, включая, но не в порядке ограничения, внутривенный, пероральный, подкожный, внутримышечный, чрескожный и парентеральный. Количество соединения, эффективное при лечении нарушения, опосредованного рецептором эстрогенов, составляет в пределах от 0,01 мг до 20 мг на 1 кг массы тела пациента.

Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих одно или более соединений по данному изобретению в совокупности с фармацевтически приемлемым носителем. Предпочтительно такие композиции представлены в единичных дозированных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, шприцы для самоинъекции или суппозитории, для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения либо для введения путем ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, композиции могут быть представлены в форме, подходящей для введения раз в неделю или раз в месяц, например, в виде нерастворимой соли активного соединения, такой как деканоат, могут быть адаптированы для получения препарата замедленного всасывания для внутримышечной инъекции. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например общепринятыми таблетирующими ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, например с водой, получая твердую композицию предварительного формулирования, содержащую гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения. Когда упоминается, что такие композиции предварительного формулирования являются гомогенными, имеется в виду, что активный ингредиент равномерно распределен во всей композиции, так что композиция легко может быть подразделена на равно эффективные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такую твердую композицию предварительного формулирования затем подразделяют на единичные дозированные формы вышеуказанного типа, содержащие приблизительно от 5 до 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты оболочкой или иначе сформованы с целью получения дозированной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может состоять из внутреннего дозированного и внешнего дозированного компонента, последнего в форме оболочки, покрывающей первый указанный компонент. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который препятствует разложению в желудке и способствует поступлению внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или обеспечивает замедленное высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или оболочек может быть использован разнообразный материал, указанные материалы включают ряд полимерных кислот вместе с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие формы, в которых новые композиции по настоящему изобретению могут быть представлены для введения перорально или путем инъекции, включают водные растворы, сиропы с соответствующими вкусовыми и ароматическими добавками, водные или масляные суспензии и эмульсии с соответствующими вкусовыми и ароматическими добавками, содержащие пригодные в пищу масла, такие как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также элексиры и тому подобные фармацевтические растворители. Подходящее диспергирующие или суспендирующие средства для водных суспензий включают синтетические и природные камеди, такие как трагакант, сок акации, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.

Способ лечения нарушения, опосредованного рецептором эстрогенов, описанный в данном изобретении, может также быть осуществлен с применением фармацевтической композиции, содержащей любое из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать в пределах приблизительно от 5 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 500 мг, соединения и может быть представлена в любой форме, подходящей для выбранного способа введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включающие, но не в порядке ограничения, связующие вещества, суспендирующие средства, лубриканты, корригенты, подсластители, консерванты, красители и покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблетки в форме капсул, капсулы (каждая форма включает составы немедленного высвобождения, рассчитанного по времени высвобождения и замедленного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, предназначенные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Удобно, что соединения по настоящему изобретению могут быть введены в разовой суточной дозе, либо общую суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных растворителей либо посредством трансдермальных пластырей для кожи, хорошо известных специалистам в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки прием доз будет, конечно же, осуществляться скорее по непрерывной, чем по периодической схеме.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксическим, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, когда желательно или необходимо, в смесь могут быть также включены подходящие связующие вещества, лубриканты, дезинтегрирующие средства и красители. Подходящие связующие вещества включают, но не в порядке ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как сок акации, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтеграторы включают, но не в порядке ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Жидкие формы могут включать суспендирующие или диспергирующие средства с соответствующим вкусом и ароматом, такие как синтетические и природные камеди, например трагакант, сок акации, метилцеллюлоза и тому подобное. Для парентерального введения требуются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, обычно содержащие подходящие консерванты, используют при необходимости внутривенного введения.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены в форме липосомальных систем доставки, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, крупные моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть доставлены путем использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединяются молекулы соединений. Соединения по настоящему изобретению могут также быть присоединены к растворимым полимерам в качестве носителей для целевой доставки лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид, полилизин, замещенный пальмитоиловым остатком. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть присоединены к классу биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, включающего, например, полиоксипропионовую кислоту, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляную кислоту, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блоксополимеры гидрогелей.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены в любой из вышеуказанных композиций и в соответствии с общепринятой схемой приема доз, когда требуется лечение нарушения, опосредованного рецептором эстрогенов.

Суточная доза препаратов может варьироваться в широких пределах, приблизительно от 1 до 1000 мг, для взрослого, в день. Композиции для перорального приема предпочтительно выпускаются в форме таблеток, содержащих 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 и 500 миллиграм активного ингредиента, что обеспечивает возможность симптоматического регулирования дозы для проходящего лечение пациента. Эффективное количество лекарственного средства обычно обеспечивается при уровне доз приблизительно от 0,01 до 20 мг/кг массы тела в день, предпочтительно приблизительно в пределах от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в день и в особенности предпочтительно от 0,5 до 10 мг/кг массы тела в день. Соединения могут быть введены по схеме приема от 1 до 4 раз в день.

Оптимальные дозы для введения легко могут быть установлены специалистом в данной области и будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы препарата, способа введения и прогрессирования болезни. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, которого лечат, включающие возраст пациента, массу, диету и время введения, приводят к необходимости регулирования доз.

Следующие примеры приведены для лучшего понимания изобретения и не предусмотрены и не могут рассматриваться как ограничивающие изобретение, изложенное в приведенной ниже формуле изобретения.

ПРИМЕР 1

3-(2,4-Диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2H-

хромен-7-иловый эфир уксусной кислоты

Смесь 2,4-дигидроксиацетофенона (2,233 г, 14,67 ммоль, 1 экв.), 2,4-диметоксифенилуксусной кислоты (2,88 г, 14,67 ммоль, 1 экв.), уксусного ангидрида (7,5 мл, 78 ммоль, 5 экв.) и триэтиламина (1,49 мл, 2,05 ммоль, 1 экв.) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры темную сиропообразную реакционную смесь выливают в ледяную воду (˜450 мл). Суспензию вязкого, полутвердого продукта нейтрализуют, медленно добавляя к смеси твердый NaHCO₃. Затем смесь оставляют отверждаться в течение ночи. Темный твердый продукт выделяют фильтрованием, промывают водой, сушат с отсасыванием и перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества цвета слоновой кости. Вторую партию вещества (0,95 г, 18,3%) выделяют из маточника.

Т.пл. 146-148°C.

МС (Cl) m/z 355 (M+H)⁺

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,67 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,13-7,06 (3H, м), 6,58 (1H, д, J=12,3 Гц), 6,56 (1H, с), 3,85 (3H, с), 3,76 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,24 (3H, с).

ИК (KBr): 1762, 1731, 1610, 1574, 1506, 1462, 1312, 1264, 1212 см^-1.

Анал. выч. C₂₀H₁₈O₆: C 67,79; Н 5,12. Найдено: C 67,75; Н 4,99.

ПРИМЕР 2

3-(2,4-Диметоксифенил)-8-гидрокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-7-иловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, при замене реагента, 2,4-дигидроксиацетофенона, на 2,3-дигидроксиацетофенон.

Т.пл. 140-141°C.

МС (Cl) m/z 355, (M+H)⁺, 377 (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,55 (1H, д, д, J=4,2, 5,32 Гц), 7,29 (1H, д, J=1,29 Гц), 7,27 (1H, д, J=4,37 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,13 Гц), 6,57-6,55 (2H, м), 3,86 (3H, с), 3,76 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,24 (3H, с).

ПРИМЕР 3

3-(2,4-Диметоксифенил)-7-фтор-4-метил-2-оксо-2H-хромен-7-иловый сложный эфир

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, при замене реагента, 2,4-дигидроксиацетофенона, на 4-фтор-2-гидроксиацетофенон.

Т.пл. 156-157°C.

МС (Cl) m/z 315 (M+H)⁺, 337 (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,64 (1H, д, д, J=5,98, 8,77 Гц), 7,11-7,01 (3H, м), 6,58 (1H, д, д, J=2,30, 8,10 Гц), 6,57 (1H, с), 3,86 (3H, с), 3,77 (3H, с), 2,24 (3H, с).

ИК (KBr): 1712, 1617, 1527, 1505, 1215, 1118 см^-1.

Анал. выч., C₁₈H₁₅О₄: C 68,78; Н 4,84. Найдено: C 68,67; Н 4,70.

ПРИМЕР 4

3-(2-Бензилокси-4-метоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтовато-коричневого пенистого твердого вещества согласно методике, описанной в примере 1, при замене реагента, 2,4-диметоксифенилуксусной кислоты, на 2-бензилокси-4-метоксифенилуксусную кислоту.

МС (Cl) m/z 403 (M+H)⁺, 425 (M+Na)⁺, 827 (2M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,53 (1H, д, J=9, Гц), 7,30-7,23 (5H, м), 7,11 (1H, д, J=8,96 Гц), 6,88-6,85 (2H, м), 5,06 (2H, д, J=2,00 Гц), 3,88 (3H, с), 3,81 (3H, с), 2,22 (3H, с)

ИК (KBr): 1712, 1619, 1603, 1579, 1564, 1509 см^-1.

Анал. выч. C₂₅H₂₂O₅·0,1 Н₂O: C 74,28; Н 5,54. Найдено: C 74,10; Н 5,38.

ПРИМЕР 5

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-он

Смесь 3-(2,4-диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-7-илового эфира уксусной кислоты, полученного по примеру 1 (0,177 г, 0,5 ммоль, 1 экв.), и сухого пиридингидрохлорида (0,9 г, 8,8 ммоль, 16 экв.) перемешивают и нагревают на масляной бане до плавления при 210°C в замкнутой атмосфере азота в неплотно закрытой круглодонной колбе в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь растирют в порошок с водой и водный раствор экстрагируют несколько раз этилацетатом, пока последний не станет бесцветным. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде розоватого кристаллического твердого вещества.

Т.пл. 282-283°C.

МС (Cl) m/z 285 (M+H)⁺, 306 (M+Na)⁺; отрицательная петля 283 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): δ 10,47 (1H, ушир.с), 9,34 (2H, с), 7,62 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,81 (2H, д,д, J=2,5, 8,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,35 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,27 (1H, д,д, J=2,1, 8,2 Гц) 2,13 (3H, с).

ИК (KBr): 3454, 3264,1673, 1616, 1562,1509, 1461, 1379, 1350, 1282, 1157, 1106 см^-1.

Анал. выч., C₁₆H₁₂О₅·0,25 Н₂O: C 66,55; Н 4,36. Найдено: C 66,63; Н 4,53.

ПРИМЕР 6

3-(2,4-Дигидроксифенил)-8-гидрокси-4-метилхромен-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 5, при замене 3-(2,4-диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-7-илового эфира уксусной кислоты на 3-(2,4-диметоксифенил)-8-гидрокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-7-иловый эфир уксусной кислоты, полученный по примеру 2.

Т.пл. 273-274°C.

МС (Cl) m/z 285 (M+H)⁺, 307 (M+Na)⁺, отрицательная петля 283 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): δ 10,10 (1H, с), 9,32 (1H, с), 9,24 (1H, с), 7,23-7,07 (3H, м), 6,85 (1H, д, J=8,23 Гц), 6,37 (1H, д, J=2,27 Гц), 6,29 (1H, д, д, J=2,30, 8,24 Гц), 2,17 (3H, с).

ПРИМЕР 7

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-фтор-4-метилхромен-2-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, изложенной в общих чертах в примере 5, при замене 3-(2,4-диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-7-илового эфира уксусной кислоты на 3-(2,4-диметоксифенил)-7-фтор-4-метил-2-оксо-2H-хромен-7-иловый сложный эфир, полученный по примеру 3.

Т.пл. 266-268°C.

МС (Cl) m/z 287 (M+H)⁺, 309 (M+Na)⁺, отрицательная петля 285 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, ацетон-d6): δ 8,36 (1H, с), 8,12 (1H, с), 7,91-7,85 (1H, м), 7,37-7,10 (2H, м), 6,98 (1H, д, J=8,24 Гц), 6,50 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,46 (1H, д, д, J=2,37, 8,24 Гц), 2,31 (3H, с).

ИК (KBr): 3329, 3164, 1685, 1611, 1570, 1272, 1116 см^-1.

Анал. выч., С₁₈Н₁₁FO₄/0,1 Н₂O: C 66,71; Н 3,92. Найдено: C 66,63; Н 4,06.

ПРИМЕР 8

3-(2-Гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-он

Раствор 3-(2-бензилокси-3-метоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-она (0,98 г, 2,44 ммоль), полученного по примеру 4, в ледяной уксусной кислоте (8 мл) обрабатывают концентрированной соляной кислотой (3,5 мл) и смесь перемешивают и нагревают до 60°C около 20 часов. Контроль за реакцией с помощью масс-спектра и тонкослойной хроматографии указывает на наличие исходного материала, поэтому добавляют дополнительное количество уксусной кислоты (4 мл) и соляной кислоты (3 мл), и перемешивание и нагревание продолжают еще в течение 20 часов. Затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и остаток разбавляют водой. Выпавшее в осадок указанное в заголовке соединение в виде кристаллического розоватого твердого сырого продукта выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат. Полученный продукт растирают в порошок с диэтиловым эфиром, фильтруют и промывают дополнительным количеством диэтилового эфира, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.

Т.пл. 213-214°C.

МС (Cl) m/z 313 (M+H)⁺; (M-H, отрицательная петля).

¹H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): δ 9,40 (1H, ушир.с), 7,73 (1H, д, J=8,68 Гц), 7,01-6,96 (3H, м), 6,47 (1H, с), 6,46 (1H, д, J=6,60 Гц), 3,88 (3H, с), 3,74 (3H, с), 2,16 (3H, с).

ИК (KBr): 3300, 1669, 1603, 1562 см^-1.

Анал. выч., С₁₈Н₁₆О₅: C 69,22; Н 5,16. Найдено: C 69,42; Н 5,18.

ПРИМЕР 9

3-Ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Смесь 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (0,72 г, 2,533 ммоль), полученного по примеру 5, уксусного ангидрида (2 мл, около 20 ммоль) и пиридина (0,2 мл, около 2,2 ммоль) нагревают до 70°C в атмосфере азота в течение 18 часов. Полученную смесь охлаждают. Затем к смеси добавляют воду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают до пенистой массы. Пенистый продукт кристаллизуют, растирая пенистую массу в порошок со смесью этилацетат/диэтиловый эфир, что дает указанный в заголовке продукт в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета.

Т.пл. 145°C.

МС (Cl) m/z 411 (M+H)⁺, 432 (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,70 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,26 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,16-7,10 (4H, м), 2,37 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,11 (3H, с).

ИК (KBr): 1763, 1726, 1611, 1573, 1501,1428, 1373, 1202 см^-1.

Анал. выч., C₂₂H₁₈O₈: C 64,39; Н 4,42. Найдено: C 64,16; Н 4,23.

ПРИМЕР 10

5-Ацетокси-2-(8-ацетокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 9, при замене 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она на 3-(2,4-дигидроксифенил)-8-гидрокси-4-метилхромен-2-он, полученный по примеру 6.

Т.пл. 119-120°C.

МС m/z 369 [(М-Ас)+Н]⁺, 411(M+H)⁺, 433 (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,59-7,54 (1H, м), 7,34-7,29 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=8,41 Гц), 2,43 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,11 (3H, с).

ИК (KBr): 1769, 1720, 1610, 1578, 1501, 1462, 1371,

1202 см^-1.

Анал. выч., С₁₈Н₁₁FO₄·0,1 Н₂O: C 66,71; Н 3,92. Найдено: C 66,63; Н 4,06.

ПРИМЕР 11

5-Ацетокси-2-(7-фтор-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 9, при замене 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она на 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-фтор-4-метилхромен-2-он, полученный по примеру 7.

Т.пл. 148-149°C.

МС (Cl) m/z 329 [(M-Ac)+H]⁺, 371(M+H)⁺, 393 (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,70-7,65 (1H, м), 7,27 (2H, д, J=8,06 Гц), 7,14-7,05 (3H, м), 2,32 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,109 (3H, с).

ИК (KBr): 1765, 1726, 1706, 1612, 1529, 1500, 1429, 1372,1273, 1191 см^-1.

Анал. выч., C₂₀H₁₅FO₆: C 64,87; Н 4,08. Найдено: C 64,69; Н 3,94.

ПРИМЕР 12

3-Метокси-2-(7-метокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в видесветло-розового твердого вещества по методике, описанной в примере 9, при замене 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она на 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-он, полученный по примеру 8.

Т.пл. 125-126°C.

МС (Cl) m/z 355 (M+H)+.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,57 (1H, д, J=8,76 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,54 Гц), 6,91-6,86 (3H, м), 6,78 (1H, д, J=2,52 Гц), 3,89 (3H, с), 3,84 (3H, с), 2,24 (3H, с), 2,09 (3H, с).

ИК (KBr): 1765, 1716, 1618, 1605, 1564, 1508, 1206 см^-1.

Анал. выч., C₂₀H₁₈O₆: C 67,79; Н 5,12. Найдено: C 67,94, Н 5,14.

ПРИМЕР 13

3-Ацетокси-4-(7-ацетокси-4-бромметил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Смесь 3-ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)фенилового эфира уксусной кислоты (0,767 г, 1,87 ммоль, 1 экв.), N-бромсукцинимида (0,349 г, 1,962 ммоль, 1,05 экв.) и бензоилпероксида (0,035 г, 0,145 ммоль) в четыреххлористом углероде (30 мл) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота, в присутствии вольфрамовой лампы на 100 ватт, в течение 20 часов. Контроль за реакцией с помощью МС и ТСХ указывает на наличие исходного материала, поэтому к реакционной смеси добавляют дополнительное количество N-бромсукцинимида (0,060 г, 0,34 ммоль) и бензоилпероксида (0,008 г) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота еще 2 часа. Смесь упаривают досуха, растворяют в горячем дихлорметане и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 3% этилацетат/гексан в качестве элюента, получают указанный в заголовке продукт в виде желтовато-коричневого кристаллического твердого вещества.

Т.пл. 171-172°C.

МС (Cl) m/z 488 (M+H)⁺, 512 (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,81 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,19-7,13 (4H, м), 4,40 (1H, д, J=10,6 Гц), 4,27 (1H, д, J=10,7 Гц), 2,38 (3H, с), 2,33 (3H, с), 2,11 (3H, с).

ИК (KBr): 1766, 1725, 1613, 1571, 1499, 1426, 1369, 1194 см^-1.

Анал. выч., С₂₂Н₁₇BrO₈: С 54,01; Н 3,50. Найдено: С 54,03; Н 3,42.

ПРИМЕР 14

5-Ацетокси-2-(8-ацетокси-4-бромметил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 13, при замене 3-ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фенилового эфира уксусной кислоты на 5-ацетокси-2-(8-ацетокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты, полученный по примеру 10.

ПРИМЕР 15

2-(4-Бромметил-7-метокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-5-метоксифениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 13, при замене 3-ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фенилового эфира уксусной кислоты на 3-метокси-2-(7-метокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты, полученный по примеру 15.

Т.пл. 132-133°C.

МС (Cl) m/z 435 (M+H)⁺, 391 [(M-Ac)+H]⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,68 (1H, д, J=8,80 Гц), 7,40 (1H, д, J=8,58 Гц), 6,97-6,91 (3H, м), 6,88 (1H, д, J=2,28 Гц), 6,80 (1H, д, J=2,40 Гц), 4,39 (1H, д, J=10,39 Гц), 4,27 (1H, д, J=10,38 Гц), 3,90 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 2, 09 (3Н, с).

ИК (KBr): 1785, 1721, 1805, 1564, 1512, 1453, 1289, 1213, 1105 см^-1.

Анал. выч., C₂₀H₁₇BrO₆: C 55,44; Н 3,96. Найдено: C 55,45; Н 4,02.

ПРИМЕР 16

3-Ацетокси-4-(4-бромметил-7-фтор-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 13, при замене 3-ацетокси-4-(7-ацетокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фенилового эфира уксусной кислоты на 5-ацетокси-2-(7-фтор-4-метил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты, полученный по примеру 11.

Т.пл. 230-231°C.

МС (Cl) m/z 451 (M+H)⁺, 471 (M+Na)⁺, 409 [(M-Ac)+H]⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,80 (1H, д, д, J=3,37, 9,62 Гц), 7 49 (1H, д, J=8,35 Гц), 7,21-7,11 (4H, м), 4,39 (1H, д, J=10,61 Гц), 4 27 (1H, д, J=10,68 Гц), 2,33 (3H, с), 2,10 (3H, с).

ИК (KBr): 1758, 1727, 1617, 1581, 1371, 1215 см^-1.

ПРИМЕР 17

2,8-Дигидрокси-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №1

Способ A

К перемешиваемому раствору 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (0,100 г, 0,204 ммоль), полученного по примеру 13, в смеси метанола (5 мл) и ацетона (2 мл) добавляют при комнатной температуре безводный карбонат калия (0,08474 г, 0,6 ммоль). Раствор сразу же желтеет. Раствор перемешивают в течение 2 часов, упаривают досуха, остаток растворяют в воде (15 мл) и затем подкисляют разбавленной соляной кислотой приблизительно до pH 1. Выпавший в осадок желтый твердый продукт выделяют фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение.

Т.пл. >350°C.

МС (Cl) m/z 283 (M+H)⁺, 305 (M+Na)⁺, 321 (M+K)⁺; отрицательная петля 281 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): δ 10,65 (1H, ушир.с), 9,85 (1H, ушир.с), 8,19 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,76 (1H, с), 6,47 (1H, д, J=7,75 Гц), 6,38 (1H, с), 5,33 (2H, с).

ИК (KBr): 3373, 1699, 1620, 1597, 1508, 1464, 1299, 1264, 1166 см^-1.

Анал. выч., C₁₆H₁₀O₅·0,2 Н₂O: C 67,23; Н 3,67. Найдено: C 67,31; Н 3,55.

ПРИМЕР 18

2,8-Дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №1

Способ B

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 5, при замене 3-(2,4-диметоксифенил)-7-гидрокси-4-метил-2-оксо-2H-хромен-7-илового эфира уксусной кислоты на 2,8-диметокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный по примеру 21.

Т.пл. >360°C.

ПРИМЕР 19

2,7-Дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №84

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 17, при замене 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она на 5-ацетокси-2-(8-ацетокси-4-бромметил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты, полученный по примеру 10.

ПРИМЕР 20

8-Фтор-2-гидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №37

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества по методике, описанной в примере 17, при замене 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она на 3-ацетокси-4-(4-бромметил-7-фтор-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фениловый эфир уксусной кислоты, полученный по примеру 16.

Т.пл. 259-260°C.

МС (Cl) m/z 285 (M+H)⁺, 307 (M+Na)⁺; отрицательная петля 281 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): δ 9,99 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=8,70 Гц), 7,87 (1H, д, д, J=6,12, 8,90 Гц), 7,46 (1H, д, д, J=2,52, 9,53 Гц), 7,31 (1H, д, т, J=2,56, 8,77 Гц), 6,51 (1H, д, д, J=2,45, 8,71 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,41 Гц), 5,40 (2H, с).

ИК (KBr): 3341, 1697, 1621, 1506, 1455, 1275, 1110 см^-1.

Анал. выч., C₁₆H₉FO₄: C 67,61; Н 3,19. Найдено: C 65,252; Н 3,38.

ПРИМЕР 21

2,8-Диметокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №2

Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого твердого вещества по методике, описанной в примере 17, при замене 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она на 2-(4-бромметил-7-метокси-2-оксо-2H-хромен-3-ил)-5-метоксифениловый эфир уксусной кислоты, полученный по примеру 15.

Т.пл. 200-201°C.

МС (Cl) m/z 311 (M+H)⁺, 333 (M+ Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,49 (1H, д, J=8,83 Гц), 7,37 (1H, д, J=8,46 Гц), 6,90 (1H, д, д, J=2,67, 8,84 Гц), 6,53 (1H, д, J=2,36 Гц), 5,27 (2H, с), 3,89 (3H, с), 3,83 (3H, с).

ИК (KBr): 1712, 1621, 1573, 1504, 1168 см^-1.

Анал. выч., для С₁₈Н₁₄О₅: С 69,67; Н 4,55. Найдено: С 69,42; Н 4,54.

ПРИМЕР 22

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №3

Взвесь 2,8-дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-она (0,322 г, 1,1412 ммоль, 1 экв.), полученного по примеру 17, в дихлорметане (10 мл) обрабатывают триэтиламином (0,8 мл, 5,70 ммоль, 5 экв.) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (0,585 г, 3,88 ммоль, 3,4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 часов. (Наблюдается, что взвесь становится прозрачным раствором после приблизительно 30 минут перемешивания). Реакционную смесь разбавляют гексаном (˜35 мл) и промывают однократно насыщенным раствором соли. Промывную воду повторно экстрагируют гексаном. Объединенные органические экстракты сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают в вакууме, получая желтый твердый остаток. Твердый остаток перекристаллизовывают из гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества.

Т.пл. 150-151°C.

МС (Cl) m/z 533 (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 6 8,43 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,84 (1H, с), 6,83 (1H, д, J =9,1 Гц), 6,57 (1H, д, д, J=2,4, 8,7 Гц), 6,47 (1Н, д, J=2,22 Гц), 5,26 (2H, с), 1,00 (9H, с), 0,99 (9H, с), 0,26 (3H, с), 0,23 (6H, с).

ИК (KBr): 2957, 2927, 2883, 2855, 1713, 1618, 1567, 1498, 1287 см^-1.

Анал. выч. для С₂₄Н₃₈О₅Si₂: С 65,84; Н 7,50. Найдено: С 65,53; Н 7,43.

ПРИМЕР 23

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №85

Указанный в заголовке продукт получают в виде бесцветного кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 22, при замене 2,8-дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-она на 8-фтор-2-гидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный по примеру 20.

Т.пл. 197-198°C.

МС (Cl) m/z 399 (M+H)⁺, 421 (M+Na)⁺, 819 (2M+ Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,42 (1H, д, J=8,83 Гц), 7,45 (1H, д, д, J=5,79, 8,46 Гц), 7,13-7,04 (2H, м), 6,58 (1H, д, д, J=2,48,8,71 Гц), 6,48 (1H, д, J=2,45 Гц), 5,27 (2H, с), 0,99 (9H, с), 0,24 (6H, с).

ИК (KBr): 1724, 1619, 1503, 1302, 1262, 1173, 832 см^-1.

Анал. выч., C₂₂H₂₃FO₄Si: C 66,31; Н 5,82. Найдено: C 66,05; Н 5,80.

ПРИМЕР 24

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол

Соединение №4

Раствор 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-она (5,016 г, 9,82 ммоль, 1 экв.) в толуоле (525 мл) охлаждают до -78°C в 3-горлой круглодонной колбе на 1 л, снабженной механической мешалкой, впускным отверстием для азота и капельной воронкой. К реакционной смеси медленно добавляют толуольный раствор диизобутилалюмогидрида (19 мл 1,5 M, 28,48 ммоль, 2,9 экв.), выдерживая температуру реакционной смеси ниже -70°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов, гасят добавлением метанола (25 мл) с последующим добавлением 10% раствора лимонной кислоты (˜140 мл). Полученный раствор разбавляют дихлорметаном (525 мл), раствор промывают насыщенным раствором сегнетовой соли (250 мл), затем промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая сырое соединение в виде желтого твердого вещества. Твердый продукт перекристаллизовывают из смеси (1:1) дихлорметан : гексан, получая указанный в заголовке продукт в виде кристаллического твердого вещества цвета слоновой кости.

Т.пл. 188-190°C.

МС (Cl) m/z 511 (M+H)⁺, 533 (M+Na)⁺, 495 (+(M-H₂O)+H)⁺, 1043 (2M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, J=8,4 Гц), 6,59 (1H, д, J=2,24 Гц), 6,54 (1H, д, д, J=2,31, 11,62 Гц), 6,46 (1H, д, д, J=2,31, 8,35 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,31 Гц), 6,11 (1H, д, J=8,1 Гц, схлопывающийся до с при D₂O-обмене), 3,01 (1H, д, J=8,2 Гц, способный к D₂O-обмену), 0,98 (18H, с), 0,22 (6H, с), 0,21 (6H, с).

ИК (KBr): 3407, 2950, 2928, 2857, 1612, 1572, 1496, 1276, 1252, 1166, 1126, 1020, 838, 777см^-1.

ПРИМЕР 25

2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-8-фтор-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол. Соединение №86

Указанный в заголовке продукт получают в виде бесцветного кристаллического твердого вещества по методике, описанной в примере 24, при замене 2,8-дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-она на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный по примеру 20.

Т.пл. 166-167°C.

МС (Cl) m/z 401 (M+H)⁺, 423 (M+ Na)⁺, 383 [(M-H₂O)+H]⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,42 (1H, д, J=8,83 Гц), 7,45 (1H, д, д, J=5,79, 8,46 Гц), 7,13-7,04 (2H, м), 6,58 (1H, д, д, J=2,48, 8,71 Гц), 6,48 (1H, д, J=2,45 Гц), 5,27 (2H, с), 0,99 (9H, с), 0,24 (6H, с).

ИК (KBr): 3441, 1616, 1590, 1566, 1504, 1294, 1283, 1142, 1028 см^-1.

Анал. выч., C₂₂H₂₃FO₄Si·0,4 Н₂O: C 64,81; Н 6,38. Найдено: C 64,71; Н 6,19.

ПРИМЕР 26

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

В одногорлой круглодонной колбе на 50 мл растворяют и перемешивают 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]йодбензол (0,828 г, 2,5 ммоль, 3 экв.), в тетрагидрофуране (10 мл), в атмосфере аргона, и смесь охлаждают до -22°C. После 5 минут перемешивания добавляют с помощью шприца эфирный раствор изопропилмагнийбромида (1,244 мл, 2,13 M, 2,65 ммоль, 3 экв.). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре около -22°C. После чего добавляют тетрагидрофурановый раствор 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола (0,512 г, 1 ммоль, 1 экв., в 10 мл), полученный по примеру 24, охлаждающую баню убирают и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. После приблизительно 18 часов реакционную смесь обрабатывают путем добавления насыщенного раствора ацетата аммония (15 мл) и экстракции диэтиловым эфиром (2 x 25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли и водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая вязкий полутвердый остаток. Указанный в заголовке продукт выделяют в виде вязкой бесцветной полутвердой пенистой массы посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3% метанол/дихлорметан.

МС (Cl) m/z 748 (M+H)⁺, отрицательная петля 716 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,06 (4H, м), 6,62 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,45-6,34 (3H, м), 5,38 (1H, ушир.с), 4,81 (2H, ушир.с), 4,05 (2H, т), 2,80 (2H, т), 2,57 (4H, ушир.с), 1,47 (4H, м), 1,46 (2H, м), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,14 (6H, с).

ПРИМЕР 27

2-[4-{[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]гидроксиметил]-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2Н-хромен-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, при замене реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида, на 4-[2-(азепан-1-ил)этокси]фенилмагнийбромид (получаемый на месте из 4-[2-(азепан-1-ил)этокси]йодбензола и изопропилмагнийбромида) в качестве реактива Гриньяра.

МС (Cl) m/z 732 (M+H)⁺, отрицательная петля 730 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,09-7,03 (4H, м), 6,66 (2H, д, J=8,32 Гц), 6,45-6,28 (4H, м), 5,60 (1H, ушир.с), 4,81 (2H, ушир.с), 4,03 (2H, т), 2,97 (2H, м), 2,83 (4H, м), 1,61-1,53 (8H, м), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,15 (6H).

ПРИМЕР 28

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-морфолин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, при замене реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этоксифенил]магнийбромида, на 4-[2-(морфолин-1-ил)этоксифенил]магнийбромид (получаемый на месте из 4-[2-(морфолин-1-ил)этокси]йодбензола и изопропилмагнийбромида) в качестве реактива Гриньяра.

МС (Cl) m/z 720 (M+H)⁺, 742 (M+Na)⁺; отрицательная петля 718 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,06-7,02 (4H, м), 6,77 (2H, д, J=7,98 Гц), 6,43-6,18 (4H, м), 5,67 (1H, ушир.с), 4,81 (2H, ушир.с), 4,05 (2H, т), 3,72 (4H, м), 2,77 (2H, т), 2,56 (4H, м), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,15 (6H, с).

ПРИМЕР 29

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, при замене реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида, на 4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромид (получаемый на месте из 4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]йодбензола и изопропилмагнийбромида) в качестве реактива Гриньяра.

МС (Cl) m/z 704 (M+H)⁺, 726 (M+Na)⁺; отрицательная петля 702 (M-H).

ПРИМЕР 30

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, при замене реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этоксифенил]магнийбромида, на 4-(2-диэтиламиноэтокси)фенилмагнийбромид (получаемый на месте из 4-(2-диэтиламиноэтокси)йодбензола и изопропилмагнийбромида) в качестве реактива Гриньяра.

МС (Cl) m/z 706 (M+H)⁺, 728 (M+Na)⁺, отрицательная петля 704 (M-H).

ПРИМЕР 31

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, при замене реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида, на 4-(2-диметиламиноэтокси)фенилмагнийбромид (получаемый на месте из 4-(2-диметиламиноэтокси)йодбензола и изопропилмагнийбромида) в качестве реактива Гриньяра.

MC (Cl) m/z 678 (M+H)⁺, 700 (M+Na)⁺; отрицательная петля 706 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,09 (4H, м), 6,94 (2H, д, J=8,10 Гц), 6,58-6,33 (4H, м), 5,50 (1H, ушир.с), 4,82 (2H, ушир.с), 4,00 (2H, т), 2,78 (2H, м), 2,38 (6H, с), 0,98 (9H, с), 0,94 (9H, с), 0,20 (6H, с), 0,15 (6H, с).

ПРИМЕР 32

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-[7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(гидроксифенил)метил-2Н-хромен-3-ил)]фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, при замене реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида (получаемого на месте из 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]йодбензола и изопропилмагнийбромида), на фенилмагнийбромид в качестве реактива Гриньяра.

МС (Cl) m/z 591 (M+H)⁺, 613 (M+Na)⁺, 573 (M-H₂O+H)⁺; отрицательная петля, 589 (M-H).

ПРИМЕР 33

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-[7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-[(4-диметиламино(фенил)гидроксиметил]2Н-хромен-3-ил)]фенол

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, при замене реактива Гриньяра, 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]фенилмагнийбромида (получаемого на месте из 4-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]йодбензола и изопропилмагний-бромида), на 4-(диметиламино)фенилмагнийбромид в качестве реактива Гриньяра.

МС (Cl) m/z 634 (M+H)⁺, 616 (M-H₂O+H)⁺.

ПРИМЕР 34

2-(7-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил-5-фторфенол

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, при замене 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола на 2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-8-фтор-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол, полученный по примеру 25.

МС (Cl) m/z 606 (M+H)⁺, 648 (M+Na)⁺, отрицательная петля 604 (M-H).

ПРИМЕР 35

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси}этил)пиперидин

Соединение №8

К перемешиваемому раствору 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола (1,0633 г, 1,48 ммоль, 1 экв.), полученного по примеру 26, в тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют порошкообразные молекулярные сита (4 Å, 0,250 г) и трифенилфосфин (0,7829 г, 2,99 ммоль, 2 экв.) с последующим добавлением диэтилдиазодикарбоксилата (0,52 г, 0,466 мл, 2,96 ммоль). Реакционную смесь оставляют перегоняться в течение ночи (около 18 часов). Реакционную смесь упаривают досуха, растирают в порошок с диэтиловым эфиром и образовавшийся бесцветный твердый продукт, состоящий из трифенилфосфиноксида, удаляют фильтрованием. Фильтрат упаривают досуха, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2% метанол в дихлорметане в качестве элюента, получают указанный в заголовке продукт в виде вязкого полутвердого вещества.

МС (Cl) m/z 700 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,79 (2H, д, J=1,91, 6,82 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,39 (2H, м), 6,29 (2H, м), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J =13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,654, 13,90 Гц), 4,04 (2H, т, J=5,97 Гц), 2,48 (2H, м, J=6,0 Гц), 2,48 (4H, м), 1,58 (4H, м), 1,43 (2H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 36

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)азепан

Соединение №17

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, при замене 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола на 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенол, полученный по примеру 30.

МС (Cl) m/z 714 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (2H, д, J=8,72 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,70 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,44 Гц), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,88 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,55, 13,88 Гц), 4,01 (2H, т, J=6,20 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,20 Гц), 2,81-2,73 (4H, м), 1,70-1,60 (8H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 37

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)морфолин

Соединение №12

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, при замене 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола на 2-[4-{[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]гидроксиметил}-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2Н-хромен-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол, полученный по примеру 27.

МС (Cl) m/z 702 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (2H, д, J=8,65 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,33 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,74 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,43 Гц), 6,41-6,27 (4H, м), 6,15 (1H, ушир.с), 5,30 (1H, д, J=13,77 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,52, 13,77 Гц), 4,04 (2H, т) 3,74-3,69 (4H, м), 2,75 (2H, т), 2,55-2,52 (4H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 38

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидин

Соединение №10

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, при замене 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола на 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол, полученный по примеру 29.

МС (Cl) m/z 686 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (2H, д, J=8,59 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,70 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,41 Гц), 6,15 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,88 Гц), 5,10 (1H, д, J=14,04 Гц), 4,05 (2H, т, J=5,88 Гц), 2,87 (2H, т, J=5,98 Гц), 2,61 (4H, ушир.с), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 39

(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)диэтиламин

Соединение №18

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, при замене 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола на 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол, полученный по примеру 30.

МС (Cl) m/z 688 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (2H, д, J=8,59 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,77 (2H, д, J=8,70 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,41-6,27 (4H, м), 6,15 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,85 Гц), 5,10 (1H, д, J=13,89 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,41 Гц), 2,82 (2H, т, J=6,39 Гц), 2,60 (4H, кв., J=7,14 Гц), 1,03 (6H, т, J=7,14 Гц), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 40

(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)диметиламин

Соединение №20

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, при замене 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола на 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]метил}-2Н-хромен-3-ил)фенол, полученный по примеру 31.

МС (Cl) m/z 660 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (2H, д, J=8,69 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,32 Гц), 6,81 (2H, д, J=8,68 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,41-6,27 (4H, м), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J=13,83 Гц), 4,91 (1H, д, д, J=1,50, 13,88 Гц), 3,99 (2H, т, J=5,79 Гц), 2,68 (2H, т, J=5,79 Гц), 2,29 (6H, с), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 41

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен. Соединение №5

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 35, при замене 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола на 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-[7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(гидроксифенил]метил)-2Н-хромен-3-ил)]фенол, полученный по примеру 32.

МС (Cl) m/z 573 (M+H)⁺, (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,41 (2H, м), 7,28 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,54 (1H, д, J=8,40 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,30 Гц), 6,40 (1H, д, д, J=2,34, 7,94 Гц), 6,21 (с, 1H, с), 5,31 (1H, д, J=13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,44,13,90 Гц), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 42

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(4-диметиламино)фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен

Соединение №23

Сырой 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-[7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-[(4-диметиламино(фенил)гидроксиметил]-2Н-хромен-3-ил)]фенол, полученный по примеру 33, при попытке очистки с использованием хроматографии на силикагеле и смеси этилацетат/гексан в качестве элюента, дает указанное в заголовке соединение в виде циклодегидратированного продукта.

МС (Cl) m/z 573 (M+H)⁺, (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,41 (2H, м), 7,28 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,54 (1H, д, J=8,40 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,30 Гц), 6,40 (1H, д, д, J=2,34, 7,94 Гц), 6,21 (с, 1H, с), 5,31 (1H, д, J=13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,44, 13,90 Гц), 2,89 (6H, с), 0,96 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,19 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 43

1-(2-{4-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин.

Соединение №87

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 26, при замене 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола на 2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)-5-фторфенол, полученный по примеру 34.

МС(Cl) m/z 588 (M+Н)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,30 (2H, д, J=8,67 Гц), 6,94 (1H, Abкв., J=8,49 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,68 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,59 (1H, д, т, J=2,55, 8,47 Гц), 6,51 (1H, д, д, J=2,51, 9,82 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,34 Гц), 6,23 (1H, д, д, J=2,36, 8,37 Гц), 6,18 (1H, с), 5,31 (1H, д, J =14,07 Гц), 5,08 (1H, д, д, J=1,37, 13,87 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,02 Гц), 2,73 (2H, т, J=6,03 Гц), 2,47 (4H, м), 1,88 (4H, м), 1,43 (2H, м), 0,96 (9H, с), 0,19 (6H, с).

ПРИМЕР 44

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол. Соединение №9

К перемешиваемому раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (0,19 г, 0,2714 ммоль, 1 экв.), полученного по примеру 35, в тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере азота добавляют тетра-н-бутиламмонийфторид (1 M в тетрагидрофуране, 1,36 мл, 1,36 ммоль, 5 экв.) и смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и затем промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (35 мл). Выпавшие в осадок неорганические соли удаляют фильтрованием и промывают этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают досуха, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь (1:1) гексана и 10% аммонированного метанола, содержащего 10% гидроксид аммония, получают очищенный указанный в заголовке продукт в виде коричневатого пенистого твердого вещества.

МС (Cl) m/z 472 (M+H)⁺, 470 (M-Н); отрицательная петля.

¹H ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): δ 8,46 (2H, уш.горб), 7,24 (2H, д, д, J=1,93, 6,6 Гц, 6,91 (1H, д, J=8,40 Гц), 6,71 (3H, д, J=6,6 Гц), 6,29 (1H, д, д, J=2,43, 8,34 Гц), 6,25 (1H, д, J=2,40 Гц), 6,20 (1H, д, д, J=2,43, 8,32 Гц), 6,13 (2H, д, J=2,36 Гц), 5,25 (1H, д, J=14,15 Гц), 4,93 (1H, д, д, J=1,66, 14,13 Гц), 3,89 (2H, т, J=6,02 Гц), 2,51 (2H, т, J=6,02 Гц), 2,30 (4H, м), 1,37 (4H, м), 1,26 (2H, м).

ПРИМЕР 45

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединение №17

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, при замене 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)азепан, полученный по примеру 36.

МС (Cl) m/z 486 (M+H)⁺; отрицательная петля 484 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): δ 7,32 (2H, д, J=8,70 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,37 Гц), 6,84 (3H, д, J=8,60 Гц), 6,43-6,26 (5H, м), 5,37 (1H, д, J=14,14 Гц), 5,06 (1H, д, д, J=1,67, 14,14 Гц), 4,00 (2H, т, J=6,14 Гц), 2,85 (2H, т, J=6,11 Гц), 1,56 (8H, м).

ПРИМЕР 46

5-[4-(2-Морфолин-4-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединение №13

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, при замене 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)морфолин, полученный по примеру 37.

МС (Cl) m/z 474 (M+H)⁺; отрицательная петля 472 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): δ 8,58 (2H, уш.горб), 7,37 (2H, д, J=8,68 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,73 Гц), 6,84 (3H, д, J=8,73 Гц), 6,42 (1H, д, д, J=2,37, 8,34 Гц), 6,38 (2H, д, 2,37 Гц), 6,33 (1H, д, д, J=2,41, 8,33 Гц), 6,27 (2H, д, J=2,33 Гц), 6,27 (1H, с), 5,38 (1H, д, J=14,11 Гц), 5,06 (1H, д, д, J=1,56, 14,13 Гц), 4,06 (2H, т, J=5,81 Гц), 3,57 (4H, т, J=4,01 Гц), 2,92 (4H, ушир.с), 2,69 (2H, т, J=3,45).

ПРИМЕР 47

5-[4-(2-Пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединение №11

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, при замене 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидин, полученный по примеру 38.

МС (Cl) m/z 458 (M+H)⁺; отрицательная петля 456 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): δ 7,36 (2H, д, J=8,63 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,34 Гц), 6,84-6,79 (3H, м), 6,44-6,26 (5H, м), 5,36 (1H, д, J=14,14 Гц), 5,05 (1H, д, д, J=1,22,14,13 Гц), 4,82 (2H, уш.горб), 4,03 (2H, т, J=5,85 Гц), 2,81 (2H, т, J=5,83), 2,54 (4H, м) 1,71-1,68 (4H, м).

ПРИМЕР 48

5-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединение №19

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, при замене 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на (2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)диэтиламин, полученный по примеру 39.

МС (Cl) m/z 460 (M+H)⁺; отрицательная петля 458 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): δ 7,36 (2H, д, J=8,65 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,36 Гц), 6,82 (3H, д, д, J=2,34, 8,47), 6,43-6,26 (5H, м), 5,50 (2H, уш.горб), 5,37 (1H, д, J=14,12 Гц), 5,06 (1H, д, д, J=1,46, 14,12 Гц), 4,82 (2H, уш.горб), 3,99 (2H, т, J =6,23 Гц), 2,81 (2H, т, J=6,16 Гц), 2,57 (4H, кв., J=7,12 Гц), 0,99 (6H, т, J=7,11).

ПРИМЕР 49

5-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединение №21

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, при замене 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на (2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)диметиламин, полученный по примеру 40.

МС (Cl) m/z 432 (M+H)⁺; отрицательная петля 430 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, d-6 ацетон): δ 7,37 (2H, д, J=8,63 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,36 Гц), 6,84 (3H, д, J=8,49 ГЦ), 6,43-6,27 (5H, м), 5,38 (1H, д, J=14,11 Гц), 5,06 (1H, д, д, J=1,39, 14,11 Гц), 4,02 (2H, т, J=5,88 Гц), 2,63 (2H, т, J=5,85 Гц), 2,23 (6H, ушир.с).

ПРИМЕР 50

5-[4-Диметиламинофенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединение №26

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, при замене 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(4-диметиламино)фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен, полученный по примеру 42.

МС (Cl) m/z 388 (M+H)⁺; отрицательная петля 386 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, d-5 метанол): δ 7,21 (2H, д, J=8,79 Гц), 6,92 (1H, д, J=8,36 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,41 Гц), 6,64 (2H, д, J=8,83 Гц), 6,33 (1H, д, д, J=2,42, 7,70 Гц), 6,30 (1H, д, J=2,39 Гц), 6,23 (1H, д, д, J=2,43, 8,36 Гц), 6,12 (1H, д, J=2,41 Гц), 6,08 (1H, с), 5,26 (1H, д, J=13,95 Гц), 5,03 (1H, д, д, J=1,62, 13,95 Гц), 2,86 (6H, с).

ПРИМЕР 51

5-Фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединение №6

Указанный в заголовке продукт получают по методике, описанной в примере 44, при замене 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-фенил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен, полученный по примеру 41.

МС (Cl) m/z 345 (М+Н)⁺; отрицательная петля 343 (M-H).

¹H ЯМР (500 МГц, ацетон-d6): δ 8,49 (1H, ушир.с), 8,47 (1H, с), 7,46 (2H, д, д, J=1,76, 8,10 Гц), 7,31-7,26 (3H, м), 7,04 (1H, д, J=8,38 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,38 Гц), 6,47 (1H, д, д, J=2,43, 8,38 Гц), 6,38 (1H, д, д, J=2,43, 8,38 Гц), 6,33 (1H, ушир.с), 6,29 (1H, д, J=2,43), 5,38 (1H, д, J=14,08), 5,06 (1H, д, д, J=1,67, 14,08 Гц).

ПРИМЕР 52

8-Фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол

Соединение №46

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 44, при замене 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина на 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, полученный по примеру 43.

МС (Cl) m/z 474 (M+H)⁺; отрицательная петля 472 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,24 (2H, д, J=8,36 Гц), 7,19 (1H, уш.горб), 6,90 (1H, Abкв., J=8,45 Гц), 6,67 (2H, д, J=8,66 Гц), 6,62 (2H, д, 8,43), 6,57 (1H, д, д, J=2,53, 8,49 Гц), 6,49 (1H, д, д, J=2,47, 9,79 Гц), 6,33 (1H, д, J=2,24 Гц), 6,14 (1H, с), 5,24 (1H, д, J =13,86 Гц), 5,03 (1H, д, 13,19 Гц), 4,00 (2H, т, J=5,69 Гц), 2,70 (2H, м), 2,54 (4H, ушир.с), 1,60 (4H, ушир.м), 1,43 (2H, ушир.м).

ПРИМЕР 53

8-Фтор-11-изопропил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол

Соединение №47

При очистке соединения, полученного по примеру 52, методом колоночной хроматографии указанное в заголовке соединение выделяют в незначительном количестве как сопутствующий неосновной компонент, образовавшийся из силилированного предшественника [МС (Cl) m/z 630], присутствующего в качестве неосновного побочного продукта в основном компоненте, полученном, как указано в примере 52, который в свою очередь образуется из предшественника, образовавшегося в качестве неосновного побочного продукта при получении указанного в заголовке соединения по примеру 34 по побочной реакции с изопропилмагнийбромидом.

МС (Cl) m/z 516 (M+H)⁺; отрицательная петля 514 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,34 (2H, д, J=8,34 Гц), 7,03 (1H, Abкв., J=8,53 Гц), 6,75 (2H, д, J=8,79 Гц), 6,61 (2H, д, J=8,34 Гц), 6,57 (1H, д, 2,40 Гц), 6,50 (1H, д, д, J=2,61, 6,12 Гц), 6,429 (1H, д, J=2,40 Гц), 6,24 (1H, д, д, J=2,42, 8,34 Гц), 6,04 (1H, с), 4,92 (1H, д, 7,30 Гц), 4,08 (2H, т, J=5,79 Гц), 2,83 (2H, м), 2,59 (4H, ушир.с), 2,28 (1H, м), 1,64 (4H, ушир.м), 1,46 (2H, ушир.м), 1,25 (1H, с), 1,07 (3H, д, J=6,90 Гц), 1,03 (3H, д, J=6,54 Гц).

ПРИМЕР 54

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение №22

К охлаждаемой льдом и перемешиваемой взвеси 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола (0,200 г, 0,424 ммоль), полученного по примеру 44, в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляют триэтиламин (0,2 мл, 1,43 ммоль, 3,5 экв.). Спустя приблизительно 10 минут реакционная смесь становится прозрачной. Затем к реакционной смеси медленно добавляют (за период времени порядка 5 минут) 2,2-диметилпропионилхлорид (т.е. пивалоилхлорид, 0,157 мл, 1,3 ммоль, 3,18 экв.). Затем убирают охлаждающую баню и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. После чего к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой отделяют и водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (безводным сульфатом натрия), фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 2% метанол/дихлорметан, что дает указанный в заголовке продукт в виде кристаллического твердого вещества цвета слоновой кости.

MC (Cl) m/z 640 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,83-6,78 (3H, м), 6,64 (1H, д,д, J=2,3, 8,5 Гц), 6,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,54-6,49 (2H, м), 6,21 (1H, с), 5,37 (1H, д, J=14 Гц), 5,16 (1H, д, J=14 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,74 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,49 (4H, ушир.с), 1,59 (4H, м), 1,37 (2H, м), 1,32 (9H, с), 1,30 (9H, с).

ИК (KBr): 2972, 2934, 2872, 1754, 1611, 1585, 1510, 1498, 1220, 1175, 1157, 1127, 1109, 1026 см^-1.

Анал. выч. С₃₉Н₄₅NO₇·0,6 H₂О: С 73,22; H 7,09; N 2,19. Найдено: С 72,25; H 7,06; N 2,08.

ПРИМЕР 55

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение №30

СТАДИЯ A: 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]этил}-2H-хромен-3-ил)фенол.

К раствору 1-[2-(4-бромфенокси)этил]пирролидина (331 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°C добавляют н-бутиллитий (2,5 M в гексане, 478 мкл,1,19 ммоль). Смесь перемешивают при -78°C в течение 0,5 часа. Затем к указанной смеси добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он (153мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (3 мл), полученный по примеру 22. После чего реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1,5 часа. К указанной смеси добавляют метилмагнийбромид (3 M в диэтиловом эфире, 1 мл, 2,99 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Растворитель выпаривают, получая сырой продукт в виде желтого масла. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) =719.

СТАДИЯ B: 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидин.

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]этил}-2H-хромен-3-ил)фенол, полученный ранее на стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси концентрированная HCl : H₂O = 1:2 об./об.). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с использованием смеси этилацетат : гексан : CH₃OH (содержащий 1% NH₄OH) = 49:49:2 в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде маловязкого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,80 (с, 30H), 1,72-1,76 (м, 4Н), 1,97 (с, 3H), 2,59-2,61 (м, 4Н), 2,84 (т, 2H J=5,9 Гц), 4,03 (т, 2Н J=5,9 Гц), 5,04 (Abкв., 2Н, J_AB=13,8 Гц; Δν_AB=22 Гц), 6,29 (дд, 1Н, J=2,4, 8,6 Гц), 6,41 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 6,52-6,57 (м, 3Н), 6,78 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,38 (д, 2Н, J=8,8 Гц).

МС m/z (M+)=700.

СТАДИЯ C: 5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол.

К раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидина (84,5 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 M в ТГФ, 241,4 мкл, 0,24 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Растворитель упаривают и остаток сушат в вакууме в течение 2 часов при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) = 472, (M^-) = 470.

СТАДИЯ D: 8-(2,2-диметилпропионилокси)-5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

К суспензии 5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного ранее на стадии C, в дихлорметане (5 мл) (DCM) при 5°C добавляют триэтиламин (Et₃N) (67 мг, 0,66 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляют триметилацетилхлорид (75,7 мг, 0,63 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После чего к реакционной смеси добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь экстрагируют DCM, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя, раствор концентрируют и полученный остаток пропускают через короткую колонку с диоксидом кремния, элюируя 2% метанолом в DCM. Растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,23 (с, 18Н), 1,72-1,76 (м, 4Н), 1,97 (с, 3Н), 2,59-2,61 (м, 4Н), 2,84 (т, 2Н, J=5,9 Гц), 4,03 (т, 2Н, J=5,9 Гц), 5,04 (Abкв., 2Н, J_AB=13,8 Гц; Δν_AB=22 Гц), 6,29 (дд, 1Н, J=2,4, 8,6 Гц), 6,41 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 6,52-6,57 (м, 3Н), 6,78 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,89 (д, 1Н J=8,4 Гц), 7,38 (д, 2Н, J=8,8 Гц).

МС m/z (M+)=640,662.

ПРИМЕР 56

11-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый сложный эфир

Соединение №33

СТАДИЯ A: 2-[4-{1-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-1-гидроксиэтил}-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2H-хромен-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол.

К раствору 1-[2-(4-бромфенокси)этил]азепана (356 мг, 1,19 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°C добавляют н-бутиллитий (2,5 M в гексане, 466 мкл,1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 0,5 часа. Затем к смеси добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный по примеру 22, (149мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1,5 часов. После чего к смеси добавляют метилмагнийбромид (3 M в диэтиловом эфире, 1 мл, 3 ммоль) при -78°C и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Оставшийся растворитель выпаривают, получая сырой указанный в заголовке продукт в виде желтого масла, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) = 746.

СТАДИЯ B: 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)азепан.

2-[4-{1-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-1-гидроксиэтил}-7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2H-хромен-3-ил]-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол, полученный ранее на стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси концентрированная HCl : H₂O = 1:2 об./об.). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем смесь разбавляют водой и этилацетатом. Полученные слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с использованием смеси этилацетат : гексан : CH₃OH (содержащий 1% NH₄OH) = 49:49:2 в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде маловязкого желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,77 (с, 30Н), 1,52-1,59 (м, 8Н), 1,97 (с, 3Н), 2,71-2,75 (м, 4Н), 2,90 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 3,99 (т, 2Н J=6,0 Гц), 5,04 (Abкв., 2Н, J_AB=13,8 Гц; Δν_AB=22 Гц), 6,29 (дд, 1Н, J=2,4, 8,6 Гц), 6,41 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 6,53 (м, 3H), 6,77 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,88 (д, 1Н, J=8,4 Гц, 7,38 (д, 2Н, J=8,8 Гц).

МС m/z (M⁺)=728.

СТАДИЯ C: 5-[4-{2-азепан-1-илэтокси)фенил]-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол.

К раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)азепана (77,5 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 M в ТГФ, 213 мкл, 0,21 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Оставшийся растворитель упаривают и остаток сушат в вакууме в течение 2 часов при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) = 472, (М^-) = 470.

СТАДИЯ D: 11-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый сложный эфир.

К суспензии 5-[4-{2-азепан-1-илэтокси)фенил]-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного ранее на стадии C, в дихлорметане (5 мл) (DCM) при 5°C добавляют триэтиламин (TEA) (59 мг, 0,59 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. После чего к реакционной смеси добавляют триметилацетилхлорид (66,7 мг, 0,55 ммоль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После чего к реакционной смеси добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагируют DCM, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя органический раствор концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 2% метанол в DCM в качестве элюента, получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,23 (с, 18Н), 1,52-1,59 (м, 8Н), 1,97 (с, 3Н), 2,72-2,75 (м, 4Н), 2,90 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 3,99 (т, 2Н J=6,0 Гц), 5,04 (Abкв., 2Н, J_AB=13,8 Гц; Δν_AB=22 Гц), 6,29 (дд, 1Н, J=2,4, 8,6 Гц), 6,41 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 6,51-6,56 (м, 3H), 6,77 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,88 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,38 (д, 2H, J=8,8 Гц).

MC m/z (M⁺)=668.

ПРИМЕР 57

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-11-метил-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение №41

СТАДИЯ A: 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]этил}-2H-хромен-3-ил)фенол.

К раствору 1-[2-(4-бромфенокси)этил]пиперидина (360 мг, 1,27 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°C добавляют н-бутиллитий (1,6 M в гексане, 773 мкл,1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 0,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный по примеру 22, (158мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1,5 часов. После чего к реакционной смеси добавляют метилмагнийбромид (3 M в диэтиловом эфире, 1 мл, 3 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Органический слой концентрируют, получая сырой указанный в заголовке продукт в виде желтого масла, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) = 732.

СТАДИЯ B: 1-(2-{4-[2,8-бис-{трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин.

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]этил}-2H-хромен-3-ил)фенол, полученный ранее на стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси концентрированная HCl : H₂O = 1:2 об./об.). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с использованием смеси этилацетат : гексан : CH₃OH (содержащий 1% NH₄OH) = 49:49:2 в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде маловязкого желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,78 (с, 30Н), 1,33-1,35 (м, 2Н), 1,57-1,63 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 2,49-2,51 (м, 4Н), 2,76 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 4,08 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 5,11 (Abкв., 2Н, J_AB=13,8 Гц; Δν_AB=31 Гц), 6,37 (дд, 1Н, J=2,4, 8,6 Гц), 6,48 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 6,60-6,64 (м, 3H), 6,84 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,96 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,44 (д, 2Н, J=8,8 Гц).

MC m/z (M⁺)=716, 739.

СТАДИЯ C: 5-метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол.

К раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пирролидина (54 мг, 0,076 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 M в ТГФ, 151 мкл, 0,15 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После концентрации органического слоя остаток сушат в вакууме в течение 2 ч при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) = 486, (M^-) 484.

СТАДИЯ D: 8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

К суспензии 5-метил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного ранее на стадии C, в дихлорметане (5 мл) (DCM) при 5°C добавляют TEA (42 мг, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляют триметилацетилхлорид (47 мг, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После чего к реакционной смеси добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Полученную смесь экстрагируют DCM, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Органический слой концентрируют и остаток очищают на силикагеле, используя 2% метанол в DCM в качестве элюента, получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,31 (с, 18Н), 1,33-1,35 (м, 2Н), 1,57-1,63 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 2,49-2,51 (м, 4Н), 2,76 (т, 2Н, J= 6,0 Гц), 4,08 (т, 2Н, J=6,0 Гц), 5,11 (Abкв., 2Н, J_AB=13,8 Гц; Δν_AB=31 Гц), 6,37 (дд, 1Н, J=2,4, 8,6 Гц), 6,48 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 6,26 (м, 3H), 6,84 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,96 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,44 (д, 2Н, J=8,8 Гц).

МС m/z (M⁺)=654, 667.

ПРИМЕР 58

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-11-метил-11-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение №43

СТАДИЯ A: 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]этил}-2H-хромен-3-ил)фенол.

К раствору 1-[3-(4-бромфенокси)пропил]пиперидина (393 мг, 1,32 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°C добавляют н-бутиллитий (1,6 M в гексане, 804 мкл,1,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 0,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный по примеру 22, (164мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1,5 часов. После чего к реакционной смеси добавляют метилмагнийбромид (3 M в диэтиловом эфире, 1 мл, 3 ммоль) при -78°C и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя остаток концентрируют, получая сырой указанный в заголовке продукт в виде желтого масла, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) = 746.

СТАДИЯ B: 1-(3-{4-[2,8-бис-{трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}пропил)пиперидин.

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]этил}-2H-хромен-3-ил)фенол, полученный ранее на стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси концентрированная HCl : H₂O = 1:2 об./об.). Реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем смесь разбавляют водой и этилацетатом. Образовавшиеся слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с использованием смеси этилацетат : гексан : CH₃OH (содержащий 1% NH₄OH) = 49:49:2 в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде маловязкого желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 0,78 (с, 30H), 1,51-1,53 (м, 2H), 1,78-1,82 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 2,14-2,19 (м, 2H), 2,74-2,79 (м, 4H), 2,86-2,92 (м, 2H), 4,00 (т, 2H, J=5,9 Гц), 5,14 (Abкв., 2Н, J_AB=13,8 Гц; Δν_AB=21 Гц), 6,37 (дд, 1Н, J=2,4, 8,6 Гц), 6,48 (д, 1H, J=2,2 Гц), 6,59-6,64 (м, 3H), 6,82 (д, 2H, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,46 (д, 2H, J=8,8 Гц).

СТАДИЯ C: 5-метил-5-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол.

К раствору 1-(3-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}пропил)пиперидина (97,5 мг, 0,134 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 M в ТГФ, 268 мкл, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После концентрации органического слоя остаток сушат в вакууме в течение 2 ч при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) = 500, (M^-) 498.

СТАДИЯ D: 8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-11-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

К суспензии 5-метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного ранее на стадии C, в дихлорметане (5 мл) (DCM) при 5°C добавляют Et₃N (74,5 мг, 0,74 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют триметилацетилхлорид (84 мг, 0,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После чего к реакционной смеси добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и затем перемешивают в течение 1 ч. После чего реакционную смесь экстрагируют DCM, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя органический слой концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 2% метанол в DCM в качестве элюента, получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла.

МС m/z (M+H) 668.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,30 (с, 18Н), 1,51-1,53 (м, 2Н), 1,78-1,82 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 2,14-2,19 (м, 2Н), 2,74-2,79 (м, 4Н), 2,86-2,92 (м, 2Н), 4,00 (т, 2Н, J=5,9 Гц), 5,14 (Abкв., 2Н, J_AB=13,8 Гц; Δν_AB =21 Гц), 6,37 (дд, 1Н, J=2,4, 8,6 Гц), 6,48 (д, 1Н, J=2,2 Гц), 6,59-6,64 (м, 3Н), 6,82 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 6,97 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,46 (д, 2Н, J=8,8 Гц).

ПРИМЕР 59

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-11-метил-11-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение №38

СТАДИЯ A: 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]этил}-2H-хромен-3-ил)фенол.

К раствору 1-[3-(4-бромфенокси)этил]пиперидина (343 мг, 1,21 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -78°C добавляют н-бутиллитий (2,5 M в гексане, 471 мкл,1,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 0,5 часа. Затем к реакционной смеси добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11Н-хромено[4,3-c]хромен-5-он, полученный по примеру 22, (150мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 1,5 часов. После чего к реакционной смеси добавляют метилмагнийбромид (3 M в диэтиловом эфире, 1 мл, 3 ммоль) при -78°C и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водным NH₄Cl и затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После удаления осушителя органический слой концентрируют, получая сырое указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) 732.

СТАДИЯ B: 1-(2-{3-[2,8-бис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин.

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{1-гидрокси-1-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]этил}-2H-хромен-3-ил)фенол, полученный ранее на стадии А, растворяют в толуоле (8 мл) и обрабатывают разбавленной HCl (0,4 мл смеси концентрированная HCl : H₂O = 1:2 об./об.) и реакционную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом. Образовавшиеся слои разделяют и органический слой промывают последовательно насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли и затем сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Флэш-хроматография с использованием смеси этилацетат : гексан : CH₃OH (содержащий 1% NH₄OH) = 49:49:2 в качестве элюента дает указанное в заголовке соединение в виде маловязкого желтого масла.

МС m/z (M⁺) 715, 736.

СТАДИЯ C: 5-метил-5-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол.

К раствору 1-(2-{3-[2,8-бис(трет -бутилдиметилсилилокси)-5-метил-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (34 мг, 0,048 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 M в ТГФ, 95 мкл, 0,095 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем к реакционной смеси добавляют насыщенный NH₄Cl с последующим добавлением этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, органический слой концентрируют и полученный остаток сушат в вакууме в течение 2 ч при комнатной температуре, получая указанное в заголовке соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС m/z (M⁺) 486, (M^-) 484.

СТАДИЯ D: 8-(2,2-диметилпропионилокси)-11-метил-11-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

К суспензии 5-метил-5-[3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола, полученного ранее на стадии C, в дихлорметане (5 мл) (DCM) при 5°C добавляют Et₃N (27 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют триметилацетилхлорид (30 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После чего к реакционной смеси добавляют насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь экстрагируют DCM, промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Осушитель удаляют и органический слой концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя 2% метанол в DCM в качестве элюента, получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого желтого масла.

МС m/z (M⁺) 654.

ПРИМЕР 60

4-Бромметил-3-(2,4-дибензоилфенил)-7-бензоилхромен-2-он

LiHMDS (1,0 M, 378 мкл,2,5 экв., 0,378 ммоль) в ТГФ добавляют по каплям с помощью шприца к раствору 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (90 мг, 1,0 экв., 0,151 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°C в атмосфере N₂. Наблюдается покраснение реакционной смеси. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают еще 0,5 ч при -78^оC. Затем к реакционной смеси добавляют бром (12 мкл,1,5 экв., 0,227 ммоль) при 78°C. Наблюдают изменение окраски смеси от красной до светло-желтой. После чего реакционную смесь перемешивают еще 0,5 ч при -78^оC. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHSO₃, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. ТГФ удаляют роторным испарением в вакууме. Затем к реакционному остатку добавляют этилацетат (20 мл) и воду (5 мл), что приводит к образованию двух фаз. Водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая сырое указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата при разведении 3:1, получают указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.

Установлено, что продукт содержит смесь 3-бензоилокси-4-(7-бензоилокси-4-бромметил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фенилового эфира бензойной кислоты и 3-бензоилокси-4-(7-бензоилокси-4-дибромметил-2-оксо-2H-хромен-3-ил)фенилового эфира бензойной кислоты.

R_f = 0,60 в смеси (3:1) гексан : этилацетат (УФ).

¹H ЯМР (CDCl₃, TMS стандарт), 8,22 (м, J=14,4 Гц, 5H), 8,04 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,69 (м, 4H), 7,42 (м, 5H), 7,30 (м, 5H), 4,48 (Abкв., J=10,8 Гц, 2H).

MC (M+H), 699, 697.

ПРИМЕР 61

2,8-Дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №1

Способ C

4-Бромметил-3-(2,4-дибензоилфенил)-7-бензоилхромен-2-он (67 мг, 1,0 экв., 0,099 ммоль) растворяют в ацетоне (1 мл) и метаноле (0,5 мл) в атмосфере N₂. Затем к раствору добавляют порошок K₂CO₃ (41 мг, 3,0 экв., 0,298 ммоль) за одну порцию. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Наблюдают изменение окраски реакционной смеси от светло-желтой до оранжевой. Растворитель удаляют, остаток растворяют в воде и полученную смесь подкисляют приблизительно до pH 1, добавляя по каплям 6 н. HCl. К реакционной смеси добавляют CH₂Cl₂ и водную фазу экстрагируют дважды CH₂Cl₂. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют, получая сырое указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества. К сырому продукту добавляют смесь (5:1) гексан : этилацетат. Надосадочный раствор удаляют пипеткой и оставшийся нерастворимый твердый продукт сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

R_f = 0,2, смесь гексан : этилацетат = 3:1, УФ.

ПРИМЕР 62

3-[2,4-Бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он

Смесь 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (4,7 г, 16,5 ммоль), SEMCl (14,6 мл, 82,9 ммоль) и K₂CO₃ (18,6 г, 367,1 ммоль) в ацетоне (600 мл) нагревают до 50°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждают, фильтруют и упаривают, получая вязкое масло. Масло очищают с помощью SiO₂, используя градиент растворителя 5-10 для смеси этилацетат/гексан, получают указанное в заголовке соединение в виде масла.

МС (Cl) m/z 675 (M+H)⁺, 697 (M+Na)⁺.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ м.д. 7,6 (д, J=6 Гц, 1H), 7,2-6,8 (м, 5H), 5,1-5,4 (м, 6H), 3,6-3,9 (м, 6H), 2,25 (с, 3H), 0,2-0,1 (м, 27H).

ПРИМЕР 63

3-[2,4-Бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-бромметил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он

3-Горлую круглодонную колбу на 250 мл снабжают магнитной мешалкой, резиновой пробкой и переходником для впуска/выпуска аргона. В указанную колбу загружают с помощью шприца ТГФ (20 мл), iPr₂NH (1,8 мл, 14,0 ммоль), с помощью шприца, и содержимое охлаждают до -10°C на бане из смеси лед/метанол. Добавляют по каплям с помощью шприца н-бутиллитий (1,85 M (титрованный), шприцем, 6,3 мл, 11,7 ммоль) в гексане при температуре -10°C, перемешивают в течение 15 мин при -10°C. К раствору добавляют по каплям с помощью шприца 3-[2,4-бис(2-триметилсиланилэтокси-метокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он (5,1 г, 7,8 моль) в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают при -10°C в течение 2,5 ч. Указанную смесь добавляют по каплям с помощью шприца к охлажденному до -78°C раствору Br₂ (0,76 мл, 2 экв.) в ТГФ (100 мл), содержащемуся в 3-горлой круглодонной колбе на 1 л, снабженной механической мешалкой и мембраной для ввода N₂. После завершения добавления смесь перемешивают 5 мин при -78°C и затем разбавляют EtOAc (0,5 л), добавляя шприцем, насыщенным NaHCO₃ (50 мл), добавляя шприцем, и насыщенным Na₂SO₃ (100 мл), добавляя шприцем. Удаляют баню со смесью сухой лед/ацетон и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании. Органическую фазу отделяют и водную фазу подвергают обратной экстракции EtOAc (2 × 0,2 л). Объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (2 × 0,5 л) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде сырого полутвердого продукта.

МС M/z M+H=770; M+Na=793.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,8-6,8 (м, 6H), 5,6-5,1 (м, 6H), 4,4-4,2 (Abкв., J=16 Гц, 2H), 3,8-3,6 (м, 6H), 0,8-0,11 (м, 6H).

ПРИМЕР 64

3-[2,4-Бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он

В 1 н. HCl (10 мл) (получают 1 н. раствор HCl, используя концентрированную HCl, в смеси 1:1 ТГФ : IPA) растворяют 3-[2,4-бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-бромметил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он (200 мг, 0,544 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и органический слой промывают водой (2 × 20 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и органический растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение, 3-[2,4-бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он, в виде сырого твердого продукта.

МС (Cl) m/z 362 (M+H⁺); 384 (M+Na⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,8-6,8 (м, 6H), 4,8-4,6 (Abкв., J= 14,6 Гц, 2H).

ПРИМЕР 65

2,8-Дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №1

Способ D:

2,8-Дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он (90 мг, 0,25 ммоль) растворяют в MeOH (2,5 мл). Добавляют K₂CO₃ (35 мг, 0,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл), фильтруют и органический растворитель упаривают досуха. Полученный полутвердый продукт очищают SiO₂, используя 50% EtOAc в гексане, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

МС (Cl) m/z 283 (M+H⁺), 306 (M+Na⁺).

ПРИМЕР 66

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси}этил)пиперидин

Способ B:

1-[2-(4-йодфенокси)этил]пиперидин (1,656 г, 5 ммоль) растворяют в ТГФ и охлаждают до -78°C. Затем к реакционной смеси медленно, за 5 мин, добавляют н-бутиллитий (2 M раствор в пентане, 2,5 мл, 10 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при -78°C. 2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол (1 г, 1,953 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и затем добавляют к реакционной смеси, содержащей 1-[2-(4-йодфенокси)этил]пиперидин и н-бутиллитий, медленно, в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают еще один час. Реакционную смесь гасят MeOH (1 мл), после этого обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и затем разбавляют диэтиловым эфиром (150 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и растворитель выпаривают, получая сырое масло. Сырое масло разбавляют толуолом (150 мл) и HCl (37%, 6,0 мл) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор разбавляют EtOAc (300 мл), органический слой дважды промывают водой (100 мл) и затем насыщенным раствором NaHCO₃ (150 мл). Органический слой отделяют и сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде пенистого вещества.

МС (Cl) m/z 700 (М+Н⁺), 723 (M+Na⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,79 (2H, д, J=1,91, 6,82 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,39 (2H, м), 6,29 (2H, м), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J =13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=1,654, 13,90 Гц), 4,04 (2H, т, J=5,97 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,48 (4H, м), 1,58 (4H, м), 1,43 (2H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 67

8-(2,2-[Диметилпропионилокси)-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

1 M TBAF (в ТГФ, 17 мл, 17 ммоль, 3 экв.) добавляют по каплям к раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}-этил)пиперидина (4,0 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -10°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляют хлорангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (2,5 мл, 20 ммоль, 3,5 экв.). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% бикарбонатом натрия и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют, получая смесь (1:2) монопивалат : дипивалат. К сырому продукту, растворенному в CH₂Cl₂, добавляют хлорангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (4,3 мл) и триэтиламин (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (300 мл) и затем промывают насыщенным раствором соли. Флэш-хроматография на Biotage колонке, элюируемой 2%-5% MeOH в CH₂Cl₂, дает указанный в заголовке продукт в виде рацемической смеси 8-(2,2-диметилпропионилокси)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-илового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Рацемическое соединение (8-(2,2-диметилпропионилокси)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты) (2,5 г) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 20% MeOH в IPA при скорости потока 90 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая 8-(2,2-диметилпропионилокси)-5R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, отвечающий пику один, и 8-(2,2-диметилпропионилокси)-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, отвечающий пику два.

МС m/ z 640 (M+H⁺), 663 (M+Na⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,83-6,78 (3H, м), 6,64 (1H, д, д, J=2,3, 8,5 Гц), 6,63 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,54-6,49 (2H, м), 6,21 (1H, с), 5,37 (1H, д, J=14 Гц), 5,16 (1H, д, J=14 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,74 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,49 (4H, ушир.с), 1,59 (4H, м), 1,37 (2H, м), 1,32 (9H, с), 1,30 (9H, с).

ПРИМЕР 68

8-((1S)-(-)-Камфанил)-5S-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир (1S)-(-)-камфановой кислоты

Соединение №49

1 M TBAF (в ТГФ, 8,5 мл, 8,5 ммоль, 3 экв.) добавляют по каплям к раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}-этил)пиперидина (2,00 г, 2,85 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -10°C и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляют хлорангидрид (1S)-(-)-камфановой кислоты (1,69 г, 8,6 ммоль, 3 экв.). Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (300 мл) и промывают 5% бикарбонатом натрия, после чего промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют, получая смесь (1:3) монокамфан- : дикамфан-производного.

К сырому продукту в CH₂Cl₂ (55 мл) добавляют хлорангидрид (1S)-(-)-камфановой кислоты (1,5 г) и TEA (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. После чего реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл) и затем промывают насыщенным раствором соли. Флэш-хроматография на колонке с SiO₂, элюируемой 2%-5% MeOH в CH₂Cl₂, дает указанное в заголовке соединение в виде диастереомерной смеси 8-((1S)-(-)-камфанил)-5S(или R)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-илового эфира (1S)-(-)-камфановой кислоты и 8-((1S)-(-)-камфанил)-5R-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-илового эфира (1S)-(-)-камфановой кислоты.

Смесь диастереомеров суспендируют в горячем этаноле (110 мл) в присутствии (R)-(-)-10-камфоросульфоновой кислоты (0,6 экв.) и перемешивают при 70°C в течение 4 ч, пока раствор не станет прозрачным. Раствор фильтруют и охлаждают до комнатной температуры. Твердый продукт образуется спустя 64 ч, твердый продукт фильтруют и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (84% de).

МС m/z 832 (М+Н⁺); 854 (M+Na⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,1 (д, J= 8,7 Гц, 2H), 7,7-7,8 (м, 3H), 6,7-6,5 (м, 4H), 6,21 (с, 1H), 5,4-5,2 (Abкв., J =14,4 Гц, 2H), 4,1 (т, J= 3 Гц, 2H), 2,75 (т, J=6 Гц, 2H), 2,29-1,5 (м, 18H), 1,2-0,8 (м, 18H).

ПРИМЕР 69

3-(2,4-Бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-4-метилхромен-2-он

MOMCl (6,62 мл, 82,9 ммоль) добавляют к смеси K₂CO₃ (18,6 г, около 367,1 ммоль) и 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-она (4,7 г, 16,5 ммоль) в ацетоне (600 мл) при 0°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, за указанное время раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры. После чего реакционную смесь фильтруют и упаривают, получая вязкое масло. Масло очищают на SiO₂, используя смесь этилацетат : гексан с градиентом растворителя 5-10, получают 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-4-метилхромен-2-он в виде твердого вещества.

МС m/e 417 (M+H⁺) и 439 (M+Na⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ (м.д.): 7,7 (д, 6,7 Гц, 1H), 7,1-6,6 (м, 5H), 5,3-5,1 (м, 6H), 3,411 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,3 (с, 3H), 2,2 (с, 3H).

ПРИМЕР 70

[3-(2,4-Бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-2-оксо-2H-хромен-4-ил]ацетальдегид

В чистую сухую колбу на 200 мл, продутую азотом, добавляют диизопропиламин (2,7 мл, 19,5 ммоль, 3 экв.), сухой ТГФ (50 мл) и 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-4-метилхромен-2-она (8,1 мл, 16,25 ммоль, 2,5 экв.) при -78°C. Спустя 30 минут к указанному раствору добавляют по каплям раствор 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-4-метилхромен-2-она (2,7 г, 6,5 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (13 мл). Раствор нагревают до -10°C и перемешивают при указанной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси медленно добавляют фенилформиат (3,6 мл, 33 ммоль, 5 экв.). После чего реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, гасят насыщенным водным NH₄Cl, экстрагируют этилацетатом и затем концентрируют, получая указанный в заголовке продукт в виде сырого твердого вещества, которое очищают флэш-хроматографией, элюируя 30% этилацетатом в гексане, получают указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.

МС: 443,0, M-H.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 9,7 (с, 1H), 6,8-7,4 (м, 6H), 5,25 (с, 2H), 5,2 (с, 2H), 5,1 (с, 2H), 3,7-3,9 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,5 (с, 3H), 3,4 (с, 3H).

ПРИМЕР 71

3-(2,4-Бисметоксиметоксифенил)-(2-гидроксиэтил)-7-метоксиметоксихромен-2-он

Натрийборогидрид (17 мг, 0,45 ммоль, 0,5 экв.) растворяют в этаноле (5 мл), затем добавляют к раствору [3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-7-метоксиметокси-2-оксо-2H-хромен-4-ил]ацетальдегида (400 мг, 0,90 ммоль, 1 экв.) в этаноле (10 мл) при -10°C и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Растворитель выпаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате (100 мл) и промывают дважды насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют, получая сырой продукт, который очищают флэш-хроматографией, элюируя 50% этилацетатом, получают указанное в заголовке соединение, 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-7-метоксиметоксихромен-2-он, в виде твердого вещества.

МС: 447,1 (M+H); 469,1 (M+Na); 445,1 (M-H).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 6,8-7,7 (м, 6H), 5,3 (с, 2H), 5,25 (с, 2H), 5,2 (с, 2H), 3,8 (м, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,4 (с, 3H), 3,0 (м, 2H), 1,75 (т, 1H).

ПРИМЕР 72

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он

В колбу, продутую азотом, добавляют 3-(2,4-бисметоксиметоксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-7-метоксиметоксихромен-2-он (200 мг) и 1 н. HCl (10 мл) в смеси (1:1) изопропанол : ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют этилацетатом (200 мл) и трижды промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя 10% метанолом в дихлорметане, получают 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он в виде твердого вещества.

МС: 313,0 (M-H); 315,1 (M+H), 337,0, (M+Na).

¹H-ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ (м.д.) 6,3-7,8 (м, 6H), 3,65 (м, 2H), 2,9 (м, 2H).

ПРИМЕР 73

2,8-Дигидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №56

В чистую сухую колбу, продутую азотом, добавляют 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он (50 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.), трифенилфосфин (176 мг, 0,67 ммоль, 4,2 экв.), молекулярные сита 4 Å (50 мг)исухой ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляют DEAD (0,11 мл, 0,67 ммоль, 4,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимый продукт фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя 2% метанолом в дихлорметане, получают указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества.

МС: 295,0 (M-H); 297 (M+H); 319 (M+Na).

¹H-ЯМР (300 МГц, ТГФ-d8): δ (м.д.) 6,5-7,8 (м, 6H), 4,6 (т, 2H), 3,0 (т, 2Н).

ПРИМЕР 74

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

2,8-Дигидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он (30 мг) растворяют в ТГФ (1 мл). Затем к реакционной смеси добавляют триэтиламин (0,2 мл) и 1 M TBSCl (0,2 мл) в дихлорметане и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и затем промывают дважды насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью (100:10:2) гексан/дихлорметан/этилацетат, получают 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он в виде твердого вещества.

МС m/z 525 (M+H⁺), 547 (M+Na⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 6,6-7,8 (м, 6H), 4,6 (т, 2H), 3,0 (т, 2H), 1,1 (2с, 18H), 10,2-0,1 (2с, 12H)

ПРИМЕР 75

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол

2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он (35 мг, 0,066 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и полученный раствор охлаждают до -78°C. Затем к вышеуказанной реакционной смеси добавляют раствор Dibal-H (70 мкл, 1,5 M раствор в толуоле) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 3 ч. После чего к реакционной смеси добавляют метанол (0,5 мл) и затем раствор сегнетовой соли (2 мл, 1 M раствор). Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (30 мл), органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄. Раствор фильтруют и упаривают, получая сырой продукт, который очищают на SiO₂, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

МС m/z 527 (M+H⁺), 550 (M+Na⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, J=8,4 Гц), 6,59 (1H, д, J=2,24 Гц), 6,54 (1H, д, д, J=2,31,11,62 Гц), 6,46 (1H, д, д, J=2,31, 8,35 Гц), 6,41 (1H, д, J=2,31 Гц), 6,11 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,6 (2H, м), 3,0 (2H, м) 0,98 (18H, с), 0,22 (6H, с), 0,21 (6H, с).

ПРИМЕР 76

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5- ил]фенокси}этил)пиперидин

1-[2-(4-Йодфенокси)этил]пиперидин (150 мг, 0,453 ммоль) растворяют в ТГФ и охлаждают до -78°C. Затем к реакционной смеси медленно, за 5 минут, добавляют н-бутиллитий (2 M раствор в пентане, 226 мкл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -78°C. В отдельной колбе растворяют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол (28 мг, 0,053 ммоль) в ТГФ (1 мл) и добавляют к реакционной смеси, содержащей 1-[2-(4-йодфенокси)этил]пиперидин и н-бутиллитий, медленно, за 5 минут. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час. Реакционную смесь гасят MeOH (0,5 мл), обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и затем разбавляют диэтиловым эфиром (25 мл). Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли (15 мл). Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и растворитель выпаривают, получая сырое масло. Сырое масло разбавляют толуолом (30 мл) и 1 н. HCl (6,0 мл) и затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (20 мл) и органический слой промывают дважды водой (20 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и упаривают, получая 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидин в виде масла.

МС m/z 714 (M+H⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,46 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,30 Гц), 6,79 (2H, д, J=1,91, 6,82 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,42 Гц), 6,39 (2H, м), 6,29 (2H, м), 6,14 (1H, с), 5,30 (1H, д, J =13,90 Гц), 5,10 (1H, д, д, J=b1,654,13,90 Гц), 4,6 (м, 2H), 4,04 (2H, м), 3,0 (м, 2H), 2,48 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,48 (4H, м), 1,58 (4H, м), 1,43 (2H, м), 0,95 (9H, с), 0,93 (9H, с), 0,18 (6H, с), 0,16 (6H, с).

ПРИМЕР 77

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол

Соединение №55

К раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (1,6 мг, 0,0022 ммоль), полученного по примеру 76, в ТГФ (0,1 мл) добавляют TBAF (10 мкл, 1 M раствор в ТГФ, 0,010 ммоль) при -10°C. Раствор становится светло-желтым. Раствор перемешивают при -10°C в течение 30 мин. Затем к раствору добавляют насыщенный водный NH₄Cl (0,1 мл), чтобы погасить реакцию. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл), органический растворитель сушат над безводным Na₂SO₄, органический растворитель фильтруют и концентрируют в вакууме, получая масло, которое очищают ЖХВР с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,4 (д, J=10 Гц, 2H), 7,15 (д, J=10 Гц, 1H), 7,0 (д, J=10 Гц, 1H), 6,85 (д, J=10 Гц, 2H), 6,5 (м, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,15 (д, J=3 Гц, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,6 (м, 2H), 4,3 (т, J=5 Гц, 2H), 3,55 (д, J=12 Гц, 2H), 3,45 (т, J=5 Гц, 2H), 3,3 (м, 2H), 3,0 (м, 2Н), 2,8 (м, 2H), 1,9 (м, 2H), 1,75 (м, 2H).

МС (Cl) m/z 485 (M+H⁺).

ПРИМЕР 78

5R*-(-)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол и 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединения №14, №15

Рацемическую смесь 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диола (50 мг) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (21 мм вн.д. x 250 мм дл.) и элюируют 50% MeOH в изопропиловом спирте при скорости потока 4 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, собирают раздельно и растворитель удаляют под вакуумом, получая 5R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, отвечающий пику один,

МС (Cl) m/z 472 (M+H⁺),

и 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол, отвечающий пику два,

MC (Cl) m/z 472 (M+H⁺).

ПРИМЕР 79

8-Гидрокси-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты и 8-гидрокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединения №51, №52

TBAF (1 M в ТГФ, 850 мкл, 0,85 ммоль, 3 экв.) добавляют по каплям к раствору 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидина (200 мг, 0,285 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -10°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляют хлорангидрид 2,2-диметилпропионовой кислоты (714 мкл, 0,285 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 5% бикарбонатом натрия и затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄ и концентрируют, получая сырое масло, которое очищают ЖХВР (используя Luna C18 колонку, 1% TFA в ацетонитриле (ACN) и 1% TFA в H₂O в качестве градиентной системы растворителей). Фракции, отвечающие двум пикам, собирают раздельно и упаривают досуха в вакууме, получая 8-гидрокси-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, отвечающий пику один,

MC (Cl) m/z: 556 (M+H⁺),

и 8-гидрокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, отвечающий пику два,

MC (Cl) m/z: 556 (M+H⁺).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,42 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,83-6,79 (3H, м), 6,64 (1H, д, д, J=2,3, 8,5 Гц), 6,64 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,54-6,49 (2H, м), 6,51 (1H, с), 5,47 (1H, д, J=14 Гц), 5,17 (1H, д, J=14 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,74-2,49 (5H, ушир.с), 1,59 (4H, м), 1,37 (2H, м), 1,32 (9H, с).

ПРИМЕР 80

3-[2,4-Бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-(3-хлор-2-оксопропил)-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он

При комнатной температуре к 3-[2,4-бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-ону (1,6 г, 2,37 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно добавляют LiHMDS (2,9 мл, 2,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют к хлорацетилхлориду (0,28 мл, 1,5 экв.) в ТГФ (20 мл) при -20°C. Реакционную смесь выдерживают при -20°C в течение 1 часа, затем разбавляют диэтиловым эфиром (200 мл), промывают водным NH₄Cl (100 мл), насыщенным раствором соли и органический слой сушат над безводным MgSO₄. Затем полученный продукт концентрируют в вакууме досуха и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ -0,1˜0,2 (м, 27H), 3,52˜4,12 (м, 10H), 5,08 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 6,74 (м, 1H), 6,95˜7,18 (м, 4H), 7,31 (м, 1H).

МС (m/z): MNa⁺ (773), MH^- (749).

ПРИМЕР 81

4-(3-Хлор-2-оксопропил)-3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидроксихромен-2-он

3-[2,4-Бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-(3-хлор-2-оксопропил)-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он (0,846 г, 1,13 ммоль) в HCl (1 н., 40 мл смеси 1:1 ТГФ : iPrOH) перемешивают в течение ночи при 25°C. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2 x 30 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 x 50 мл). Органические слои объединяют, сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 3,71 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,12 (д, 1H, J=15,0 Гц), 4,52 (м, 2H ), 6,25 (м, 2H), 6,75 (м, 3H), 7,5 (м, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,45 (с, 1H), 10,50 (с,1H).

МС (m/z): MH⁺ (361), MNa* (383), MH^- (359).

ПРИМЕР 82

6,12-Дигидрокси[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1H,3H)-дион

Соединение №211

4-(3-Хлор-2-оксопропил)-3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидроксихромен-2-он (356 мг, 0,86 ммоль) перемешивают с K₂CO₃ (356 мг, 2,57 ммоль) в смеси ацетона (40 мл) и MeOH (20 мл) в течение 2 ч при 25°C. Окраска реакционной смеси становится желто-зеленой. Добавляют водный HCl (2 н., 20 мл) и летучие органические растворители удаляют выпариванием. Остаток промывают водой и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение в виде слегка желтоватого порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,08 (м, 2H), 2,68˜2,92 (м, 2H), 4,95 (м,Н), 5,02 (м, 1H), 5,62 (д, 1H, J=9,8 Гц), 5,96 (д, 1H, J=9,8 Гц), 7,03 (с, 1H), 7,51 (с, 1H).

МС (m/z): MH^- (323).

ПРИМЕР 83

6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1H,3H)-дион,

соединение №212

и 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1H)-он

6,12-Дигидрокси[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1H,3H)-дион (полученный по приведенному выше примеру 82) (283 мг, 0,87 ммоль), TBSCl (1,0 M в DCM, 2,6 мл, 3 экв.) и TEA (0,36 мл, 3 экв.) в DCM (10 мл) перемешивают при 25°C в течение 30 мин. ЖХ-MC показывает наличие только 2,8-ди(OTBS)-продукта. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°C, по прошествии указанного времени ЖХ-MC показывает наличие второго 2,8,12-три(OTBS)-замещенного продукта. Затем реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл), промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Продукт очищают на силикагеле, получая указанные в заголовке соединения в виде желтой пенистой массы.

6,12-бис[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил]окси]-[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1H,3H)-дион

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,10˜0,19 (м, 18H), 0,84, 0,92 (д, 27Н), 4,22 (д, 1H, J=13,2 Гц), 4,79 (д, 1H, J=13,2 Гц), 5,72 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,64 (м, 1H), 6,72 (м, 1H), 6,76 (м, 1H), 7,32 (д, 1H, J=10,5 Гц), 7,41 (д, 1H, J=10,5 Гц).

МС (m/z): MH^-(551).

ПРИМЕР 84

2,6,12-Трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ол

2,6,12-Трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1Н)-он, полученный по приведенному выше примеру 83, (208 мг, 0,31 ммоль) в толуоле (5 мл) при -78°C подвергают взаимодействию с DIBAL (0,21 мл, 1,5 M в толуоле, 1 экв.). Спустя 3 часа к реакционной смеси добавляют еще 1 экв. DIBAL. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), трижды промывают раствором сегнетовой соли (Rocheile) и дважды проводят обратную экстракцию этилацетатом (25 мл). Органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (5% этилацетат в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде желтой пенистой массы.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,10˜0,23 (м, 18H), 0,86˜1,25 (м, 27H), 3,16 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,25 (д, 1H, J=14,8 Гц), 5,01 (д, 1H, J=17,7 Гц), 5,57 (с, 1H), 6,02 (д, 1H, J=8,0 Гц), 6,53˜6,70 (м, 4H), 7,15 (м, 1H), 7,23 (м, 1H).

МС (m/z): МН^- (667).

ПРИМЕР 85

2-(3,9-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-бензо[b]оксоцин-5-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол

Йод (634 мг, 1,91 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (5 мл) при -78°C подвергают взаимодействию с nBuLi (0,76 мл, 2,5 M в гексане) в течение 15 мин. Затем смесь добавляют к раствору 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ола, соединения, полученного по приведенному выше примеру 84, (256 мг, 0,38 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78^оC и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят MeOH (0,1 мл) и затем водным NH₄Cl. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органические слои сушат, концентрируют и азеотропно перегоняют с бензолом (50 мл), получая указанный в заголовке продукт в видесырого масла.

МС (m/z): MH⁺ (874), MH^-(872).

ПРИМЕР 86

1-[2-[4-[2,6,12-Трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин

и 6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,9-дигидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2(3H)-он, соединение №95

Сырой 2-(3,9-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-бензо[b]оксоцин-5-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол по примеру 85 (0,38 ммоль) в DCM (10 мл) при -10°C смешивают с BF₃·Et₂О (0,32 мл, 2,47 моль, 6,5 экв.) в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь гасят водой (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают дважды 5% HCl и затем дважды насыщенным раствором соли. Полученный остаток сушат и концентрируют, получая смесь указанных в заголовке соединений в виде масла.

Масло разделяют на следующие компоненты с помощью флэш-хроматографии.

1-[2-[4-[2,6,12-Трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин,

МС (m/z): MH⁺ (856),

6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,9-дигидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2(3H)-он,

МС (m/z): MH^- (740).

ПРИМЕР 87

1,9-Дигидро-6,12-дигидрокси-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2(3H)-он

Соединение №96

Сырую смесь продуктов, 1-[2-[4-[2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидина и 6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,9-дигидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-[1]бензопирано[4,3-e][1]-бензоксоцин-2(3H)-она, полученную по приведенному выше примеру 86, (0,38 ммоль), растворяют в ТГФ (4 мл). Добавляют (2,0 мл) предварительно полученного раствора TBAF (1,50 мл, 1,5 ммоль, 4,0 экв.) и уксусной кислоты (0,043 мл, 0,76 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ и реакционную смесь перемешивают в течение 14 часов. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2 x 30 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 x 50 мл). Органические слои объединяют, сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50-100% смесь гексан/этилацет), получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

МС (m/z): MH⁺ (514).

ПРИМЕР 88

6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро-2-гидрокси[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1H)-он

Соединение №216

Раствор 6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2,9(1Н,3H)-дион, полученный по примеру 83, (216 мг, 0,4 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляют к NaBH₄ (7,4 мг, 0,5 экв.) при -10°C. Реакционную смесь выдерживают при указанной температуре при перемешивании в течение 2 часов. По окончанию указанного времени добавляют дополнительное количество NaBH₄ (12 мг ) и реакционную смесь перемешивают еще один час. Реакционную смесь гасят водным NH₄Cl (5 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органические слои отделяют и сушат над безводным Na₂SO₄, концентрируют и очищают на силикагеле (15% этилацетат в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердой пенистой массы.

МС (m/z): MH⁺(554).

ПРИМЕР 89

O-[6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2-ил]-O-фениловый эфиртиоугольной кислоты

6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро-2-гидрокси[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1H)-он, полученный по приведенному выше примеру 88, (215 мг, 0,388 ммоль) смешивают с тионилхлоридом (80,081 мл, 0,582 ммоль, 1,5 экв.), пиридином (0,082 мл, 1 ммоль, 2,6 экв.) и DMAP (2,4 мг, 0,02 ммоль, 5% экв.) в DCM (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После чего реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают дважды насыщенным CuSO₄ и затем промывают дважды насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают на флэш-колонке (5% этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного пенистого твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺ (691), MNa⁺ (713).

ПРИМЕР 90

6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1H)-он

Соединение №214

O-[6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2-ил]-O-фениловый эфир тиоугольной кислоты, полученный по приведенному выше примеру 89, (236 мг, 0,34 ммоль), AIBN (2,8 мг, 0,05 экв.) и nBu₃SnH (0,137 мл, 1,5 экв.) в толуоле (4 мл) дегазируют в течение 5 мин с помощью N₂, нагревают до 80°C и перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают водным CuSO₄ и насыщенным раствором соли. Органический слой концентрируют и очищают на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов.

МС (m/z): MH⁺ (539).

ПРИМЕР 91

6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ол

Соединение №94

Соединение, полученное по приведенному выше примеру 90, (227 мг, 0,42 ммоль), восстанавливают по методике, описанной в примере 84, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

МС (m/z): MNa⁺ (563), MH^- (539).

ПРИМЕР 92

5-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(9-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]метил}-3,4-дигидро-2H-бензо[b]оксоцин-5-ил)фенол

Соединение №291

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 85, заменяя 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ол на 6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ол, что дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

МС (m/z): MH⁺ (746).

ПРИМЕР 93

1-[2-[4-[6,12-Бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин

Соединение №282

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 86, заменяя 2-(3,9-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-бензо[b]оксоцин-5-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенол на 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(9-(трет-бутилдиметилсилилокси)-6-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-3,4-дигидро-2H-бензо[b]оксоцин-5-ил)фенол, что дает указанное в заголовке соединение в виде пенистой массы.

МС (m/z): MH⁺ (728).

ПРИМЕР 94

1,2,3,9-Тетрагидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-6,12-диол

Соединение №97

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 87, заменяя сырую смесь продуктов на 1-[2-[4-[6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)-диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин, что дает указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺(500).

Рацемический 1,2,3,9-тетрагидро-9-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-6,12-диол (1,0 г) загружают на ChiralPak AS хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 20% MeOH в IPA при скорости потока 90 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая два следующих энантиомера.

Пик 2: 1,2,3,9-тетрагидро-9-R*-(-)-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-6,12-диол.

[α]=-57° (c=0,302, MeOH).

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 1,49 (ушир. с, 2H), 1,69 (ушир.с, 4H), 1,91 (ушир.м, 2H), 2,08 (ушир.м, 2H), 2,71 (ушир.м, 4H), 2,92 (ушир.м, 2H), 3,74 (ушир.с, 1H), 4,12 (ушир.м, 2H), 4,56 (ушир.с, 1H), 5,95 (с, 1H), 6,08-7,65(м,10H).

МС (m/z): MH⁺ (500).

Пик 1: 1,2,3,9-тетрагидро-9-S*-(+)-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил][1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-6,12-диол.

[α]=+ 66° ( с=0,402, МеОН).

¹Н ЯМР (CD₃OD): δ 1,49 (ушир.с, 2H), 1,69 (ушир.с, 4H), 1,91 (ушир.м, 2H), 2,08 (ушир.м, 2H), 2,71 (ушир.м, 4H), 2,92 (ушир.м, 2H), 3,74 (ушир.с, 1H), 4,12 (ушир.м, 2H), 4,56 (ушир.с, 1H), 5,95 (с, 1H), 6,08 -7,65 (м, 10H).

МС (m/z): MH⁺ (500).

ПРИМЕР 95

[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусная кислота

Соединение №98

К раствору 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола (полученного по примеру 24) (2,87 г, 5,6 ммоль) в DCM (50 мл) добавляют BF₃•эфират (1,42 мл, 11,2 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают, смесь становится темно-красной. Спустя 20 мин медленно добавляют 1,1-бистриметилсилилоксиэтен (2 мл, 8,4 ммоль, 1,5 экв.). Спустя 15 мин добавляют еще одну порцию 1,1-бистриметилсилилоксиэтена (1 г) и раствор желтеет за 10 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мл) и затем промывают водным раствором NH₄Cl и насыщенным раствором соли. Флэш-хроматография (20% этилацетат/гексан) дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,10 (с, 12H), 0,72 (с, 18H), 2,31 (д, 1H, J=11,7 Гц), 2,68 (м, 1H), 4,69 (д, 1H, J=13,6 Гц), 4,98 (д, 1H, J=13,6 Гц), 5,60 (д, 1H, J=11,8 Гц), 6,18 ˜ 6,26 (м, 3H), 6,62 (д, 1H, J=7,8 Гц), 6,72 (д, 1H, J=7,8 Гц).

МС (m/z): MH⁺ (555), MNa⁺ (577), MH^- (553).

ПРИМЕР 96

Метиловый эфир [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты

Соединение №101

При комнатной температуре к раствору [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединению, полученному по приведенному выше примеру 95, (56 мг, 0,10 ммоль) в бензоле (0,7 мл) и MeOH (0,2 мл) добавляют TMSCHN₂ (0,075 мл, 2,0 M в гексане) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. Растворитель удаляют и остаток очищают на флэш-хроматографе, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,08 (с, 12H), 0,78 (с, 18H), 2,26 (д, 1H, J=15,5 Гц), 3,51 (с, 3H), 4,69 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,98 (д, 1H, J=13,8 Гц), 5,56 (д, 1H, J=10,5 Гц), 6,17-6,24 (м, 4H), 6,63 (д, 1H, J=6,6 Гц), 6,74 (д, 1H, J=6,6 Гц).

МС (m/z): MH⁺ (569), MNa⁺ (591), MH^- (567).

ПРИМЕР 97

Метиловый эфир (2,8-дигидрокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)уксусной кислоты

Соединение №102

Следуя той же методике, что описана в примере 87, метиловый эфир [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединение, полученное по примеру 96, подвергают взаимодействию с TBAF, что дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,47 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 4,88 (д, 1H, J=14,5 Гц), 5,27 (д, 1H, J=14,5 Гц), 5,74 (д, 1H, J=10,5 Гц), 6,34 (м, 2H), 6,44 (м, 2H), 7,00 (м, 2H)

МС (m/z): MNa⁺ (363), MH^- (339).

ПРИМЕР 98

2-Диметиламиноэтиловый эфир (2,8-дигидрокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)уксусной кислоты

Соединение №104

Стадия A

Смесь [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединения, полученного по приведенному выше примеру 95, (56 мг, 0,1 ммоль), 2-диметиламиноэтанола (30 мкл, 27 мг, 3,0 экв.), DIC (14 мг, 18 мкл)и DMAP (12 мг) в DCM (2 мл) перемешивают в течение 13 часов. Затем реакционную смесь концентрируют, получая 2-диметиламиноэтиловый эфир [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты в виде сырого пенистого продукта.

Стадия B

Следуя методике, описанной в примере 87, сырой 2-диметиламиноэтиловый эфир [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединение, полученное по приведенной выше стадии A, растворяют в ТГФ (1 мл) при -10°C и затем обрабатывают TBAF, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺ (398), MNa⁺ (420), MH^- (396).

ПРИМЕР 99

(2,8-Дигидрокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)уксусная кислота

Соединение №107

Следуя методике, описанной в примере 87, [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусную кислоту, соединение, полученное по примеру 95, (56 мг, 0,1 ммоль) подвергают взаимодействию с TBAF, получая указанное в заголовке соединение в видежелтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d6): δ 2,39 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 4,91 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 5,78 (м, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,50 (м, 2H), 7,00 (м, 2H).

МС (m/z): MM^- (325), (M +OAc)^- (385).

ПРИМЕР 100

[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]ацетальдегид

При -78°C к раствору метилового эфира [2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]уксусной кислоты, соединения, полученного по примеру 96, (120 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляют DIBAL (0,28 мл, 1,5 M в толуоле, 2 экв.) при -78°C и перемешивают в течение 6 часов при -78°C. Затем реакционную смесь гасят при -78°C охлажденным MeOH. Очистка остатка методом ЖХВР дает указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,05 (с, 12H), 0,79 (с, 18H), 2,29 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 4,72 (д, 1H, J=13,7 Гц), 5,08 (д, 1H, J=13,7 Гц), 5,75 (д, 1H, J=10,0 Гц), 6,25 (м, 4H), 6,69 (д, 2H, J=9,6 Гц), 9,61 (с, 2H).

МС (m/z): MH⁺ (561), MNa⁺ (593).

Побочный продукт, 2-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]этанол, также выделяют методом ЖХВР в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,05 (с, 12H), 0,79 (с, 18H), 3,56 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 4,72 (д, 1H, J=13,7 Гц), 4,96 (д, 1H, J=13,7 Гц), 5,31 (д, 1H), 6,21 -6,78 (м, 6H), 9,61 (с, 2H).

МС (m/z): MH⁺ (563).

ПРИМЕР 101

5-(2-Гидроксиэтил)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол

Соединение №122

Следуя методике, описанной в примере 87, 2-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]этанол подвергают взаимодействию с TBAF, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 0,05 (с, 12H), 0,79 (с, 18H), 3,56 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 4,72 (д, 1H, J=13,8 Гц), 4,96 (д, 1H, J=13,8 Гц), 5,31 (д, 1H, J=9,8 Гц), 6,21-6,78 (м, 6H), 9,61 (с, 2H).

МС (m/z): MH⁺ (313), MH^- (311).

ПРИМЕР 102

8-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №220

При комнатной температуре смесь 8-гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-она, полученного по примеру 74, (2,0 г сырого продукта, 7,0 ммоль) и TBSCl (5,34 г, 35 ммоль), триэтиламина (5 мл) в DCM (80 мл) перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь промывают водой и насыщенным раствором соли. Органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, очищают флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 0,19 (с, 6H), 0,95 (с, 9H), 2,85 (м, 2H), 4,59 (м, 2H), 6,76-7,72 (м, 6H).

МС (m/z): MHT (395), MNa⁺ (417), 2MNa⁺ (811).

ПРИМЕР 103

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №221

Следуя методике, описанной в приведенном выше примере 102, подвергают взаимодействию 2-гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, полученный по примеру 74, (11,2 г, 40 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 0,19 (с, 6H), 0,95 (с, 9H), 2,85 (м, 2H), 4,60 (м, 2H), 6,55-7,55 (м, 6H).

МС (m/z): MH⁺ (395), MNa⁺ (417), 2MNa⁺ (811), MH^- (393).

ПРИМЕР 104

8-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол

Соединение №138

К раствору 8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-она, соединения, полученного по приведенному выше примеру 102, (3,0 г, 7,56 ммоль) при -78°C медленно добавляют DIBAL (5,10 мл, 1,5 M в толуоле, 1,0 экв.). Спустя 3 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), трижды промывают растворомсегнетовой соли(Rochelle) и дважды осуществляют обратную экстракцию этилацетатом (25 мл). Органические слои сушат и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (5% этилацетат в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 0,21 (с, 6H), 0,98 (с, 9H), 2,72-3,12 (м, 3H), 4,58 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,61 (м, 2H), 7,02 - 7,58 (м, 6H).

МС (m/z): MNa⁺ (419).

ПРИМЕР 105

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол

Соединение №139

Следуя методике, описанной в приведенном выше примере 104, подвергают взаимодействию 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, соединение, полученное по приведенному выше примеру 103, (4,0 г, 10,1 ммоль), получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 0,26 (с, 6H), 1,05 (с, 9H), 2,85˜3,48 (м, 3H), 4,58 (м, 2H), 6,12 (м, 1H), 6,61˜6,73 (м, 2H), 7,05˜7,42 (м, 6H).

МС (m/z): MNa⁺ (419), МН^- (395).

ПРИМЕР 106

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

Соединение №140

Следуя методике, описанной в примере 76, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное по приведенному выше примеру 105, подвергают взаимодействию с 1-[2-(4-йодфенокси)этил]пиперидином, получая 2-(8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-ил)фенол в виде сырого масла. Сырой 2-(8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2,3-дигидробензо[b]оксепин-4-ил)фенол в дальнейшем обрабатывают HCl (12 н., 4 экв., 0,67 мл) в толуоле (100 мл), что дает 1-(2-{4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидин в виде сырого масла. Затем сырой 1-(2-{4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пиперидин дополнительно обрабатывают HF•пиридином (70% HF, 30% пиридин, 0,5 мл) в CH₃CN (20 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют смесью этилацетат : ТГФ (1:1) и затем промывают 5% NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Реакционную смесь сушат, концентрируют и очищают флэш-хроматографией, элюируя 5% MeOH в DCM, получают указанное в заголовке соединение в виде слегка желтоватого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d6): δ 1,35 (м, 2H), 1,49 (м, 4H), 2,42 (ушир. с, 4H), 2,64 (м, 2H), 2,71-2,98 (м, 3H), 3,91 (м, 2H), 4,59 ˜ 4,74 (м, 2H), 6,21 (с, 1H), 6,55-7,45 (м, 11H).

МС (m/z): MH⁺ (470).

Рацемическое соединение 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол (800 мг) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 100% IPA при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

¹H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,36 (м, 6H), 2,28˜2,59 (м, 6H), 2,65 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 3,91 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,59 (м, 2H), 6,16˜7,38 (м, 12H), 9,65 (с, 1H).

МС (m/z): MH⁺ (470); [α]_D=+39 (с=0,23, MeOH).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

[α]=-37, (c=0,43, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (470).

ПРИМЕР 107

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

Соединение №141

Следуя методике, описанной в приведенном выше примере 106, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное по приведенному выше примеру 105, (0,8 г, 2,0 ммоль) подвергают взаимодействию с 1-[2-(4-йодфенокси)этил]азепаном, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d6): δ 1,54 (м, 8H), 2,58˜2,95 (м, 8H), 3,95 (м, 2H), 4,59-4,74 (м, 2H), 6,21 (с, 1Н), 6,51˜7,45 (м, 11H).

МС (m/z): MH⁺ (484).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, (950 мг) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 100% IPA при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

[α]_D= -28 (c=0,12, MeOH).

¹H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,51 (ушир. с, 8H), 2,45 (ушир. м, 4H), 2,70 (ушир. м, 2H), 3,22 (ушир.с, 2H), 3,91 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,56 (м, 2H), 6,15 (с, 1H), 6,39-7,36 (м, 11H), 9,67 (с, 1H).

МС (m/z): MH⁺ (484).

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

[α]_D= +38 (c=0,25, MeOH).

MH⁺ (484).

ПРИМЕР 108

5-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

Соединение №142

Следуя методике, описанной в примере 106, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное по примеру 105, последовательно подвергают взаимодействию с [2-(4-йодфенокси)этил]диметиламином, HCl и затем HF·пиридином, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,28 (с, 6H), 2,72 (м, 2H), 2,82 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 4,59 (м, 2H), 6,02 (с, 1H), 6,41˜7,29 (м, 11H).

МС (m/z): MH⁺ (430).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, (890 мг) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 20% MeOH и 80% IPA при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

[α]_D=+38 (c=0,3, МеОН).

¹H ЯМР (DMCO-d6): δ 2,13 (с, 6H), 2,43˜2,92 (м, 4H), 3,95 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,59 (м, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 6,38˜7,39 (м, 11Н), 9,69 (с, 1H).

МС (m/z): MH⁺ (430).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

[α]_D=-36 (c=0,32, МеОН).

МС (m/z): MH⁺ (430).

ПРИМЕР 109

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол

Соединение №143

Следуя методике, описанной в примере 106, 8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное по примеру 105, последовательно обрабатывают 1-[2-(4-йодфенокси)этил]азепаном, HCl и затем HF·пиридином, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d6): δ 1,54 (м, 8H), 2,68˜2,95 (м, 8H), 3,98 (м, 2H), 4,74 (м, 2H), 6,18 (с, 1Н), 6,21˜7,39 (м, 11H).

МС (m/z): MH⁺ (484).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол, (840 мг) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 40% MeOH и 60% IPA при скорости потока 100 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол.

[α]_D=+37 (c=0,11, MeOH).

¹H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,55 (ушир.с, 8H), 2,68 ˜ 2,92 (м, 8H), 3,92 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,61 (м, 2H), 6,14˜7,38 (м, 12H), 9,56 (с, 1H).

МС (m/z): MH⁺ (484).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол.

[α]_D=-39 (c=0,51, MeOH).

¹H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,55 (ушир.с, 8H), 2,68˜2,92 (м, 8H), 3,92 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,61 (м, 2H), 6,14˜7,38 (м, 12H), 9,56 (с, 1H).

МС (m/z): MH⁺ (484).

ПРИМЕР 110

5-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол

Соединение №144

Следуя методике, описанной в примере 106, 8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, соединение, полученное по примеру 104, последовательно подвергают взаимодействию с [2-(4-йодфенокси)этил]диметиламином, HCl и затем HF·пиридином, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺(430).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол, (800 мг) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 100% IPA при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол.

[α]_D= +42 (c= 0,34, MeOH).

¹H ЯМР (DMCO-d6): δ 2,12 (с, 6H), 2,49 ˜ 2,90 (м, 4H), 3,95 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,61 (м, 2H), 6,09-7,23 (м, 11H), 9,54 (с, 1H).

МС (m/z): MH⁺ (430).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол.

[α]_D=-42 (c= 0,34, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (430).

ПРИМЕР 111

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол

Соединение №159

Следуя методике, описанной в примере 106, 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, полученный по примеру 75, (1,5 г, 2,85 ммоль) последовательно подвергают взаимодействию с 1-[2-(4-йодфенокси)этил]азепаном, HCl и затем HF·пиридином, получая указанное в заголовке соединение в виде пенистой массы.

¹H ЯМР (CDOD₃): δ 1,65 (м, 4H), 1,84 (м, 4H), 2,78 (м, 2H), 3,35 (м, 4H), 3,48 (м, 2H), 4,18 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 6,02 (с, 1H), 6,18-7,35 (м, 10 H).

МС (m/z): MH⁺ (500), MH^- (498).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта-[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1,02 г), загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 100% IPA при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол,

[α]_D= +33 (c=0,11, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (500), MH^- (498).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол,

[α]_D= -39 (c=0,51, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (500), MH^- (498).

ПРИМЕР 112

5-[4-(2-Диизопропиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол

Соединение №160

Следуя методике, описанной в примере 106, 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, полученный по примеру 75, (1,5 г, 2,85 ммоль) последовательно подвергают взаимодействию с [2-(4-йодфенокси)этил]диизопропиламином, HCl и затем HF·пиридином, получая указанное в заголовке соединение в виде розового твердого вещества.

¹H ЯМР (CDOD₃): δ 1,28 (д, 12H, J=5,3 Гц), 2,78 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 4,05 (м, 2H), 4,56 (м, 2H), 6,05 ˜ 7,35 (м, 11H).

МС (m/z): MH+ (502), МН^- (500).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1,4 г), загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 80% IPA и 20% гексаном при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол,

[α]_D=+43 (c=0,112, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (502), MH^- (500).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-диизопропиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол,

[α]_D=-69 (c=0,812, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (502), MH^- (500).

ПРИМЕР 113

5-[4-(2-Диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол

Соединение №161

Следуя методике, описанной в примере 106, 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, полученный по примеру 75, (2,8 г, 5,3 ммоль) последовательно подвергают взаимодействию с [2-(4-йодфенокси)этил]диметиламином, HCl и затем HF·пиридином, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDOD₃): δ 2,85 (с, 6H), 3,28 (м, 2H), 3,54 (м, 2H), 4,28 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 6,06 (с, 1H), 6,15 ˜ 7,41 (м, 10Н).

МС (m/z): MH* (446), MH^- (444).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1,7 г), загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 80% IPA и 20% гексаном при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: R*-(+)-5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол.

[α]_D= + 39 (c=0,14, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (446), MH^- (444).

Пик 2: S*-(-)-5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол.

[α]_D=-49 (c=0,4, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (446), MH^- (444).

ПРИМЕР 114

9-Метил-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

Соединение №283

Следуя методике, описанной в примере 106, 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-9-метил-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол, полученный по примеру 106, (0,80 г, 1,95ммоль) последовательно подвергают взаимодействию с [2-(4-йодфенокси)этил]морфолином, HCl и затем HF·пиридином, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺ (484).

ПРИМЕР 115

8-Фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение №87

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 54, заменяя 5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол на 8-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3c]хромен-2-ол, что дает пенистую массу.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,18, 1,32 (9H, два с), 1,42 (2H, м), 1,63 (4H, м), 2,64 (4H, ушир.с), 2,87 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,11 (2H, т, J=5,5 Гц), 5,15 (1H, д, J=14,0 Гц), 5,38 (1H, д, J=14,0 Гц), 6,18 (1H, с), 6,48 ˜ 7,31 (10H, м).

МС (m/z): MH⁺ (558).

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1,7 г), загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 100% IPA при скорости потока 100 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 2: 8-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Т.пл. 182˜183°C.

[α] = + 160°(c = 0,225, CHCl₃).

Пик 1: 8-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

Т.пл. 178˜179°C.

[α] = - 173°(c = 0,205, CHCl₃).

ПРИМЕР 116

3-(2,4-Диметоксифенил)-4-метилхромен-2-он

Соединение №239

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, заменяя 2,4-дигидроксиацетофенон на 2-гидроксиацетофенон, что дает желтое твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (297), MNa⁺ (319), 2MNa⁺ (615).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,65-7,69 (м, 7H), 3,83 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

ПРИМЕР 117

4-Бромметил-3-(2,4-диметоксифенил)хромен-2-он

Соединение№240

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 63, заменяя 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-метилхромен-2-он на 3-(2,4-диметоксифенил)-4-метилхромен-2-он и заменяя бром на NBS, что дает желтое твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,08˜7,61 (м, 5H), 6,41 (м, 2H), 4,39 (1H, д, J=10,1 Гц), 4,12 (1H, д, J=10,1 Гц).

МС (m/z): MNa⁺ (399), 2MNa⁺ (773).

Пример 118

2-Гидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №218

К смеси 4-бромметил-3-(2,4-диметоксифенил)-2H-хромена (25,8 г, 68,76 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,27 л) в атмосфере азота медленно добавляют BBr₃(1,0 M в CH₂Cl₂, 310 мл, 4,5 экв.) при 25°C. После 16 ч перемешивания реакционную смесь выливают в охлажденный раствор из насыщенного NaHCO₃ (700 мл) и воды (700 мл). Затем к реакционной смеси добавляют водный раствор NaOH (75 мл, 10 н.). Водный слой отделяют и затем подкисляют до pH˜1,0, что приводит к образованию желтого твердого вещества, которое фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе в вакууме в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9,95 (1H, с), 8,24 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,79 (1H, J=7,9 Гц), 7,62 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,41 (м, 2H), 6,55-6,42 (2H, м), 5,42 (21 с).

МС (m/z): MH⁺ (267), MNa⁺ (289).

ПРИМЕР 119

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он

Соединение №219

2-Гидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он (0,5 г), полученный по примеру 118, растворяют в ТГФ (5 мл). Затем к реакционной смеси добавляют триэтиламин (1,5 мл) и 1 M TBSCl (2,0 мл) в дихлорметане и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и затем промывают дважды насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью (100:10:2) гексан/дихлорметан/этилацетат, получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,43 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,58˜7,28 (м, 4H), 6,59˜6,43 (м, 2H), 5,31 (2H, с).

МС (m/z): MH⁺ (381), MNa⁺ (403).

ПРИМЕР 120

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол

Соединение №135

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 24, заменяя 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он, получают твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,28 ˜ 7,02 (м, 4H), 6,48-6,32 (м, 3H), 5,32 ˜ 5,13 (м, 2H), 3,09 (1H, д, J=7,6 Гц).

МС (m/z): MNa⁺ (405).

ПРИМЕР 121

3-(2,4-Диметоксифенил)-5,7-диметокси-4-метилхромен-2-он

Соединение №284

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, заменяя 2,4-дигидроксиацетофенон на 1-(2-гидрокси-4,6-диметоксифенил)этанон, получают желтое твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,08 ˜ 6,28 (м, 6H), 3,86 (6H, с), 3,84 (3H, с), 3,76 (3H, с), 2,34 (с, 3H).

МС (m/z): MH⁺ (357), MNa⁺ (379).

ПРИМЕР 122

3-Ацетил-5,7-диметокси-4-метилхромен-2-он

Указанное в заголовке соединение выделяют в качестве побочного продукта при синтезе, описанном в приведенном выше примере 123.

Т.пл. 166-167°С.

Анал. Вычислено для C₁₄H₁₄O₅: С 64,12; Н 5,38.

Определено: С 64,20; Н 5,43.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 6,42 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,37 (1H, д, J=2,3 Гц), 3,89 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,41 (с, 3H).

МС (m/z): MH⁺ (263), MNa⁺ (285), 2MNa⁺ (547).

ПРИМЕР 123

2-(7-трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2- пиперидин-1-илэтокси)фенил)метил}-2H-хромен-3-ил)фенол

Соединение №245

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, заменяя 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол, получают масло.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,24-6,15 (м, 11H), 5,46 (с, 1H), 4,92 (м, 2H), 4,18 (ушир.с, 2H), 3,02 (ушир.с, 2H), 2,78 (ушир.с, 4H), 1,78 (ушир.с, 4H), 1,52 (ушир.с, 2H), 0,92 (с, 9H), 0,14 (с, 6H).

МС (m/z): MH⁺ (588), MH^-(586).

ПРИМЕР 124

1-(2-{4-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин

Соединение №158

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 35, заменяя 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенол на 1-(2-{4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, получают пенистую массу.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,16-6,12 (м, 11H), 6,05 (с, 1H), 5,15 (1H, д, J=14,1 Гц), 4,95 (1H, д J=14,1 Гц), 4,16 (2H, ушир.с), 3,05 (ушир.с, 2H), 2,81 (ушир.с, 4H), 1,72 (ушир.с, 4H), 1,38 (ушир.с, 2H), 0,79 (с, 9H), 0,19 (с, 9H).

МС (m/z): MH⁺ (570).

ПРИМЕР 125

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол

Соединение №133

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 44, заменяя 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин на 1-(2-{4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин, получают твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,39-6,31 (м, 12H), 5,45 (1H, д, J=14,2 Гц), 5,1 (1H, д, J=14,2 Гц), 4,02 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,65 (т, 2H, J=6,2 Гц), 2,45 (ушир.с, 4H), 2,05 (ушир.с, 4H), 1,51 (м, 2H).

МС (m/z): MH+ (456).

ПРИМЕР 126

5-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты

Соединение №134

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 54, заменяя 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол на 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол, полученный по примеру 127, получают твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,38˜6,38 (м, 11H), 6,21 (с, 1H), 5,40 (1H, д, J=14,0 Гц), 5,18 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,13 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,95 (2H, т, J=5,4 Гц), 2,71 (ушир.с, 4H), 1,68 (ушир.м, 4H), 1,47 (м, 2H), 1,32 (с, 9H).

МС (m/z): MH+ (539).

ПРИМЕР 127

7-Фтор-3-(2-метоксифенил)-4-метилхромен-2-он

Соединение №285

Указанное в заголовке соединение получают по методике описанной в примере 1, заменяя 2,4-дигидроксиацетофенон на 1-(4-фтор-2-гидроксифенил)этанон и заменяя 2,4-диметоксифенилуксусную кислоту на 2-метоксифенилуксусную кислоту, получают твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,65-6,94 (м, 6H), 3,79 (с, 3H), 2,23 (с, 3H).

МС (m/z): MH⁺ (285), MNa⁺ (307).

Пример 128

3-(2-Метоксифенил)-4-метилхромен-2-он

Соединение №241

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, заменяя 2,4-дигидроксиацетофенон на 1-(2-гидроксифенил)этанон и 2,4-диметоксифенилуксусную кислоту на 2-метоксифенилуксусную кислоту, получают твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,68˜6,96 (м, 8H), 3,79 (с, 3H), 2,25 (с, 3H).

МС (m/z): MH⁺ (267), MNa⁺ (289).

ПРИМЕР129

4-Бромметил-3-(2,4-диметоксифенил)-5,7-диметоксихромен-2-он

Соединение №242

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 63, заменяя 3-[2,4-бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он на 3-(2,4-диметоксифенил)-5,7-диметокси-4-метилхромен-2-он и бром на NBS (1,1 экв.), получают твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,28˜6,38 (м, 5H), 4,49 (д, 1H, J=8,8 Гц), 4,31 (д, 1H, J=8,8 Гц), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,75 (с, 3H).

МС (m/z): MH⁺ (436,438), MNa⁺ (457,459).

ПРИМЕР 130

4-Бромметил-3-(2-метоксифенил)хромен-2-он

Соединение №243

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 63, заменяя 3-[2,4-бис(2-триметилсиланилэтоксиметокси)фенил]-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтоксиметокси)хромен-2-он на 3-(2-метоксифенил)-4-метилхромен-2-он и заменяя бром на NBS (1,1 экв.), получают твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,82-7,01 (м, 8H), 4,44 (д, 1H, J=10,2 Гц), 4,25 (д, 1H, J=10,2 Гц).

МС (m/z): MH⁺ (347), MNa⁺ (369).

ПРИМЕР 131

4-Бромметил-3-(2-гидроксифенил)хромен-2-он

Соединение №245

Указанное в заголовке соединение получают по той же методике, что описана в примере 120, заменяя 4-бромметил-3-(2,4-диметоксифенил)-2H-хромен на 4-бромметил-3-(2-метоксифенил)хромен-2-он, получают твердое вещество.

Т.пл. 213˜215°C.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,82-7,01 (м, 8H), 5,02 (с, 1H), 4,50 (1H, д, J=10,2 Гц), 4,30 (1H, д, J=10,2 Гц).

МС (m/z): MH⁺ (333), MNa⁺ (355).

ПРИМЕР 132

11H-Хромено[4,3-c]хромен-5-он

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 61, исходя из 4-бромметил-3-(2-гидроксифенил)хромен-2-она вместо 4-бромметил-3-(2,4-дибензоилфенил)-7-бензоилхромен-2-она, получают твердое вещество.

Анал. Вычислено для C₁₆H₁₁BrO₃: С 58,03; Н 3,35.

Определено: С 58,02; Н 3,29.

Т.пл. 201,5-202,0°C.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,61˜7,01 (м, 8H), 5,34 (с, 2H).

МС (m/z): MH⁺ (333), MNa⁺ (355).

ПРИМЕР 133

5,11-Дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ол

Соединение №136

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 24, исходя из 11H-хромено[4,3-c]хромен-5-она вместо 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-она, получают твердое вещество.

Анал. Вычислено для C₁₆H₁₂O₃: С 76,18; Н 4,79.

Определено: С 75,86; Н 4,70.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,34-6,86 (м, 8H), 6,41 (д, 1H, J=6,3 Гц), 5,22 (м, 2H), 3,12 (д, 1H, J=7,8 Гц).

МС (m/z): MH⁺ (253), MNa⁺ (275).

ПРИМЕР 134

2-(4-{Гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенол

Соединение №246

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 26, исходя из 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ола вместо 2,8-бис(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5,11-дигидрохромено [4,3-c]хромен-5-ола, получают твердое вещество.

Анал. Вычислено для C₂₉H₃₁NO₄·0,75 H₂O:

С 73,94; Н 6,95, N 2,97.

Определено: С 73,98; Н 6,92, N 2,97.

¹H ЯМР (DMCO-d6): δ 9,80 (с, 1H), 7,48 ˜ 6,59 (м, 12H), 5,87 (ушир.с, 1H), 5,58 (ушир.с, 1H), 5,01 (ушир.д, 1H), 4,64 (ушир.д, 1H), 3,98 (ушир.с, 2H), 2,58 (ушир.с, 2H), 2,37 (ушир.с, 4H), 1,42 (ушир.с, 4H), 1,34 (ушир.с, 2H).

МС (m/z): MH⁺ (458).

ПРИМЕР 135

1-{2-[4-(5,11-Дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин

Соединение №137

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 35, исходя из 2-(4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола вместо 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-{гидрокси-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]метил}-2H-хромен-3-ил)фенола, получают твердое вещество.

Анал. Вычислено для C₂₉H₂₉NO₃: С 79,24; Н 6,65, N 3,19.

Определено: С 78,96; Н 6,57, N 3,11.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,38˜6,71 (м, 12H), 6,22 (с, 1H), 5,38 (д, 1H, J=14,0 Гц), 5,15 (д, 1H, J=14,1 Гц), 4,03 (т, 2H, J=6,1 Гц), 2,71 (т, 2H, J=6,1 Гц), 2,45 (ушир.с, 4H), 1,55 (ушир.с, 4H), 1,45 (ушир.м, 2H).

МС (m/z): MH⁺ (440).

ПРИМЕР 136

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11-метокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил]фенокси}этил)пиперидин

Соединение №162

Указанное в заголовке соединение выделяют методом флэш-хроматографии в качестве побочного продукта реакции, описанной в примере 35.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,38˜6,10 (м, 11H), 5,91 (с, 1H), 4,41 (ушир.с, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,21 (ушир.с, 2H), 3,15 (ушир.м, 4H), 1,95 (ушир.с, 4H), 1,54 (ушир.с, 2H), 0,91 (м, 18H), 0,21 (м, 12H).

МС (m/z): MH⁺ (730).

ПРИМЕР 137

5R*-(-)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,

соединение №171

и 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,

соединение №172

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, полученный по примеру 126, (400 мг) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 80% IPA и 20% гексаном при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

[α] = -91° (c = 0,21, CHCl₃).

Пик 2: 5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

[α] = +102° (c = 0,31, CHCl₃).

ПРИМЕР 138

5R*-(-)-1-{2-[4-(5,11-Дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин,

соединение №169

и 5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин,

соединение №170

Рацемическое соединение, 1-{2-[4-(5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин, полученный по примеру 135, (900 мг) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 50% IPA и 50% гексаном при скорости потока 200 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(-)-1-{2-[4-(5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин.

[α] = -135° (c = 0,27, CHCl₃).

Пик 2: 5S*-(+)-1-{2-[4-(5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин.

[α] = +146° (c = 0,27, CHCl₃).

ПРИМЕР 139

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол

Соединение №286

Раствор 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-она (1,56 г, 3,7 ммоль) в толуоле (40 мл) обрабатывают DIBAL (2,53 мл, 1,5 M в толуоле, 1,0 экв.) при -78°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь гасят охлажденным MeOH при -78°C и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

MC (m/z): MH⁺(416).

ПРИМЕР 140

5-[4-(2-Азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол

Соединение №174

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 106, заменяя 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол (1,1 г), получая желтое твердое вещество.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,61 (м, 8H), 2,71˜2,99 (м, 8H), 3,92 (т, 2H, J=6,6 Гц), 4,66 (м, 2H), 6,08 (с, 1H), 6,46˜7,36 (м, 10H).

МС (m/z): M+H=502.

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол (700 мг), загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 80% IPA и 20% гексаном при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

[α]_D=+24,2, (c=0,305, MeOH).

МС (m/z): M+H=502.

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

[α]_D=-28,2, (c=0,5, MeOH).

МС (m/z): M+H=502.

ПРИМЕР 141

8-Гидрокси-11S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,

соединение №90

и 8-гидрокси-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,

соединение №89

8-(2,2-Диметилпропионилокси)-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир диметилпропионовой кислоты, полученный по примеру 67, (10 г) суспендируют в MeOH (200 мл) и в герметически закрывающуюся ампулу добавляют 1,2 эквивалента диэтиламина. Полученный раствор нагревают до 150°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают на SiO₂, получая смесь указанных в заголовке соединений.

Смесь (3,1 г) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 100% IPA при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие два региоизомера.

Пик 1: 8-гидрокси-5S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,35 (с, 9H), 1,45 (ушир.с, 2H), 1,62 (ушир.с, 4H), 2,61 (ушир.с, 4H), 2,82 (ушир.с, 2H), 3,92 (т, 2H, J = 6,0 Гц), 5,05 (д, 1H, J = 14,7 Гц), 5,25 (д, 1H, J = 14,7 Гц), 6,12 ˜ 7,22 (м, 11H).

MS (m/z): MH⁺ (556).

Пик 2: 8-гидрокси-11S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,19 (д, 9H, J=7,0 Гц), 1,42 (ушир.с, 2H), 1,61 (ушир.с, 4H), 2,59 (ушир.с, 4H), 2,72 (ушир.с, 2H), 4,06 (м, 2H), 5,05 (д, 1H, J=13,2 Гц), 5,24 (д, 1H, J=13,2 Гц), 6,16-7,23 (м, 11H).

МС (m/z): MH⁺ (556).

ПРИМЕР 142

8-Метокси-5S-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол

Соединение №181

8-Гидрокси-5S*(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (330 мг), соединение, полученное по приведенному выше примеру 141, растворяют в смеси CH₃CN/MeOH (3:1) (8 мл). Добавляют TMSCHN₂ (2 M в гексане, 3,3 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха. Полученное сырое масло суспендируют в MeOH (5 мл) и TEA (0,800 мл) и нагревают в герметически закрытой ампуле при 150°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают на SiO₂, используя 5-10% MeOH в CH₂Cl₂, получают указанное в заголовке соединение в виде желтой пенистой массы.

¹H ЯМР (CDOD₃): δ 1,48 (м, 2H), 1,61 (м, 4H), 2,59 (ушир.с, 4H), 2,79 (т, 2H, J=5,6 Гц), 4,08 (т, 2H, J=5,6 Гц), 5,02 (д, 1H, J=13,8 Гц), 5,31 (д, 1H, J=13,6 Гц).

МС (m/z): MH⁺ (486).

ПРИМЕР 143

8-Метокси-11S*(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-ол

Соединение №195

8-Гидрокси-11S*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты (300 мг), соединение, полученное по примеру 141, растворяют в смеси CH₃CN/MeOH (3:1) (8 мл). Добавляют TMSCHN₂ (2 M в гексане, 3,3 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха. Полученное сырое масло суспендируют в MeOH (5 мл) и TEA (0,8 мл) и нагревают в герметически закрытой ампуле при 150°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают на SiO₂, используя 5-10% MeOH в CH₂Cl₂, получают указанное в заголовке соединение в виде желтой пенистой массы.

МС (m/z): MH⁺(486).

ПРИМЕР 144

5S*-(+)-1-{2-[4-(2,8-Диметокси-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-ил)фенокси]этил}пиперидин

Соединение №173

5S*-(+)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-2,8-диол (290 мг), полученный по примеру 78, растворяют в смеси CH₃CN/MeOH (3:1) (5 мл). Добавляют TMSCHN₂ (2 M в гексане, 4 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на SiO₂, используя 5% MeOH в CH₂Cl₂, получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,41 (ушир.с, 2H), 1,62 (ушир.с, 4H), 2,53 (ушир.с, 4H), 2,79 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 4,08 (т, 2H, J=5,5 Гц), 5,12 (д, 1H, J=13,6 Гц), 5,41 (д, 1H, J=13,6 Гц), 6,18 (с, 1H), 6,32 ˜ 7,38 (м, 10Н).

МС (m/z): MH⁺ (500).

ПРИМЕР 145

5R*-(+)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол,

соединение №125

и 5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, соединение №126

Рацемическое соединение, 5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол, полученный по примеру 77, (1,18 г) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 80% IPA и 20% MeOH при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая два следующих энантиомера.

Пик 1: 5R*-(+)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]- 11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 1,46 (м, 2H), 1,59 (м, 4H), 2,55 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 4,02 (т, 2H, J=5,4 Гц), 4,60 (м, 2H), 6,05 (с, 1H), 6,14 ˜ 7,34 (м, 10H).

Т.пл. 147-149°C.

[α]=+57° (с=0,302, MeOH).

Анал. Вычислено для C₃₀H₃₁NO₅·0,95 H₂O:

С 71,68; Н 6,60; N 2,79.

Найдено: С 71,67; Н 6,52, N 2,57.

МС (m/z): MH⁺ (486).

Пик 2: 5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол.

[α]=-59° (с=0,41, MeOH).

МС (m/z): MH⁺ (486).

ПРИМЕР 146

5S*-(-)-1-{2-[4-(2,8-Диметокси-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил)фенокси]этил}пиперидин

Соединение №157

5S*-(-)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (1 г), полученный по примеру 145, растворяют в смеси CH₃CN/MeOH (3:1) (28 мл). Добавляют TMSCHN₂ (2 M в гексане, 3,3 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на SiO₂, используя 5% MeOH в CH₂Cl₂, получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,40 (м, 2H), 1,59 (м, 4H), 2,49 (ушир.с, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,91 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,78 (с, 3H), 4,05 (м, 2H), 4,69 (м, 2H), 6,05 (с, 1H), 6,36 ˜ 7,39 (м, 10H).

МС (m/z): MH⁺ (514).

ПРИМЕР 147

2-Метокси-5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол,

соединение №195

и 8-метокси-5*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол, соединение №196

5S*-(-)-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2,8-диол (10 г), полученный по примеру 145, растворяют в смеси CH₃CN/MeOH (3:1) (280 мл). Добавляют 1,1 эквивалента TMSCHN₂ (2 M в гексане, 10,2 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха и очищают на SiO₂, используя 5-10% MeOH в CH₂Cl₂, получают смесь указанных в заголовке соединений в виде желтого пенистого вещества.

Смесь соединений (2,9 г) загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 100% IPA при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая два следующих указанных в заголовке соединения.

Пик 1: 2-метокси-5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-8-ол.

¹H ЯМР (DMCO-d6): δ 1,42 (с, 2H), 1,61 (с, 4H), 2,41˜3,14 (м, 8H), 3,67 (с, 3H), 4,24 (с, 2H), 4,59 (м, 2H), 6,14˜7,28 (м, 11H).

МС (m/z): MH⁺ (500).

Пик 2: 8-метокси-5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-2-ол.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 1,41 (ушир.с, 2H), 1,59 (ушир.с, 4H), 2,50 (ушир.с, 4HO, 2,68 (м, 2H), 2,81 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 4,61 (т, 2H, J=6,0 Гц), 6,02 (с, 1Н), 6,22˜7,29 (м,10H).

МС (m/z): MH⁺ (500).

ПРИМЕР 148

3-(2,4-Диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он

Соединение №258

В одногорлую колбу на 200 мл загружают литийбис(триметилсилил)амид ((TMS)₂NLi, 16 мл 1 M раствора в ТГФ). 3-(2,4-Диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-он (3,45 г) в безводном ТГФ добавляют к реакционной смеси за 10-минутный период и перемешивают при -20°C в течение 45 мин. (2-Хлорметоксиэтил)триметилсилан (1,95 г) добавляют к реакционной смеси за 10-минутный период и перемешивание продолжают при -10°C в течение 6 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным NH₄Cl (200 мл) и экстрагируют EtOAc (200 мл). Органическую фазу концентрируют в вакуумепри 60°C, получая сырой продукт, который очищают флэш-хроматографией, что дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺ (457), MNa⁺ (479).

ПРИМЕР 149

7-Метокси-3-(2-метоксифенил)-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он

Соединение №262

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 148, заменяя 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-он на 7-метокси-3-(2-метоксифенил)-4-метилхромен-2-он, получают белое твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (427), MNa⁺ (449).

ПРИМЕР 150

3-(2,4-Диметоксифенил)-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он

Соединение №259

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 148, заменяя 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-он на 3-(2,4-диметоксифенил)-4-метилхромен-2-он, получают белое твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (427), MNa⁺ (449).

ПРИМЕР 151

3-(2,4-Диметоксифенил)-7-фтор-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он

Соединение №264

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 148, заменяя 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-он на 3-(2,4-диметоксифенил)-7-фтор-4-метилхромен-2-он, получают твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (445), MNa⁺ (467).

ПРИМЕР 152

3-(2,4-Диметоксифенил)-6-метил-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он

Соединение №267

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 148, заменяя 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-метилхромен-2-он на 3-(2,4-диметоксифенил)-4,6-диметилхромен-2-он, получают твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (441), MNa⁺ (463).

ПРИМЕР 153

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он

Соединение №231

В колбу на 1 л загружают CH₂Cl₂ (200 мл) и 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, полученный по примеру 148, (5 г). Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N₂ и добавляют BBr₃ (8 мл), в атмосфере N₂, за 20-минутный период. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 36 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и реакционную смесь выливают в предварительно охлажденный 1 н. NaOH (200 мл, 5°C). Полученный раствор нейтрализуют с помощью 1 н. HCl до pH 4 и экстрагируют EtOAc (2 л). Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме досуха, затем очищают флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺(315), MNa⁺(337).

ПРИМЕР 154

3-(2,4-Дигидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он

Соединение№269

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, заменяя 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он на 3-(2,4-диметоксифенил)-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, полученный по примеру 150, получают твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (299), MNa⁺ (321).

ПРИМЕР 155

7-Гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)-3-(2-гидроксифенил)хромен-2-он

Соединение №271

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, заменяя 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он на 7-метокси-3-(2-метоксифенил)-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, полученный по примеру 149, получают твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (299), MNa⁺ (321).

ПРИМЕР 156

3-(2,4-Дигидроксифенил)-7-фтор-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он

Соединение №270

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, заменяя 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он на 3-(2,4-диметоксифенил)-7-фтор-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, полученный по примеру 151, получают твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (317), MNa⁺ (339).

ПРИМЕР 157

3-(2,4-Дигидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-6-метилхромен-2-он

Соединение №268

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, заменяя 3-(2,4-диметоксифенил)-7-метокси-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он на 3-(2,4-диметоксифенил)-6-метил-4-[2-(2-триметилсиланилэтокси)этил]хромен-2-он, полученный по примеру 152, получают твердое вещество.

МС (m/z): MH⁺ (313), MNa⁺ (335).

ПРИМЕР 158

2,8-Дигидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №56

Суспензию из 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-она, полученного по примеру 153, (2,5 г) и безводного ТГФ (40 мл) охлаждают приблизительно до температуры от -5 до 0°C. Затем к реакционной смеси добавляют диизопропилазодикарбоксилат (DIAD, 64,5 мл) за 35-минутный период и смесь перемешивают при -5°C в течение 30 мин. Затем добавляют раствор трифенилфосфина (8,41 г) в ТГФ (160 мл) за 30-минутный период, реакционную смесь нагревают до 20°C и перемешивают в течение 18 часов. Растворитель концентрируют в вакууме при 60°C и полученный остаток растворяют в CH₂Cl₂ (300 мл) и промывают трижды 2 н. раствором NaOH (200 мл, 100 мл и 50 мл). Водные фазы объединяют и подвергают обратной экстракции с CH₂Cl₂ (50 мл). Водную фазу охлаждают до 0°C и подкисляют до pH ˜1-2 с помощью концентрированного раствора HCl (37%), образовавшуюся взвесь перемешивают при 10°C в течение 1 часа. Твердый продукт выделяют фильтрованием и плотный осадок на фильтре промывают H₂O (50 мл). Указанный твердый продукт сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

МС: 295,0 M-H; 297 M+H; 319 M+Na.

¹H-ЯМР (300 МГц, ТГФ-d8): δ (м.д.) 6,5-7,8 (м, 6H), 4,6 (т, 2H), 3,0 (т, 2H).

ПРИМЕР 159

2-Гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №225

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, заменяя 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он на 3-(2,4-дигидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он, полученный по примеру 158, получают твердое вещество.

MC (m/z): M+H= 281, M+Na= 283.

Пример 160

8-Гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №223

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 153, заменяя 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он на 7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)-3-(2-гидроксифенил)хромен-2-он, полученный по примеру 158, получают твердое вещество.

MC (m/z): M+H= 281, M+Na= 283.

ПРИМЕР 161

8-Фтор-2-гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №226

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 158, заменяя 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он на 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-фтор-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он, полученный по примеру 156, получают твердое вещество.

MC (m/z): M+H=299, M+Na = 321.

ПРИМЕР 162

2-Гидрокси-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №287

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в приведенном выше примере 158, заменяя 3-(2,4-дигидроксифенил)-7-гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)хромен-2-он на 3-(2,4-дигидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-6-метилхромен-2-он, полученный по примеру 157, получают твердое вещество.

MC (m/z): M+H= 295, M+Na= 317.

ПРИМЕР 163

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №228

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 22, заменяя 2,8-дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он на 2-гидрокси-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, получают твердое вещество.

MC (m/z): M+H= 409, M+Na= 431.

ПРИМЕР 164

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он

Соединение №288

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 22, заменяя 2,8-дигидрокси-11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он на 8-фтор-2-гидрокси-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, получают твердое вещество.

MC (m/z): M+H= 413, M+Na= 435.

ПРИМЕР 165

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол

Соединение №205

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 84, заменяя 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1Н)-он на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-8-фтор-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, получают желтое твердое вещество.

MC (m/z): M+H= 415, M+Na= 437.

ПРИМЕР 166

2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-9-метил-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол

Соединение №207

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 84, заменяя 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2,3-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9(1Н)-он на 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-9-метил-11,12-дигидро-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-он, получают желтое твердое вещество.

MC (m/z): M+H= 411, M+Na= 433.

ПРИМЕР 167

7-Метокси-3-(2-метоксифенил)-4-метилхромен-2-он

Соединение№289

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, заменяя 2,4-дигидроксиацетофенон и 4-диметоксифенилуксусную кислоту соответственно на промышленно выпускаемые 2,4-диметоксиацетофенон и 2-метоксифенилуксусную кислоту, получают желтое твердое вещество.

MC (m/z): M+H=297, M+Na = 319.

ПРИМЕР 168

3-(2-Метоксифенил)-4,6-диметилхромен-2-он

Соединение №290

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в примере 1, заменяя 2,4-дигидроксиацетофенон и 4-диметоксифенилуксусную кислоту соответственно на 4-метил-2-гидроксиацетофенон и 2,4-диметоксифенилуксусную кислоту, получают желтое твердое вещество.

MC (m/z): M+H= 281, M+Na= 303.

ПРИМЕР 169

2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанол

Соединение №186

К прозрачному раствору 2-(4-йодфенокси)этанола (400 мг, 5 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляют изопропилмагнийбромид (3,0 мл, ˜1,0 M, 10 экв.). Спустя 10 мин добавляют 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ол (пример 75) (162 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 25°C и перемешивают в течение 30 мин, после чего реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl. После гашения добавляют EtOAc (200 мл), органический слой отделяют и сушат над безводным Na₂SO₄, концентрируют при пониженном давлении, получая сырое масло. Сырое масло растворяют в толуоле (10 мл) и затем обрабатывают TFA (0,023 мл, 1 экв.) при 0°C. После чего реакционную смесь разбавляют EtOAc (200 мл) и промывают водой (200 мл). Органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении, получая сырое масло. Сырое масло очищают колоночной флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде пенистой массы.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,35-6,29 (м, 10Н), 6,02 (с, 1H), 4,62 (т, 2H, J=6,5 Гц), 4,01-3,83 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 0,93 (д, 18H, J=13,7 Гц), 0,17 (д, 12H, J=15,2 Гц).

МС (m/z): MH⁺ (647), MNa⁺ (669).

Рацемический продукт, 2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанол (950 мг), загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 50% IPA и 50% гексаном при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие энантиомеры.

Пик 1: 5R*-(+)-2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанол.

[α]²⁰ _D = +33,5° (c 0,36, CHCl₃).

Пик 2: 5S*-(-)-2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанол.

[α]²⁰ _D = -33,5° (c 0,36, CHCl₃).

ПРИМЕР 170

3-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}пропан-1-ол

Соединение №191

Следуя той же методике, что описана в примере 169, при замене 2-(4-йодфенокси)этанола на 3-(4-йодфенокси)пропан-1-ол (2,78 г, 10 ммоль, 5 экв.) получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Анал. Вычислено для C₃₈H₅₂O₆Si₂:

С 69,05; Н 7,93, Si 8,50.

Найдено: С 68,68; Н 8,00, Si 8,90.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,19-6,35 (м, 10Н), 5,63 (с, 1H), 4,49 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,99 (м, 2H), 3,66 (м, 2H), 2,42 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 0,94 (д, 18H, J=13, 7 Гц), 0,16 (д, 12H, J=15,2 Гц).

МС (m/z): MH⁺ (661).

Рацемический продукт, 3-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}пропан-1-ол (850 мг), загружают на ChiralPak AD хиральную ЖХВР-колонку (5 см вн.д. x 50 см дл.) и элюируют 50% IPA и 50% гексаном при скорости потока 150 мл/мин. Фракции, отвечающие двум пикам, упаривают в вакууме, получая следующие два энантиомера.

Пик 1: 5R*-(+)-3-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}пропан-1-ол.

[α]²⁰ _D = 29,5° (c 0,36, CHCl₃).

Пик 2: 5S*-(-)-3-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}пропан-1-ол.

[α]²⁰ _D = -29,5° (c 0,36, CHCl₃).

ПРИМЕР 171

5S*-(+)-1-{2-[4-(2,8-Дигидрокси-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-илфенокси]этил}пирролидин-2,5-дион

Соединение №277

Стадия A

К раствору 5S*-(-)-2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этанола (323 мг, 0,5 ммоль), полученного по примеру 169, и сукцинамида (49,5 мг) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляют трифенилфосфен (132 мг) и DEAD (0,8 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Затем реакционную смесь гасят добавлением 50 мл воды и разбавляют EtOAc (100 мл). Органический слой отделяют и сушат над безводным Na₂SO₄. Соединение очищают флэш-хроматографией, получая 1-(2-{4-[2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пирролидин-2,5-дион в виде твердого вещества.

МС (m/z): MH⁺ (729); M-H (727).

[α]²⁰ _D = -35,5° (c 0,36, CHCl₃).

Стадия B

1-(2-{4-[2,8-Бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-11,12-дигидро-5H-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-a]нафталин-5-ил]фенокси}этил)пирролидин-2,5-дион, полученный на приведенной выше стадии A, (220 мг) растворяют в смеси ацетонитрил : пиридин (10:1). Добавляют HF·Ъ\

ЭЭЭЮпиридин (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и затем разбавляют этилацетатом (200 мл). Органический слой отделяют и затем концентрируют при пониженном давлении, получая сырое масло. Сырое масло очищают флэш-хроматографией, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

МС (m/z): MH+ (500); M-H (498).

Следуя методикам, описанным приведенными выше схемами и примерам, получают характерные соединения по настоящему изобретению, перечисленные в таблицах 1-3. Для стереоконфигурации группы R² R*-(-) и S*-(+) обозначения указывают, что точная ориентация не установлена.

Характерные примеры промежуточных соединений для получения соединений формулы (I) перечислены в приведенных ниже таблицах 4 и 5.

Таблица 4ID
NoR¹²(R¹³)_nDR¹¹Расч. M_W608-бензилокси2-бензилоксибензоил-CH(OH)-фенил702,71618-гидрокси2-гидроксиH-CH(OH)-фенил390,38628-гидрокси2-гидроксиH-CH₂OH314,29638-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-CH(OH)-фенил781,17648-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-CH(OH)-CH₂CH₂CH₃747,16658-бензоилокси2-Бензилоксибензоил-C(O)-фенил596,58668-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-CH₂OH705,07678-MOMокси2-MOMоксиMOM-CHO444,43688-MOMокси2-MOMоксиMOM-CH₂OH446,44698-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-C(O)OCH₃733,08708-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-C(O)O-фенил796,15718-гидрокси2-гидроксиH-C(O)O-фенил404,37728-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEM-CHO703,06738-метокси2-метоксиметилH326,34748-метокси2-метоксиметилBr405,24758-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEMH675,05768-(2-SEMокси)2-(2-SEMокси)SEMBr753,94778-гидрокси2-гидроксиHBr363,16788-MOMокси2-MOMоксиMOMH416,42798-MOMокси2-MOMоксиMOMBr495,32808-бензилокси2-бензилоксибензоилH596,58818-пивалоилокси2-пивалоилоксипивалоилH536,61828-гидрокси2-гидроксиHH284,07838-бензилокси2-бензилоксибензилBr674,062292-триметил-силилэтокси-метокси8-триметил-силилэтокси-метокситриметилсилил-этоксиметилйодметил814,992302-триметил-силилэтокси-метокси8-триметил-силилэтокси-метокситриметилсилил-этоксиметилхлорметил723,532312-гидрокси8-гидроксиHхлорметил332,742322-гидрокси8-гидроксиHйодметил424,192332-триметил-силилэтокси-метокси8-триметил-силилэтокси-метокситриметилсилил-этоксиметилфенокси-карбонил797,192342-гидрокси8-гидроксиHхлорметил-карбонил360,752362-гидрокси8-гидроксиH1-фенил-1-гидрокси-метил392,412372-метокси-метокси8-метокси-метоксиметоксиметилхлорметил-карбонил492,912382-триметил-силилэтокси-метокси8-триметил-силилэтокси-метокситриметилсилил-этоксиметилхлорметил-карбонил751,552392-метокси-метилH296,332402-метокси-метилбром375,22241--метилH266,32422-метокси8,10-диметоксиметилбром435,27243--метилбром345,2244--Hбром331,172472-метокси7-метоксиметилH326,352482-метокси8-метоксиметилхлорметил-карбонил402,83251--метил4-метокси-фенил372,42252--H4-гидрокси-фенил344,37254--метилкарбонилбром и 4-метокси-карбонил-фенил507,342552-метокси8-метоксиметилметокси-метил-карбонил398,422562-триметил-силилэтокси-метокси8-триметил-силилэтокси-метокситриметил-силилэтокси-метилтриметил-силил-этокси-метил805,332572-метокси-метокси8-метокси-метоксиметоксиметилтриметил-силил-этокси-метил546,72582-метокси8-метоксиметилтриметил-силил-этокси-метил456,622592-метокси-метилтриметил-силилэтокси-метил426,592602-метокси-метилметокси-метил340,38261-8-метоксиметилметокси-метил340,38262-8-метоксиметилтриметил-силил-этокси-метил426,59263-8-фторметилтриметил-силил-этокси-метил414,552642-метокси8-фторметилтриметил-силил-этокси-метил444,582652-метокси8-фторметилметокси-метил358,372662-метокси9-метилметилметокси-метил354,412672-метокси9-метилметилтриметил-силил-этокси-метил440,622682-гидрокси9-метилHгидрокси-метил312,332692-гидрокси-Hгидрокси-метил298,32702-гидрокси8-фторHгидрокси-метил316,29271-8-гидроксиHгидрокси-метил298,3284-8-фторметилH 2852-метокси8,10-диметоксиHH 289-8-метоксиметилH 290-9-метилметилH Символ "-" означает, что заместитель R¹² или R¹³ отсутствуетТаблица 5ID
NoR³R⁴YTРасч. M_W2492-(трет-бутил-диметил-силилокси)8-(трет-бутил-диметил-силилокси)-CH₂CH₂-4-(гидрокси-н-пропокси)-фенил679,022452-(трет-бутил-диметил-силилокси)8-(трет-бутил-диметил-силилокси)-CH₂CH₂-4-(пипери-динил-этокси)фенил587,84246---CH₂-4-(пипери-динил-этокси)-фенил457.572352-(трет-бутил-диметил-силилокси)8-(трет-бутил-диметил-силилокси)-CH₂CH₂-4-(пипери-динил-этокси)фенил732,132912-(трет-бутил-диметил-силилокси)8-(трет-бутил-диметил-силилокси)-CH₂CH₂-CH₂-4-(пипери-динил-этокси)-фенил Символ "-" означает, что заместитель R³ или R⁴ отсутствует

Другие соединения, полученные в качестве промежуточных при синтезе соединений по настоящему изобретению, включают следующие:

известное также как 2,8-бис(трет-бутилдиметилсилилокси)-5,11-дигидрохромено[4,3-c]хромен-5-карбонитрил;

известное также как 4-[4-(4-ацетоксибензил)-2-оксо-2H-хромен-3-ил]фениловый эфир уксусной кислоты;

известное также как 2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро-[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ол;

известное также как 1-[2-[4-[2,6,12-трис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3,9-дигидро[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-9-ил]фенокси]этил]пиперидин;

известное также как O-[6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2-ил]-O-фениловый эфир тиокарбоновой кислоты;

известное также как O-[6,12-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2,3,9-тетрагидро-9-оксо[1]бензопирано[4,3-e][1]бензоксоцин-2-ил]-S-метиловый эфир дитиокарбоновой кислоты;

известное также как 11H-хромено[4,3-c]хромен-5-он, и

известное также как 3-ацетил-7-метокси-2-метилхромен-4-он.

Пример 172

Анализ на рецептор эстрогена-α с использованием планшета Флэша

Данным испытанием контролируют связывание меченного радиоактивным изотопом эстрогена с рецептором эстрогена. Испытание проводят на BioMek 2000 (Beckman). Планшеты считывают с помощью сцинтилляционного счетчика (Packard TopCount) со сниженным одиночным импульсом, получая характеристику связывания соединения с рецептором. Анализ проводят по методике, описанной в Allan et al., Anal. Biochem. (1999),275(2), 243-247.

На день первый 100 мкл эстроген-скринингового буфера (ESB, Panvera), содержащего 5мM дитиотреитола (DTT, Panvera), 0,5 мкг мышиного антиэстрогенного рецепторного моноклонального антитела (SRA-1010, Stressgen) и 50 нг очищенного рецептора эстрогена-α человека (Panvera), добавляют к каждой из ячеек 96-луночного Flash Plate Plus планшета, содержащего пришитыекозьи антимышиные антитела (NEN Life Sciences). Планшет герметично закрывают и инкубируют при 4°C в течение ночи.

На второй день каждую из лунок трижды промывают 200 мкл PBS, pH 7,2, при комнатной температуре. Затем к каждой из лунок добавляют по 98 мклмеченного радиоактивным изотопом эстрогена (0,5 нМ, что эквивалентно 6 нКи при120 Ки/ммоль партии, Amersham), разбавленного ESB и 5мM дитиотреитола (DTT). Затем к отдельным ячейкам добавляют 2,5 мклиспытуемого соединения, разбавленного 30% (об/об) смесью диметилсульфоксид/50 мM HEPES, pH 7,5. Содержимое ячеек трижды перемешивают путем аспирации, планшет герметично закрывают и инкубируют при комнатной температуре в течение одного часа. Затем ячейки считают в течение 1 мин наTopCount сцинтилляционном счетчике (Packard).

ПРИМЕР 173

Флуоресцентный поляризационный анализ на рецептор эстрогена-β

Данным анализом контролируют связывание флуоресцентного аналога эстрогена (Fluormone ES2, Panvera) с рецептором эстрогена. Планшеты считывают c помощью флуориметра, установленного в поляризационном режиме. Снижение флуоресценции по отношению к контролю с растворителем указывает на связывание соединения с рецептором.

Важно в ходе этого эксперимента избежать попадания пузырьков воздуха в реакционную смесь в каждой из ячеек 96-луночного планшета. (Пузырьки на поверхности реакционной смеси нарушают световой поток, оказывая влияние на поляризационные данные). Кроме того, также важно тщательно перемешивать реакционные компоненты при добавлении к ячейке.

На льду получают 2X стандартную смесь из аналитического буфера (Panvera), 10 нМ DTT и 40 нМ ES2. На льду также получают 2X реакционную смесь из аналитического буфера (Panvera) и 20 нМ hER-β (Panvera) и 40 нМ ES2.

Разведенные пробы испытуемого соединения получают в 30% (об/об) смеси диметилсульфоксид/50 мM HEPES, pH 7,5. Здесь выполняют разведения 40X требуемой конечной концентрации.

Затем к каждой из ячеек добавляют по 50 мкл стандартной смеси. Ко всем ячейкам добавляют по 48 мкл реакционной смеси. К соответствующим ячейкам добавляют по 2,5 мкл разведенной пробы соединения. Реакционные смеси перемешивают, используя неавтоматическую пипетку, планшет накрывают адгезивным покрытием из рулона алюминиевой фольгии инкубируютпри комнатной температуре в течение 1 часа.

Каждую из ячеек считывают на LjL Analyst при длине волны возбуждения 265 нм и длине волны эмиссии 538.

Иллюстративные соединения по настоящему изобретению анализируют по описанной выше методике на связывание с рецептором эстрогена-α и связывание с рецептором эстрогена-β, результаты приведены в таблице 6.

ТАБЛИЦА 6ID NoРецептор эстрогена-α в мкМ (No.)Рецептор эстрогена-β в мкМ (No.)10,505 (4)0,0612>10K(4)>10K(4)60,013(2)0,016 (4)90,0023 (2)0,084 (2)110,009 (2)0,7 (6)130,006 (2)0,026 (2)140,0074 (4)0,15(4)150,017(4), 0,00640,017(4), 0,028170,0014 (2)0,031 (2)190,0019(2)0,099 (2)210,015(2)0,011 (2)223,45 (2)>10K(2)245,95 (4)>10K(2)251,2(2)>10К(2)260,014 (5)0,02 (4)270,69 (2)>10К(2)280,14(2)6,25 (2)290,004 (4)0,017(4)30>10К(4)>10К(4)33NANA411,9(2)>10К(2)430,62 (2)0,165(2)89>1,00>1000900,006690990,0039101000,0026201250,079281260,0042301310,0612201320,0048661460,0062991470,1801901480,0036261490,015341500,0191101510,014251520,00861101530,0066231540,0042351550,0881401630,013121640,0028241650,0016111660,0018201670,0070131680,0042281690,07210001700,1604601710,14010001720,26010001730,17010001740,0015, 0,001329,181750,66010001760,02410001770,0403301780,0064, 0,0076181,5,3601791,0010001801,0010001810,0011101830,0149,11900,0089161950,1252001960,0555952760,024260NA означает недетектируемую активность для испытуемой концентрации

ПРИМЕР 174

Испытание на пролиферацию MCF-7 клеток

Данное испытание проводят согласно методике, описанной в Welshons et al., (Breast Cancer Res. Treat, 1987, 10(2), 169-75), с незначительными изменениями.

Вкратце, MCF-7 клетки (от Dr. C. Jordan, Northwestern University) поддерживают в не содержащей феноловый красный RPMI 1640 среде (Gibco) в 10% FBS (Hyclone), пополненной бычьим инсулином и заменимыми аминокислотами (Sigma). Первоначально клетки обрабатывают 4-гидрокситамоксифеном (10^-8 M) и оставляют стоять при 37°C в течение 24 часов. После такой инкубации с тамоксифеном клетки обрабатывают соединениями при различных концентрациях.

Исследуемые методом агонистов соединения добавляют к культуральным средамв различных концентрациях. Соединения, исследуемые методом антагонистов, разводят подобное образом и к культуральным средам добавляют также 10 нМ 17β-эстрадиол. Клетки инкубируют в течение 24 часов при 37°C. После этой инкубации к культуральным средам добавляют ¹⁴C-тимидин с активностью 0,1 мкКи (56 мки/ммоль, Amersham) и клетки инкубируют еще 24 часа при 37°C. Затем клетки дважды промывают забуференным солевым раствором Хэнкса (HBSS) (Gibco) и осуществляют счет на сцинтилляционном счетчике. Увеличение содержания ¹⁴C-тимидина в обработанных соединением клетках по сравнению с клетками, обработанными в качестве контроля растворителем, отражает процентный рост клеточной пролиферации.

Иллюстративные соединения по настоящему изобретению исследованы согласно описанной выше методике, полученные результаты представлены в таблице 7.

ТАБЛИЦА 7ID Noагонист (No.) (нМ)антагонист (No.) (нМ)11200(1)>10K(1)2>10K(1)>10K(1)697(1)>10K(1)9>10K(12)777 (6)11>10K(1)246 (3)13>10K(1)1400(1)14>10K(7)5600 (2)15>10K(7)6,25 (2)17>10K(1)3580(1)19>10K(6)713(4)21>10K(4)970 (4)22>10K(8)662 (7)24>10К(6)672 (6)25>10К(10)1393(6)2664,3 (3)>10К(3)27NANA28NANA29NANA30>10К(1)2200(1)33>10К(1)4800(1)41>10К(1)>10К(1)43>10К(1)>1К(1)89 84590 167099 182100 75125 4700126 245131 >10000132 1280146 1123147 >10000148 997149 1360150 2940151 2760152 2612153 1274154 1437155 >10000163 687164 293165 401166 217167 424168 220169 10000170 10000171 5100172 2280173 >10000174 1744175 5000176 >10000, 4000177 3000178 1476179 1866180 655181 1335183 10000190 >10000195 >1000196 >1000276 4680NA означает недетектируемую активность для испытуемой концентрации

ПРИМЕР 175

Испытание на щелочную фосфатазу в человеческих эндометриальных Ishikawaклетках

Данное испытание проводят согласно методике, описанной в Albert et al., Cancer Res, (9910),50(11), 330-6-10, с незначительными изменениями.

Ishikawa клетки (от ATCC) поддерживают в DMEM/F12 (1:1), не содержащей феноловый красн среде (Gibco), пополненной 10% сывороткой теленка (Hyclone). За 24 часа до испытания среду заменяют на DMEM/F12 (1:1), не содержащую фенолового красного среду с 2% сывороткой теленка.

Исследуемые методом агонистов соединения добавляют к культуральным средамв различных концентрациях. Соединения, исследуемые методом антагонистов, разводят подобное образом и к культуральным средам добавляют также 10 нМ 17β-эстрадиол. Затем клетки инкубируют при 37°C в течение 3 дней. На четвертый день среды удаляют, к ячейке добавляют 1 объем 1X буфера для разведения (Clontech) с последующим добавлением 1 объема аналитического буфера (Clontech). Затем клетки инкубируют при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляют 1 объем свежеприготовленного хемилюминесцентного буфера (1 объем хемилюминесцентного субстрата (CSPD) в 19 объемах хемилюминесцентного энхансера при конечной концентрации CSPD 1,25 мM; Sigma Chemical Co.). Клетки инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут и затем количественно определяют на люменометре. Усиление хемилюминесценции по сравнению с контрольным растворителем используют для расчета увеличения активности щелочной фосфатазы.

Иллюстративные соединения по настоящему изобретению исследованы согласно описанной выше методике, полученные результаты представлены в таблице 8.

ТАБЛИЦА 8ID Noагонист (No.) (нМ)антагонист (No.) (нМ)1130(1)>10K(1)2>10K(1)>10K(1)633(2)>10K(1)9>10K(12)110(7)11 80(1)13>10K(2)228 (2)14>10K(11)149 (6)15>10K(11)112(7)17>10K(6)513 (5)19>10K(1)250(1)21>10K(9)830 (8)22>10K(11)53,5(11)24>10К(9)66(10)25>10К(11)235 (10)26>10К(5)180(1)27NANA28NANA29NANA30>10К(1)630(1)33>10К(1)1000(1)41>10К(1)550(1)43>10К(1)1600(1)89 1090 5799 130100 19125 1620126 78131 4940132 548146 154147 >10000148 138149 1020150 850151 605152 324153 509154 167155 3770163 405164 61165 128166 41167 35168 287169 830170 2664171 56,7172 68,4173 >10000174 135175 300176 >10000, 793177 259178 125179 9180 0,9181 34183 3000190 >10000195 >739196 >229276 481NA означает недетектируемую активность для испытуемой концентрации

ПРИМЕР 176

В качестве конкретного варианта пероральной композиции 100 мг соединения №22, полученного по примеру 54, смешивают для получения композиции с достаточно тонко измельченной лактозой, получая суммарное количество от 580 до 590 мг, используемое для наполнения твердой желатиновой капсулы размера O.

Хотя в приведенном выше описании изложены основные положения данного изобретения с привлечением примеров в целях иллюстрации, очевидно, что практически изобретение охватывает все возможные модификации, усовершенствования и/или изменения, как входящие в объеме приложенных пунктов и их эквивалентов.

Реферат патента 2007 года ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОСОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЭСТРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Изобретение относится к новым трициклическим гетеросоединениям формулы I

где X, Y, Z, R¹-R⁴, n, m имеют значения, указанные в описании,

в качестве селективных модуляторов рецептора эстрогенов. Данное изобретение относится также к способу получения этих соединений, а также к содержащим их фармацевтическим композициям и их применению при лечении и/или предупреждении нарушений, опосредованных одним или более рецепторами эстрогенов. Соединения по изобретению полезны при лечении и/или предупреждении нарушений, вызванных истощением эстрогена, включающих такие нарушения, как приливы, вагинальная сухость, остеопения и остеопороз, гормонально-зависимый рак и гиперплазия молочной железы, эндометрия, шейки матки и предстательной железы; эндометриоз, фибромы матки, остеоартрит, и в качестве контрацептивных средств либо в отдельности, либо в комбинации с прогестогеном или прогестогенным антагонистом. 15 н. и 10 з.п. ф-лы., 8 табл.

Формула изобретения RU 2 305 099 C2

1. Соединение формулы (I),

где означает простую или двойную связь,

Х означает О и Y выбирают из группы, включающей: CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O), CR^AR^BC(O)CR^AR^B и С(O); альтернативно, Y означает О и X выбирают из группы, включающей CR^AR^B и С(O); где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей: водород, гидрокси, алкил или алкокси; при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z означает О;

R¹ выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, -С(O)-арил, где алкильная или арильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, алкокси, CO₂H, R^C, -OR^C, -C(O)-OR^C, -C(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -O-(алкил)-OR^D;

где R^C выбирают из группы, включающей алкил и гетероциклоалкилалкил; где гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, алкил, алкокси или NR^DR^E;

где Q означает О;

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и алкил;

альтернативно, R^D и R^E, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил;

R² выбирают из группы, включающей гидрокси, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, -С(O)-арил, где алкильная или арильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, алкокси, CO₂H, R^C, -OR^C, -C(O)-OR^C, -С(O)O-(алкил)-NR^DR^E, -NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -O-(алкил)-OR^D;

альтернативно, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O);

при условии, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и X означает O, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O) и CH₂C(O)CH₂;

при условии также, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и Y означает О, то Х выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^C, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G;

где каждый из R^G независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, аралкил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^C, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G;

при условии, что когда означает двойную связь, Х означает СН₂, Y означает О, Z означает О и R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O), то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4;

при условии также, что когда означает простую связь, Х означает О, Y означает СН(алкил), Z означает О, R¹ означает водород и R² означает алкил, то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4;

при условии также, что когда означает простую связь, Х означает О, Y означает СН(алкил), Z означает О, R¹ означает водород, R² означает алкил, n равно 1 и m равно 1, то R³ и R⁴ отличны от метокси или этокси;

при условии также, что когда означает двойную связь, Х означает О, Y означает CH₂, Z означает О, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O), n равно 0 и m равно 2, то, каждый из R⁴ отличен от гидрокси или алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где

означает простую или двойную связь, Х означает О;

Y выбирают из группы, включающей: CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O), CH₂C(O)CH₂, C(O) и CH₂CR^AR^BCH₂; где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, низший алкил или низший алкокси; при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z означает О;

R¹ выбирают из группы, включающей: водород, низший алкил, низший алкенил, арил, -С(O)-арил, где низшая алкильная группа или арильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей: гидрокси, низший алкокси, CO₂H, R^C, -NR^DR^E, -С(O)O-(низший алкил)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -O-(низший алкил)-OR^D;

где R^C выбирают из группы, включающей низший алкил и гетероциклоалкил(низший алкил); где гетероциклоалкил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкил, низший алкокси или NR^DR^E;

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и низший алкил; альтернативно, R^D и R^E, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил;

R² выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкил, низший алкенил, арил или -С(O)-арил, где низшая алкильная группа или арильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкокси, -С(O)-O(низший алкил), CO₂H, R^C, -OR^C, -NR^DR^E, -С(O)O-(низший алкил)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -O-(низший алкил)-OR^D;

альтернативно, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O);

при условии, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O) и Х означает О, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O), CH₂C(O)CH₂ и CH₂CR^AR^BCH₂;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^C, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃ и -OR^G;

где каждый из R^G независимо выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, арил, аралкил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^C, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃ и -OR^G;

при условии, что когда означает простую связь, Х означает О, Y означает СН(алкил), Z означает О, R¹ означает водород и R² означает низший алкил, то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где

означает простую или двойную связь,

Х выбирают из группы, включающей CR^AR^B и С(O);

Y означает О;

где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, низший алкил или низший алкокси; при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z означает О;

R¹ выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, арил или -C(O)-арил, где низшая алкильная группа или арильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей: гидрокси, низший алкокси, CO₂H, R^C, -NR^DR^E, -С(O)O-(низший алкил)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -O-(низший алкил)-OR^D;

где R^c выбирают из группы, включающей: низший алкил и гетероциклоалкил(низший алкил); где гетероциклоалкил(низший алкил)ьная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей: гидрокси, низший алкил, низший алкокси, или NR^DR^E;

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и низший алкил;

альтернативно, R^D и R^E, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил;

R² выбирают из группы, включающей: гидрокси, низший алкил, низший алкенил, арил и -С(O)-арил, где низшая алкильная группа или арильная группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей: гидрокси, низший алкокси, CO₂H, R^C, -OR^C, -NR^DR^E, -C(O)O-(низший алкил)-NR^DR^E, -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E, -O-(низший алкил)-OR^D;

альтернативно, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O);

при условии, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O) и Y означает О, то Х выбирают из группы, включающей CR^AR^B;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей: галоген, гидрокси, R^C, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃ и -OR^G;

где каждый из R^G независимо выбирают из группы, включающей: водород, низший алкил, арил, аралкил и 1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей: галоген, гидрокси, R^C, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G;

при условии, что когда означает двойную связь, Х означает CH₂, Y означает О, Z означает О и R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O), то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2, где

означает двойную связь,

Х означает О;

Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(низший алкокси)-, -СН(ОН)-, -CH₂СН(ОН)CH₂-, -CH(низший алкил)-, -CH₂С(O)- и -CH₂C(O)CH₂-;

Z означает О;

R¹ выбирают из группы, включающей водород и низший алкил;

R² выбирают из группы, включающей гидрокси, низший алкенил, карбокси-низший алкил, гидрокси-низший алкил, арил, 4-(1-N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N)алкокси)-фенил, 4-(ди(низший алкил)аминоалкокси)фенил, 4-(ди(низший алкил)амино)фенил, низший алкокси-карбонил-низший алкил, 4-(низший алкокси-низший алкокси)-фенил, ди(низший алкил)амино(низший алкокси)карбонил(низший алкил), (N-содержащий гетероциклоалкил (где указанный N-содержащий гетероциклоалкил связан через атом N))-(низший алкокси)карбонил(низший алкил), 4-((N-содержащий гетероциклоалкил)(низший алкокси))фенилкарбонил, 4-(гидрокси-низший алкокси)фенил, 4-(пиперидинил-2,6-дион-низший алкокси)фенил, 4-(пирролидинил-2,5-дион-(низший алкил)фенил, R-4-(пирролидинил-2,5-дион-(низший алкокси)фенил и S-4-(пирролидинил-2,5-дион(низший алкокси)фенил;

альтернативно R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O);

n равно целому числу от 0 до 1;

R³ выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкокси, три(низший алкил)силилокси, -OC(O)-(низший алкил) или -ОС(O)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он);

m равно целому числу от 0 до 1;

R⁴ выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, три(низший алкил)силилокси, -ОС(O)-(низший алкил) и -ОС(O)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он);

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, где

Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -СН(OCH₃)-, -СН(ОН)-, -СН₂СН(ОН)СН₂-, -СН((СН(CH₃)₂)-, CH₂C(O)- и -СН₂С(O)СН₂-;

R¹ выбирают из группы, включающей водород и метил;

R² выбирают из группы, включающей гидрокси, аллил, карбоксиметил, гидроксиэтил, 3-гидрокси-н-пропил, фенил,

3-(1-пиперидинилэтокси)фенил, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенил,

S-4-(пиперидинилэтокси)фенил, R-4-(пиперидинилэтокси)фенил,

4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил,

4-(1-азепанилэтокси)фенил, R-4-(1-азепанилэтокси)фенил,

S-4-(1-азепанилэтокси)фенил, 4-(диэтиламиноэтокси)фенил,

4-(диметиламиноэтокси)фенил, R-4-(диметиламиноэтоксифенил,

S-4-(диметиламиноэтокси)фенил, 4-(диизопропиламиноэтокси)фенил,

R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламино)фенил, 4-(1-пиперидинил-н-пропокси)фенил, 4-(метоксиэтокси)фенил, метоксикарбонилметил, изопропоксикарбонилметил, диметиламиноэтоксикарбонилметил, пиперидинилэтоксикарбонилметил, пирролидинилэтоксикарбонилметил, морфолинилэтоксикарбонилметил, диметиламино-н-пропоксикарбонилметил, 4-(пиперидинилэтокси)фенилкарбонил, 4-(2-гидроксиэтокси)фенил, R-4-(2-гидроксиэтокси)фенил, S-4-(гидроксиэтокси)фенил, 4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил, R-4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил, S-4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил, R-4-(пиперидинил-2,6-дионэтокси)фенил, R-4-(пирролидинил-2,5-дионэтокси)фенил, S-4-(пирролидинил-2,5-дионэтокси)фенил, R-4-(пирролидинил-2,5-дион-н-пропокси)фенил и S-4-(пирролидинил-2,5-дион-н-пропокси)фенил;

альтернативно R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(О);

R³ выбирают из группы, включающей фтор, гидрокси, метокси, трет-бутилдиметилсилилокси, -ОС(O)-метил, -ОС(O)-трет-бутил или -ОС(O)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он);

R⁴ выбирают из группы, включающей фтор, гидрокси, метил, метокси, трет-бутилдиметилсилилокси, -ОС(O)-метил, -ОС(O)-трет-бутил, -ОС(O)-(1,7,7-триметил-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-он);

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.5, где

Y выбирают из группы, включающей -CH₂-, -CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₂-, -СН(OCH₃)- и -СН(ОН)-;

R² выбирают из группы, включающей фенил, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенил, R-4-(пиперидинилэтокси)фенил, S-4-(пиперидинилэтокси)фенил, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил, 4-(1-азепанилэтокси)фенил, R-4-(азепанилэтокси)фенил, S-4-(азепанилэтокси)фенил, 4-(диэтиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламиноэтокси)фенил, R-4-(диметиламиноэтокси)фенил, S-4-(диметиламиноэтокси)фенил, R-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламино)фенил и 4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил;

альтернативно R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O);

R³ выбирают из группы, включающей гидрокси, метокси и -OC(O)-третбутил;

R⁴ выбирают из группы, включающей фтор, гидрокси, метокси и -OC(O)-третбутил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.6, где Y выбирают из группы, включающей: -CH₂-, -CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₂- и -СН(ОН)-;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, где R¹ выбирают из группы, включающей водород и метил;

R² выбирают из группы, включающей фенил, 4-(1-пиперидинилэтокси)фенил, R-4-(пиперидинилэтокси)фенил, S-4-(пиперидинилэтокси)фенил, 4-(1-пирролидинилэтокси)фенил, 4-(4-морфолинилэтокси)фенил, 4-(1-азепанилэтокси)фенил, R-4-(азепанилэтокси)фенил, S-4-(азепанилэтокси)фенил, 4-(диметиламиноэтокси)фенил, R-4-(диметиламиноэтокси)фенил, S-4-(диметиламиноэтокси)фенил, R-4-(диизопропиламиноэтокси)-фенил, S-4-(диизопропиламиноэтокси)фенил, 4-(диметиламино)-фенил и 4-(3-гидрокси-н-пропокси)фенил;

R³ выбирают из группы, включающей гидрокси и -ОС(O)-третбутил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.5, где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей

2-(2,2-диметил-пропионилокси)-8-(2,2-диметилпропионилокси)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты;

2-(2,2-диметилпропионилокси)-8-(2,2-диметилпропионилокси)-5R-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты;

2-(2,2-диметилпропионилокси)-8-(2,2-диметилпропионилокси)-5S-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты;

8-фтор-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-н-пропокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2-ол;

8-(2,2-диметилпропионилокси)-5-гидрокси-5H-6,13-диокса-бензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты;

5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2,8-диол;

5R-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2,8-диол;

5S-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2,8-диол;

8-гидрокси-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2-иловый эфир

2,2-диметилпропионовой кислоты;

8-гидрокси-11-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,11-дигидрохромено[4,3-с]хромен-2-иловый эфир

2,2-диметилпропионовой кислоты;

5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

5-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

5R*-(+)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

5S*-(-)-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

5-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

5R*-(+)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

5S*-(-)-[4-(2-азепан-1-илэтокси)фенил]-8-фтор-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол;

2-метокси-5S*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-8-ол;

8-метокси-5*-(-)-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-11,12-дигидро-5Н-6,13-диоксабензо[3,4]циклогепта[1,2-а]нафталин-2-ол,

и его фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение формулы (I),

где означает простую или двойную связь,

Х означает О, и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, -CR^AR^B(CH₂)_1-2, CR^AR^BC(O) и C(O); альтернативно, Y означает О, и Х выбирают из группы, включающей CR^AR^B и С(O);

где каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси; при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z означает О;

R¹ выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил или арил; где арильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, алкокси, CO₂H, R^C, -OR^C или -NR^DR^E;

Q означает О;

R² выбирают из группы, включающей гидрокси, алкил, циклоалкил или арил, где арильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей: гидрокси, алкокси, CO₂H, R^C, -OR^C, -NR^DR^E или -(алкил)_0-4-(Q)_0-1-(алкил)_0-4-NR^DR^E;

альтернативно, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O);

при условии, что когда R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и Х означает О, то Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B и CR^AR^B(CH₂)_1-2;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^C, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃, или OR^G;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^C, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃ или -OR^G;

при условии, что когда означает двойную связь, Х означает СН₂, Y означает О, Z означает О и R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O), то, по меньшей мере, один из n или m означает целое число, которое выбирают в пределах от 1 до 4;

при условии также, что когда означает двойную связь, Х означает О, Y означает СН₂, Z означает О, R¹ и R², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(O), n равно 0 и m равно 2, то, каждый из R⁴ отличен от гидрокси или алкокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение формулы (D),

где

означает простую или двойную связь,

А означает О;

D выбирают из группы, включающей водород, метил, ацетил, бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM, TBS, TMS, пивалоил;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, алкил, алкокси, -С(O)-алкил, где алкильная группа, либо сама по себе, либо как часть большой группы заместителей, необязательно, замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, галоген;

при условии, что не каждый из R¹⁰ и R¹¹ означает водород или гидрокси;

Z означает О;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение формулы (DI),

где

означает простую или двойную связь,

Х означает О, и Y выбирают из группы, включающей CR^AR^B, CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2, CR^AR^BC(O), CR^AR^BC(O)CR^AR^B и C(O); альтернативно Y означает О, и X выбирают из группы, включающей CR^AR^B и С(O);

Т выбирают из группы, включающей -(арил)-О-(алкил)-NR^DR^E и -(арил)-O-(алкил)-ОН;

n означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^C, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G;

где R^C выбирают из группы, включающей алкил и гетероциклоалкилалкил; где гетероциклоалкилалкильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей: гидрокси, алкил, алкокси или NR^DR^E;

где каждый из R^D и R^E независимо выбирают из группы, включающей водород и алкил; альтернативно, R^D и R^E вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное кольцо, которое выбирают из группы, включающей гетероарил или гетероциклоалкил;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R⁴ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, R^C, -C(O)R^G, -C(O)OR^G, -OC(O)R^G, -OSi(R^G)₃, -OR^G;

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая действием модулятора рецепторов эстрогена, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая действием модулятора рецепторов эстрогена, полученная путем смешения соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

15. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

16. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения нарушения, опосредованного рецептором эстрогенов.

17. Применение по п.16, где нарушение, опосредованное рецептором эстрогенов, выбирают из группы, включающей приливы, вагинальную сухость, остеопению, остеопороз, гиперлипидемию, утрату когнитивной функции, дегенеративное заболевание головного мозга, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания, рак ткани молочной железы, гиперплазию ткани молочной железы, рак эндометрия, гиперплазию эндометрия, рак шейки матки, гиперплазию шейки матки, рак предстательной железы, гиперплазию предстательной железы, эндометриоз, фибромы матки, остеоартрит и в целях контрацепции.

18. Применение по п.16, где нарушение, опосредованное рецептором эстрогенов, выбирают из группы, включающей остеопороз, приливы, вагинальную сухость, рак молочной железы и эндометриоз.

19. Применение композиции по п.13 для производства лекарственного средства для лечения нарушения, опосредованного рецептором эстрогенов.

20. Применение соединения формулы (I) и прогестогена или антагониста прогестогена для производства лекарственного средства, применяемого при контрацепции.

21. Способ получения соединения формулы (DX),

где

означает простую или двойную связь,

Х означает О;

p означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 2;

каждый из R^A и R^B независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, алкил или алкокси; при условии, что не каждый из R^A и R^B означает гидрокси;

Z означает О;

n равно целому числу в пределах от 0 до 4;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

или его фармацевтически приемлемой соли;

включающий,

взаимодействие соответственно замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹⁰ означает защитную группу, с органическим основанием, которое выбирают из группы, включающей NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолитий, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (С), где V означает соответствующий основанию катион;

взаимодействие соединения формулы (С) с соответственно замещенным соединением формулы (CI), где Е означает электрофил и L означает уходящую группу, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CII);

снятие защиты соединения формулы (CII), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CIII);

циклизацию соединения формулы (CIII), приводящую к образованию соответствующего соединения формулы (DX).

22. Способ получения соединения формулы (DXI),

где

означает простую или двойную связь,

Х означает О;

U выбирают из группы, включающей водород и алкил;

Z означает О;

n равно целому числу, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

или его фармацевтически приемлемой соли;

включающий,

взаимодействие соответственно замещенного соединения формулы (VIII), известного соединения или соединения, полученного известными способами, где Pg¹⁰ означает защитную группу, с органическим основанием, которое выбирают из группы, включающей NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолитий, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (С), где V означает соответствующий основанию катион;

взаимодействие соединения формулы (С) с соответственно замещенным альдегидом, соединением формулы (CIV), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CV);

снятие защиты соединения формулы (CV), приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (CVI);

циклизацию соединения формулы (CVI), приводящую к образованию соответствующего соединения формулы (DXI).

23. Способ получения соединения формулы (Са),

где

означает простую или двойную связь,

Х означает О;

Pg¹¹ означает защитную группу, которую выбирают из группы, включающей алкил, аллил, бензил, бензоил, SEM, MOM, BOM и пивалоил;

V выбирают из группы, включающей Li, Na и K;

Z означает О;

n равно целому числу от 0 до 4;

m означает целое число, которое выбирают в пределах от 0 до 4;

каждый из R¹³ независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, триалкилсилил, ацилокси, бензоилокси, арилокси, аралкилокси, SEMокси, МОМокси и пивалоилокси;

или его фармацевтически приемлемой соли;

включающий,

взаимодействие соответственно замещенного соединения формулы (VIlla), известного соединения или соединения, полученного известными способами, с органическим основанием, которое выбирают из группы, включающей NaHMDS, LiHMDS, KHMDS, LDA и ди(низший алкил)аминолитий, приводящее к образованию соответствующего соединения формулы (Са).

24. Соединение, полученное способом по п.21.

25. Соединение, полученное способом по п.22.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2305099C2

US 6133458 A, 17.10.2000
US 6153768 A, 28.11.2000
Устройство для очистки судовой поверхности	1983	Постников Август Николаевич Хворостянов Юрий Ильич Коломейченко Леонид Дмитриевич	SU1094806A1
RU 97111027 A, 10.07.1999
7-(3-ФЕНИЛПРОПЕНОИЛОКСИ)- 4' -ФТОРИЗОФЛАВОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ	1989	Лукьянчиков М.С. Хиля В.П. Ивашев М.Н. Лукьянчикова Г.И.	SU1607348A1

RU 2 305 099 C2

Авторы

Каноджиа Рамеш М.

Джейн Нарешкумар Ф.

Нг Реймонд

Суи Зихуа

Ксу Джиайи

Даты

2007-08-27—Публикация

2002-12-02—Подача

название	год	авторы	номер документа
НОВЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОАТОМ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНА	2003	Каноджиа Рамеш М. Джейн Нарешкумар Ф. Нг Реймонд Суи Зихуа Сюй Цзяи	RU2331645C2
ПИРАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ FSHR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2014	Юй Генри Доннелли Мэриэн Нгуйен Нган Цзян Сюйлян	RU2663898C2
ПРОИЗВОДНОЕ ДИГИДРОПИРИДАЗИН-3,5-ДИОНА	2014	Охтаке Йосихито Окамото Наоки Оно Есиюки Касиваги Хиротака Кимбара Ацуси Харада Такео Хори Нобуюки Мурата Есихиса Татибана Кадзутака Танака Сота Номура Кенити Иде Мицуаки Мидзугути Ейсаку Итида Ясухиро Охтомо Суити Хориба Наоси	RU2662832C2
ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛО-β-ЛАКТАМАЗЫ	2006	Тикаути Кен Ида Мизуйо Абе Такао Хирайва Юкико Моринака Акихиро Кудо Тосиаки	RU2462450C2
АЛЬФА-ФЕНИЛ ИЛИ ПИРИДИЛ-ЭТАНОЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ	2003	Хаттори Коудзи Томисита Ясуйо Иманиси Масаси	RU2319698C2
МОДУЛЯТОРЫ КИНАЗЫ, АССОЦИИРОВАННОЙ С РЕЦЕПТОРОМ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1	2007	Гукиан Кевин Джуэлл Чарльз Конлан Патрик Лин Эдвард Инь-Шиан Чань Тимоти	RU2459821C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОПИПЕРИДИНА, БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ	1992	Фернанд Лабри Ив Меранд	RU2142945C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОДИГИДРОТИАЗИНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛИЧЕСКОЙ ГРУППОЙ	2008	Тамура Юусуке Сузуки Синдзи Тада Юкио Йонезава Судзи Фудзикоси Тиаки Мацумото Сае Коорияма Юудзи Уено Тацухико	RU2476430C2
НОВЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПЕПТИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2006	Нея Масахиро Йосимура Сейдзи Камидзе Казунори Макино Такуя Ясуда Минору Яманака Тосио Цудзии Ейсаку Ямагиси Юкико	RU2423377C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ХРОМАНЫ	2015	Ким Филип Р. Ван Сюцин Сирл Ксения Б. Лю Бо Еунг Мин С. Альтенбеч Роберт Дж. Войт Эрик Богдан Эндрю Кениг Джон Р. Гресзлер Стивен Н.	RU2718060C2

ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОСОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЭСТРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2007 года по МПК C07D493/04 C07D311/06 C07D311/36 C07D405/12 A61K31/352 A61P5/30 A61P19/00

Описание патента на изобретение RU2305099C2

Похожие патенты RU2305099C2

Реферат патента 2007 года ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОСОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЭСТРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Формула изобретения RU 2 305 099 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2305099C2

RU 2 305 099 C2