ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНЫЙ СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ГАММА-АМИНО-АЛЬФА, БЕТА-НЕНАСЫЩЕННЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ Российский патент 2014 года по МПК C07C227/32 C07C229/30 C07C231/18 C07C269/06 C07C271/12 C07D209/48 C07F9/40 

Настоящее изобретение относится к проводимому при катализе палладием энантиоселективному способу получения производных γ-амино-α,β-ненасыщенных карбоновых кислот и промежуточных продуктов, а также производных γ-аминокислот.

Уровень техники

Рацемические варианты получения производных γ-амино-α,β-ненасыщенных карбоновых кислот и их α-замещенных аналогов с помощью катализируемого палладием аллильного аминирования описаны в публикации Tanikaga et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., p.386-387 (1987). В способе, описанном в публикации Tanikaga et al., используют субстраты, содержащие классические отщепляющиеся группы, такие как хлорацетаты и карбонаты, и получают рацемические продукты.

В публикации Mellegaard-Waetzig, et al., Synlett, p.2759-2762 (2005) описано аллильное замещение карбаматными отщепляющимися группами, в котором карбаматная отщепляющаяся группа также является источником амина. Однако до настоящего изобретения не была известна методика энантиоселективного катализируемого палладием аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу катализируемого палладием энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот. В одном объекте настоящего изобретения способ включает реакцию рацемической смеси производного карбоновой кислоты, описывающегося структурной формулой I:

с хиральным лигандом и палладиевым катализатором в присутствии нуклеофильного реагента с получением энантиомерно обогащенных производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, описывающихся формулой II и III:

причем в формуле I, II и III R1 обозначает бензильную группу, н-бутильную группу или циклогексильную группу; R2 обозначает бензильную группу или водород; XR3 обозначает этоксигруппу, амидную группу или трет-бутоксигруппу. В формуле II NR1R2 также могут образовать фталимидный заместитель.

Другим объектом настоящего изобретения является катализируемого палладием энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, указанный способ включает реакцию рацемической смеси производного карбоновой кислоты, описывающегося формулой VI

с хиральным лигандом и палладиевым катализатором в присутствии нуклеофильного реагента с получением энантиомерно обогащенных производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, описывающихся формулой VII и VIII:

причем в формуле VI и VII R2 обозначает алкильную группу и в формуле VIII R1 обозначает бензильную группу или ПМФ (ПМФ=4-метоксифенил). Предпочтительно, если R2 обозначает этильную или метильную группу.

Образовавшийся аллиламин и непрореагировавший карбамат можно разделить с получением чистых соединений.

В литературе описаны многочисленные методики восстановления двойной связи производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот. Поэтому продукты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно легко превратить в соответствующие производные γ-аминокислот путем восстановления двойной связи.

Подробное описание изобретения

В контексте настоящего изобретения катализируемое палладием энантиоселективное аллильное аминирование производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот включает субстраты с карбаматными отщепляющимися группами, в которых карбаматная отщепляющаяся группа также является источником амина, приводит к увеличенному энантиомерному избытку продуктов, как показано на схеме I.

Таким образом, настоящее изобретение относится к энантиоселективному способу получения производных γ-амино-α,β-ненасыщенных карбоновых кислот и промежуточных продуктов, а также производных γ-аминокислот.

Схема 1

Примечательно, что непрореагировавшее исходное вещество характеризуется сходным энантиомерным избытком при степени превращения, доставляющей примерно 50%, что указывает на кинетическое оптическое расщепление. Эксперименты, которые были проведены при степени превращения >90% и с получением почти рацемических продуктов, подтверждают наличие кинетического оптического расщепления.

При разработке настоящего изобретения эксперименты по аллильному аминированию с использованием субстратов, содержащих классические отщепляющиеся группы, таких как хлорацетаты и карбонаты, привели к получению продуктов со средним энантиомерным избытком. В случае карбонатных отщепляющихся групп, как показано на схеме 2, наблюдается образование соответствующего карбамата в качестве побочного продукта. Карбаматный побочный продукт характеризуется наибольшим энантиомерными избытками в смеси продукт/побочный продукт/исходное вещество.

Схема 2

В контексте настоящего изобретения улучшенные энантиоселективности обеспечиваются при использовании карбаматов в качестве отщепляющихся групп, как показано на схеме 3 и в таблице 1. Энантиоселективности, приведенные в таблице 1, рассчитаны по отношениям содержаний отдельных энантиомеров в реакционных смесях (ВЭЖХ).

Схема 3

Таблица 1 Субст-рат Продукт R¹ R² XR³ Экв. R¹R²NH T/°C C/% ЭИ_S ^a)/% ЭИ_P ^a)/% 3 2 Bn H OEt 0,2 25 47 91(S) 83(R) 4 10 ⁿBu H OEt 2,0 25 52 85(S) 80(R) 5 11 Су H OEt 0,2 40 57 >96(S) 74(R) 6 12 Bn Bn OEt 2,0 25 51 90(S) 72(R) 7 13 Bn H O^tBu 0,2 25 50 91(A) 76(R) 8 14 Bn H N(H)Et 0,2 25 50 76 68 9 15 Bn H NEt₂ 1,0 25 42 - 38 Bn = бензил, ⁿBu = н-бутил, Bu = трет-бутил, C = степень превращения. Cy = циклогексил, ЭИ_S ^a) = энантиомерный избыток субстрата, ЭИ_P = энантиомерный избыток продукта, Et = этил, T = температура, а) Абсолютные конфигурации соединений 2, 3 и 12 определены путем сопоставления с энантиомерно чистыми соединениями. Другие установлены по аналогичной схеме.

Наибольшие энантиоселективности обеспечиваются при использовании рац-6 в качестве субстрата и бензиламина или фталимида калия (KPhTh) в качестве нуклеофильного реагента. Эти нуклеофильные реагенты взаимодействуют намного быстрее, чем образовавшийся in situ дибензиламин, и в обоих случаях образуются лишь небольшие количества (<4%) замещенного дибензиламином побочного продукта 12 (схема 4, таблица 2).

Схема 4

Таблица 2 Продукт R¹R²NH (экв.) Растворитель Добавка C/% ЭИ_S ^a)/% ЭИ_P ^a)/% 2 BnNH₂ CH₂Cl₂           (2,0)   - 39 81 84 16 KPhth^b)
(1,0) CH₂Cl₂:H₂O
9:1 18-краун-6
эфир (50 мол.%) 50 80 89 a) Абсолютная конфигурация 2 определена путем сопоставления с энантиомерно соединениями. Другие установлены по аналогичной схеме. b) KPhth: фталимид калия

Превращение карбаматов сильно зависит от состава палладиевого катализатора: при использовании [Pd(аллил)Cl]₂ один из энантиомеров промежуточного карбамата предпочтительно превращается непосредственно в соответствующий аллиламин, а другой энантиомер остается в основном неизмененным. В этом случае карбаматный фрагмент одновременно выступает и в качестве отщепляющейся группы, и в качестве источника амина и получают смесь аллиламина и соответствующего, непрореагировавшего карбамата (схема 3). Однако с использованием [Pd₂(dba)₃]-CHCl₃ в качестве источника палладия превращение карбаматов в амины не происходит. При использовании карбонатов в качестве отщепляющихся групп с этим источником катализатора и хиральным лигандом L1 наблюдается предпочтительное превращение одного энантиомера субстрата в соответствующий карбамат, а другой энантиомер субстрата остается в основном неизмененным (схема 5). Абсолютные конфигурации соединений 1 и 3 определены путем сопоставления с энантиомерно чистыми соединениями.

Схема 5

Эти результаты представляют собой первое катализируемое палладием энантиоселективное превращение аллилкарбоната в соответствующий аллилкарбамат.

Введение α-метильного заместителя снижает реакционную способность субстратов. Отщепляющиеся группы, такие как ацетаты, карбонаты и карбаматы, не вступают в реакцию. Искомый продукт замещения получают только при использовании более реакционноспособной фосфатной отщепляющейся группы (схема 6).

Схема 6

Таблица 3 Продукт R Экв. RNH₂ С/% ЭИ_S/% ЭИ_P/% 18 Bn 2 57 43 43 19 ПМФ 1 56 48 43

ПМФ: 4-Метоксифенил

В контексте настоящего изобретения энантиомерный избыток производных γ-амино-α,β-ненасыщенных карбоновых кислот и промежуточных продуктов обеспечивается с помощью реакции, представленной на схеме 3, и субстратов, приведенных в таблице 1.

Примеры субстратов, пригодных для практического осуществления способов, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, рац-этил-(2E)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат, рац-этил-(2E)-4-(бутиламинокарбонилокси)пент-2-еноат, рац-этил-(2E)-4-(циклогексиламинокарбонилокси)пент-2-еноат, рац-этил-(2Е)-4-(дибензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат и рац-трет-бутил-(2E)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат, приведенные в качестве субстратов 3-7 соответственно в столбце 1 таблицы 1. В качестве субстрата предпочтительно используют рац-6 (рац-этил-(2Е)-4-(дибензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат).

Также в контексте настоящего изобретения энантиомерное обогащение производных γ-амино-α,β-ненасыщенных карбоновых кислот и промежуточных продуктов обеспечивается по реакции, представленной на схеме 6, и с использованием субстратов, приведенных в таблице 3, с учетом того, что субстратом, представленным на схеме 6, может быть любая альфа-алкилзамещенная карбоновая кислота. При использовании в настоящем описании алкил, если специально не указано иное, означает обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительно, если алкильным заместителем является метил или этил.

"Энантиомерно обогащенное" означает производное карбоновой кислоты, которое всегда содержит от не менее примерно 40% до не менее примерно 96% одного энантиомера этого производного карбоновой кислоты. Например, энантиомерно обогащенный может означать, что один энантиомер конкретного производного составляет не менее примерно 40%, не менее примерно 43%, не менее примерно 45%, не менее примерно 48%, не менее примерно 50%, не менее примерно 65%, не менее примерно 70%, не менее примерно 72%, не менее примерно 74%, не менее примерно 76%, не менее примерно 80%, не менее примерно 82%, не менее примерно 84%, не менее примерно 85%, не менее примерно 89%, не менее примерно 90%, не менее примерно 91%, не менее примерно 93%, не менее примерно 95% или не менее примерно 96% в пересчете на энантиомеры производного карбоновой кислоты.

При использовании в настоящем изобретении термин "энантиоселективная" означает химическую реакцию, которая приводит к предпочтительному образованию одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером, например, дает продукт, в котором искомый энантиомер содержится в количестве, составляющем от не менее примерно 40% до не менее примерно 96%. Например, энантиоселективная может означать реакцию, которая дает продукт, в котором искомый энантиомер содержится в количестве, составляющем не менее примерно 40%, не менее примерно 43%, не менее примерно 45%, не менее примерно 48%, не менее примерно 50%, не менее примерно 65%, не менее примерно 70%, не менее примерно 72%, не менее примерно 74%, не менее примерно 76%, не менее примерно 80%, не менее примерно 82%, не менее примерно 84%, не менее примерно 85%, не менее примерно 89%, не менее примерно 90%, не менее примерно 91%, не менее примерно 93%, не менее примерно 95% или не менее примерно 96%.

Примеры нуклеофильных реагентов, пригодных для практического осуществления способов, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, бензиламин, н-бутиламин, циклогексиламин, дибензиламин и фталимид калия. В качестве нуклеофильного реагента предпочтительно используют бензиламин или фталимид калия. Предпочтительные нуклеофильные реагенты взаимодействуют намного быстрее с использованием рац-6, чем с использованием образовавшегося in situ дибензиламина и в обоих случаях образуются лишь небольшие количества (<4%) замещенного дибензиламином побочного продукта 12 (рац-этил-(2E)-N,N-дибензил-4-аминопент-2-еноата), как показано на схеме IV и в таблице II.

Примеры хиральных лигандов, пригодных для практического осуществления способов, предлагаемых в настоящем изобретении, включают любые хиральные лиганды, использующиеся в литературе для катализируемой палладием реакции аллильного замещения. В способах, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно используют хиральный лиганд L1, описывающийся структурной формулой:

или хиральный лиганд L2, описывающийся структурной формулой:

Примеры палладиевых катализаторов, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, включают, например, [Pd₂(dba)₃]·CHCl₃. Предпочтительно палладиевым катализатором является [Pd(аллил)Cl]₂. Например, при использовании [Pd(аллил)Cl]₂ один энантиомер промежуточного карбамата предпочтительно превращается непосредственно в соответствующий аллиламин, тогда как другой энантиомер остается в основном неизмененным. В этом случае карбаматный фрагмент одновременно выступает и в качестве отщепляющейся группы, и в качестве источника амина и получают смесь аллиламина и соответствующего непрореагировавшего карбамата, как показано на схеме 3. Образовавшийся аллиламин и непрореагировавший карбамат легко разделяются с помощью хроматографии на силикагеле с получением чистых соединений.

Примеры диапазонов температуры, пригодных для практического осуществления способов, предлагаемых в настоящем изобретении, включают составляющие от примерно 25 до примерно 40°С. Предпочтительно, если температура реакции превращения 3 (рац-этил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) в 2 (рац-этил-(2Е)-N-бензил-4-аминопент-2-еноат) равна 25°С. Температура реакции превращения 4 (рац-этил-(2Е)-4-(бутиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) в (рац-этил-(2E)-N-бутил-4-аминопент-2-еноат) предпочтительно равна 25°С. Предпочтительно, если температура реакции 5 (рац-этил-(2E)-4-(циклогексиламинокарбонилокси)пент-2-еноат)-с образованием 11 (рац-этил-(2E)-N-циклогексил-4-аминопент-2-еноата) равна 40°С. Реакцию 6 (рац-этил-(2E)-4-(дибензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) с образованием 12 (рац-этил-(2E)-N,N-дибензил-4-аминопент-2-еноата) предпочтительно проводят при 25°С. Предпочтительно, если температура реакции 7 (рац-трет-бутил-(2E)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) с образованием 13 (рац-трет-бутил-(2E)-N-бензил-4-аминопент-2-еноата) равна 25°С.

Ниже в качестве примера приведено неограничивающее описание.

ПРИМЕР 1

Общая методика синтеза субстратов, включая субстраты 3-5 и 7-9, приведенная на схеме III и в таблице I, включает растворение соответствующего спирта (например, (рац-этил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноата), соединение 21) и изоцианата в толуоле и перемешивания реакционной смеси при кипячении с обратным холодильником до полного превращения спирта. Затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении при температуре около 40°С и дополнительно очищают, например, с помощью флэш-хроматографии или перекристаллизации.

ПРИМЕР 2

Общая методика синтеза продуктов рацемического аллильного аминирования, включая продукты рацемического аллильного аминирования 2 и 10-15, приведенные на схеме III и в таблице I, включает растворение [Pd₂((dba)₃]·CHCl₃ и PPh₃ в соотношении, составляющем примерно от 1:4 до 1:5, в дегазированном растворителе и перемешивание реакционной смеси при температуре реакции, указанной в таблице 1, в течение примерно 10-30 мин. Затем добавляют субстрат и амин и реакционную смесь перемешивают, пока исходное вещество полностью не подвергнется превращению. Затем реакционную смесь предпочтительно фильтруют через SiO₂ с использованием ^tBuOMe и очищают с помощью хроматографии.

ПРИМЕР 3

Общая методика синтеза (R)-2, (R)-10-13 и соединений 14, 15, 18, 19 представлена на схеме III и в таблице 1.

В сосуд, такой как пробирка Шленка, помещают [Pd] (8 мол.%) и лиганд (12 мол.%), если не указано иное. Затем в приборе создают атмосферу инертного газа, такого как аргон (три цикла откачка/заполнение аргоном). Катализатор растворяют в CH₂Cl₂ (1,25 мл) при перемешивании (в течение не менее 10 мин). Затем микролитровым шприцем (Hamilton Gaslight, воздух удален) добавляют внутренний стандарт (аббревиатура: ВС, фенилгексан ⁿHexPh ~ 15 мкл или дифениловый эфир Ph₂O ~ 11 мкл) и субстрат (0,125 ммоля) и отбирают образец. При использовании бифенила (PhPh) в качестве ВС (~14 мг) и твердых или вязких субстратов их добавляют вместе с предварительным катализатором и лигандом. После добавления смеси амин/нуклеофильный реагент можно отбирать следующие образцы.

Приготовление образцов:

SP1: Образец реакционной смеси (20 мкл) фильтруют через SiO₂ (0,1 г, кондиционирован с помощью 1 мл н-гексана) с использованием ^tВuОМе (1 мл). Для определения степени превращения фильтрат анализируют с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (LC). Для определения энантиомерного избытка растворитель выпаривают в токе n₂ и смесь растворяют в элюенте для соответствующей методики ВЭЖХ (CLC).

SP2: Вариант SP1; SiO₂ кондиционируют с помощью 25 мкл Et₃N и 1 мл н-гексана.

SP3: Вариант SP1: Фильтрование с использованием ТГФ (тетрагидрофуран) (1 мл, нестабилизированный, пероксиды удаляют фильтрованием через Al₂O₃)

SP4: Вариант SP3: SiO₂ кондиционируют с помощью 25 мкл Et₃N и 1 мл н-гексан.

Методики ВЭЖХ:

Колонка: Supeico Hypersil MOS-2 3 мкм, 100×4,6 мм. Скорость потока: 1,5 мл/мин^-1. Температура колонки: 40°С. Длина волны детектирования: 210 нм.

LC1: Элюенты: 0,01 М (NH₄)₂HPO₄, MeCN; 30%→80% (16 мин), 80%→30% (1 мин), 30% (2 мин)

LC2: Элюенты: 0,01 М KH₂PO₄, MeCN; 30%→80% (16 мин), 80%→30% (1 мин), 30% (2 мин)

Времена удерживания t приведены в минутах. Времена удерживания для ВС в случае LC1 и LC2: t(PhPh)=8,6, t(Ph20)=8,7, t(ⁿHexPh)=12,8

Методики разделения с помощью хиральной ВЭЖХ:

Ниже приведены составы элюентов в объемных отношениях. Отношения для элюирование в градиентном режиме указаны для органических растворителей. Времена удерживания t приведены в минутах.

CLC1: н-гексан:МеОН 97,5:2,5

CLC2: н-гексан:МеОН:ⁱPrOH 99:0,5:0,5

CLC3: н-гексан:МеОН:ⁱPrOH 98,75:0,75:0,5

CLC4: H-гексан:^tPrOH:MeOH:Et₂NH 93:5:2:0,01

CLC5: н-гексан:МеОН 99,5:0,5

CLC6: 30°С; Элюенты: значение pH 0,01 М раствора K₂HPO₄ доводят до 6,5 с помощью H₃PO₄, МеОН; 60%→84% (30 мин), 84% (5 мин), 84%→60% (5 мин), 60% (10 мин)

CLC7: 40°С; Элюенты: значение pH 0,01 М раствора K₂HPO₄ доводят до 6,5 с помощью Н₃РO₄, МеОН; 60%→88% (35 мин), 88% (10 мин), 88%→60% (5 мин), 60% (10 мин)

CLC1-5: Колонка: Chiralpak AD-H, 4,6×250 мм с форколонкой 4,6×10 мм. Скорость потока: 1,0 мл/мин. Температура колонки: 30°С. Длина волны детектирования: 210 нм.

CLC6/7: Колонка: Chiralpak AD-RH, 4,6×150 мм. Скорость потока: 0,5 мл/мин^-1. Длина волны детектирования: 210 нм.

ПРИМЕР 4

Получение рац-этил-(2E)-4-(метоксикарбонилокси)пент-2-еноата (1)

Рац-этил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноат (21) (10,09 г, 70 ммолей), ДМАП (4-N,N-диметиламинопиридин) (1,71 г, 14 ммолей) и пиридин (17 мл, 210 ммолей) растворяют в ТГФ (400 мл). Раствор охлаждают до 1°С. Затем в течение 3 ч при перемешивании при 1°С по каплям добавляют метилхлорформиат (16,1 мл, 210 ммолей) в ТГФ (50 мл). Через 2 ч четырьмя порциями по каплям добавляют метилхлорформиат (199 мл, 2,50 моля) в ТГФ (150 мл). После добавления каждой порции реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при 1°С. Реакцию останавливают с помощью 10% HCl (0,5 л) и экстрагируют с помощью ^tBuOMe (1,5 и 0,5 л). Органические фазы промывают с помощью 10% HCl (0,5 л) насыщенным раствором NaHCO₃ (0,3 л) и рассолом (2×0,2 л) последовательно. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (^tBuOMe:ракция гептана от 15:85 до 25:75) и получают 1 (рац-этил-(2Е)-4-(метоксикарбонилокси)пент-2-еноат) (8,64 г, 61%) в виде желтоватого масла.

R_f(^tBuOMe: фракция гептана 40:60)=0,40.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 1,29 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 1,43 (d, 3H, J=6,8 Гц), 3,80 (s, 3Н), 4,21 (q, 2H, J=7,0 Гц), 5,30-5,39 (m, 1H), 6,01 (dd, 1H, J=15,7, 1,6 Гц), 6,88 (dd, 1H, J=15,7, 5,2 Гц).

¹³С{₁H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ 13,7, 19,2, 54,3, 60,0, 72,2, 120,7, 144,4, 153,9, 164,9.

ИК (инфракрасный спектр) (пленка): см^-1 2985w, 1752s, 1723m, 1665w, 1266s, 979w.

MC-BP (масс-спектрометрия высокого разрешения): m/z [M+Na]⁺ рассчитано 225,0733, найдено 225,0734.

ПРИМЕР 5

Получение этил-(2Е,4S)-4-(метоксикарбонилокси)пент-2-еноата [(S)-1]

ДМАП (14,7 мг, 0,12 ммоля) и Et₃N (0,5 мл, 3,6 ммоля) растворяют в пиридине (5 мл). Добавляют 3-(метоксикарбонил)-1H-бензотриазол-3-ий-1-олат [Р. G. M. Wuts, et al., Org. Lett., p.1483 (2003)] (1,74 г, 9,0 ммоля) и (S)-21 (рац-этил-(2E)-4-гидроксипент-2-еноат) (865 мг, 6,0 ммоля) и полученную суспензию перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в Н₂О (50 мл) и экстрагируют с помощью ^tBuOMe (150 и 50 мл). Органические фазы последовательно промывают с помощью 1 M HCl (50 мл), Н₂О (25 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (25 мл) и Н₂О (25 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (^tBuOMe:фракция гептана от 20:80 до 30:70) и получают 1 (этил-(2E,4S)-4-(метоксикарбонилокси)пент-2-еноат) (0,97 г, 79%) в виде желтоватого масла. R_f(BuOMe:фракция гептана 30:70)=0,34.

ВЭЖХ: 98,4% ЭИ (энантиомерный избыток)-(CLC1, t_(S)-1=8,2, t_(R)-1=13,2). $${\left[\alpha \right]}_D^{25}=-30.8{}_{\left(c=\mathrm{0,83,}ТГФ\right)}$$ .

¹Н-ЯМР и ВЭЖХ соответствуют данным для полностью охарактеризованного рацемического соединения.

ПРИМЕР 6

Получение рац-этил-(2E)-N-бензил-4-аминопент-2-еноата (2)

Реакцию 30 (рац-этил-(2E)-4-(хлорацетокси)пент-2-еноата) (983 мг, 4,0 ммоля) с BnNH₂ (943 мг, 8,8 ммоля) и 6 мол.% [Pd] в толуоле (80 мл) проводят при 40°С по общей методике, описанной в примере 2. Флэш-хроматография (SiO₂, инактивированный с помощью 1,1% Et₃N, ^tBuOMe:фракция гептана от 20:80 до 30:70) дает 2 (рац-этил-(2E)-N-бензил-4-аминопент-2-еноат) (760 мг, 81%) в виде желтого масла. R_f(AcOEt:фракция гептана 30:70)=0,14.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,22 (d, 3H, J=6,5 Гц), 1,30 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,48 (s br., 1H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,68 (d, 1H, J=13,1 Гц), 3,80 (d, 1H, J=13,3 Гц), 4,21 (q, 2H, J=7,1 Гц), 5,94 (dd, 1H, J=15,6, 1,0 Гц), 6,84 (dd, 1H, J=15,7, 7,4 Гц), 7,22-7,28 (m, 1 H), 7,30-7,32 (m, 4H).

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,3, 21,1, 51,5, 54,0, 60,4, 121,0, 127,0, 128,1, 128,5, 140,1, 151,7, 166,6.

ИК (пленка): см^-1 3326w, 3063w, 3028w, 2978m, 2931w, 1717s, 1653m, 1604w, 1495w, 1454m, 1269m, 1179m, 1037m, 984m, 699m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 234,1489, найдено 234,1488.

ПРИМЕР 7

Получение этил-(2Е,4S)-N-бензил-4-аминопент-2-еноата [(S)-2] и этил-(2Е,4S)-N,N-дибензил-4-аминопент-2-еноата [(S)-12]

(S)-37 (Этил-(2E,4S)-4-аммонийпент-2-еноаттрифлат), полученный в примере 44, растворяют в CH₂Cl₂ (25 мл) и охлаждают до 0°С. При 0°С добавляют BnBr (891 мкл, 7,5 ммоля) и Cs₂CO₃ (4,89 г, 15,0 ммоля). Полученную суспензию перемешивают при 0°С в течение 14 ч и при комнатной температуре в течение 33 ч. Затем охлажденную реакционную смесь выливают в воду со льдом (25 мл) и экстрагируют с помощью CH₂Cl₂ (50 и 2×25 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (25 мл), сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 30°С. Остаток трижды очищают с помощью флэш-хроматографии (CH₂Cl₂: фракция гептана 50:50,

МеОН:СН₂С1₂:фракция гептана от 1:49,5:49,5 до 5:47,5:47,5, MeOH:CH₂Cl₂ от 0,25:99,75 до 2:98) и получают (S)-2 (этил-(2E,4,S)-N-бензил-4-аминопент-2-еноат) (378 мг, 32%) и (S)-12 (этил-(2E,4S)-N,N-дибензил-4-аминопент-2-еноат) (684 мг, 42%) в виде желтых масел.

R_f[(S)-2, МеОН: CH₂Cl₂:фракция гептана 10:45:45]=0,34

R_f[(S)-12, МеОН: CH₂Cl₂:фракция гептана 10:45:45]=0,69

(S)-2: ВЭЖХ CLC1: 82% ЭИ, t_(S)-2=13,2, t_(R)-2=8,7

(S)-12: ВЭЖХ CLC7: 78% ЭИ, t_(S)-12=5,9, t_(R)-12=4,7

(S)-12: $$\left(78\%ИЭ\right):{\left[\alpha \right]}_D^{25}=-30.8{}_{\left(c=\mathrm{0,83,}ТГФ\right)}$$

¹Н-ЯМР и ВЭЖХ обоих продуктов соответствуют данным для полностью охарактеризованных рацемических соединений.

ПРИМЕР 8

Получение рац-этил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата (3)

Реакцию 21 (рац-этил-(2E)-4-гидроксипент-2-еноата) (1,44 г, 10 ммолей) с бензилизоцианатом (1,73 г, 13 ммолей) в толуоле (8 мл) проводят в соответствии с примером 1. Очистка с помощью флэш-хроматографии (AcOⁱPr:фракция гептана 25:75) дает 3 (рац-этил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат) (2,49 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

R_f(AcOⁱPr:фракция гептана 35:65)=0,26.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): част./млн δ 1,29 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 1,36 (d, 3H, J=6,8 Гц), 4,19 (q, 2 H, J=7,2 Гц), 4,32-4,41 (m, 2H), 5,00 (s br, 0,18H, поворотный изомер), 5,14 (s br, 0,87H), 5,42-5,47 (m, 1H), 5,86 (d br, 0,15H, J=15,8, поворотный изомер), 5,96 (d, 0,85H, J=15,8), 6,89 (dd, 1H, J=15,6, 4,8 Гц), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,32-7,35 (m, 2H).

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,2, 19,9, 45,1, 60,5, 69,5, 120,7, 127,6, 128,6, 1,28,7, 138,3, 147,0, 155,5, 166,2.

ИК (пленка): см^-1 3347m, 3032w, 2982w, 1718s, 1662m, 1455m, 1531m, 1258m, 1043m, 979w, 741w, 700m.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 300,1206, найдено 300,1206; [М+K]⁺ рассчитано 316,0946, найдено 316,0946.

ПРИМЕР 9

Получение этил-(2Е,4S)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата [(S)-3]

Реакцию (S)-21 (этил-(2Е,4S)-4-гидроксипент-2-еноата) (1,44 г, 10 ммолей) с бензилизоцианатом (1,04 г, 7,8 ммоля) в толуоле (8 мл) проводят в соответствии с примером 1. Очистка с помощью флэш-хроматографии

(^tBuOMe:фракция гептана 30:70) дает (S)-3 (этил-(2E,4S)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат) (1,50 г, 90%) в виде белого твердого вещества.

R_f(BuOMe:фракция гептана 50:50)=0,37

ВЭЖХ: 98,5% ЭИ (CLC1, t_(S)-3=90, t_(R)-3=43)

$${\left[\alpha \right]}_D^{25}=+30.8{}_{\left(c=\mathrm{0,91,}ТГФ\right)}$$

¹Н-ЯМР и ВЭЖХ соответствуют данным для полностью охарактеризованного рацемического соединения.

ПРИМЕР 10

Получение рац-этил-(2E)-4-(бутиламинокарбонилокси)пент-2-еноата (4)

Реакцию 21 (рац-этил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноата) (1,44 г, 10 ммолей) с н-бутилизоцианатом (1,46 мл, 13 ммолей) в толуоле (8 мл) проводят в соответствии с примером 1. Очистка с помощью флэш-хроматографии (AcOⁱPr:фракция гептана от 15:85 до 25:75) дает 4 (рац-этил-(2Е)-4-(бутиламинокарбонилокси)пент-2-еноат) (2,31 г, 95%) в виде желтого масла.

R_f(AcOⁱPr: фракция гептана 30:70)=0,26.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 0,93 (t, 3Н, J=7,3 Гц), 1,29 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,41 (m, 5H), 1,45-1,53 (m, 2H), 3,17-3,19 (m, 2H), 4,20 (q, 2H, J=7,3 Гц), 4,74 (s br, 1H), 5,35-5,48 (m, 1H), 5,95 (dd, 1H, J=15,7, 1,6 Гц), 6,89 (dd, 1Н, J=15,7, 4,6 Гц)

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃); δ част./млн 13,7, 14,2, 19,9, 20,0, 32,0, 40,8, 60,5, 69,1, 120,6, 147,2, 155,5, 166,2.

ИК (пленка): см^-1 3352m, 2961m, 2935m, 1720s, 1662m, 1533m, 1267m, 1250m, 1184m, 978m.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 266,1363, найдено 266,1362; [М+K]⁺ рассчитано 282,1102, найдено 282,1102.

ПРИМЕР 11

Получение рац-этил-(2Е)-4-(циклогексиламинокарбонилокси)пент-2-еноата (5)

Реакцию 21 (рац-этил-(2E)-4-гидроксипент-2-еноата) (1,44 г, 10 ммолей) с циклогексилизоцианатом (2,53 мл, 20 ммолей) в толуоле (8 мл) проводят в соответствии с примером 1. Очистка с помощью флэш-хроматографии (AcOⁱPr:фракция гептана от 15:85 до 25:75) дает 5 (рац-этил-(2Е)-4-(циклогексиламинокарбонилокси)пент-2-еноат) (2,29 г, 85%) в виде желтоватого твердого вещества.

R_f(AcOⁱPr:фракция гептана 30:70)=0,30.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,09-1,40 (m, 5Н), 1,29 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,35 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,58-1,63 (m, 1H), 1,68-1,73 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 2H), 3,47-3,49 (m, 1H), 4,20 (q, 2H, J=7,1 Гц), 4,61 (s br, 1H), 5,39-5,41 (m, 1H), 5,95 (dd, 1H, J=15,7, 1,6 Гц), 6,89 (dd, 1H J=15,7, 4,6 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,2, 20,0, 24,8, 25,5, 33,4, 49,9, 60,5, 69,0, 120,6, 147,3, 154,6, 166,3.

ИК (CH₂Cl₂): см^-1 3436w, 2958w, 2937m, 2857w, 1716s, 1663m, 1508m, 1218m, 1186m, 1048m, 979m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 270,1700, найдено 270,1699; [M+Na]⁺ рассчитано 292,1519, найдено 292,1519.

ПРИМЕР 12

Получение рац-этил-(2Е)-4-(дибензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата (6)

21 (Рац-этил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноата) (1,47 г, 10 ммолей), ди-(N-сукцинимидил)карбонат (4,04 г, 15 ммолей) и Et₃N (4,2 мл, 30 ммолей) растворяют в MeCN (40 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем Bn₂NH (2,3 мл, 12 ммолей) в MeCN (5 мл) добавляют в течение 15 мин. После дополнительного перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток растворяют в смеси н-гексан: BuOMe 90:10 (4×25 мл) и раствор выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Флэш-хроматография (BuOMe:фракция гептана 20:80) дает 6 (рац-этил-(2E)-4-(дибензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат) (3,00 г, 82%) в виде бесцветного масла.

R_f(^tBuOMe: фракция гептана 30:70)=0,32.

¹Н-ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,29 (t, 3Н, J=7,1 Гц), 1,39 (d, 3H, J=6,7 Гц), 4,19 (q, 2H, J=7,2 Гц), 4,34-4,53 (m, 4H), 5,53-5,58 (m, 1H), 5,90 (dd, 1H, J=15,8, 1,3 Гц), 6,92 (dd, 1H, J=15,7, 4,7 Гц), 7,18-7,25 (m, 4H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 4 H).

¹³C{¹H}-ЯМР (125,8 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,2, 20,0, 49,0, 49,7, 60,5, 70,3, 120,6, 127,4, 127,5, 128,1, 128,6, 137,2, 146,9, 155,7, 166,2.

ИК (пленка): см^-1 3088m, 3064m, 3031m, 2981m, 2933m, l701s, 1663m, 1605w, 1496w, 1454s, 1233s, 1181s, 1114s, 977m, 700m.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 390,1676, найдено 390,1672; [М+K]⁺ рассчитано 406,1415, найдено 406,1415; [М+Н]⁺ рассчитано 368,1856, найдено 368,1856.

ПРИМЕР 13

Получение рац-трет-бутил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата (8)

Реакцию 23 (рац-трет-бутил-(2E)-4-гидроксипент-2-еноата) (1,03 г, 6,0 ммоля) с бензилизоцианатом (1,04 г, 7,8 ммоля) в толуоле (5 мл) проводят в соответствии с примером 1. Очистка с помощью флэш-хроматографии (AcOEt: фракция гептана 15:85) дает 8 (рац-трет-бутил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат) (1,65 г, 90%) в виде желтого масла. R_f(AcOEt: фракция гептана 25:75)=0,29.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ (диметилсульфоксид)): δ част./млн 1,28 (d, 3H, J=6,5 Гц), 1,43 (s, 9H), 4,19 (d, 2H, J=6,0 Гц), 5,26-5,31 (m, 1H), 5,85 (dd, 1H, J=15,6, 1,5 Гц), 6,77 (dd, 1H, J=15,8, 4,5 Гц), 7,21-7,33 (m, 5H), 7,82 (t, 1H, J=6,0 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 19,6, 27,7, 43,7, 68,4, 80,0, 121,1, 126,7, 126,9, 128,2, 139,6, 147,2, 155,5, 164,7.

ИК (пленка): см^-1 3345m, 3032w; 2980m, 1713m, 1661m, 1531m, 1456m, 1386m, 1256s, 1152s, 974m, 741m, 700m.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 328,1519, найдено 328,1519; [М+K]⁺ рассчитано 344,1259, найдено 344,1259.

ПРИМЕР 14

Получение рац-этил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-енамида (8)

Реакцию 25 (рац-этил-(2E)-4-гидроксипент-2-енамида) (591 мг, 4,0 ммоля) с бензилизоцианатом (789 мкл, 6,4 ммоля) в толуоле (3,5 мл) проводят в соответствии с примером 1. Очистка путем перекристаллизации из толуола дает 8 (рац-этил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-енамид) (637 мг, 57%) в виде сероватого твердого вещества.

mp=149-150°С.

¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 1,01 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 1,18 (s br, 0,34H), 1,26 (d, 2,7Н, J=6,6), 3,09-3,14 (m, 2Н), 4,14-4,21 (m, 2Н), 5,24-5,28 (m, 1H), 5,98 (d, 1H, J=15,5), 6,56 (dd, 1H, J=15,5, 5,1 Гц), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,41 (s br, 0,17H), 7,77-7,79 (m, 0,89H), 8,01 (s br, 0,12H), 8,08-8,10 (m, 0,89H).

¹³С{¹H}-ЯМР (150,9 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 14,7, 20,0, 33,4, 43,8, 68,7, 123,7, 126,8, 127,0, 128,3, 139,7, 141,4, 155,7, 164,1.

ИК (пленка): см^-1 3310s, 3088w, 3029w, 2971w, 2930w, 1686s, 1628s, 1534m, 1253m, 1047w, 966w, 753w, 697w.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 299,1366, найдено 299,1366; [М+K]⁺ рассчитано 315,1106, найдено 315,1105; [2М+Са]²⁺ рассчитано 296,1281, найдено 296,1281; [М+Н]⁺ рассчитано 277,1547, найдено 277,1546.

ПРИМЕР 15

Получение рац-диэтил-(2E)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-енамида (9)

Реакцию 27 (рац-диэтил-(2E)-4-гидроксипент-2-енамида) (847 мг, 5,0 ммоля) с бензилизоцианатом (801 мкл, 6,5 ммоля) в толуоле (4 мл) проводят в соответствии с примером 1. Очистка с помощью флэш-хроматографии (AcOEt: фракция гептана от 50:50 до 60:40) дает 9 (рац-диэтил-(2E)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-енамид) (1,40 г, 92%) в виде вязкого светло-желтого масла.

R_f(AcOEt: фракция гептана 60:40)=0,22.

¹Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 1,01 (t, 3Н, J=7,0 Гц), 1,05 (t, 3H, J=7,1 Гц), 1,22 (s br, 0,3H), 1,28 (d, 2,7H, J=6,6 Гц), 3,19 (s br, 0,3H), 3,26-3,31 (m, 3H), 4,14-4,21 (m, 2H), 5,27-5,31 (m, 1H), 6,24 (d, 0,1H, J=15,2), 6,42 (d, 0,9H, J=15,1), 6,57 (s br, 0,1H), 6,62 (s br, 0,9H, J=15,2, 5,1 Гц), 7,21-7,24 (m, 3H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,45 (s br, 0,1H), 7,83 (t, 0,9H, J=6,1 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (150,9 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 13,1, 14,9, 20,1, 40,1, 41,5, 43,7,69,1, 120,0, 126,8, 126,9, 128,3, 139,7, 143,9, 155,7, 164,0.

ИК (пленка): см^-1 3300m, 3064w, 3032w, 2978m, 2934m, 1720s, 1665s, 1613s, 1537m, 1454m, 1254s, 1043m, 974w, 745w, 700m.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 327,1679, найдено 327,1679; [М+Н]⁺ рассчитано 305,1860, найдено 305,1859.

ПРИМЕР 16

Получение рац-этил-(2Е)-N-бутил-4-аминопент-2-еноата (10)

Реакцию 31 (рац-этил-(2Е)-4-(диэтоксифосфинилокси)пент-2-еноата) (280 мг, 1,0 ммоля) с ⁿBuNH₂ (198 мкл, 2,0 ммоля) и 8 мол.% [Pd] в CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре проводят в соответствии с примером 2. Флэш-хроматография (AcOEt: фракция гептана от 50:50 до 55:45) дает 10 (рац-этил-(2Е)-N-бутил-4-аминопент-2-еноат) (130 мг, 65%) в виде желтого масла.

R_f(кондиционирование с помощью NH₃, AcOEt:фракция гептана от 60:40)=0,15.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 0,91 (t, 3H, J=7,3 Гц), 1,22 (d, 3H, J=6,5 Гц), 1,29 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,41-1,52 (m, 2H), 2,47-2,62 (m, 2H), 3,31-3,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2H, J=7,3 Гц), 5,90 (dd, 1H, J=15,8, 1,0 Гц), 6,80 (dd, 1H, J=15,8, 7,5 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,0, 14,3, 20,5, 21,1, 32,3, 47,3, 54,9,60,4, 120,9, 151,8, 166,6.

ИК (пленка): см^-1 3323w, 2961s, 2931s, 2873m, 1719s, 1655m, 1465m, 1269m, 1182m, 1037m, 984m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 200,1645, найдено 200,1644.

ПРИМЕР 17

Получение рац-этил-(2Е)-N-циклогексил-4-аминопент-2-еноата (11)

Реакцию 31 (рац-этил-(2E)-4-(диэтоксифосфинилокси)пент-2-еноата) (280 мг, 1,0 ммоля) с CyNH₂ (228 мкл, 2,0 ммоля) и 5 мол.% [Pd] в CH₂Cl₂ (8 мл) при комнатной температуре проводят в соответствии с примером 2. Флэш-хроматография (SiO₂, инактивированный с помощью 1,4% NH₃, AcOEt: фракция гептана от 30:70) дает 11 (рац-этил-(2E)-N-циклогексил-4-аминопент-2-еноат) (169 мг, 75%) в виде желтого масла.

R_f(кондиционирование с помощью NH₃, AcOEt: фракция гептана 50:50)=0,16.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 0,93-1,28 (m, 5Н), 1,18 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,30 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,58-1,61 (m, 1H), 1,69-1,79 (m, 3H), 1,88-1,91 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H), 4,20 (q, 2H, J=7,0 Гц), 5,88 (dd, 1H, J=15,7, 0,9 Гц), 6,79 (dd, 1H, J=15,6, 7,5 Гц).

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,2, 21,7, 24,9, 25,1, 26,1, 29,7, 33,3, 34,5, 51,2, 53,8, 60,3, 120,3, 152,7, 166,7.

ИК (пленка): см^-1 3317w, 2977m, 2928s, 2854m, 1719s, 1653w, 1449m, 1268m, 1176m, 1038m, 981m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 226,1802, найдено 226,1801.

ПРИМЕР 18

Получение рац-этил-(2Е)-N,N-дибензил-4-аминопент-2-еноата (12)

Реакцию 30 (рац-этил-(2Е)-4-(хлорацетокси)пент-2-еноата) (221 мг, 1,0 ммоля) с Bn₂NH (383 мкл, 2,0 ммоля) и 8 мол.% [Pd] в CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре проводят в соответствии с примером 2. Флэш-хроматография (AcOEt:фракция гептана 5:95) дает 12 (рац-этил-(2Е)-N,N-дибензил-4-аминопент-2-еноат) (227 мг, 70%) в виде бесцветного масла.

R_f(AcOEt:фракция гептана 20:80)=0,47.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,23 (d, 3H, J=7,0 Гц), 1,31 (t, 3 H, J=7,1 Гц), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,55-3,66 (m, 4H), 4,21 (q, 2H, J=7,2 Гц), 5,90 (dd, 1H, J=15,9, 1,6 Гц), 7,05 (dd, 1H, J=15,9, 5,9 Гц), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 4H), 7,37-7,39 (m, 4H).

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,3, 14,5, 53,8, 60,4, 121,7, 126,7, 128,1, 128,3, 139,7, 150,0, 166,2.

ИК (пленка): см^-1 3063w, 3028w, 2975m, 2930w, 2804w, 1719s, 1651w, 1598w, 1493s, 1453m, 1269m, 1183s, 1030m, 983w, 699m.

MC-BP: m/z [M-H]⁺ рассчитано 3247,1958 найдено 324,71958 [M+Na]⁺ рассчитано 346,1778, найдено 346,1778.

ПРИМЕР 19

Получение рац-трет-бутил-(2Е)-N-бензил-4-аминопент-2-еноата (13)

Реакцию 23 (рац-трет-бутил-(2E)-4-гидроксипент-2-еноата) (192 мг, 0,75 ммоля) с BnNH₂ (164 мкл, 1,5 ммоля) и 8 мол.% [Pd] в CH₂Cl₂ (7,5 мл) при комнатной температуре проводят в соответствии с примером 2. Флэш-хроматография (AcOEt: фракция гептана 25:75) дает 13 (рац-трет-бутил-(2Е)-N-бензил-4-аминопент-2-еноат) (157 мг, 80%) в виде желтого масла.

R_f(AcOEt: фракция гептана 30:70)=0,16.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,22 (d, 3Н, J=6,5 Гц), 1,49 (s, 9H), 3,34-3,41 (m, 1Н), 3,69 (d, 1H, J=13,0 Гц), 3,81 (d, 1H, J=13,0 Гц), 5,85 (dd, 1H, J=15,6, 1,0 Гц), 6,74 (dd, 1H, J=15,7, 7,4 Гц), 7,22-7,33 (m, 5H).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 21,2, 28,2, 51,5, 54,0, 80,4, 122,8, 127,0, 128,1, 128,5, 140,1, 150,3, 165,9.

ИК (пленка): см^-1 3323w, 3004w, 2977w, 1712s, 1653w, 1605w, 1495w, 1454m, 1368w, 1257m, 1153s, 982m, 736m, 699m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 262,1802, найдено 262,1801.

ПРИМЕР 20

Получение рац-этил-(2Е)-N-бензил-4-аминопент-2-енамид (14)

Реакцию 33 (рац-этил-(2Е)-4-(хлорацетокси)пент-2-енамида) (179 мг, 0,80 ммоля) с BnNH₂ (92 мкл, 1,05 ммоля) и 4 мол.% [Pd] в CH₂Cl₂ (4 мл) при комнатной температуре проводят в соответствии с примером 2. Реакционную смесь обрабатывают посредством кислотной и щелочной экстракции (HCl/NaOH/CH₂Cl₂). Препаративная ТСХ (тонкослойная хроматография) (концентрированный раствор NH₃:MeOH:ⁱPrOH:CH₂Cl₂ 0,5:5:10:84,5 и ⁱPrOH:CH₂Cl₂ 15:85) дает 14 (рац-этил-(2Е)-N-бензил-4-аминопент-2-енамид) (98,8 мг, 53%) в виде желтого масла.

R_f(концентрированный раствор NH₃:MeOH:ⁱPrOH:CH₂Cl₂ 0,5:5:10:84,5)=0,44.

¹H-ЯМР (400 МГц. ДМСО-d₆): δ част./млн 1,02 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 1,10 (d, 3Н, J=6,5 Гц), 3,07-3,22 (m, 5H), 3,54 (d, 1H, J=13,5 Гц), 3,66 (d, 1H, J=13,8 Гц), 5,93 (dd, 1H, J=15,6, 0,8 Гц), 6,46 (dd, 1H, J=15,4, 7,4 Гц), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 4H), 7,94 (t, 1H, J=5,3 Гц).

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 14,7, 21,0, 33,3, 50,3, 53,1, 123,6, 126,4, 127,8, 128,0, 140,8, 145,7, 164,6.

ИК (пленка): см^-1 3296s, 3087w, 2963m, 2927w, 1672m, 1632s, 1557s, 1497w, 1453m, 987m, 734m, 696m.

MC-BP: m/z [М+Н]⁺ рассчитано 233,1648, найдено 233,1648; [M+Na]⁺ рассчитано 255,1468, найдено 255,1467.

ПРИМЕР 21

Получение рац-диэтил-(2E)-N-бензил-4-аминопент-2-енамида (15)

Реакцию 34 (рац-диэтил-(2Е)-4-(хлорацетокси)пент-2-енамида) (190 мг, 0,75 ммоля) с BnNH₂ (123 мкл, 1,125 ммоля) и 4 мол.% [Pd] в CH₂Cl₂ (5 мл) при комнатной температуре проводят в соответствии с примером 2. Реакционную смесь обрабатывают посредством экстракции (CH₂Cl₂). Флэш-хроматография (MeCN/BuOMe от 5:95 до 7,5:92,5) и препаративная ТСХ (ⁱPrOH/BuOMe 15:85) дают 15 (рац-диэтил-(2E)-N-бензил-4-аминопент-2-енамид) (142 мг, 73%) в виде желтого масла. R_f(ⁱPrOH:ⁱBuOMe 15:85)=0,26.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 1,03 (t, 3Н, J=6,9 Гц), 1,08 (t, 3H, J=7,1 Гц), 1,11 (d, 3H, J=6,5 Гц), 3,23-3,68 (m, 5H), 3,56 (d, 1H, J=13,8 Гц), 3,67 (d, 1H, J=13,8 Гц), 6,36 (dd, 1H, J=15,1, 0,8 Гц), 6,53 (dd, 1H, J=15,1, 7,3 Гц), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 4H).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 13,1, 14,9, 21,1, 39,9, 41,4, 50,4, 53,4, 120,1, 126,4, 127,8, 128,0, 140,9, 148,2, 164,5.

ИК (пленка): см^-1 3302w, 3027w, 2973m, 2932m, 1658s, 1615s, 1482m, 1452m, 1432m, 980w, 738m, 700m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 261,1961, найдено 261,1960; [M+Na]⁺ рассчитано 283,1781, найдено 283,1780.

ПРИМЕР 22

Получение рац-этил-(2E)-4-фталимидопент-2-еноата (16)

Реакцию (рац-этил-(2E)-4-(метоксикарбонилокси)пент-2-енстата)-(104 мг, 0,50 ммоля) с фталимидом (147 мг, 1,0 ммоля), Cs₂CO₃ (40,7 мг, 0,125 ммоля) и 5 мол.% [Pd] в CH₂Cl₂ (10 мл) при комнатной температуре проводят в соответствии с примером 2. Флэш-хроматография (АсОЕ1:фракция гептана 25:75) дает 16 (рац-этил-(2Е)-4-фталимидопент-2-еноат) (124 мг, 90%) в виде желтоватого твердого вещества.

R_f(AcOEt: фракция гептана 35:65)=0,26.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,28 (t, 3Н, J=7,1 Гц), 1,66 (d, 3H, J=7,2 Гц), 4,18 (q, 2H, J=7,1 Гц), 5,06-5,10 (m, 1H), 5,92 (dd, 1H, J=15,7, 1,6 Гц), 7,13 (dd, 1H, J=15,7, 5,8 Гц), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,81-7,86 (m, 2H).

¹³С{¹H}-ЯМР (125,8 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,2, 17,6. 46,8, 60,6, 122,3, 123,3, 131,8, 134,1, 145,4, 165,9, 167,6.

ИК (пленка): см^-1 2983w, 2939w, 1777m, 1713s, 1659w, 1386s, 1270m, 1193m, 1030m, 979m, 720m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 296,0893, найдено 296,0891.

ПРИМЕР 23

Получение рац-этил-(2E)-4-(диэтоксифосфинилокси)-2-метилпент-2-еноата (17)

29 (Рац-этил-(2E)-4-гидрокси-2-метилпент-2-еноат) (0,99 г, 6,0 ммоля) растворяют в пиридине (1,6 мл) и охлаждают до 0°С. При перемешивании в течение 20 мин при <3°С добавляют диэтилхлорфосфат (1,1 мл, 7,5 ммоля). После 4,5 ч дополнительного перемешивания при 0°С реакцию последовательно останавливают с помощью 1 M H₂SO₄ (100 мл) и экстрагируют с помощью BuOMe (300 мл). Органическую фазу промывают рассолом (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOⁱPr: фракция гептана от 50:50 до 60:40) и получают 17 (рац-этил-(2Е)-4-(диэтоксифосфинилокси)-2-метилпент-2-еноат) (1,56 г, 88%) в виде желтоватого масла.

R_f(ⁱAcOⁱPr:фракция-гептана 70:30)=0,16.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,30 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,31 (dt, 3H, J=7,1, 1,0 Гц), 1,34 (dt, 3H, J=7,1, 1,0 Гц), 1,43 (d, 3H, J=6,3 Гц), 1,90 (d, 3H, J=1,3 Гц), 4,04-4,13 (m, 4H), 4,21 (q, 2H, J=7,0 Гц), 5,22-5,30 (m, 1H), 6,69 (dq, 1H, J=8,6, 1,3 Гц, ROESY CHN↔≡CCH₃.

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 12,8, 14,2, 16,05, 16,12, 21,6 (d, J=5 Гц), 60,9, 63,69/63, 71/63, 75/63,77 (2×d), 71,6 (d, J=5 Гц), 129,2, 139,8 (d, J=5 Гц), 167,5

³¹Р-ЯМР (162,0 МГц, CDCl₃): δ -1,12.

ИК (пленка): см^-1 2985m, 2935w, 1717s, 1659w, 1447m, 1259s, 1158m, 1036s

МС-ВР: m/z [М+Na]⁺ рассчитано 317,1125, найдено 317,1124; [М+K]⁺ рассчитано 333,0864, найдено 333,0864.

ПРИМЕР 24

Получение рац-этил-(2Е)-N-бензил-4-амино-2-метилпент-2-еноата (18)

Реакцию 17 (рац-этил-(2Е)-4-(диэтоксифосфинилокси)-2-метилпент-2-еноата) (188 мг, 0,60 ммоля) с BnNH₂ (131 мкл, 1,2 ммоля) и 5 мол.% [Pd] проводят в CH₂Cl₂ (3,5 мл) при комнатной температуре. ЖХСД (жидкостная хроматография среднего давления) (SiO₂, инактивированный с помощью NH₃, АсОЕ1:фракция гептана 20:80) и препаративная ТСХ (кондиционирование с помощью NH₃, AcOEt:фракция гептана 50:50) дают 18 (рац-этил-(2E)-N-бензил-4-амино-2-метилпент-2-еноат) (98,7 мг, 67%) в виде желтого масла.

R_f(18, кондиционирование с помощью NH₃, AcOEt:фракция гептана 20:80)=0,18.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 1,08 (d, 3Н, J=6,4 Гц), 1,22 (t, 3H, J=7,1 Гц), 1,70 (d, 3H, J=1,1 Гц), 2,47 (s br, 1H), 3,45 (dq, 1H, J=9,2, 6,6 Гц), 3,52 (d, 1H, J=13,8 Гц), 3,63 (d, 1H, J=13,1 Гц), 4,12 (q, 2H, J=7,2 Гц), 6,50 (dd, 1H, J=9,3, 1,2 Гц), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,29-7,30 (m, 4H); ROESY CNH↔≡CCH₃.

¹³С{¹H}-ЯМР (125,8 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 12,4, 14.2, 20,5, 50,0, 50,7, 60,2, 126,5, 126,7, 127,8, 128,0, 140,9, 146,5, 167,2.

ИК (пленка): см^-1 3319w, 3063w, 3028w, 2978m, 1710s, 1650w, 1605w, 1495w, 1454m, 1249m, 1140m, 749m, 700m.

МС-ВР: m/z [M+H]⁺ рассчитано 248,1645, найдено 248,1645; [M+Na]⁺ рассчитано 270,1465, найдено 270,1465.

ПРИМЕР 25

Получение рац-этил-(2E)-N-(4-метоксифенил)-4-амино-2-метилпент-2-еноата (19)

Реакцию 17 (рац-этил-(2E)-4-(диэтоксифосфинилокси)-2-метилпент-2-еноата) (188 мг, 0,60 ммоля) с п-анизидином (148 мг, 1,2 ммоля) и 5 мол.% [Pd] в CH₂Cl₂ (3,5 мл) проводят при комнатной температуре. Флэш-хроматография (AcOⁱPr:фракция гептана от 15:85 до 20:80) дает 19 (рац-этил-(2Е)-N-(4-метоксифенил)-4-амино-2-метилпент-2-еноат) (144 мг, 91) в виде желтого масла.

R_f(AcOⁱPr:фракция гептана 40:60)=0,37.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,27 (t, 3Н, J=7,0 Гц), 1,31 (d, 3H, J=6,5 Гц), 1,95 (d, 3Н, J=1,3 Гц), 3,73 (s, 3H), 4,11-4,23 (m, 3H), 6,50-6,53 (m, 2H), 6,60 (dq, 1H, J=8,7, 1,4 Гц), 6,73-6,77 (m, 2H); ROESY: С⁴Н↔H₃CC.

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 12,7, 14,2, 20,8, 48,7, 55,8, 60,7, 114,9, 115,0, 127,9, 141,3, 146,0, 152,5, 167,8.

ИК (пленка): см^-1 3381w, 2980m, 2833w, 1707s, 1649m, 1515s, 1246s, 1235s, 1140s, 1037s, 819m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 264,1594, найдено 264,1593; [M+Na]⁺ рассчитано 286,1414 найдено 286,1413.

ПРИМЕР 26

Получение рац-этил-4-гидроксипент-2-иноата (20)

2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (74,16 г, 0,525 моля) растворяют в ТГФ (600 мл) и охлаждают до -45°С. Добавляют ⁿBuLi (0,022 моль/г в гексане, 228,3 г, 0,500 моля) и дают нагреться до -10°С. Реакционную смесь охлаждают до -70°С. Затем в течение 25 мин при ≤-66°С по каплям добавляют этилпропиолат (49,05 г, 0,500 моля). После дополнительного перемешивания в течение 70 мин при -72°С в течение 30 мин при ≤-67°С по каплям добавляют ацетальдегид (23,35 г, 0,530 моля) в холодном ТГФ (30 мл). После перемешивания при -72°С в течение 1 ч реакцию останавливают с помощью 2 M HCl (700 мл) и экстрагируют с помощью ^tBuOMe (650 и 400 мл). Органические фазы последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (200 мл) и рассолом (3×125 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Фильтрование через SiO₂ (150 г) с использованием смеси ^tBuOMe:фракция гептана (0,5 л) и BuOMe (0,2 л) дает неочищенный 20 (рац-этил-4-гидроксипент-2-иноат) (67,44 г, 90%, ВЭЖХ: площадь пика ~90%) в виде коричневого масла. Неочищенный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Исследование с помощью ¹Н-ЯМР- и ГХ приводит к таким же результатам, что и при аналогичном синтезе 20 (рац-этил-4-гидроксипент-2-иноата) с использованием диизопропиламида лития в качестве основания.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,32 (t, 3H, J=7,1 Гц), 1,53 (d, 3H, J=6,7 Гц), 2,36 (d, 1H, J=4,6 Гц), 4,24 (q, 2H, J=7,1 Гц), 4,61-4,67 (m, 1H).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ 14,2, 23,4, 58,0, 62,2, 75,9, 88,4, 153,2

ИК (пленка): см^-1 3408m, 2987m, 2245m, 1713s, 1449w, 1249s, 1061s.

ГХ-МС-ЭУ (газовая хроматография - масс-спектрометрия с ионизацией электронным ударом): m/z 43 (100) [МеС=O]⁺ 53 (93), 71 (68), 81 (32), 97 (91) [M-OEt]⁺, 127 (26) [M-Me]⁺.

ПРИМЕР 27

Получение рац-этил-(2E)-4-гидроксипент-2-еноата

(21) NaAlH₂[O(CH₂)₂OMe]₂ (68,6 мас./мас.%, 82,2 г, 0,270 моля) растворяют в ТГФ (750 мл) и охлаждают до -70°С. В течение 1,25 ч при ≤-65°С по каплям добавляют 20 (рац-этил-4-гидроксипент-2-иноат) (неочищенный, ВЭЖХ: площадь пика ~ 90, 21,33 г, 0,135 моля) в ТГФ (500 мл). После перемешивания в течение 2 ч при ≤-68°С реакцию останавливают с помощью 2 M HCl (540 мл). Затем добавляют воду (250 мл) и смесь экстрагируют с помощью BuOMe (1,5 и 1 л). Органические фазы последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO₂ (250 мл) и рассолом (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOEt: фракция гептана от 20:80 до 40:60) и получают 21 (рац-этил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноат) (15,56 г, 80%) в виде желтого масла.

R_f(AcOEt: фракция гептана 40:60)=0,19.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,30 (t, 3Н, J=7,1 Гц), 1,34 (d, 3H, J=6,6 Гц), 2,08 (d, 1H, J=4,0 Гц), 4,19 (q, 2H, J=7,1 Гц), 4,48 (s br, 1H), 6,01 (dd, 1H, J=15,6, 1,7 Гц), 6,94 (dd, 1H, J=15,6, 4,7 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ 14,4, 22,9, 60,5, 67,2, 119,4, 150,6, 166,3

ИК (пленка): см^-1 3430m, 2981m, 1719s, 1704s, 1657m, 1450w, 1304s, 1273s, 1046s, 980m.

ГХ-МС-ЭУ: m/z 43 (73) [MeC=O]⁺, 55 (42), 73 (76) [CO₂Et]⁺, 83 (17), 101 (100) [M-OEt]⁺, 129 (12) [M-Me]⁺, 145 (5) [M+H]⁺.

ПРИМЕР 28

Получение этил-(2Е,4S)-4-гидроксипент-2-еноата [(S)-21]

AlCl₃ (5,33 г, 40 ммолей) суспендируют в CH₂Cl₂ (65 мл) и охлаждают до - 20°С. Добавляют (S)-35 (этил-(2Е,4S)-4-(бензилокси)пент-2-еноат) (4,78 г, 20 ммолей) в м-ксилоле (20 мл) и полученный желтый раствор перемешивают в течение 1,5 ч при -20°С. Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (100 мл) и экстрагируют с помощью ^tBuOMe (500 и 200 мл).

Органическую фазу промывают рассолом (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOEt: фракция гептана 30:70) и получают (S)-21 (этил-(2Е,4S)-4-гидроксипент-2-еноат) (2,65 г, 92%) в виде желтоватого масла.

R_f(AcOEt:фракция гептана 35:65)=0,16

ВЭЖХ: 98,5% ЭИ (CLC1, t_{(S)-этил-(2E,4S)-гидроксипент-2-еноат}=22, t_{(R)-этил-(2E,4S)-4-гидроксипент-2-еноат}=20).

$${\left[\alpha \right]}_D^{25}=+\mathrm{30,2}(с=\mathrm{0,91,}ТГФ)$$ .

¹Н-ЯМР и ВЭЖХ соответствуют данным для полностью охарактеризованного рацемического соединения.

ПРИМЕР 29

Получен рац-трет-бутил-4-гидроксипент-2-иноат-(22)

По методике, использованной для синтеза 20 (рац-этил-4-гидроксипент-2-иноат), неочищенный 22 (рац-трет-бутил-4-гидроксипент-2-иноат) (5,77 г, 90%, ВЭЖХ: площадь пика ~ 94%) получают из трет-бутилпропиолата (4,60 г, 36,1 ммоля) и ацетальдегида (2,39 г, 39,7 ммоля) в виде коричневого масла.

Неочищенный продукт используют без дополнительной очистки.

Для проведения анализа часть вещества очищают с помощью флэш-хроматографии (ⁱPrOH:фракция гептана 7,5:92,5).

R_f(ⁱPrOH:фракция гептана 7,5:92,5)=0,17.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,50-1,51 (m, 12Н), 2,03 (d, 1H, J=5,7 Гц), 4,62 (dq, 1H, J=6,7, 5,7 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (125,8 МГц, CDCl₃): δ част./млн 22,9, 27,5, 57,6, 76,6, 83,4, 85,7, 152,1.

ИК (пленка): см^-1 3400m, 2984m, 2232m, 1709s, 1396m, 1277s, 1259s, 1159s.

ГХ-МС-ЭУ: m/z 57 (50) [M-^tBu]⁺ 97 (100) [M-OEt]⁺.

ПРИМЕР 30

Получение рац-трет-бутил-(2E)-4-гидроксипент-2-еноата (23)

По методике, использованной для синтеза 21 (рац-этил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноата), 23 (рац-трет-бутил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноат) (3,85 г, 80%) получают из 22 (рац-трет-бутил-4-гидроксипент-2-иноата) (неочищенный, ВЭЖХ: площадь пика ~ 94%, 5,01 г, 28,0 ммоля) после очистки с помощью флэш-хроматографии (AcOEt: фракция гептана 15:85) в виде светло-желтого масла.

R_f(AcOEt: фракция гептана 30:70)=0,20.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,34 (d, 3H, J=6,6 Гц), 1,49 (s, 9H), 1,89 (d, 1H, J=4,5 Гц), 4,42-4,49 (m, 1H), 5,92 (dd, 1H, J=15,6, 1,6 Гц), 6,84 (dd, 1H, J=15,6, 4,9 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 22,9, 28,5, 67,3, 80,5, 121,3, 149,5, 165,6

ИК (пленка): см^-1 3429w, 297Ss, l714s, 1697s, 1656m, 1457m, 1369s, 1311s, 1155s, 977m

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 195,0992, найдено 195,0992.

ПРИМЕР 31

Получение этил-(2Е)-4-оксопент-2-енамида (24)

(2E)-4-Оксопент-2-еновую кислоту (9,41 г, 80 ммолей) и EtNH₂ (2 М в ТГФ, 40 мл, 80 ммолей) растворяют в CH₂Cl₂ (250 мл). Раствор охлаждают до 0°С. Затем добавляют ДМАП (1,47 г, 12 ммолей) и EDCI (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодииимидгидрохлорид) (15,34 г, 80 ммолей). Полученную суспензию перемешивают в течение 17 ч при 0°С. Затем реакционную смесь выливают в 2 М HCl (100 мл) и экстрагируют с помощью CH₂Cl₂ (2×1 л). Органические фазы последовательно промывают с помощью 2 М HCl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и рассолом (100 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Получают 24 (этил-(2Е)-4-оксопент-2-енамид) (5,74 г, 51%) в виде коричневого твердого вещества.

mp=69-70°С.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₃): δ част./млн 1,05 (t, 3Н, J=7,3 Гц), 2,28 (s, 3H), 3,17 (qd, 2H, J=7,2, 5,8 Гц), 6,72 (d, 1H, J=15,8), 6,81 (d, 1H, J=15,8), 8,46 (s br, 1H).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,4, 28,0, 33,8, 135,4, 135,5, 163,2, 198,2

ИК (пленка): см^-1 3313m, 2985w, 1697w, 16435, 16295, 15465, 987w. MC-BP: m/z [М+Н]⁺ рассчитано 142,0863, найдено 142,0863; [M+Na]⁺ рассчитано 164,0682, найдено 164,0683.

ПРИМЕР 32

Получение рац-этил-(2E)-4-гидроксипент-2-енамид (25)

24 (этил-(2Е)-4-оксопент-2-енамид) (5,18 г, 36,7 ммоля) растворяют в МеОН (6 мл) и Н₂О (54 мл) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору порциями в течение 15 мин добавляют NaBH₄ (426 мг, 11,3 ммоля). После 30 мин дополнительного перемешивания при 0°С реакционную смесь подкисляют с помощью 2 М HCl (1,15 мл) и экстрагируют с помощью AcOⁱPr (2×1 л). Органические фазы промывают рассолом (2×25 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SО₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (МеОН:CH₂Cl от 5:95 до 7,5:92,5) и получают 25 (рац-этил-(2E)-4-гидроксипент-2-енамид) (4,60 г, 88%) в виде вязкого коричневого масла.

R_f(MeOH:CH₂Cl₂ 20:80)=0,55

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₃): δ част./млн 1,01 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 1,13 (d, 3H, J=6,5 Гц), 3,07-3,14 (m, 2H), 4,20-4,28 (m, 1H), 4,93 (d, 1H, J=4,8 Гц), 5,97 (dd, 1H, J=15,4, 1,6 Гц), 6,57 (d, 1H, J=15,3, 4,5 Гц), 7,94 (s br, 1H).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,7, 23,1, 33,3, 65,3, 121,9, 146,4, 164,7

ИК (пленка): см^-1 3292s, 2976m, 2935m, 1671s, 1621s, 1556s, 1068m, 978m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 144,1019, найдено 144,1018; [M+Na]⁺ рассчитано 166,0839, найдено 166,0837.

ПРИМЕР 33

Получение диэтил-(2E)-4-оксопент-2-енамида (26)

(2E)-4-Оксопент-2-еновую кислоту (7,06 г, 60 ммолей) и EtaN (8,7 мл, 63 ммоля) растворяют в CH₂Cl₂ (150 мл). Раствор охлаждают до 0°С. Затем при ≤4°С в течение 10 мин по каплям добавляют ⁱBuOCOCl (8,8 мл, 67 ммолей) в CH₂Cl₂ (10 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 25 мин при 0°С. В течение 10 мин при ≤4°С по каплям добавляют Et₂NH (7,5 мл, 72 ммоля) в CH₂Cl₂ (5 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч при 0°С дополнительно добавляют Et₂NH (73,8 мл, 36 ммолей) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливают в 2 M HCl (100 мл) и экстрагируют с помощью ТБМЭ (трет-бутилметиловый эфир) (750 мл и 2×250 мл). Органические фазы последовательно промывают с помощью 2 M HCl (100 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (100 и 50 мл) и рассолом (2×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°C. Остаток очищают с помощью флэш хроматографии (AcOEt:фракция гептана от 50:50 до 60:40) и получают 26 (диэтил-(2Е)-4-оксопент-2-енамид) (7,16 г, 71%) в виде бледно-оранжевого масла.

R_f(AcOEt:фракция гептана 60:40)=0,18

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,18 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,23 (t, 3H, J=7,3 Гц), 2,35 (s, 3H), 3,42 (q, 2 H, J=7,3 Гц), 3,47 (q, 2H, J=7,0 Гц), 7,07 (d, 1H, J=15,3 Гц), 7,17 (d, 1H, J=15,3 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 13,0, 15,0, 29,4, 41,0, 42,5, 131,6, 137,1, 164,3, 197,6.

ИК (пленка): см^-1 2978m, 2936w, 1645s, 1615s, 977m.

MC-BP: m/z [M+H]⁺ рассчитано 170,1176, найдено 170,1175; [M+Na]⁺ рассчитано 192,0995, найдено 192,0994; [2М+Са]²⁺ рассчитано 189,0910, найдено 189,0910.

ПРИМЕР 34

Получение рац-диэтил-(2Е)-4-гидроксипент-2-енамида (27)

26 (Диэтил-(2E)-4-оксопент-2-енамид) (5,92 г, 35 ммолей) растворяют в МеОН (14 мл) и Н₂О (56 мл) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору порциями в течение 5 мин добавляют NaBH₄ (0,50 г, 13,1 ммоля). После 15 мин дополнительного перемешивания при 0°С реакционную смесь подкисляют с помощью 2 М HCl (30 мл) и экстрагируют с помощью AcOEt (11 и 2×0,75 л). Органические фазы последовательно промывают с помощью Н₂О (100 мл), насыщенным раствором NаНСО₃ (100 мл) и рассолом (100 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Получают 27 (рац-диэтил-(2E)-4-гидроксипент-2-енамид) (5,66 г, 94%) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,15 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,20 [t, 3H, J=7,2 Гц), 1,33 (d, 3H, J=6,5 Гц), 2,84 (s br, 1H), 3,39 (q, 2H, J=7 Гц), 3,43 (q, 2H, J=7 Гц), 4,46-4,51 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H, J=15,1, 1,8 Гц), 6,89 (d, 1H, J=15,2, 4,6 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 13,0, 14,8, 23,0, 40,1, 42,2, 67,3, 118,5, 148,5, 165,8.

ИК (пленка): см^-1 3390s, 2975s, 2934m, 1661s 1605s, 1462s, 1450s, 1436s, 1075m, 976m.

МС-ВР: m/2 [М+Н]⁺ рассчитано 172,1332, найдено 172,1332 [М±H]⁺ рассчитано 194,1152, найдено 194,1151; [М+K]⁺ рассчитано 210,0891, найдено 210,0890.

ПРИМЕР 35

Получение этил-(2.Е)-2-метил-4-оксопент-2-еноата (28)

Этил-2-(трифенилфосфоранилиден)пропаноат (74,40 г, 0,193 моля) и активированный MnO₂ (190,7 г, 1,93 моля) растворяют/суспендируют в CH₂Cl₂ (1 л), при перемешивании и охлаждении добавляют гидроксиацетон (10,6 г, 0,135 моля). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, затем фильтруют через целлюлозу (75 г). Целлюлозу промывают с помощью EtaO (1 л) и фильтрат концентрируют при 300 мбар и 40°С. Добавляют н-пентан (250 мл) и полученную суспензию фильтруют. Выпаривание при 200 мбар и 40°С дает желтое масло (24,74 г), содержащее 28 (этил-(2Е)-2-метил-4-оксопент-2-еноат) (57%, E:Z=97:3), которое используют без дополнительной очистки. Для проведения анализа часть неочищенного продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOⁱPr:фракция гептана от 8:92 до 50:50).

R_f(AcOⁱPr: фракция гептана 30:70)=0,38.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₂): δ част./млн 1,33 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 2,22 (d, 3H, J=1,5 Гц), 2,32 (s, 3H), 4,26 (q, 2H, J=7,2 Гц), 7,08 (d, 1H, J=1,5 Гц).

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,4, 14,5, 32,2, 61,7, 132,1, 140,6, 167,3, 199,0.

ИК (пленка): см^-1 2985m, 1720s, 1695s, 1623m, 1256s, 1124s, 1029s.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 179,0679, найдено 179,0679.

ПРИМЕР 36

Получение рац-этил-(2Е)-4-гидрокси-2-метилпент-2-еноата (29)

28 (Этил-(2Е)-2-метил-4-оксопент-2-еноат) (ВЭЖХ: площадь пика ~ 84%, 16,73 г, 90 ммолей) растворяют в МеОН (500 мл) и охлаждают до 0°С. К полученному раствору порциями в течение 30 мин добавляют NaBH₄ (1,04 г, 27,5 ммоля). После 3 ч дополнительного перемешивания при 0°С значение pH доводят до 5 с помощью 2 М HCl (12 мл). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении при комнатной температуре. Добавляют H₂O (100 мл). После подкисления с помощью 2 М HCl до pH 1 проводят экстракцию с помощью BuOMe (1 и 0,5 л). Органические фазы последовательно промывают с помощью Н₂О (100 мл) и рассолом (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOⁱPr: фракция гептана от 20:80 до 40:60) и получают 29 (рац-этил-(2Е)-4-гидрокси-2-метилпент-2-еноат) (11,26 г, 79%) в виде желтоватого масла.

R_f(AcOEt:фракция гептана 25:75)=0,14.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,30 (t, 3Н, J=7 Гц), 1,32 (d, 3H, J=6,4 Гц), 1,75 (s, 1H), 1,87 (d, 3H, J=1,5 Гц), 4,20 (q, 2H, J=7,0 Гц), 4,68 (dq, 1H, J=8,3, 6,4 Гц), 6,68 (dq, 1H, J=8,3, 1,4 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 12,7, 14,3, 22,7, 60,8, 64,8, 127,5, 143,6, 167,6.

ИК (пленка): см^-1 3424m, 2987m, 1714s, 1653m, 1249s, 1063s.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 181,0835, найдено 181,0835; [М-Н]^- рассчитано 157,0870, найдено 157,0870.

ПРИМЕР 37

Получение рац-этил-(2Е)-4-(хлорацетокси)пент-2-еноата (30)

21 (Рац-этил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноат) (неочищенный, ВЭЖХ: площадь пика ~ 94%, 9,20 г, 60 ммолей), пиридин (9,7 мл, 0,12 моля) и ДМАП (1,47 г, 12 ммолей) растворяют в ТГФ (300 мл) и охлаждают до 0°С. При перемешивании при ≤2°С в течение 10 мин по каплям добавляют хлорацетилхлорид (9,6 мл, 0,12 моля) в ТГФ (60 мл). Реакционную смесь перемешивают 40 мин при 0°С. Затем полученную суспензию выливают в Н₂О (250 мл) и экстрагируют с помощью ⁿBuOMe (1 л). Органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл), 1 М HCl (100 мл), Н₂О (3×100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ

(^tBuOMe: фракция гексана 5:95) и получают 30 (рац-этил-(2Е)-4-(хлорацетокси)цент-2-еноат)-(9,78 г, 74-%) в виде желтоватого масла.

R_f(^tBuOMe:CH₂O₂ 5:95)=0,47

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,31 (t, 3H, J=7,1 Гц), 1,34 (d, 3H, J=6,6 Гц). 4,09 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J=7,1 Гц), 5,53-5,59 (m, 1H), 5,99 (dd, 1H, J=15,7, 1,6 Гц), 6,85 (dd, 1H, J=15,7, 5,2 Гц).

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ 14,4, 19,7, 41,0, 60,8, 70,9, 121,6, 144,6, 165,5, 166,0.

ИК (пленка): см^-1 2985w, 1760m, 1721s, 1664w, 1449w, 1307s, 1277s, 1184s, 1042m, 967w

MC-BP: m/z [M+Na]⁺рассчитано 243,0395, найдено 243,0393.

ПРИМЕР 38

Получение рац-этил-(2Е)-4-(диэтоксифосфинилокси)пент-2-еноата (31)

21 (Рац-этил-(2E)-4-гидроксипент-2-еноат) (2,16 г, 15 ммолей) растворяют в пиридин (4 мл) и охлаждают до 0°С. При перемешивании в течение 20 мин добавляют диэтилхлорфосфат (2,7 мл, 18,75 ммоля). После 6 ч дополнительного перемешивания при 0°С реакцию останавливают с помощью 1 М H₂SO₄ (100 мл) и экстрагируют с помощью BuOMe (300 мл). Органическую фазу последовательно промывают рассолом (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOⁱPr: фракция гептана от 50:50 до 60:40) и получают 31 (рац-этил-(2Е)-4-(диэтоксифосфинилокси)пент-2-еноат) (3,65 г, 87%) в виде желтоватого масла.

R_f(AcOEt: фракция гептана 65:35)=0,20.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,30 (t, 3Н, J=7,2 Гц), 1,28-1,36 (m, 6H), 1,47 (d, 3H, J=6,5 Гц), 4,08-4,16 (m, 4H), 4,21 (q, 2H, J=7,1 Гц), 5,04-5,12 (m, 1H), 6,05 (dd, 1H, J=15,7, 1,6 Гц), 6,89 (ddd, 1H, J=15,7, 5,0, 1,1 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6МГц, CDCl₃): δ част./млн 14,2, 16,08/16,09/16,14/16,16 (2×d), 21,6 (d, 7=3 Гц), 60,6, 63,84/63,89/63,90/63,95 (2×d), 73,2 (d, J=3 Гц), 121,2, 146,3 (d, J=3 Гц), 166,0.

³¹Р-ЯМР (162,0 МГц, CDCl₃): δ -1,22.

ИК (пленка): см^-1 2985s. 2937m, 1721s, 1665m, 1447m, 1270s, 1182m, 1034s.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 303,0968, найдено 303,0968.

ПРИМЕР 39

Получение рац-трет-бутил-(2E)-4-(хлорацетокси)пент-2-еноата (32)

23 (Рац-трет-бутил-(2Е)-4-гидроксипент-2-еноат) (517 мг, 3,0 ммоля), пиридин (0,73 мл, 9 ммолей) и ДМАП (73,3 мг, 0,60 ммоля) растворяют в толуоле (18 мл) и охлаждают до 0°С. При перемешивании при ≤4°С в течение 15 мин по каплям добавляют хлорацетилхлорид (0,48 мл, 6,0 моля) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают 45 мин при 0°С. Затем полученную суспензию выливают в H₂O (50 мл) и экстрагируют с помощью ^tBuOMe (150 и 75 мл). Органические фазы последовательно промывают с помощью 1 М HCl (25 мл), Н₂О (15 мл) и рассолом (2×15 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С.

Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (^tBuOMe:фракция гептана 20:80) и получают 32 (рац-трет-бутил-(2E)-4-(хлорацетокси)пент-2-еноат) (680 мг, 91%) в виде желтоватого масла.

R_f(BuOMe: фракция гептана 25:75)=0,38.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ част./млн 1,41 (d, 3Н, J=6,8 Гц), 1,49 (s, 9H), 4,09 (s, 2H), 5,52-5,58 (m, 1H), 5,92 (dd, 1H, J=15,8, 1,5 Гц), 6,75 (dd, 1H, J=15,6, 5,3 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ част./млн 19,6, 28,1, 40,9, 71,1, 81,0, 123,7, 143,7, 165,1, 166,4.

ИК (пленка): см^-1 2981m, 1761m, 1715s, 1662m, 1369m, 1305s, 1155s, 973m.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 271,0708, найдено 271,0707; [M+NH₄]⁺ рассчитано 266,1154, найдено 266,1154; [М+K]⁺ рассчитано 287,0447, найдено 287,0447.

ПРИМЕР 40

Получение рац-этил-(2E)-4-(хлорацетокси)пент-2-енамида (33)

25 (Рац-этил-(2Е)-4-гидроксипент-2-енамид] (886 мг, 6,0 ммоля), пиридин (969 мкл, 12 ммолей) и ДМАП (147 мг, 1,2 ммоля) растворяют в толуоле (30 мл) и ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°С. При перемешивании при 5: 2°С в течение 15 мин по каплям добавляют хлорацетилхлорид (954 мкл, 12 молей) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 0°С. Затем полученную суспензию выливают в 2 М HCl (25 мл) и экстрагируют с помощью ^tBuOMe (250 и 150 мл). Органические фазы последовательно промывают с помощью 2 М HCl (25 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и рассолом (25 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С и получают 33 (рац-этил-(2Е)-4-(хлорацетокси)пент-2-енамид) (1,26 г, 95%) в виде бежевого твердого вещества.

mp=85,9-87,1°С.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 1,02 (t, 3Н, J=7,3 Гц), 1,31 (d, 3H, J=6,8 Гц), 3,12 (qd, 2H, J=7,2, 5,5 Гц), 4,41 (s, 2H), 5,41-5,48 (m, 1H), 6,03 (dd, 1H, J=15,4, 1,4 Гц), 6,55 (dd, 1H, J=15,6, 5,3 Гц), 8,06 (t, 1H, J=4,9 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 14,6, 19,4, 33,4, 41,1, 70,8, 124,6, 139,5, 163,8, 166,5.

ИК (пленка): см^-1 3291m, 2979m, 2935w, 1749s, 1678m, 1624s, 1566m, 1189m, 1178m, 1042m, 977m.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 242,0554, найдено 242,0553; [М+Н]⁺ рассчитано 220,0735, найдено 220,0734; [М-Н+Са]⁺ рассчитано 258,0204, найдено 258,0205.

ПРИМЕР 41

Получение рац-диэтил-(2Е)-4-(хлорацетокси)пент-2-енамида (34)

27 (Рац-диэтил-(2E)-4-гидроксипент-2-енамид) (1,05 г, 6,0 ммоля), пиридин (969 мкл, 12 ммолей) и ДМАП (147 мг, 0,60 ммоля) растворяют в толуоле (30 мл; и ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°С. При перемешивании при ≤2°С в течение 15 мин по каплям добавляют хлорацетилхлорид (954 мкл, 12 молей) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 0°С. Затем полученную суспензию выливают в Н₂О (50 мл) и экстрагируют с помощью BuOMe (150 и 75 мл). Органические фазы последовательно промывают с помощью 1 М HCl (50 мл), Н₂О (50 мл), насыщенным раствором KaHCO₃ (50 мл; и рассолом (50 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток фильтруют с использованием ^tBuOMe (50 мл) и ^tBuOMe:AcOEt 50:50 (300 мл) через SiOz (15 г) и получают 34 (рац-диэтил-(2Е)-4-(хлорацетокси)пент-2-енамид) (1,46 г, 98% в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 1,02 (t, 3H, J=7,0 Гц), 1,08 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,34 (d, 3H, J=6,5 Гц), 3,30 (q, 2H, J=7,2 Гц), 3,36 (q, 2H, J=7,1 Гц), 4,39 (d, 1H, J=15,1 Гц), 4,47 (d, 1H, J=15,0 Гц), 5,49 (dqd, 1H, J=11,9, 6,5, 1,1 Гц), 6,50 (dd, 1H, J=15,2, 1,1 Гц), 6,89 (dd, 1H, J=15,3, 5,3 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆): δ част./млн 13,0, 14,9, 19,6, 40,1, 41,2, 41,5, 71.1, 121,4, 141,8, 163,8, 166,5.

ИК (пленка): см^-1 2980m, 2936m, 1755s, 1667s, 1620s, 1449m, 1434m, 1279m, 1186m, 1041m, 960w.

MC-BP: m/z [M+Na]⁺ рассчитано 270,0867, найдено 270,0867; [М+Н]⁺ рассчитано 248,1048, найдено 248,1047.

ПРИМЕР 42

Получение этил-(2Е,4S)-4-(бензилокси)пент-2-еноата [(S)-35]

KOH (0,26 г, 4,63 ммоля) растворяют в EtOH (50 мл). Раствор охлаждают до 0°С, затем добавляют метил-(2E,4S)-4-(бензилокси)пент-2-еноат (5,20 г, 23,6 ммоля, продается фирмой Acros). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 0°С и выливают в смесь воды со льдом (100 мл). Водную фазу экстрагируют с помощью ^tBuOMe (500 мл). Органическую фазу промывают с помощью H₂O (2×50 мл) и рассолом (50 мл) и сушат над Na₂SO₄. Органическую фазу выпаривают при пониженном давлении при 40°С и всю процедуру повторяют до завершения превращения. Получают (S)-35 (этил-(2Е,4S)-4-(бензилокси)пент-2-еноат) (5,26 г, 95%) в виде желтого масла и его используют без дополнительной очистки.

$${\left[\alpha \right]}_D^{25}=-47.0{}_{\left(c=\mathrm{1,07,}ТГФ\right)}$$

ПРИМЕР 43

Получение этил-(2Е,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пент-2-еноата

[(S)-36] [Reetz, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., p.1605 (1995)]

(S)-Boc-аланин (1,73 г 10,0 ммоля продается фирмой Bachem) растворяют в CH₂Cl₂ (40 мл) и охлаждают до ~10°С. Затем добавляют (этоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (3,51 г, 10,0 ммоля) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Полученный желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток суспендируют в н-гексан (75 мл) и выдерживают в течение ночи при 5°С. Твердое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Фильтрование остатка через SiO₂ (30 г) с использованием смеси BuOMe:н-гексан 50:50 (200 мл) и выпаривание растворителя при пониженном давлении при 40°С дает (S)-35 (этил-(2Е,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пент-2-еноат) (2,25 г, 93%) в виде бесцветного масла.

R_f(BuOMe:н-гексан 50:50)=0,40.

$${\left[\alpha \right]}_D^{22}=-\mathrm{37,3}\left(c=\mathrm{1,509,}MeOH\right)$$ , литература [Meng, et al. Tetrahedron, p.6251

(1991)]: $${\left[\alpha \right]}_D^{22}=-\mathrm{31,4}\left(c=\mathrm{1,509,}MeOH\right)$$ .

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,27 (d, J=6,8 Гц, 3Н,), 1,29 (t, 3H, J=7,0 Гц), 1,45 (s, 9H), 4,19 (q, 2H, J=7,0 Гц), 4,40 (s br, 1H), 4,51 (s br, 1H), 5,90 (dd, 1H, J=15,8, 1,8 Гц), 6,87 (dd, 1H, J=15,7, 4,9 Гц).

¹³С{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, CDCl₃): δ 14,2, 20,4, 28,4, 47,1, 60,5, 79,8, 120,2, 149,4, 154,9, 166,4.

ПРИМЕР 44

Получение трифлата этил-(2Е,4S)-4-аммонийпент-2-еноата [(S)-37] [W. V. Murray, P. K. Mishra, I. J. Turchi, D. Sawicka, A. Maden, S. Sun, Tetrahedron 2003, 59, 8955]

(S)-36 (Этил-(2Е,4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)аминопент-2-еноат) (1,22 г, 5,00 ммоля) растворяют в CH₂Cl₂ (11,5 мл) и охлаждают до 0°С. В течение 2 мин добавляют ТФК (трифторуксусная кислота) (11,5 мл, 150 ммолей) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и растворитель выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток растворяют в CHCl₃ (10 мл) и повторно выпаривают (6×). Получают (S)-37 (трифлат этил-(2E,4S)-4-аммонийпент-2-еноата) в виде желтого масла и используют без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,21 (t, 3H, J=7,2 Гц), 1,31 (d, J=6,8 Гц , 3H), 4,04 (s br 1H) 4,14 (q, 2H J=0,7 Гц,) 6,08 (dd, 1H, J=15,9 1,4 Гц) 6,83 (dd, 1H J=15,8, 6,0 Гц), 8,26 (s br, 3H).

¹³C{¹H}-ЯМР (100,6 МГц, ДМСО-d₆): δ 14,0, 18,1, 46,8, 60,3, 116,3, 122,6, 144,8, 158,4, 165,0.

ПРИМЕР 45

Схема III, таблица I

(Общая методика синтеза (R)-2, (R)-10-13 и соединений 14, 15, 18, 19 приведена в примере 3)

Реакция 3 (рац-этил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) с получением (R)-2 (этил-(2Е,4R)-N-бензил-4-аминопент-2-еноата): PhPh используют без обработки. Образцы готовят в соответствии с SP1 и анализируют по методике ВЭЖХ LC1 (t₂=5,5, t₃=5,9) и CLC1 (t_{главный, (R)-2}=8,7, t_{второстепенный,(R)-2}=8,7, t_{второстепенный,(S)-2}=13,2 t _{второстепенный,(R)-3}=43, t_{главный,(S)-3}=90).

Реакция 4 (рац-этил-(2E)-4-(бутиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) с получением 10 (этил(2E)-N-бутил-4-аминопент-2-еноата): BC=ⁿHexPh, SP2, LC1 (t₁₀=4,1, t₄=6,0), CLC6 (t_{второстепенный,10}=13,1, t_{главный,10}=17,5, t_{главный4}=20, t_{второстепенный,4}=29).

Реакция 5 (рац-этил-(2E)-4-(циклогексиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) с получением 11 (этил-(2E)-N-циклoгeкcил-4-aминoпeнт-2-eнoaтa): BC=Ph₂O, SP2, LC1 (t₁₁=5,0, t₅=7,4), CLC7 (t_{второстепенный,11}=16,0, t_{главный,11}=19,7, t_{глaвный,5}=22, t_{второстепенный,5}=32,).

Реакция 6 (рац-этил-(2E)-4-(дибензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) с получением (R)-12 (этил-(2E,41S)-N,N-дибензил-4-аминопент-2-еноата): BC=PhPh, SP1, LC1 (t₆=11,2, t₁₂=13,4), CLC2 (t_{главный.(R)-12}=12=4,7, t_{второстепенный,(S)-12}=5,9, t_{второстепенный,6}=33, t_{главный,6}=0).

Реакция 7 (рац-трет-бутил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноата) с получением 13 (трет-бутил-(2E)-N-бензил-4-аминопент-2-еноата): BC=ⁿHexPh, SP1, LC2 (t₁₃=4,2, t₇=8,5), CLC1 (t_{главный,13}=5,2, t_{втоpocтeпeнный,13}=5,9, t_{второстепенный,7}=2, t_{главный,7}=46).

Реакция 8 (рац-этил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-енамида) с получением 14 (этил-(2E)-N-бензи-4-аминопент-2-енамида): используют 4 мол.% [Pd] и 6 мол.% лиганда. BC=PhPh, SP3. LC1 (t₁₄=2,1, t₈=2,7), CLC4 (t_{второстепенный,14}=12,8, t_{главный,14}=14,1, t_{втopocтeпeнный,8}=40, t_{главный,8}=92).

Реакция 9 (рац-диэтил-(2Е)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-енамида) с получением (диэтил-(2E)-N-бензил-4-аминопент-2-енамида): BC=PhPh, SP3, LC1 (t₉=4,3, t₁₅=3,9), CLC4 (t_{второстепенный,15}=11,4 t_{главный,15}=12,6.

ПРИМЕР 46

Схема IV, таблица II

Реакция 6 с получением 2:

BC=PhPh, SP1, LC1 (t₂=5,5, t₆=11.2, t₁₂=13,4), CLC3 (t_{главный,(R)-2}=10,5, t_{второстепенный,(S)-2}=12,1, t_{второстепенный,6}=22, t_{главный,6}=23)

Реакция 6 с получением 16:

В пробирку Шленка помещают [Pd(аллил)Cl]₂ (1,8 мг, 5 мкмолей), L1 (10,4 mg, 15 мкмолей), PhPh (14 мг) и фталимид калия (23,2 мг, 125 мкмолей) и создают атмосферу инертного газа аргона (три цикла откачка/заполнение аргоном). Катализатор растворяют в CH₂Cl₂ (0,7 мл) при перемешивании (в течение не менее 10 мин). Добавляют 6 (45,9 мг, 125 мкмолей) и Н₂O (0,1 мл) и отбирают образец. Затем добавляют раствор 18-краун-6-эфира (16,5 мг, 62,5 мкмоля) в CH₂Cl₂ (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч.

SP1, LC1 (t₁₆=5,7, t₆=11,2, t₁₂=13,4), CLC3 (t_{второстепенный,16}=59, t_{главный,16}=75, t_{второстепенный,6}=22, t_{главный,6}=23).

ПРИМЕР 47

Этил-(2E,4R)-N-бензил-4-аминопент-2-еноат [(R)-2] и этил-(2E,4S)-4-(бензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат [(S)-3]

В пробирку Шленка помещают [Pd(аллил)Cl]₂ (22,0 мг, 60 мкмолей), хиральный лиганд L1 (124,3 мг, 0,18 ммоля) и рац-3 (424,5 мг, 1,5 ммоля). После образования атмосферы инертного газа аргона (три цикла откачка/заполнение аргоном) смесь растворяют в CH₂Cl₂ (15 мл) при КТ. бензиламин (33 мкл, 0,30 ммоля) и перемешивание продолжают в течение 1 ч при КТ. ВЭЖХ указывает на степень превращения, равную 61%. Реакцию останавливают с помощью 1 М HCl (10 мл) и экстрагируют с помощью и ^tBuОМе (75 и 50 мл). Органические фазы промывают с помощью 1 М HCl (2×10 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл) и рассолом (10 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOⁱPr:фракция гептана от 25:75 до 35:65) и получают (S)-3 (112,1 мг, 27%) в виде желтоватого масла. К объединенным экстрактам в HCl добавляют концентрированный раствор NaOH (4 мл). Полученный водный раствор экстрагируют с помощью CH₂Cl₂ (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (20 мл), сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOEt: фракция гептана 30:70) и получают (R)-2 (148,2 мг, 42%) в виде желтого масла.

R_f[2, AcOEt:фракция гептана 40:60]=0,16

R_f[3, AcOiPr:фракция гептана 50:50]=0,43

(R)-264% ЭИ (ВЭЖХ, методика CLC1, t_{второстепенный,2}=13,2 t_{главный,2}=8,7)

(S)-3>95% ЭИ (ВЭЖХ, методика CLC1, t_{второстепенный,3}=43, t_{главный,3}=90)

¹Н-ЯМР, ¹³С-ЯМР и ВЭЖХ выделенного субстрата и продукта соответствуют полностью охарактеризованному- рацемическому соединениями.

ПРИМЕР 48

Этил-(2Е,4S)-4-(дибензиламинокарбонилокси)пент-2-еноат ((S)-6) и этил-(2Е,4R)-4-фталимидопент-2-еноат [(R)-16]

В пробирку Шленка помещают [Рd(аллил)С1]₂ (29,3 мг, 80 мкмолей), хиральный лиганд L1 (165,8 мг, 0,24 ммоля), 18-краун-6-эфир (264,3 мг, 1,0 ммоля), рац-6 (742,3 мг, 2,0 ммоля) и фталимид калия (370,4 мг, 2 ммоля). После образования атмосферы инертного газа аргона (три цикла откачка/заполнение аргоном) смесь растворяют/суспендируют в CH₂Cl₂ (14,4 мл) при КТ. Добавляют H₂O (1,6 мл) и перемешивание при КТ продолжают в течение 2,25 ч. Затем реакционную смесь выливают в Н₂O (40 мл) и экстрагируют с помощью ^tBuОМе (400 мл). Органическую фазу промывают с помощью 15% Nа₂СО₃ (40 мл) H₂O (40 мл), 1 M HCl (3×40 мл) и paccoлoм (40-мл). Opгaничecкyю фaзу сушат над Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении при 40°С. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (AcOEt:фракция гептана 15:85) и препаративная ВЭЖХ (Nucleosil 5 С18 АВ, H₂O:MeCN от 60:40 до 20:80). Получают (S)-6 (234,3 мг, 32%) в виде желтоватого масла и получают (R)-16 (200,7 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. Степень превращения = 55%,

определена по данным 1Н-ЯМР неочищенной смеси субстрат-продукт.

R_f[6, AcOⁱPr:фракция гептана 40:60]=0,49

R_f[16, AcOⁱPr:фракция гептана 40:60]=0,37

(S)-6: 94% ЭИ (ВЭЖХ, методика CLC3, t_{второстепенный,6}=22,1 t_{главный,6}=23);

[α]_D ²⁰=+41,8 (с=1,010, CHCl₃)

(R)-16: 89% ЭИ(ВЭЖХ, методика CLC3, t_{второстепенный,16}=59, t_{главный,16}=75) [α]_D ²⁰=+5,9 (с=1,001, CHCl₃).

Отнесение абсолютных конфигураций проведено при допущении о механизме, аналогичном механизму реакций превращения 3 в 2 и 12 в 2. Данные ¹Н-ЯМР, ¹³С-ЯМР и ВЭЖХ изолированного субстрата и продукта соответствуют полностью охарактеризованному рацемическому соединению.

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII. Способ осуществляют путем взаимодействия рацемической смеси производного карбоновой кислоты с хиральным лигандом на катализаторе [Pd(аллил)Cl]₂ в присутствии нуклеофильного реагента, выбранного из фталимида калия или амина формулы R1R2NH, где R1 представляет собой бензильную, н-бутильную или циклогексильную группу, R2 представляет собой водород или бензильную группу. Технический результат - энантиоселективное катализируемое палладием аллильное аминирование производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением продуктов с увеличенным энантиомерным избытком. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 48 пр.

1. Способ катализируемого палладием энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, указанный способ включает реакцию рацемической смеси производного карбоновой кислоты, описываемого структурной формулой I:

с хиральным лигандом и палладиевым катализатором в присутствии нуклеофильного реагента, представляющего собой фталимид калия, или в котором нуклеофил имеет формулу R1R2NH, где R1 выбран из группы, состоящей из бензильной, н-бутильной и циклогексильной групп, R2 выбран из группы, состоящей из бензильной группы и водорода, с получением энантиомерно обогащенных производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, описываемых формулами II и III:

причем в формулах I, II и III R1 обозначает бензильную, н-бутильную или циклогексильную группу; R2 обозначает бензильную группу или водород; XR3 обозначает этоксигруппу, аминогруппу или трет-бутоксигруппу; или формулы I и III являются такими, как указано выше, и в формуле II NR1R2 обозначает фталимидильный заместитель.

2. Способ по п.1, в котором указанным палладиевым катализатором является [Рd(аллил)С1]₂.

3. Способ по п.1, в котором хиральный лиганд описывается структурной формулой IV:

4. Способ по п.1, в котором хиральный лиганд описывается структурной формулой V:

5. Способ по п.1, дополнительно включающий восстановление двойной связи производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, описываемых формулами II и III, с получением соответствующих производных γ-аминокислоты.

6. Способ катализируемого палладием энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, указанный способ включает реакцию рацемической смеси производного карбоновой кислоты, описываемого формулой VI

с хиральным лигандом и палладиевым катализатором в присутствии нуклеофильного реагента, представляющего собой фталимид калия, или в котором нуклеофил имеет формулу R1R2NH, где R1 выбран из группы, состоящей из бензильной, н-бутильной и циклогексильной групп, причем R2 выбран из группы, состоящей из бензильной группы и водорода, с получением энантиомерно обогащенных производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, описываемых формулами VII и VIII:

причем в формуле VIII R1 обозначает бензильную или 4-метоксифенильную группу.

7. Способ по п.6, в котором указанным палладиевым катализатором является [Pd(аллил)С1]₂.

8. Способ по п.6, в котором хиральный лиганд описывается структурной формулой IV:

9. Способ по п.6, в котором хиральный лиганд описывается структурной формулой V:
.

10. Способ по п.6, дополнительно включающий восстановление двойной связи производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот, описываемых формулами VII и VIII, с получением соответствующих производных γ-аминокислоты.