Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 512 538

(13)

(51)

МПК

C07D487/04(2006-01-01)

C07C235/00(2006-01-01)

C07C237/00(2006-01-01)

A61K31/53(2006-01-01)

A61K31/4985(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

A61P25/28(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2010154114/04, 2009-06-05

(24)

Дата начала отсчета патента

2009-06-05

(22)

дата подачи заявки

2009-06-05

(45)

опубликовано

2014-04-10

(72)

авторы

Одагами ТакенаоКогами ЮдзиКоудзи Хироюки

(73)

патентообладатели

Присм Байолэб Корпорейшн

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

US 6762185 В1, 13.07.2004Piergentili A., et al: "Solution-phase synthesis of ICG-001, a beta-turn peptidomimetic molecule inhibitor of beta-catenin-Tcf-mediated

АЛЬФА-СПИРАЛЬНЫЕ МИМЕТИКИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ Российский патент 2014 года по МПК C07D487/04 C07C235/00 C07C237/00 A61K31/53 A61K31/4985 A61P35/00 A61P25/28

Описание патента на изобретение RU2512538C2

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение, в общем, относится к альфа-спиральным миметическим структурам и к соединению, относящемуся к ним. Настоящее изобретение также относится к их применению при лечении патологических состояний, например раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, и к фармацевтическим композициям, содержащим данные миметики.

Предпосылки создания изобретения

Недавно были разработаны непептидные соединения, очень близко имитирующие обратно-поворотную вторичную структуру, найденную у биологически активных белков или пептидов. Например, в патенте США 5440013, на имя Kahn, и в опубликованных заявках РСТ WO-94/03494, WO-01/00210А1 и WO-01/16135А2, на имя Kahn, в каждой раскрываются конформационно затрудненные, непептидные соединения, имитирующие обратно-поворотную трехмерную структуру. В дополнение, в патенте США 5929237 и его частичном продолжении, патенте США 6013458, оба на имя Kahn, раскрываются конформационно затрудненные соединения, имитирующие вторичную структуру обратно-поворотных участков биологически активных пептидов и белков. Что касается обратно-поворотных миметиков, Kahn раскрыл новые конформационно затрудненные соединения, имитирующие вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков, согласно Международным патентным заявкам WO-2007/056513 и WO-2007/056593.

Несмотря на то что достигнуты значительные успехи в отношении синтеза и идентификации конформационно затрудненных, обратно-поворотных и альфа-спиральных миметиков, в данной области продолжает оставаться необходимость в малых молекулах, которые имитируют вторичную структуру пептидов. В данной области также имеется необходимость в библиотеках, содержащих такие члены, а также в способах синтеза и скрининга членов библиотек в отношении представляющих интерес мишеней, в особенности биологических мишеней, для идентификации биоактивных членов библиотек.

Настоящее изобретение также удовлетворяет этим потребностям и, далее, обеспечивает относительные преимущества за счет получения конформационно затрудненных соединений, имитирующих вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков.

Сигнальный путь Wnt регулирует множество процессов, включая рост клеток, онкогенез и развитие опухолей (Moon et al., 1997, Trends Genet. 13, 157-162; Miller et al., 1999, Oncogene 18, 7860-7872; Nusse and Varmus, 1992, Cell 69, 1073-1087; Cadigan and Nusse, 1997, Genes Dev. 11, 3286-3305; Peifer and Polakis, 2000, Science 287, 1606-1609; Polakis, 2000, Genes Dev. 14, 1837-1851). Сигнальный путь Wnt глубоко изучен у множества организмов. Найдено, что активация опосредуемой TCF4/β-катенином транскрипции путем Wnt-сигнальной трансдукции играет ключевую роль в его биологических функциях (Molenaar et al., 1996, Cell 86:391-399; Gat et al., 1998, Cell 95:605-614; Orford et al., 1999, J. Cell. Biol. 146:855-868; Bienz and Clevers, 2000, Cell 103:311-20).

В отсутствие Wnt-сигналов опухолевый ген-супрессор (антионкоген) аденоматозной polyposis coli (АРС) одновременно взаимодействует с серинкиназагликогенсинтазакиназой (GSK)-3β и β-катенином (Su et al., 1993, Science 262, 1734-1737; Yost et al., 1996, Genes Dev. 10, 1443-1454; Hayashi et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 242-247; Sakanaka et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023; Sakanaka and William, 1999, J. Biol. Chem. 274, 14090-14093). Фосфорилирование АРС с помощью GSK-3β регулирует взаимодействие АРС с β-катенином, что, в свою очередь, может регулировать сигнальную функцию β-катенина (B. Rubinfeld et al., Science 272, 1023, 1996). Передача сигнала Wnt стабилизирует β-катенин, что обеспечивает его транслокацию в ядро, где он взаимодействует с членами семейства факторов транскрипции: лимфоидным фактором-усилителем (LEF1)/T-клеточным фактором (TCF4) (Behrens et al., 1996, Nature 382, 638-642; Hsu et al., 1998, Mol. Cell. Biol. 18, 4807-4818; Roose et al., 1999, Science 285, 1923-1926).

Недавно было показано, что с-myc, известный онкоген, представляет собой ген-мишень для опосредуемой β-катенином/TCF4 транскрипции (He et al., 1998, Science 281, 1509-1512; Kolligs et al., 1999, Mol. Cell. Biol. 19, 5696-5706). Множество других важных генов, включая циклин D1 и металлопротеиназу, которые также вовлечены в онкогенез, идентифицированы регулируемым TCF4/β-катенином транскрипционным путем (Crawford et al., 1999, Oncogene 18, 2883-2891; Shtutman et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 11, 5522-5527; Tetsu and McCormick, 1999, Nature, 398, 422-426). Кроме того, обнаружено, что сверхэкспрессия некоторых, расположенных ниже по ходу транскрипции медиаторов сигнального пути Wnt регулирует апоптоз (Morin et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7950-7954; He et al., 1999, Cell 99, 335-345; Orford et al., 1999, J. Cell. Biol., 146, 855-868; Strovel and Sussman, 1999, Exp. Cell. Res., 253, 637-648). Сверхэкспрессия АРС в колоректальных раковых клетках человека индуцирует апоптоз (Morin et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 7950-7954), при этом эктопическая экспрессия β-катенина ингибирует апоптоз, что связано с утратой присоединения к внеклеточному матриксу (Orford et al., 1999, J. Cell. Biol., 146, 855-868). Ингибирование транскрипции ТСF4/β-катенина за счет экспрессии доминантно-негативного мутанта TCF4 блокирует Wnt-1-опосредуемое выживание клетки и делает клетки чувствительными к апоптотической стимуляции, как, например, противораковый агент (Shaoqiong Chen et al., 2001, J. Cell. Biol., 152, 1, 87-96), и мутация АРС ингибирует апоптоз за счет значительной экспрессии выжившими клетками хорошо известного антиапоптотического белка (Тао Zhang et al., 2001, Cancer Research, 62, 8664-8667).

Хотя мутации в гене Wnt не обнаружены в случае рака человека, мутация в АРС или β-катенине, как это происходит в большинстве колоректальных опухолей, в результате приводит к неподходящей активации TCF4, сверхэкспрессии с-myc и продуцированию опухолевого роста (Rubinfeld et al., 1997, Science, 275, 1790-1792; Morin et al., 1997, Science, 275, 1787-1790; Caca et al., 1999, Cell. Growth. Differ. 10, 369-376). Опухолевый ген-супрессор (АРС) утрачивается или инактивируется в 85% колоректального рака, а также в случае множества других форм рака (Kinzler and Vogelstein, 1996, Cell 87, 159-170). Основной ролью АРС является роль негативного регулятора каскада Wnt-сигнальной трансдукции. Ключевая особенность этого пути включает модуляцию стабильности и локализацию цитозольного пула β-катенина за счет взаимодействия с большим комплексом на основе аксина, который включает АРС. Это взаимодействие в результате приводит к фосфорилированию β-катенина, таким образом, нацеливая его на деградацию.

CREB-связывающие белки (СВР)/р300 первоначально идентифицированы в тестах по взаимодействию белка, сначала через его ассоциацию с фактором транскрипции CREB (Chrivia et al., 1993, Nature, 365, 855-859) и, позднее, через его взаимодействие с аденовирус-трансформирующим белком Е1А (Stein et al., 1990, J. Viol., 64, 4421-4427; Eckner et al., 1994, Genes. Dev., 8, 869-884). СВР обладает потенциалом в отношении принятия участия во множестве клеточных функций, включая транскрипционную соактиваторную функцию (Shikama et al., 1997, Trends. Cell. Biol., 7, 230-236; Janknecht and Hunter, 1996, Nature, 383, 22-23). СВР/р300 усиливает опосредуемую β-катенином активацию siamois-промотора, известную Wnt-мишень (Hecht et al., 2000, EMBO J. 19, 8, 1839-1850). β-Катенин непосредственно взаимодействует с CREB-связывающим доменом СВР, и β-катенин вместе с СВР приводит к синергизму в отношении стимуляции транскрипционной активации ТСР4/β-катенина (Ken-Ichi Takemaru and Randall T. Moon, 2000, J. Cell. Biol., 149, 2, 249-254).

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение, в общем, относится к альфа-спиральным миметическим структурам и к соединению, относящемуся к ним. Настоящее изобретение также относится к их применению при лечении патологических состояний, например раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, и к фармацевтическим композициям, содержащим данные миметики.

Из приведенных выше обсуждений предшествующего уровня видно, что комплекс TCF4/β-катенина и СВР пути Wnt может быть выбран в качестве молекул-мишеней для регуляции роста клеток, онкогенеза и апоптоза клеток и т.д. Соответственно, настоящее изобретение также направлено на удовлетворение потребности в соединениях, которые блокируют путь транскрипции TCF4/β-катенина за счет ингибирования СВР и поэтому могут быть использованы для лечения ракового заболевания, в частности колоректального рака, и фиброзных заболеваний. В своих аспектах настоящее изобретение относится к новому типу конформационно затрудненных соединений, имитирующих вторичную структуру альфа-спиральных участков биологически активных пептидов и белков. Настоящее изобретение также раскрывает библиотеки, содержащие такие соединения, а также их синтез и скрининг.

Соответственно, настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления.

(1) Соединение, имеющее следующую общую формулу (I):

где

А означает -CHR⁷-, где R⁷ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

G означает -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- или -C(R⁶)₂-, где R⁶ независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;

R¹ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)- или -(SO₂)-; W²² означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и

R³ означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Соединение, согласно приведенному выше п.(1), где в формуле (I)

G означает -NH-, -NR⁶-, -O- или -C(R⁶)₂-, где R⁶ независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;

R¹ означает -Ra-R¹⁰; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R¹⁰ означает необязательно замещенный бициклический конденсированный арил или необязательно замещенный бициклический конденсированный гетероарил.

(3) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.

(4) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил.

(5) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

(6) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R³ означает С_1-4алкил.

(7) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.

(8) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил.

(9) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

G означает -NH-, -NR⁶- или -O-, где R⁶ означает низший алкил или низший алкенил.

(10) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

G означает -NR⁶-, где R⁶ означает низший алкил или низший алкенил.

(11) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и

R¹⁰ означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил.

(12) Соединение, согласно любому из приведенных выше пп.(3)-(10), где в формуле (I)

Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и

(13) Соединение, согласно приведенному выше п.(11), где в формуле (I)

R³ означает С_1-4алкил.

(14) Соединение, согласно приведенному выше п.(11), где в формуле (I)

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

(15) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R¹ означает -Ra-R¹⁰; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R¹⁰ означает необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изохинолинил, необязательно замещенный хиназолинил, необязательно замещенный хиноксалинил, необязательно замещенный циннолинил, необязательно замещенный нафтиридинил, необязательно замещенный бензотриазинил, необязательно замещенный пиридопиримидинил, необязательно замещенный пиридопиразинил, необязательно замещенный пиридопиридазинил, необязательно замещенный пиридотриазинил, необязательно замещенный инденил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный индолил, необязательно замещенный индазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензотиадиазолил, необязательно замещенный фуропиридинил, необязательно замещенный тиенопиридинил, необязательно замещенный пирропиридинил, необязательно замещенный оксазолопиридинил, необязательно замещенный тиазолопиридинил или необязательно замещенный имидазопиридинил;

R³ означает С_1-4алкил;

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

(16) Соединение, согласно приведенному выше п.(9), где в формуле (I)

R³ означает С_1-4алкил;

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

(17) Соединение, согласно приведенному выше п.(10), где в формуле (I)

R³ означает С_1-4алкил; и

(18) Соединение, согласно приведенному выше п.(2), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(19) Соединение, согласно приведенному выше п.(9), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(20) Соединение, согласно приведенному выше п.(10), где в формуле (I)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(21) Соединение, имеющее следующую общую формулу (II):

где

R⁹¹ выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя; и

R⁹² выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя;

или его соль.

(22) Соединение, согласно приведенному выше п.(21), где в формуле (II)

(23) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

(24) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

(25) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

(26) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

R³ означает С_1-4алкил.

(27) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

(28) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

R⁷ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил.

(29) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

G означает -NH-, -NR⁶- или -O-, где R⁶ означает низший алкил или низший алкенил.

(30) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

G означает -NR⁶-, где R⁶ означает низший алкил или низший алкенил.

(31) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и

(32) Соединение, согласно любому из приведенных выше пп.(23)-(30), где в формуле (II)

Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и

(33) Соединение, согласно приведенному выше п.(31), где в формуле (II)

R³ означает С_1-4алкил.

(34) Соединение, согласно приведенному выше п.(31), где в формуле (II)

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

(35) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

R³ означает С_1-4алкил;

(36) Соединение, согласно приведенному выше п.(29), где в формуле (II)

R³ означает С_1-4алкил; и

(37) Соединение, согласно приведенному выше п.(30), где в формуле (II)

где R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(38) Соединение, согласно приведенному выше п.(22), где в формуле (II)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(39) Соединение, согласно приведенному выше п.(29), где в формуле (II)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(40) Соединение, согласно приведенному выше п.(30), где в формуле (II)

R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ означает С_1-4алкил; и

(41) Способ получения соединения, имеющего следующую общую формулу (I):

где

А означает -CHR⁷-,

где R⁷ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

G означает -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- или -C(R⁶)₂-,

где R⁶ независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила и необязательно замещенного алкинила;

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰,

где W²¹ означает -(CO)- или -(SO₂)-;

W²² означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен;

Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и

R²⁰ означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил; и

или его соли,

который включает взаимодействие соединения, имеющего следующую общую формулу (II):

где

R⁹¹ выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя;

R⁹² выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя; и

другие символы являются такими, как определено выше; или его соли

с кислотой.

Настоящее изобретение также относится к библиотекам, содержащим одно или более соединений приведенной выше формулы (I), а также к способам синтеза таких библиотек и способам их скрининга для идентификации биологически активных соединений.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и, если необходимо, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Также раскрыты композиции, содержащие соединение настоящего изобретения, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения состояния при раковом заболевании или фиброзе путем введения соединения формулы (I). Настоящее изобретение также относится к способам предупреждения или лечения нарушений, связанных с Wnt-сигнальным путем. Нарушения, которые можно лечить или предупреждать, используя соединение или композицию настоящего изобретения, включают опухоль или раковое заболевание (например, KSHV-ассоциированная опухоль), фиброзные заболевания, рестеноз, связанный с ангиопластикой, поликистоз почки, аберрантный ангиогенез, туберозный склерозный комплекс, потерю волос и болезнь Альцгеймера. Такие способы включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения или композиции настоящего изобретения в количестве, эффективном для достижения желаемого результата.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны при ссылке на прилагаемые фигуры и последующее подробное описание. В данном описании приводятся различные ссылки, согласно которым более подробно описываются некоторые методики, соединения и/или композиции и которые во всей их полноте включены в данное описание посредством ссылки.

Краткое описание фигур

На фигурах 1, 2 и 3 представлена общая схема синтеза для получения альфа-спиральных миметиков согласно настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение, в общем, относится к альфа-спиральным миметическим структурам и к соединению, относящемуся к ним. Настоящее изобретение также относится к конформационно затрудненным соединениям, имитирующим вторичную структуру альфа-спиральных участков биологических пептидов и белков (также обозначенных в данном описании как «альфа-спиральные миметики»), и относится также к химическим библиотекам, относящимся к ним. Соединения настоящего изобретения пригодны в качестве биоактивных агентов, включая (но не ограничиваясь ими) их применение в качестве диагностических, профилактических и/или терапевтических агентов. Библиотеки альфа-спиральных миметических структур настоящего изобретения пригодны для идентификации биоактивных агентов, имеющих такое применение. В практике настоящего изобретения данные библиотеки могут содержать от десятков до сотен тысяч (или более) отдельных альфа-спиральных структур (также обозначенных в данном описании как «члены»).

Определения

Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения для целей настоящего изобретения.

Термин «низший», если не указано иное, означает, что число атомов углерода, образующих данные радикалы, составляет от одного до шести.

Выражение «необязательно замещенный», если не указано иное, означает, что данный радикал может состоять только из водородных заместителей по доступным валентностям или дополнительно может включать один или более неводородных заместителей по доступным валентностям. Как правило, неводородный заместитель может быть любым заместителем, который может быть связан с атомом данного радикала, который предназначен быть замещенным. Примеры заместителей включают, но не ограничиваясь ими, -R⁸, -ОН, -OR⁸, -ОС(О)R⁸, -ОС(О)OR⁸, -СООН, -COOR⁸, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NH₂, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, -SH, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁸, -SO₂NR⁸R⁴, -SO₃H, -SOR⁸, -NHC(NH₂)(=NH), -NHC(NHR⁸)(=NR⁴), -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, -OP(=O)(OR⁸)₂, -OP(=O)(OR⁸)(OH), -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)₂, -CN, -NO₂ и галоген, где R⁸ и R⁴ независимо выбирают из линейного или с разветвленной цепью, циклического или нециклического, замещенного или незамещенного алкила, арила и арилалкила. Кроме того, заместители могут быть защищены защитной группой или они сами могут быть защитной группой.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Термин «галоген-» означает фтор-, хлор-, бром- или йод-.

Термин «алкил» означает насыщенный, линейный или разветвленный, алифатический радикал, имеющий цепь из атомов углерода. Термин «С_Х-Yалкил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 1-10, более предпочтительно, 1-6, наиболее предпочтительно, 1-4. Неограничивающие примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и т.п.

Термин «алкенил» означает линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит по меньшей мере одну двойную «углерод-углеродную» связь. Термин «С_Х-Yалкенил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 2-10, более предпочтительно, 2-6. Неограничивающие примеры алкенила включают этенил (винил), аллил, изопропенил, 2-метилаллил, 1-пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и т.п.

Термин «алкинил» означает линейную или разветвленную углеродную цепь, которая содержит по меньшей мере одну тройную «углерод-углеродную» связь. Термин «С_Х-Yалкинил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 2-10, более предпочтительно, 2-6. Неограничивающие примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и т.п.

Термин «алкилен», если не указано иное, означает линейную или разветвленную, насыщенную, алифатическую, поливалентную углеродную цепь. Термин «С_Х-Yалкилен» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 1-10, более предпочтительно, 1-6. Неограничивающие примеры алкилена включают метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), метилметилен (-СН(СН₃)-), 1,2-пропилен (-СН₂СН(СН₃)-), 1,3-пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), 1,2-бутилен (-СН₂СН(СН₂СН₃)-), 1,3-бутилен (-СН₂СН₂СН(СН₃)-), 1,4-бутилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-), 2-метилтетраметилен (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₂-), пентаметилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-), 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.

Термин «окси» означает радикал -О-. Следует заметить, что радикал окси может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных оксигрупп, включая гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси и т.п.

Термин «тио» означает радикал -S-. Следует заметить, что радикал тио может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных тиогрупп, включая меркапто, алкилтио, арилтио, гетероарилтио и т.п.

Термин «сульфинил» означает радикал -SO-. Следует заметить, что сульфинил может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфинильных групп, включая алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил и т.п.

Термин «сульфонил» означает радикал -SO₂-. Следует заметить, что сульфонил может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием различных сульфонильных групп, включая алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и т.п.

Термин «алкокси» означает кислородный остаток, содержащий дополнительный алкильный заместитель. Термин «С_Х-Yалкокси» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в цепи. Число атомов углерода в цепи предпочтительно составляет 1-10, более предпочтительно, 1-6. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексилокси, изогексилокси и т.п.

Термин «гетероатом» относится к атому, который не является атомом углерода и атомом водорода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваясь ими, атомы азота, кислорода и серы.

Термин «арил» означает моноциклический или полициклический радикал, где каждое кольцо является ароматическим или когда конденсирован с одним или более кольцами образует ароматическое кольцо. Термин «С_Х-Yарил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода в кольцевой системе. Число атомов углерода в кольце предпочтительно составляет 6-14, более предпочтительно, 6-10. Неограничивающие примеры арила включают фенил, нафтил, инденил, азуленил, бифенил, флуоренил, антраценил, феналенил и т.п.

Термин «гетероарил» означает моноциклический или полициклический ароматический радикал, где по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода. Термин «Х-Y-членный гетероарил» обычно используют, когда X и Y указывают число атомов углерода и гетероатомов в кольцевой системе. Число атомов углерода и гетероатомов в кольце предпочтительно составляет 5-14, более предпочтительно, 5-10. Монокольцевые гетероарильные группы включают, но не ограничиваясь ими, кольцевые ароматические группы, имеющие пять или шесть атомов кольца, где по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода. Атомы азота могут быть необязательно кватернизованными, и атомы серы могут быть необязательно окисленными. Неограничивающие примеры моноциклических гетероарильных групп настоящего изобретения включают, но не ограничиваясь ими, производные фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. Термин «гетероарил» также включает, но не ограничиваясь ими, бициклы или трициклы, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, состоящей из арила, циклоалкила и другого моноциклического гетероарила или гетероциклоалкила. Неограничивающие примеры бициклического или трициклического гетероарила включают, но не ограничиваясь ими, производные бензофурана (например, бензо[b]фуран), бензотиофена (например, бензо[b]тиофен), бензимидазола, бензотриазина (например, бензо[e][1,2,4]триазин, бензо[d][1,2,3]триазин), пиридопиримидина (например, пиридо[4,3-d]пиримидин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[3,2-d]пиримидин, пиридо[2,3-d]пиримидин), пиридопиразина (например, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[2,3-b]пиразин), пиридопиридазина (например, пиридо[2,3-с]пиридазин, пиридо[3,4-с]пиридазин, пиридо[4,3-с]пиридазин, пиридо[3,2-с]пиридазин), пиридотриазина (например, пиридо[2,3-d][1,2,3]триазин, пиридо[3,4-d][1,2,3]триазин, пиридо[4,3-d][1,2,3]триазин, пиридо[3,2-d][1,2,3]триазин, пиридо[3,4-е][1,2,4]триазин, пиридо[3,2-е][1,2,4]триазин), бензотиадиазола (например, бензо[с][1,2,5]тиадиазол), фуропиридина (например, фуро[3,2-b]пиридин, фуро[3,2-с]пиридин, фуро[2,3-с]пиридин, фуро[2,3-b]пиридин), оксазолопиридина (например, оксазоло[4,5-b]пиридин, оксазоло[4,5-с]пиридин, оксазоло[5,4-с]пиридин, оксазоло[5,4-b]пиридин), тиазолопиридина (например, тиазоло[4,5-b]пиридин, тиазоло[4,5-с]пиридин, тиазоло[5,4-с]пиридин, тиазоло[5,4-b]пиридин), имидазопиридина (например, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[4,5-с]пиридин, имидазо[1,5-а]пиридин), хиназолина, тиенопиридина (например, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, тиено[2,3-b]пиридин), индолизина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, циннолина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, пиразолопиридина (например, пиразоло[1,5-а]пиридин), имидазопиримидина (например, имидазо[1,2-а]пиримидин, имидазо[1,2-с]пиримидин, имидазо[1,5-а]пиримидин, имидазо[1,5-с]пиримидин), пирролопиридина (например, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-е]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин), пирролопиримидина (например, пирроло[2,3-d]пиримидин, пирроло[3,2-d]пиримидин, пирроло[1,2-с]пиримидин, пирроло[1,2-а]пиримидин), пирролопиразина (например, пирроло[2,3-b]пиразин, пирроло[1,2-a]пиразин), пирролопиридазина (например, пирроло[1,2-b]пиридазин), триазопиридина (например, триазо[1,5-а]пиридин), птеридина, пурина, карбазола, акридина, пермидина, 1,10-фенантролина, феноксатиина, феноксазина, фенотиазина, феназина и т.п. Бициклические или трициклические гетероарилы могут быть присоединены к исходной молекуле посредством или самой гетероарильной группы, или арила, циклоалкила или гетероциклоалкила, с которым она конденсирована.

Термин «циклоалкил» означает неароматический, насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический или мостиковый полициклический радикал. Термин «C_X-Yциклоалкил» обычно используют, когда Х и Y указывают число атомов углерода в кольцевой системе. Число атомов углерода в кольце предпочтительно составляет 3-10, более предпочтительно, 3-8. Неограничивающие примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, бицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п.

Термин «гетероциклоалкил» означает циклоалкил, как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов, образующих кольцо, представляют собой гетероатом, независимо выбранный из N, О или S. Термин «C_X-Yгетероциклоалкил» обычно используют, когда Х и Y указывают число атомов углерода и гетероатомов в кольцевой системе. Число атомов углерода и гетероатомов в кольце предпочтительно составляет 3-10, более предпочтительно, 3-8. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролидинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п.

Кроме того, приведенные выше определения можно применять к группам, где указанные выше заместители являются связанными. Например, термин «арилалкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу, которая замещена арильными группами, как, например, бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и т.п.

Выражение «конденсированное кольцо», как используется в данном описании, относится к кольцу, которое связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, где атомы кольца, которые являются общими для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом. Неограничивающие примеры общих конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и т.п. Соединения, имеющие конденсированные кольцевые системы, могут быть насыщенными, частично насыщенными или ароматическими.

Выражение «мостиковое кольцо», как используется в данном описании, относится к кольцу, которое связано с другим кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, где два атома кольца, которые являются общими для обоих колец, не являются непосредственно связанными друг с другом. Неограничивающие примеры общих соединений, имеющих мостиковое кольцо, включают адамантин, борнеол, норборнан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан и т.п.

Выражение «защищенные производные» означает производные соединения, в которых активный участок или участки блокированы защитными группами. Полный перечень подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3-е изд., John Wiley & Sons, Inc., 1999.

Термин «изомеры» означает любые соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но различающиеся по природе или последовательности связывания атомов или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются по расположению их атомов в пространстве, называют «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют «диастереомерами», и стереоизомеры, которые являются ненакладываемыми друг на друга зеркальными отображениями, называют «энантиомерами» или иногда «оптическими изомерами». Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют «хиральным центром». Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм называют «рацемической смесью». Соединение, которое обладает более чем одним хиральным центром, имеет 2^n-1 энантиомерные пары, где n равно числу хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать в виде или индивидуального диастереомера, или в виде смеси диастереомеров, называемой «диастереомерной смесью». Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к данному хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются по правилам R- и S-секвенирования по Cahn, Ingold и Prelog. Конвенции по стереохимической номенклатуре, способам определения стереохимии и разделению стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. “Advanced Organic Chemistry”, 4-ое изд., March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992).

Термин «животное» включает людей, не являющихся людьми млекопитающих (например, мыши, крысы, собаки, кошки, кролики, крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи, олени и т.п.) и немлекопитающих (например, птицы и т.п.).

Термин «заболевание», в частности, включает любое болезненное состояние животного или его части и включает болезненное состояние, которое может быть присуще или вызвано медицинской или ветеринарной терапией, применяемой к такому животному, т.е. «побочными эффектами» такой терапии.

Выражение «фармацевтически приемлемый» означает, что может быть использовано при получении фармацевтической композиции, которая, как правило, безопасна, нетоксична и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной, и включает, что приемлемо для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения в случае человека.

Выражение «фармацевтически приемлемая соль» или «соль» означает соли соединений настоящего изобретения, которые являются фармацевтически приемлемыми, как описано выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, энантовая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают аддитивные соли оснований, которые могут образовываться, когда присутствующие кислотные протоны способны взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Выражение «количество, эффективное для лечения» означает такое количество, которое, когда его вводят животному для лечения заболевания, является достаточным для эффективности такого лечения данного заболевания.

Выражение «количество, эффективное для предупреждения» означает такое количество, которое, когда его вводят животному для предупреждения заболевания, является достаточным для эффективности такой профилактики данного заболевания.

Термин «лечение» или «лечить» означает любое введение соединения настоящего изобретения и включает:

(1) предупреждение заболевания, возникающего у животного, которое может быть предрасположено к данному заболеванию, но еще не подвергшееся заболеванию, или выявление патологии или симптоматики данного заболевания,

(2) ингибирование заболевания у животного, которому оно подвергнуто, или выявление патологии или симптоматики данного заболевания (то есть задержка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или

(3) ослабление заболевания у животного, которому оно подвергнуто, или выявление патологии или симптоматики данного заболевания (то есть реверсирование патологии и/или симптоматики).

В отношении всех определений, представленных в данном описании, следует заметить, что данные определения можно интерпретировать как неокончательные в том смысле, что могут быть включены дальнейшие заместители, кроме указанных.

Альфа-спиральные миметики

В одном аспекте настоящего изобретения раскрывается соединение, имеющее альфа-спиральную миметическую структуру, отвечающее следующей формуле (I):

где

А означает -CHR⁷-,

G означает -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- или -C(R⁶)₂-,

R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰,

где W²¹ означает -(CO)- или -(SO₂)-;

W²² означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен;

Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте осуществления А означает -(CHR⁷)-, где R⁷ означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил.

Примеры необязательно замещенной алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, карбоксибутил, карбамоилметил, карбамоилэтил, карбамоилпропил, карбамоилбутил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, метилтиометил, метилтиоэтил, метилтиопропил, метилтиобутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и т.п.

Примеры алкенильной группы включают этенил, аллил, 1-пропенил, 2-метилаллил и т.п.

Примеры алкинильной группы включают 1-пропинил, этинил и т.п.

Примеры арила и гетероарила включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.

Примеры циклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и т.п.

В другом варианте осуществления А означает -(CHR⁷)-, где R⁷ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, каждый из которых представлен формулой -Rc-R⁷⁰, где Rc означает связь или необязательно замещенный низший алкилен, и R⁷⁰означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил.

Примеры низшей алкиленовой группы включают метилен, этилен, метилметилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 1,4-бутилен, 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.

Примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бифенил, фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетрагидронафтил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.

Примеры циклоалкильной группы и гетероциклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил и т.п.

В отдельном варианте осуществления формулы (I), в приведенных выше вариантах осуществления R⁷⁰ означает необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Предпочтительные примеры арильной группы и гетероарильной группы включают фенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, бензотиенил и т.п.

Наиболее предпочтительные примеры арильной группы включают фенил и т.п.

Примеры заместителей для R⁷ включают -R⁸, -ОН, -OR⁸, -ОС(О)R⁸, -ОС(О)OR⁸, -СООН, -COOR⁸, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NH₂, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, -SH, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁸, -SO₂NR⁸R⁴, -SO₃H, -SOR⁸, -NHC(NH₂)(=NH), -NHC(NHR⁸)(=NR⁴), -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, -OP(=O)(OR⁸)₂, -OP(=O)(OR⁸)(OH), -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)₂, -CN, -NO₂ и галоген, где R⁸ и R⁴ независимо выбирают из линейного или с разветвленной цепью, циклического или нециклического, замещенного или незамещенного алкила, арила и арилалкила.

Предпочтительные примеры заместителей включают -ОН, -СООН, -ОС(О)R⁸, -ОС(О)OR⁸, -NH₂, -SH, -SO₃H, -SOR⁸, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(OR⁸)₂, -OP(=O)(OR⁸)(OH), -OP(=O)(ONa)₂, -OP(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)-O-OP(=O)(ONa)₂ и галоген.

Наиболее предпочтительные примеры заместителей включают -ОН, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂ и галоген.

В одном варианте осуществления G означает -NH-, -NR⁶-, -O-, -CHR⁶- или -C(R⁶)₂-, где R⁶ независимо выбирают из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила или необязательно замещенного алкинила.

G предпочтительно означает -NH-, -NR⁶- или -O-, более предпочтительно, -NR⁶-.

Примеры алкильной группы включают С_1-4алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Примеры алкенильной группы включают этенил, аллил, 1-пропенил, 2-метилаллил и т.п.

Примеры алкинильной группы включают 1-пропинил, этинил и т.п.

R⁶ предпочтительно означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил, более предпочтительно, низший алкил (например, метил) или низший алкенил (например, аллил).

В одном варианте осуществления R¹ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, каждый из которых представлен формулой -Ra-R¹⁰; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R¹⁰ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил.

В другом варианте осуществления R¹ означает необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, каждый из которых представлен формулой -Ra-R¹⁰; где Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R¹⁰ означает необязательно замещенный бициклический конденсированный арил или необязательно замещенный бициклический конденсированный гетероарил.

В отдельном варианте осуществления формулы (I), в приведенных выше вариантах осуществления Ra означает необязательно замещенный низший алкилен, и R¹⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Предпочтительные примеры низшей алкиленовой группы включают метилен или этилен и т.п.

Предпочтительные примеры арильной группы и гетероарильной группы включают бициклическую конденсированную арильную группу и бициклическую конденсированную гетероарильную группу, такую как нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, бензотриазинил, инденил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиридопиридазинил, пиридотриазинил, бензофурил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фуропиридинил, тиенопиридинил, пирропиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиридинил и т.п.

Примеры заместителей для R¹ включают -R⁸, -ОН, -OR⁸, -СООН, -COOR⁸, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NH₂, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, -SH, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁸, -SO₂NR⁸R⁴, -SO₃H, -SOR⁸, -NHC(NH₂)(=NH), -NHC(NHR⁸)NR⁴, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, -CN, -NO₂ и галоген, где R⁸ и R⁴ независимо выбирают из линейного или с разветвленной цепью, циклического или нециклического, замещенного или незамещенного алкила, арила и арилалкила.

Предпочтительные примеры заместителей включают -NH₂, -ОН, -OR⁸, -СООН, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NHR⁸, -NR⁸R⁴ или галоген. Более предпочтительные примеры заместителей включают -NH₂, -ОН, -СООН, -CONH₂ или галоген.

В одном варианте осуществления R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(CO)- или -(SO₂)-; W²² означает связь, -О-, -NH- или необязательно замещенный низший алкилен; Rb означает связь или необязательно замещенный низший алкилен; и R²⁰ означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил и т.п.

Примеры низшей алкиленовой группы для W²² включают метилен, этилен, пропилен, бутилен и т.п.

Примеры низшей алкиленовой группы для Rb включают метилен, этилен, метилметилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 1,4-бутилен, 1,2,3-пропантриил, 1,3,3-пропантриил и т.п.

Примеры алкенильной группы включают этенил, аллил, 1-пропенил, 2-метилаллил и т.п.

Примеры алкинильной группы включают 1-пропинил, этинил и т.п.

В отдельном варианте осуществления формулы (I), в приведенных выше вариантах осуществления R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, W²¹ означает -(CO)-; W²² означает -NH-; Rb означает необязательно замещенный низший алкилен; R²⁰ означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Предпочтительные примеры арильной группы и гетероарильной группы включают моноциклическую арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу, такую как фенил, нафтил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пирролил, тиенил, фурил, тиазолил, оксазолил, имидазолил и т.п.

Примеры заместителей для R²⁰ включают -R⁸, -ОН, -OR⁸, -СООН, -COOR⁸, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NH₂, -NHR⁸, -NR⁸R⁴, -SH, -SR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁸, -SO₂NR⁸R⁴, -SO₃H, -SOR⁸, -NHC(NH₂)(=NH), -NHC(NHR⁸)NR⁴, -OP(=O)(OH)₂, -OP(=O)(ONa)₂, -CN, -NO₂ и галоген, где R⁸ и R⁴ независимо выбирают из линейного или с разветвленной цепью, циклического или нециклического, замещенного или незамещенного алкила, арила и арилалкила.

Предпочтительные примеры заместителей включают -NH₂, -ОН, -OR⁸, -СООН, -CONH₂, -CONHR⁸, -CONR⁸R⁴, -NHR⁸, -NR⁸R⁴ или галоген.

В одном варианте осуществления R³ означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил.

Предпочтительные примеры алкильной группы включают метил, этил и т.п.

Примеры алкенильной группы включают этенил, аллил, 1-пропенил, 2-метилаллил и т.п.

Примеры алкинильной группы включают 1-пропинил, этинил и т.п.

R³ предпочтительно означает С_1-4алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, более предпочтительно, метил или этил.

Общий синтез соединений настоящего изобретения можно проводить способом, проиллюстрированным на фигурах 1, 2 и 3.

Согласно фигурам 1, 2 и 3, например, соединение (IX) может иметь указанную структуру, где R¹ и R³ являются такими, как определено выше, и R⁹¹ и R⁹² представляют собой защитную группу, пригодную для использования в синтезе, где эта защитная группа может быть присоединена к полимерному твердому носителю или линкеру для проведения твердофазного синтеза. Пригодные группы R⁹¹ и R⁹² включают необязательно замещенные алкильные группы и в предпочтительном варианте осуществления оба R⁹¹ и R⁹² означают метильную или этильную группу. Такое соединение (IX) можно без труда синтезировать путем восстановительного аминирования H₂N-R¹ с CH(OR⁹¹)(OR⁹²)-C(=O)R³, путем восстановительного аминирования R^1a-CHO (где R¹ соответствует СН₂-R^1a) с CH(OR⁹¹)(OR⁹²)-CHR³NH₂, путем реакции замещения между H₂N-R¹ и CH(OR⁹¹)(OR⁹²)-CHR³-LG (где LG относится к удаляемой группе, например галогену (Hal)) или путем реакции замещения между LG-R¹ и CH(OR⁹¹)(OR⁹²)-CHR³-NH₂, (где LG относится к удаляемой группе, например галогену (Hal)).

Соединение (III) может иметь указанную структуру, где PG представляет собой аминозащитную группу, пригодную для использования в пептидном синтезе, и А является таким, как определено выше. Предпочтительные защитные группы включают 9Н-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилоксикарбонил (ВОС), метилоксикарбонил (МОС) и аллилоксикарбонил (Alloc). N-Защищенные аминокислоты являются коммерчески доступными; например, Fmoc-аминокислоты доступны из множества источников. В случае азидного производного аминокислоты, служащего в качестве соединения (III), такие соединения могут быть получены из соответствующей аминокислоты по реакции, раскрытой Zaloom et al. (J. Org. Chem. 46:5173-76, 1981).

Соединение (VI) настоящего изобретения может иметь указанную структуру, где G и R² являются такими, как определено выше. Другие подходящие соединения (VI) являются коммерчески доступными из множества источников или могут быть получены способами, хорошо известными в органической химии.

Соединения (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) и (XXI) являются коммерчески доступными из множества источников или могут быть получены способами, хорошо известными в органической химии.

Как проиллюстрировано на фиг.1, 2 и 3, альфа-спиральные миметики формулы (I) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (IX) с соединением (Х) с получением комбинированного соединения (III) с последующей обработкой комбинированного соединения (III) пиперидином с получением соединения (IV). Путем взаимодействия соединения (IV) с соединением (VI), с получением соединения (II) и последующей циклизации полученного промежуточного продукта получают соединение с альфа-спиральной миметической структурой формулы (I). Или, как проиллюстрировано на фиг.1, 2 и 3, альфа-спиральные миметики формулы (I) можно синтезировать путем взаимодействия соединения (VI) с соединением (XV), получая комбинированное соединение (VII), последующей обработки соединения (VII) гидроксидом лития, гидроксидом натрия или гидроксидом калия с получением соединения (VIII). Путем взаимодействия соединения (VIII) с соединением (IX) с получением соединения (II) и последующей циклизации полученного промежуточного продукта получают соединение с альфа-спиральной миметической структурой формулы (I).

Способ получения соединения (I) не ограничен способами, описанными в данном описании. Например, соединения настоящего изобретения можно получать путем модификации или превращения заместителя соединения, служащего в качестве предшественника соединений, согласно способу или комбинациям способов, описанных в обычных публикациях в области химии.

Синтез конкретных соединений настоящего изобретения описан в рабочих примерах.

Соединение, имеющее следующую общую формулу (II), является новым промежуточным соединением для получения соединения формулы (I):

где

R⁹¹ выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя; и

R⁹² выбирают из необязательно замещенного алкила, линкера или твердого носителя.

Примеры и предпочтительные варианты осуществления A, G, R¹, R² и R³ формулы (II) являются такими, как определено для формулы (I).

Примеры необязательно замещенного алкила для R⁹¹ и R⁹²включают такие, как определено для R⁷, и т.п.

Примеры линкера и твердого носителя для R⁹¹ и R⁹² включают такие для получения библиотек, как пояснено ниже.

Реакция циклизации соединения (II) для получения соединения (I) подробно поясняется в нижеследующем контексте.

Реакцию циклизации можно осуществлять путем взаимодействия соединения (II) с кислотой.

Порядок добавления реагентов особым образом не ограничен, и, например, кислоту можно добавлять к соединению (II) или наоборот.

Кислота, используемая для осуществления реакции циклизации, особым образом не ограничена, и ее примеры включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п.; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота; раствор хлористого водорода/раствор бромистого водорода; фтористый водород и т.п.

В дополнение, воду, анизол, м-крезол, этандитиол, тиоанизол или триизопропилсилан можно использовать вместе с кислотой.

Количество кислоты, используемой при реакции циклизации, обычно составляет от 0,001 моль до 1000 моль, предпочтительно, от 1 моль до 100 моль, более предпочтительно, от 5 моль до 50 моль, в расчете на 1 моль соединения (II).

Реакцию циклизации можно осуществлять в растворителе или без него. Растворитель, используемый в реакции циклизации, может быть любым, пока он не ингибирует реакцию. Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ), метил-трет-бутиловый эфир, 1,4-диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), диметиловый эфир этиленгликоля, 1,3-диоксолан, 2-метилтетрагидрофуран и т.п.; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (DMAc), диметилсульфоксид (ДМСО), сульфолан, N-метил-2-пирролидинон (NMP), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (DMI), гексаметилфосфорамид (НМРА), ацетонитрил, пропионнитрил и т.п.; галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, монохлорбензол и т.п.; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; вода и т.п., и их смешанные растворители. Когда используют смешанный растворитель, растворители можно смешивать в любых соотношениях.

Несмотря на то что температура реакции в реакции циклизации зависит от используемого реагента и т.п., она обычно составляет от -40°С до 120°С, предпочтительно, от -20°С до 60°С, более предпочтительно, от -10°С до 40°С. Время реакции обычно составляет от 0,5 часов до 96 часов, предпочтительно, от 1 часа до 48 часов.

Соединение (I), полученное по реакции циклизации, можно выделять и очищать стандартным методом, таким как, например, экстракция, промывка водой, промывка кислотой, промывка щелочью, кристаллизация, перекристаллизация, колоночная хроматография на силикагеле.

Кроме того, продолжая пояснение, соединения настоящего изобретения, их соли и их производные, пригодные в качестве пролекарств, являются превосходными в отношении селективности фармакологического действия, безопасности (различные токсичности и безопасная фармакология), фармакокинетических характеристик, физико-химических свойств и т.п., и, следовательно, может быть подтверждена пригодность в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Примеры тестов, касающихся селективности фармакологического действия, включают, но не ограничиваясь ими, следующий перечень, включающий тесты на ингибирование или активацию в случае различных фармакологических рецепторов-мишеней, тесты на ингибирование в случае различных фармакологических ферментов-мишеней, ионных каналов или транспортеров, клеточные тесты, используемые для оценки различного фармакологического действия, и т.п.

Примеры тестов, касающихся безопасности, включают, но не ограничиваясь ими, следующий перечень, включающий тесты на цитотоксичность (например, тесты с использованием клеток HL60, гепатоцитов и т.д., и т.п.), тесты на генотоксичность (например, Ames-тест, тест мышиной лимфомы ТК, тест хромосомной аберрации, микроядерный тест и т.п.), тесты на чувствительность кожи (например, метод Buehler, метод GPMT, метод АРТ, тест LLNA и т.п.), тесты на фотосенсибилизацию кожи (например, метод Адъюванта и Стрипа и т.п.), тесты на раздражение глазного яблока (например, однократная инстилляция, краткосрочная повторная инстилляция, периодически повторяющаяся инстилляция и т.п.), тесты на безопасность фармакологии для сердечно-сосудистой системы (например, метод телеметрии, метод APD, тест в отношении ингибирования hERG и т.п.), тесты на безопасность фармакологии для центральной нервной системы (например, метод FOB, модифицированная версия метода Ирвина и т.п.), тесты на безопасность фармакологии для дыхательной системы (например, метод измерения с использованием аппарата, измеряющего функцию внешнего дыхания, метод измерения с использованием анализатора газов крови и т.п.), тесты на общую токсичность и т.п.

Примеры тестов, касающихся фармакокинетических характеристик, включают, но не ограничиваясь ими, следующий перечень, включающий тесты на ингибирование или индукцию фермента цитохрома Р450, тесты на проницаемость клеток (например, тесты с использованием клеток СаСО-2, клеток MDCK и т.д., и т.п.), тест на лекарственный транспортер ATPase, тесты на пероральную абсорбцию, тесты измерения перемещения концентрации крови, тесты в отношении метаболизма (например, тест на стабильность, тест на метаболитные молекулярные виды, тест на реакционную способность и т.п.), тесты на растворимость (например, тест на растворимость, основанный на методе помутнения, и т.п.) и т.п.

Примеры тестов, касающихся физико-химических свойств, включают, но не ограничиваясь ими, следующий перечень, включающий тест на химическую стабильность (например, тест на стабильность с использованием ВЭЖХ и т.д., и т.п.), коэффициент распределения (например, тест на распределение с использованием октанольной фазы/водной фазы и т.п.), тест в отношении константы ионизации, тест в отношении кристаллизации и т.п.

Соединение настоящего изобретения пригодно в качестве биоактивных агентов, таких как диагностические, профилактические и терапевтические агенты. Например, соединение настоящего изобретения может быть использовано для модуляции фактора транскрипции клеточной передачи сигнала, связанного с пептидами у теплокровного животного, способом, включающим введение этому животному эффективного количества соединения формулы (I).

В другом варианте осуществления предлагается способ лечения состояния при раковом заболевании или фиброзе путем введения соединения формулы (I). Соединения формулы (I) можно использовать для ингибирования или лечения нарушений, модулируемых Wnt-сигнальным путем, таких как раковое заболевание, например колоректальный рак, и т.д.

В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, если желательно или необходимо, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В другом аспекте объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения, имеющего общую формулу (I), и фармацевтически приемлемый носитель, которую можно применять для лечения нарушений, модулируемых Wnt-сигнальным путем, особенно с помощью комплекса TCF4-β-катенин-СВР.

Далее, настоящее изобретение относится к способу ингибирования роста опухолевых клеток путем применения описанной выше композиции настоящего изобретения; к способу индуцирования апоптоза опухолевых клеток путем применения описанной выше композиции настоящего изобретения; к способу лечения нарушения, модулированного комплексом TCF4-β-катенин-СВР, путем применения описанной выше композиции настоящего изобретения; и к способу лечения ракового заболевания, такого как колоректальный рак, путем введения композиции настоящего изобретения вместе с другим противораковым агентом, таким как 5-фторурацил (5-FU), таксол, цисплатин, митомицин С, тегафур, ралтитрексед, капецитабин и иринотекан, и т.д.

В другом аспекте настоящего изобретения раскрыты библиотеки, содержащие альфа-спиральные миметические структуры настоящего изобретения. Как только они составлены, библиотеки настоящего изобретения могут быть подвергнуты скринингу в отношении идентификации отдельных членов, обладающих биоактивностью. Такой скрининг библиотек в отношении биоактивных членов может включать, например, оценку связывающей активности членов библиотеки или оценку эффективности членов библиотеки, осуществляемую согласно функциональному анализу. Скрининг обычно осуществляют путем введения в контакт членов библиотеки (или подмножества членов библиотеки) с представляющей интерес мишенью, такой как, например, антитело, фермент, рецептор или линия клеток. Члены библиотеки, которые способны взаимодействовать с представляющей интерес мишенью, в данном описании называются «биоактивными членами библиотеки» или «биоактивными миметиками». Например, биоактивный миметик может быть членом библиотеки, который способен к связыванию с антителом или рецептором, или который способен к ингибированию фермента, или который способен вызывать функциональный ответ или противодействовать функциональному ответу, связанному, например, с линией клеток. Иначе говоря, скрининг библиотек настоящего изобретения позволяет определить, какие члены библиотеки способны взаимодействовать с одной или более представляющими интерес биологическими мишенями. Кроме того, когда происходит взаимодействие, биоактивный миметик (или миметики) затем можно идентифицировать из членов библиотеки. Идентификация отдельного (или ограниченного числа) биоактивного(ых) миметика(ов) из библиотеки приводит к альфа-спиральным миметическим структурам, которые сами по себе являются биологически активными, и, таким образом, они пригодны в качестве диагностических, профилактических или терапевтических агентов и, далее, могут быть использованы для значительно продвигающейся идентификации основных соединений в этих областях.

Синтез пептидных миметиков из библиотеки настоящего изобретения можно осуществлять, используя известные способы пептидного синтеза, в комбинации с первым, вторым и третьим компонентом настоящего изобретения. Более конкретно, любая аминокислотная последовательность может быть добавлена к N-концу и/или С-концу конформационно затрудненного альфа-спирального миметика. С этой целью миметики могут быть синтезированы при использовании твердого носителя (такого как смола РАМ) известными способами (см., например, John M. Stewart and Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, III.) или силил-связанной смолы за счет присоединения спирта (см. Randolph et al., J. Am Chem. Soc. 117:5712-19, 1995).

В дополнение, комбинация способов синтеза как в растворе, так и при использовании твердой фазы может быть использована для синтеза пептидных миметиков настоящего изобретения. Например, твердый носитель может быть использован для синтеза линейной пептидной последовательности вплоть до момента присоединения к последовательности конформационно затрудненной альфа-спирали. Подходящая конформационно затрудненная альфа-спиральная миметическая структура, которая была предварительно синтезирована способами синтеза в растворе, затем может быть добавлена в качестве последующей «аминокислоты» в твердофазный синтез (то есть конформационно затрудненный альфа-спиральный миметик, который имеет как N-конец, так и С-конец, может быть использован в качестве последующей аминокислоты, добавляемой к линейному пептиду). После встраивания конформационно затрудненных альфа-спиральных миметических структур в последовательность затем могут быть добавлены дополнительные аминокислоты для завершения пептидного связывания с твердым носителем. Альтернативно, линейные пептидные последовательности, защищенные на N-конце и С-конце, могут быть синтезированы на твердом носителе, удалены из носителя и затем связаны с конформационно затрудненными альфа-спиральными миметическими структурами в растворе, используя известные способы связывания в растворе.

Что касается способов конструирования библиотек, то традиционные комбинаторные химические способы (см., например, Gallop et al., J. Med. Chem., 37, 1233-1251, 1994) позволяют получать огромное количество соединений, быстро синтезируемых путем последовательной комбинации реагентов до образования основной молекулярной структуры. Комбинаторные способы могут быть использованы для конструкции пептидных библиотек, полученных из встречающихся в природе аминокислот. Например, используя 20 смесей из 20 подходящим образом защищенных и различных аминокислот и связывая каждую с одной из 20 аминокислот, создают библиотеку из 400 (то есть 20²) дипептидов. Повторяя процедуру несколько раз, в результате приходят к получению пептидной библиотеки, включающей примерно 26 биллионов (то есть 20⁸) октапептидов.

Конкретно, синтез пептидных миметиков библиотеки настоящего изобретения можно осуществлять, используя известные способы пептидного синтеза, такие как способы, раскрытые, например, в WO-2005/116032, которая включена в данное описание посредством ссылки.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения настоящее изобретение относится к способам скрининга библиотек на биоактивность и выделения биоактивных членов библиотек.

В одном варианте осуществления данные по биологической активности получали следующим образом. Все соединения подвергали тестированию, используя способ анализа последующего репортерного гена, и по меньшей мере служащие примером соединения показали ингибирующую активность более чем 49% при концентрации 10 мкмоль.

Анализ в отношении репортерного гена

Скрининг ингибирующего действия Wnt-сигнального пути может быть осуществлен в соответствии со следующей методикой, используя стабильно трансфицированную клеточную линию Hek-293, STF1.1.

Питательная среда: модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (DMEM), 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS), Pen-Strep, дополненная 400 мкг/мл G418 для поддержания селекции «управляемого» SuperTOPFLASH гена люцеферазы.

1. В день до анализа клетки распределяют на белом непрозрачном 96-луночном планшете по 20000 клеток на лунку в 20 мкл полной питательной среды.

2. Инкубируют планшет в течение ночи при температуре 37°С в присутствии 5% СО₂ и дают возможность клеткам прикрепляться.

3. На следующий день получают тестируемые ингибиторы в полной питательной среде, без G418, при 2Х желаемой конечной концентрации (все условия выполняют в двойном повторе).

4. Осторожно удаляют прежнюю среду из каждой лунки, используя многоканальный пипеттор.

5. Добавляют 50 мкл свежей питательной среды (без G148), содержащей ингибитор, в каждую лунку.

6. Непременно включают 2 лунки, содержащие только среду, 2 лунки для контроля стимуляции, 2 лунки для контроля ДМСО и лунки для положительного контроля ICG-001 (2, 5 и 10 мкмоль).

7. Как только все ингибиторы и контроли добавлены, планшет инкубируют в течение 1 часа при температуре 37°С в присутствии 5% СО₂.

8. Пока планшет инкубируют, подготавливают свежий раствор 20 мМ LiCl в полной питательной среде (без G418).

9. Спустя 1 час планшет удаляют из инкубатора и добавляют 50 мкл среды, содержащей 20 мМ LiCl, в каждую лунку, за исключением двух лунок нестимулированного контроля (добавляют 50 мкл только полной среды).

10. Планшет инкубируют в течение 24 часов при температуре 37°С в присутствии 5% СО₂.

11. Спустя 24 часа добавляют 100 мкл BrightGlo (Promega; номер по каталогу G7573) в каждую лунку.

12. Планшет встряхивают в течение 5 минут для обеспечения полного лизиса.

13. Планшет считывают в Packard TopCount.

Библиотеки настоящего изобретения также могут быть подвергнуты скринингу биоактивности различными другими способами и методами. Например, скрининг-анализ может быть осуществлен путем (1) введения в контакт миметиков библиотеки с представляющей интерес биологической мишенью, такой как рецептор, давая возможность осуществления связывания между миметиками библиотеки и выбранной мишенью, и (2) детектирования явления связывания путем соответствующего анализа, такого как калориметрический анализ, открытый Lam et al. (Nature, 354, 82-84, 1991) или Graminski et al. (Biotechnology, 12, 1008-1011, 1994) (оба из которых включены в данное описание посредством ссылки). В предпочтительном варианте осуществления члены библиотеки находятся в растворе, и мишень иммобилизована на твердой фазе. Альтернативно, библиотека может быть иммобилизована на твердой фазе и может быть зондирована путем ее введения в контакт с мишенью в растворе.

Способ осуществления теста на связывание также может быть выполнен следующим образом. Способ может включать обеспечение композицией, которая содержит первый соактиватор, взаимодействующий белок и тестируемое соединение. Аминокислотная структура первого соактиватора включает связывающий мотив LXXLL, LXXLI или FXXFF, где Х означает любую аминокислоту. Способ, далее, включает детектирование изменения в связывании между первым соактиватором и взаимодействующим белком вследствие присутствия соединения и последующую характеризацию тестируемого соединения с точки зрения его воздействия на связывание. Тест может быть осуществлен любым способом, согласно которому можно определять воздействие тестируемого соединения на связывание между двумя белками. Множество таких тестов известно в данной области и может быть использовано в способе настоящего изобретения, включая так называемые двугибридные (Two-Hybrid) и Split-гибридные («расщепленные» гибридные) системы. Двугибридная система и различные способы осуществления анализа, использующие данную систему, описаны, например, в патенте США 6410245. Split-гибридная система описана, например, Hsu-Ming Shih et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 13896-13901, ноябрь 1996; и John D. Crispino et al., Molecular Cell, 3, 1-20, февраль 1999. В Split-гибридной системе используют слитый белок, где белок Х слит с lexA ДНК-связывающими доменами (pLexA) и белок Y слит с активатором транскрипции VP16 (pSHM.1-LacZ). Взаимодействие между lexA-X и VP16-Y приводит к экспрессии белка-репрессора тетрациклина (TetR). TetR предотвращает транскрипцию репортерного гена HIS3, делает клетки неспособными к росту в не содержащей гистидина среде. Дезинтеграция взаимодействия белок-белок может восстанавливать способность клеток к росту в такой среде за счет прекращения экспрессии тетрациклинового репрессора. Соответственно, соединения настоящего изобретения могут быть добавлены к растущим клеткам и, если добавление соединения восстанавливает способность клеток к росту в среде, соединение может рассматриваться как эффективный дезинтегратор взаимодействия белок-белок. Дрожжевые штаммы, требующиеся для придания функционируемости Split-гибридной системе, могут быть использованы вместе с двугибридными конструкциями LexA/VP16, как описано Stanley M. Hollenberg et al., Molecular and Cellular Biology, 15(7), 3813-3822, июль 1995. Пригодная модификация Split-гибридной системы была использована Takemaru K.I. и Moon R.T., J. of Cell Biol., 149, 249-254, 2000.

Могут быть также подходящими другие виды анализа. Например, анализы репортерного гена для АР-1, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), например, блокирование продуцирования IL-2 Т-клеточной линией после стимуляции с помощью CD3 и CD28 для поиска ингибиторов транскрипции IL-2. Анализы прямого связывания (между соактиваторами и их «партнерами») могут быть выполнены при использовании спектроскопии резонанса поверхностного плазмона (Biacore, Швеция, Manufactures Suitable Instruments) или ELISA.

Конкретные транскрипционные регуляторы включают, но без ограничения, VP16, VP64, p300, CBP, PCAF.SRC1 PvALF, AtHD2A и ERF-2. См., например, Robyr et al. (2000) Mol. Endocrinol., 14, 329-347; Collingwood et al. (1999) J. Mol. Endocrinol., 23, 255-275; Leo et al. (2000) Gene, 245, 1-11; Manteuffel-Cymborowska (1999), Acta Biochim. Pol., 46, 77-89; McKenna et al. (1999) J. Steroid Bioche, Mol. Biol., 69, 3-12; Malik et al. (2000) Trends Biochem. Sci., 25, 277-283; и Lemon et al. (1999) Curr. Opin. Genet. Dev., 9, 499-504. Другие конкретные факторы транскрипции включают, но без ограничения, OsGAI, HALF-1, C1, Apl, ARF-5, -6, -7 и -8, CPRF1, CPRF4, MYC-RP/GP и TRAB1. См., например, Ogawa et al. (2000) Gene, 245, 21-29; Okanami et al. (1996) Genes Cells, 1, 87-99; Goff et al. (1991) Genes Dev., 5, 298-309; Cho et al. (1999) Plant Mol. Biol., 40, 419-429; Ulmason et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 5844-5849; Sprenger-Haussels et al. (2000) Plant J., 22, 1-8; Gong et al. (1999) Plant Mol. Biol., 41, 33-44; и Hobo et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 15; 348, 15; 353.

Транскрипционный соактиватор может быть человеческим транскрипционным соактиватором. В другом варианте осуществления транскрипционный соактиватор является членом р300/СВР семейства соактиваторов, которые обладают гистонацетилтрансферазной активностью. р300 описан, например, Eckner et al., 1994, и СВР описан Bannister и Kouzarides, 1996. Для целей настоящего изобретения ссылка на р300/СВР относится к человеческим аллельным и синтетическим вариантам р300 и вариантам другого млекопитающего и его аллельным и синтетическим вариантам, а также к.фрагментам вышеуказанных форм р300 человека и млекопитающего. В одном аспекте анализа взаимодействующим белком является фактор транскрипции или второй соактиватор. В одном аспекте анализа взаимодействующий белок представляет собой любой белок из RIP140; SRC-1 (NcoA-1); TIF2 (GRIP-1; SRC-2); p (CIP; RAC3; ACTR; AIB-1; TRAM-1; SRC-3); CBP (р300); TRAP (DRIP); PGC-1; CARM-1; PRIP (ASC-2; AIB3; RAP250; NRC); GT-198 и SHARP (CoAA; p68; p72). В другом аспекте анализа взаимодействующий белок представляет собой любой белок из TAL 1; р73; MDm2; ТВР; HIF-1; Ets-1; RXR; р65; АР-1; Pit-1; HNF-4; Stat-2; HPV Е2; BRCA1; р45 (NF-E2); c-Jun; c-myb; Tax; Sap 1; YY1; SREBP; ATF-1; ATF-4; Cubitus; Interruptus; Gli3; MRF; AFT-2; JMY; dMad; PyLT; HPV E6; CITTA; Tat; SF-1; E2F; junB; RNA helicase A; c/EBP в; GATA-1; Neuro D; Microphthalimia; E1A; TFIIB; p53; p/CAF; Twist; Myo D; pp90 RSK; c-Fos; и SV40 Large Т. В другом аспекте анализа взаимодействующим белком является любой белок из ERAP140; RIP140; Tripl; SWIl (SNF); ARA70; RAP46; TIF1; TIF2; GRIP1 и TRAP. В другом аспекте изобретения взаимодействующий белок представляет собой любой белок из VP16; VP64; р300; CBP; PCAF; SRC1 PvALF; AtHD2A; ERF-2; OsGAI; HALF-1; Cl; AP-1; ARF-5; ARF-6; ARF-7; ARF-8; CPRF1; CPRF4; MYC-RP/GP и TRAB1. В другом аспекте настоящего изобретения первым соактиватором является CBP или р300.

Тестируемое соединение выбирают из соединений, таких как описано в данном описании, например соединений формулы (I). Обычно тестируемое соединение может быть оценено при нескольких различных концентрациях, где такие концентрации должны быть выбраны, частично основываясь на условиях анализа, например концентрации первого соактиватора и взаимодействующего белка. Могут быть использованы концентрации в диапазоне примерно от 0,1 мкмоль до 10 мкмоль. В одном аспекте, согласно анализу оценивают относительную эффективность двух соединений в отношении воздействия на связывающее взаимодействие между двумя белками, где по меньшей мере одно из этих двух соединений представляет собой соединение настоящего изобретения. Более эффективное соединение затем служит в качестве референсного соединения при изучении отношения между структурой соединения и активностью соединения.

Соединения общей формулы (I) могут ингибировать СВР-опосредуемую транскрипционную активацию раковых клеток вследствие их специфического связывания с СВР. Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать экспрессию сурвивина в SW480-клетках и, следовательно, ингибировать онкогенную активность раковых клеток.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для ингибирования раковых клеток и, таким образом, могут быть пригодны для регуляции роста клеток. Соединения настоящего изобретения также могут быть преимущественно использованы для индуцирования апоптоза клеток.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам, используя библиотеки, содержащие одно или более соединений формулы (I). Пролекарство обычно предназначено для высвобождения активного лекарственного средства в организме во время или после абсорбции путем ферментативного и/или химического гидролиза. Пролекарственный подход представляет собой эффективный способ улучшения пероральной биодоступности или внутривенного введения плохо растворимых в воде лекарственных средств за счет химического преобразования в более растворимые в воде соединения. Как правило, используемым пролекарственным подходом для увеличения водорастворимости лекарственных средств, содержащих гидроксильную группу, является получение сложных эфиров, содержащих ионизируемую группу, такую как, например, фосфатная группа, карбоксилатная группа, алкиламиногруппа (Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis et al., Cancer Res., 7247-7253).

В других аспектах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение общей формулы (I). Такие композиции можно использовать в случае различных способов (например, лечение ракового заболевания, фиброза или болезни Альцгеймера) настоящего изобретения, как подробно описано ниже.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения должна быть получена совместимой с предназначенным для нее путем введения. Примеры путей введения включают парентеральный, например внутривенный, интрадермальный, подкожный, пероральный (например, ингаляция), трансдермальный (местный), трансмукозальный; и ректальное введение. Растворы или суспензии (например, инъекция), используемые для парентерального (особенно внутривенного), интрадермального или подкожного применения, могут содержать следующие компоненты: стерильный растворитель, такой как вода для инъекции, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие добавки, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. В дополнение, рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Парентеральный препарат может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или сосуды с многократными дозами, сделанные из стекла или пластика.

Фармацевтические композиции, пригодные для применения в виде инъекций, содержат стерильные водные растворы (когда являются водорастворимыми) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов для инъекций или дисперсий. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и текучей в такой степени, чтобы могла легко вводиться с помощью шприца. Такая композиция должна быть стабильной в условиях приготовления и хранения и должна быть предохранена от загрязняющего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно сохранять, например, за счет использования покрытия, такого как лецитин, за счет поддерживания требуемого размера частиц, в случае дисперсии, и за счет использования поверхностно-активных веществ. Предохранения от воздействия микроорганизмов можно достигать с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как, например, парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновая кислота, тимерозал и т.п. Во множестве случаев может быть предпочтительным включение изотонических агентов в композицию, таких как, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит; хлорид натрия. Пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций может быть достигнута путем включения в композицию агента, который замедляет абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные растворы для инъекций можно получать путем введения активного соединения, например соединения, имеющего общую формулу (I), в требуемом количестве в соответствующий растворитель вместе с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, если необходимо, с последующей стерилизацией посредством фильтрации. Обычно дисперсии получают путем введения активного соединения в стерильный наполнитель, который содержит дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты, как перечислено выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием, которая приводит к получению порошка активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из предварительно подвергнутого стерилизации фильтрованием их раствора.

Пероральные композиции обычно включают инертный растворитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или запрессованы в таблетки. Для цели перорального терапевтического введения активное соединение можно вводить с эксципиентами и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул.

Пероральные композиции также можно получать, используя жидкий носитель, для применения в виде жидкости для полоскания полости рта, где соединение в жидком носителе может быть использовано перорально и отхаркиваемым или проглатываемым. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные вещества могут быть включены в виде части композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений подобной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния или стеароты; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующий агент I, такой как мята перечная, метилсалицилат или ароматизатор со вкусом апельсина.

Для введения путем ингаляции соединения доставляют в форме аэрозольного спрея из контейнера под давлением или из распределителя (диспенсера), который содержит подходящий пропеллент, например газ, такой как диоксид углерода, или из распылителя.

Системное введение также может быть трансмукозальным или трансдермальным. Для трансмукозального или трансдермального введения в композиции используют вещества, способствующие проникновению, подходящие для проникновения через барьер. Такие вещества, способствующие проникновению, общеизвестны в данной области и включают, например, для трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение можно осуществлять путем использования назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения составляют в композиции в виде мазей, бальзамов, гелей или кремов, как общеизвестно в данной области.

Соединения также можно получать в форме суппозиториев (например, со стандартными основами для суппозитория, таких как, например, масло какао и другие глицериды) или в виде удерживающих клизм для доставки ректальным путем.

В одном варианте осуществления активные соединения составляют в композиции вместе с носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, такими как, например, препараты с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких композиций будут очевидны для специалиста в данной области. Материалы также могут быть получены коммерчески от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки, с моноклональными антителами к вирусным антигенам) также можно использовать в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получать согласно способам, известным специалисту в данной области, например, как описано в патенте США 4522811.

Может быть преимущественным получение пероральных или парентеральных композиций в единичной дозированной форме для легкости введения и единообразия дозировки. Единичная дозированная форма, как используется в данном описании, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве разовых доз для субъекта, которого подвергают лечению; каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Спецификация для единичных дозированных форм настоящего изобретения предписана и непосредственно зависит от конкретных характеристик активного соединения и достигаемого конкретного терапевтического эффекта и ограничений, принятых в области составления композиций, таких как, например, активное соединение для лечения индивидуумов.

Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию, подходящую для перорального введения в единичной дозированной форме, такой как таблетка или капсула, которая содержит примерно от 1 мг до примерно 1 г соединения настоящего изобретения. В некоторых других вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой композицию, подходящую для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции. Пациент может получать, например, внутривенную, подкожную или внутримышечную дозу, составляющую примерно от 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг соединения настоящего изобретения. Внутривенную, подкожную и внутримышечную дозу можно вводить посредством болюсной инъекции или непрерывной инфузии в течение некоторого периода времени. Альтернативно, пациент может получать суточную пероральную дозу, приблизительно эквивалентную суточной парентеральной дозе, причем композицию вводят 1-4 раза в сутки.

Предпочтительно, соединение формулы (I) настоящего изобретения можно вводить внутривенно (особенно предпочтительно, путем непрерывной капельной инфузии или быстрого внутривенного введения) млекопитающим, включая человека.

В данном случае дозу выбирают подходящим образом в зависимости от различных факторов, таких как масса тела, и/или возраст пациентов, и/или уровень симптома и путь введения. Например, доза соединения формулы (I) для внутривенного введения обычно находится в диапазоне от 1 до 10000 мг/сутки/м² в расчете на площадь поверхности человеческого тела, предпочтительно в диапазоне от 1 до 5000 мг/сутки/м², в расчете на площадь поверхности человеческого тела и, более предпочтительно, 10-5000 мг/сутки/м² в расчете на площадь поверхности человеческого тела, при введении путем непрерывной капельной инфузии.

Фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I), можно применять для лечения нарушений, модулируемых сигнальным путем Wnt, особенно в случае ракового заболевания, более конкретно, колоректального рака.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования роста опухоли. Такие способы включают стадию введения субъекту (например, млекопитающему субъекту), имеющему опухоль, соединения общей формулы (I) в количестве, эффективном для ингибирования роста опухоли. Соединение или композиция ингибирует рост опухоли, если размеры этой опухоли статистически значимо уменьшаются у субъектов при лечении с помощью соединения или композиции, чем без лечения.

Ингибирующее воздействие конкретного соединения или композиции настоящего изобретения на рост опухоли можно охарактеризовать с помощью любых соответствующих способов, известных в данной области. Например, можно определять воздействие соединения или композиции на экспрессию сурвивина. Соединения или композиции, оказывающие регулирующее действие в сторону уменьшения экспрессии сурвивина, вероятно, пригодны для оказания ингибирующих воздействий на рост опухоли. В дополнение, анализы, в случае которых используют опухолевые клеточные линии (например, с мягким агаром при использовании клеток SW480) и животные модели роста опухоли (например, голая мышь с пересаженными опухолевыми клетками и мышиная модель Min), также можно использовать для оценки ингибирующего воздействия данного соединения или композиции на рост опухоли, как подробно описано в примерах. Другие типичные животные модели или ксенотрансплантаты в отношении роста опухоли включают такие, как рак молочной железы (Guo et al., Cancer Res. 62: 4678-4684, 2002; Lu et al., Breast Cancer Res. Treat. 57: 183-92, 1999), рак поджелудочной железы (Bouvet et al., Cancer Res. 62: 1534-1540, 2002), опухоль яичников (Nilsson et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 49: 93-100, 2002; Bao et al., Gynecol. Oncol. 78: 373-379, 2000), меланому (Demidem et al., Cancer Res. 61: 2294-2300, 2001), колоректальный рак (Brown et al., Dig. Dis. Sci. 45: 1578-1584, 2000; Tsunoda et al., Anticancer Res. 19: 1149-1152, 1999; Cao et al., Clin. Cancer Res. 5: 267-274, 1999; Shawler et al., J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol. 17: 201-208, 1995; McGregor et al., Dis. Colon. Rectum. 36: 834-839, 1993; Verstijnen et al., Anticancer Res. 8: 1193-1200, 1988), гепатоцеллюлярный рак (Labonte et al., Hepatol. Res. 18: 72-85, 2000) и рак желудка (Takahashi et al., Int. J. Cancer 85: 243-247, 2000).

Соединение или композицию, которое(ая) ингибирует рост опухоли, можно вводить субъекту, имеющему опухоль, соответствующим путем, зависящим, например, от ткани, в которой находится опухоль. Соответствующую дозу можно определять, используя знания и методики, известные в данной области, как описано выше. Воздействие лечения соединением или композицией на рост опухоли также можно контролировать, используя известные в данной области способы. Например, различные способы можно использовать для мониторинга прогрессирования и/или роста колоректальных раковых клеток, включая колоноскопию, сигмоидоскопию, биопсию, компьютерную томографию, ультразвук, магнитно-резонансную интроскопию и позитронно-эмиссионную томографию. Способы мониторинга прогрессирования и/или роста раковых клеток яичника включают, например, ультразвук, компьютерную томографию, магнитно-резонансную интроскопию, рентгеновское облучение при использовании камеры для Х-лучей, лапароскопию и отбор образцов ткани.

В связанном с этим аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения ракового заболевания или фиброза. Такие способы включают стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения общей формулы (I) или содержащей его композиции в количестве, эффективном для лечения или предупреждения ракового заболевания или фиброза у субъекта. Подразумевают, что лечение ракового заболевания (или фиброза) включает уменьшение или ликвидацию прогрессирования ракового заболевания, например роста раковых клеток и метастазов (или фиброза, как подходит). Подразумевают, что предупреждение ракового заболевания (или фиброза) включает предупреждение или замедление атаки ракового заболевания (или фиброза, как подходит). Различные виды ракового заболевания можно лечить или предупреждать согласно настоящему изобретению. Они включают, но не ограничиваясь ими, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак матки, рак яичников, глиому, меланому, лимфому и лейкемию. Субъектом, нуждающимся в этом, может быть человек, или не являющийся человеком примат, или другое животное с различными типами рака.

Субъектом, нуждающимся в предупреждении, может быть человек, или не являющийся человеком примат, или другое животное, которое подвергается риску развития ракового заболевания или фиброза. Способы диагностирования ракового заболевания (или фиброза) и скрининга индивидуумов с высоким риском ракового заболевания (или фиброза) известны в данной области, и их можно использовать в настоящем изобретении. Например, колоректальный рак можно диагностировать с помощью теста на фекальную скрытую кровь, сигмоидоскопии, колоноскопии, бариевой клизмы с воздушным контрастированием и виртуальной колоноскопии. Индивидуум с высоким риском колоректального рака может иметь один или более факторов риска колоректального рака, таких как, например, устойчивый семейный анамнез колоректального рака или полипов, известный семейный анамнез наследственных синдромов колоректального рака, индивидуальный анамнез аденоматозных полипов и индивидуальный анамнез хронического воспалительного заболевания кишечника.

Соединение общей формулы (I), полезное при лечении или предупреждении ракового заболевания (или фиброза), можно идентифицировать с помощью соответствующих способов, известных в данной области. Можно также использовать способы, которые могут быть приемлемы для отбора соединений по ингибирующему воздействию на рост опухоли, как описано выше. Путь введения, дозировка данного соединения, эффективность лечения могут быть определены, используя знания и способы, известные в данной области. Факторы, которые можно рассматривать при осуществлении такого определения, включают, например, тип и стадию подвергаемого лечению ракового заболевания (или фиброза).

Соединение общей формулы (I), полезное при лечении и предупреждении ракового заболевания, можно вводить в комбинации с другим противоопухолевым агентом. Термин «противоопухолевый агент» относится к соединению, которое ингибирует рост опухоли.

Конкретные примеры другого противоопухолевого агента включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN (RTM) циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бисульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквион, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелецин, карзелецин и бизелецин); криптофицины (особенно криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодистуин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилмустард; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (см., например, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994)); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарзиностатин хромофор и близкие хромопротеиновые энедииновые антибиотики-хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRLAMYCIN (RTM) доксорубицин (включая морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, мукофенольная кислота, ногаларницин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пиромицин, квиеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU), тегафур, ралтитрексед; аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калистерон, дромостанолонпропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые соединения, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквион; эльформитин; эллиптинийацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; маутансиноиды, такие как маутансин и анзамитоцины; митоквиазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK (RTM), полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквион; 2,2',2”-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно, Т-2-токсин, веррацирин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (“Ara-C”); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например TAXOL (RTM), паклитаксел (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE (RTM), не содержащая кремофор, препарат паклитаксела на основе наночастиц из генно-инженерного альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE (RTM), доксетаксел (Rhne-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранбуцил; GEMZAR (RTM), гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; координированные платиновые комплексы, такие как цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE (RTM), винорелбин; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; иринотекан (например, СРТ-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДМФО); ретиноиды, такие как ретиноидная кислота; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанного выше.

В дополнение, примеры другого противоопухолевого агента также включают антигормональные агенты, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX (RTM), тамоксифен), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON, торемифен; ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, которая регулирует продуцирование эстрогена в надпочечной железе, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE (RTM), мегестролацетат, AROMASIN (RTM), экземестан, форместан, фадрозол, RIVISOR (RTM), ворозол, FEMARA (RTM), летрозол и ARIMIDEX (RTM), анастрозол; и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный аналог цитозина 1,3-диоксолан); антисмысловые олигонуклеотиды, особенно такие, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлекаемых в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, РКС-альфа, Ralf и H-Ras; рибозимы, такие как ингибитор экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME (RTM), рибозим) и ингибитор экспрессии HER2; вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например вакцина ALLOVECTIN (RTM), вакцина LEUVECTIN (RTM) и вакцина VAXID (RTM); PROLEUKIN (RTM), rIL-2; LURTOTECAN (RTM), ингибитор топоизомеразы 1; ABARELIX (RTM), rmRH; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанного выше.

Кроме того, примеры другого противоопухолевого агента также включают «ингибирующий рост агент», относящийся к соединению или композиции, который(ая) ингибирует рост клеток in vitro и/или in vivo. Таким образом, ингибирующий рост агент может быть агентом, который значительно снижает процент клеток в S-фазе. Примеры ингибирующих рост агентов включают агенты, которые блокируют прогрессирование клеточного кольца (в другом месте, чем S-фаза), такие как агенты, которые индуцируют задержку G1-фазы и задержку М-фазы. Классические блокаторы М-фазы включают алкалоиды растения семейства Vinca (винкристин и винбластин), TAXOL (RTM) и ингибиторы топоизомеразы II, такие как доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, этопозид и блеомицин. Агенты, которые задерживают G1-фазу, также участвуют в задержке S-фазы, например ДНКалкилирующие агенты, такие как тамоксифен, преднизон, дакарбазин, мехлорэтамин, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил и ara-C.

Кроме того, примеры другого противоопухолевого агента также включают «лекарственное средство молекулярной целенаправленности», которое блокирует пролиферацию и метастаз рака путем интерферирования со специфическими молекулами, вовлеченными в карциногенез (процесс, при котором нормальные клетки становятся раковыми клетками), рост опухоли или распространение опухоли. Отдельные примеры «лекарственного средства молекулярной целенаправленности» включают ингибиторы киназы, которые ингибируют киназу, воздействующую на опухоли, включая, например, иматиниб, эрлотиниб, гефитиниб, сунитиниб, сорафениб, дазатиниб, нилотиниб; антитела, связанные с молекулой поверхности клетки в опухолевых клетках или с фактором роста и т.п., такие как, например, ибритумомаб, цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб, бевацизумаб, ритуксимаб; и ингибиторы протеасомы, которые ингибируют протеасому, регулируюшую экспрессию и функцию белков, путем деградации убикитинилированных белков, таких как, например, бортезомиб; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанного выше.

Дальнейшую информацию можно найти в «The Molecular Basis of Cancer» под ред. Mendelsohn и Israel, глава 1, озаглавленная «Cell cycle regulation, oncogenes and antineoplastic drugs», авторов Murakami et al. (W B Saunders: Philadelphia, 1995), особенно с.13.

Соединение общей формулы (I), вводимое в комбинации с противоопухолевым агентом, не требует неизбежной необходимости в том, чтобы данное соединение и противоопухолевый агент вводились одновременно. Соединение и агент можно вводить раздельно до тех пор, пока в данный момент времени они оба оказывают воздействие на одни и те же раковые клетки.

Например, способ введения может быть проиллюстрирован примером (1) введения одного препарата, полученного при одновременном составлении в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, (2) одновременного введения, посредством того же самого пути введения, двух препаратов, полученных раздельным составлением в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, (3) введения с временным интервалом, посредством того же самого пути введения, двух препаратов, полученных раздельным составлением в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, (4) одновременного введения, посредством различных путей введения, двух препаратов, полученных раздельным составлением в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, (5) введения с временным интервалом, посредством различных путей введения, двух препаратов, полученных раздельным составлением в композицию соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента (например, введение соединения формулы (I) и затем другого противоопухолевого агента или введение в обратном порядке), или т.п. Количество другого вводимого противоопухолевого агента может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от клинически применяемой дозировки. Соотношение компонентов смеси, соединения формулы (I) и другого противоопухолевого агента, можно соответствующим образом выбирать в соответствии с объектом введения, путем введения, заболеванием, которое подвергают лечению, симптомами, комбинацией и т.п.

В дополнение, соединение настоящего изобретения также можно использовать в комбинации, например, с генной терапией, включающей использование VEGF, TNFα или т.п., или терапевтическими способами, включающими лечение различными антителами или т.п.

В дополнительном зависимом аспекте настоящее изобретение относится к способам стимуляции апоптоза раковых клеток. Такие способы включают стадию введения в контакт раковых клеток с соединением общей формулы (I) в количестве, эффективном для стимуляции апоптоза этих клеток. Соединение стимулирует апоптоз, если количество раковых клеток, подвергающихся апоптозу, статистически значимо больше в присутствии данного соединения, чем в его отсутствие. Такие соединения можно идентифицировать способами, известными в данной области (например, определение каспазной активности и/или гибели клеток), используя культивируемые раковые клеточные линии, ксенотрансплантаты или животные модели ракового заболевания. Предпочтительно, соединение является более активным при стимуляции апоптоза раковых клеток, чем нормальных клеток. Раковые клетки, обрабатываемые с помощью способа настоящего изобретения, могут быть различного тканевого происхождения.

В другом аспекте настоящего изобретения раскрывается способ лечения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, включающий введение пациенту безопасного и эффективного количества соединений общей формулы (I). Фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения, также может быть использована для этой цели. В этой связи в настоящем изобретении было обнаружено, что соединения общей формулы (I) или содержащие их фармацевтические композиции могут быть полезны при лечении нарушения, модулируемого комплексом TCF4/β-катенин/СВР, который, как полагают, является ответственным за стимуляцию сверхпродуцирования раковых клеток, связанных с Wnt-сигнальным путем. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения оно относится к способу лечения нарушения, модулируемого комплексом TCF4/β-катенин/СВР, используя соединения общей формулы (I).

Настоящее изобретение также относится к соединениям и способам ингибирования экспрессии сурвивина. Сурвивин представляет собой ген-мишень пути TCF/β-катенин и, более конкретно, ген-мишень пути TCF4/β-катенин/СВР. Он является членом IAP (ингибитор белка апоптоза) семейства белков. Биологическая активность, ассоциированная с сурвивином, включает: высокую экспрессию в случае G2/M, регулирующего клеточный цикл от начала до конца; ассоциацию с микротрубочками, центросомами, центромерами и экваториальной (ядерной) пластинкой, в зависимости от фаз клеточного цикла; и антиапоптоз за счет взаимодействия, прямо или косвенно, с каспазами (например, каспаза 3, 7 и 9). В связи с раковым заболеванием сурвивин является широко и высокоэкспрессируемым в опухолевых клетках, однако малоэкспрессируемым или не экспрессируемым в клетках нормальной ткани. Также было обнаружено, что больные раком пациенты, чьи опухоли экспрессируют сурвивин, имеют общую пониженную выживаемость. Кроме того, степень экспрессии сурвивина коррелирует с другими маркерами рака, такими как, например, Ki67, PNCA, p53, APC и т.д.

Воздействие конкретного соединения настоящего изобретения на экспрессию сурвивина может быть охарактеризовано известными в данной области методами. Такие методы включают методы характеризации экспрессии сурвивина на транскрипционном или трансляционном уровне. Конкретные методы характеризации экспрессии сурвивина на транскрипционном уровне представляют собой: кДНК-микроматрицу, полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (RT-PCR), иммунопреципитацию хроматина (ChIP) и анализы на активность репортерного гена, стимулируемого промотором сурвивина. Конкретными методами характеризации экспрессии сурвивина на трансляционном уровне являются: Вестерн-блоттинг, иммунохимия и каспазные активности. Подробное описание указанных выше конкретных методов можно найти в приведенных ниже примерах.

Как описано выше, настоящее изобретение относится к ингибированию экспрессии сурвивина. Такие методы включают стадию введения в контакт экспрессирующей сурвивин клетки с соединением настоящего изобретения в количестве, эффективном для ингибирования экспрессии сурвивина. Соединение ингибирует экспрессию сурвивина, если экспрессия сурвивина в клетке уменьшена в присутствии соединения по сравнению с экспрессией сурвивина в его отсутствие. Экспрессирующие сурвивин клетки включают опухолевые клетки, которые его экспрессируют, такие как клетки в или из рака легкого, рака молочной железы, рака желудка, рака поджелудочной железы, рака печени, рака матки, рака яичника, глиомы, меланомы, колоректального рака, лимфомы и лейкемии. Стадию введения в контакт экспрессирующих сурвивин клеток с соединением можно осуществлять in vitro, ex vivo или in vivo. Соединение, пригодное для ингибирования экспрессии сурвивина, может быть идентифицировано, и воздействия конкретного соединения настоящего изобретения могут быть охарактеризованы соответствующим методами, известными в данной области, как описано подробно выше.

Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать экспрессию сурвивина. Blanc-Brude et al., Nat. Medicine, 8, 987 (2002), показали, что сурвивин представляет собой критический регулятор апоптоза гладкомышечных клеток, который является важным в реконструкции стенки сосуда при патологии. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения рестеноза, ассоциированного с ангиопластикой, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению рестеноза, то есть введению альфа-спиральных миметиков настоящего изобретения субъекту с рестенозом для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. рестеноза. В другом варианте осуществления изобретение относится к предупреждению рестеноза, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие рестеноза, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. рестеноза. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.

Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать транскрипцию TCF/β-катенина. Rodova et al., J. Biol. Chem., 277, 29577 (2002), показали, что PKD-1-промотор представляет собой мишень пути TCF/β-катенин. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения поликистоза почек, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению поликистоза почек, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту с поликистозом почек для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. поликистоза почек. В другом варианте осуществления изобретение относится к предупреждению поликистоза почек, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие поликистоза почек, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. поликистоза почек. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.

Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать экспрессию Wnt-сигнального пути. Hanai et al., J. Cell Bio., 158, 529 (2002), показали, что эндостатин, известный антиангиогенный фактор, ингибирует Wnt-сигнальный путь. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения аберрантного ангиогенеза, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению аберрантного ангиогенеза, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту с аберрантным ангиогенезом для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. аберрантного ангиогенеза. В другом варианте осуществления изобретение относится к предупреждению аберрантного ангиогенеза, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие аберрантного ангиогенеза, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. аберрантного ангиогенеза. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.

Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать TCF/β-катениновый Wnt-сигнальный путь. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения туберозного склерозного комплекса (TSC), включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. У субъектов с TSC обычно развиваются множественные фокальные поражения головного мозга, сердца, почек и других тканей (см., например, Gomez M.R., Brain Dev., 17 (доп.), 55-57 (1995). Исследования клеток млекопитающих показали, что сверхпродуцирование TSC1 (который экспрессирует гамартин) и TSC2 (который экспрессирует туберин) отрицательно регулирует клеточную пролиферацию и индуцирует Gl/S-задержку (см., например, Miloloza A. et al., Hum. Mol. Genet., 9, 1721-1727 (2000)). Другие исследования показали, что гамартин и туберин функционируют на уровне комплекса деградации β-катенина и, более конкретно, что эти белки негативно регулируют стабильность и активность β-катенина, участвуя в комплексе деградации β-катенина (см., например, Mak B.C. et al., J. Biol. Chem., 278(8), 5947-5951 (2003)). β-Катенин представляет собой белок массой 95 кДа, который принимает участие в клеточной адгезии за счет его ассоциации с членами мембраносвязанного кадгеринового семейства и в клеточной пролиферации и дифференцировке в качестве ключевого компонента Wnt/Wingless-пути (см., например, Daniels D.L. et al., Trends Bioochem. Sci., 26, 672-678 (2001)).

Показано, что неправильная регуляция этого пути является онкогенной у людей и грызунов. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность β-катенина и особенно его взаимодействие с другими белками и, соответственно, могут быть использованы для лечения TSC. Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение относится к лечению TSC, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту с TSC для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. TSC. В другом варианте осуществления изобретение относится к предупреждению TSC, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие TSC, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. TSC. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.

Соединения настоящего изобретения также могут ингибировать экспрессию Wnt-сигнального пути. Латентноассоциированный нуклеарный антиген (LANA) ассоциированного с саркомой Капоши герпесвируса (KSHV) экспрессируется во всех KSHV-ассоциированных опухолях, включая саркому Капоши и β-клеточные злокачественности, такие как первичная эффузионная лимфома (PEL) и мультиполярная болезнь Кастлемана. Fujimuro M. et al., Nature Medicine, 9(3), 300-306 (2003), показали, что LANA оказывает стабилизирующее влияние на β-катенин, очевидно, за счет перераспределения негативного регулятора GSK-3β. Настоящее изобретение относится к соединениям и способам ингибирования взаимодействий белка β-катенина, например, в отношении образования комплекса β-катенин/TCF. Таким образом, соединения настоящего изобретения препятствуют LANA-индуцируемой аккумуляции комплекса β-катенин/TCF и, по меньшей мере частично, последствиям KSHV-инфекции. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения состояний вследствие инфекции ассоциированным с саркомой Капоши герпесвирусом (KSHV). Такие состояния включают KSHV-ассоциированные опухоли, включая саркому Капоши (KS) и первичную эффузионную лимфому (PEL). Способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретение относится к лечению KSHV-ассоциированной опухоли, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту с KSHV-ассоциированной опухолью для достижения уменьшения тяжести, меры или степени и т.д. опухоли. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к предупреждению KSHV-ассоциированной опухоли, то есть введению альфа-спирального миметика настоящего изобретения субъекту, который предчувствует новое или дополнительное развитие KSHV-ассоциированных опухолей, для достижения уменьшения предчувствуемой тяжести, меры или степени и т.д. опухоли. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.

LEF/TCF ДНК-связывающие белки совместно с активированным β-катенином (продукт Wnt-сигнального пути) воздействуют на трансактивированные, расположенные по ходу транскрипции, гены-мишени. DasGupta R. и Fuchs E., Development, 126(20), 4557-4568 (1999), продемонстрировали большое значение активированных комплексов LEF/TCF в различные моменты в отношении цикла и развития волоса, когда имеют место изменения в клеточной гибели и дифференцировочных коммитированиях. Кроме того, показано, что при морфогенезе кожи β-катенин является существенным для образования волосяного фолликула, его сверхпродуцирование является причиной «напоминающего мех» фенотипа у мышей (Gat U. et al., Cell, 95, 605-614 (1998), и Fuchs E., Harvey Lect., 94, 47-48 (1999). См. также Xia X. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 10863-10868 (2001). Показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют экспрессию Wnt-сигнального пути и интерферируют с образованием β-катениновых комплексов. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу модуляции роста волос, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения, где количество является эффективным для модуляции роста волос у субъекта. Субъектом необязательно является млекопитающий субъект.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые могут быть пригодны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой нейродегенеративное заболевание с прогрессирующей деменцией. Это заболевание сопровождается тремя основными структурными изменениями в головном мозге, а именно i) внутриклеточные белковые отложения (также известные как нейрофибриллярные сплетения, или NFT), ii) внеклеточные белковые отложения, называемые амилоидными бляшками, которые окружены дистрофическими аксонами, и iii) диффузная потеря нейронов.

Соединения или композиции настоящего изобретения могут избавлять от дефектов нейронной дифференцировки, вызываемых мутацией презенилина-1, и могут уменьшать количество или интенсивность, с которой популяции нейронных предшественников подвергаются дифференцировке в нейроны в головном мозге при болезни Альцгеймера. Презенилины представляют собой трансмембранные белки, функции которых связаны с трафиком, метаболизмом и расщеплением Notch и амилоидного белка-предшественника. Миссенс-мутации в презенилине-1 (PS-1) ассоциируются с ранней начальной семейной болезнью Альцгеймера (Fraser et al., Biochem. Soc. Symp., 67, 89 (2001)). Соединения настоящего изобретения могут быть приемлемы не только к индивидуумам с PS-1 мутациями семейной болезни Альцгеймера, а также для пациентов с болезнью Альцгеймера общего характера.

В дополнение, настоящее изобретение может относиться к способу лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества альфа-спирального миметика настоящего изобретения, где количество является эффективным для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у субъекта. Подразумевают, что лечение болезни Альцгеймера включает уменьшение или ликвидацию проявления симптомов, характерных для болезни Альцгеймера, или замедление прогрессирования этого заболевания. Подразумевают, что предупреждение болезни Альцгеймера включает предупреждение или замедление начала этого заболевания.

Субъектом, нуждающимся в лечении, может быть человек, или не являющийся человеком примат, или другое животное, которое находится на разных стадиях болезни Альцгеймера. Методы диагностирования болезни Альцгеймера известны в данной области (см., например, Dinsmore, J. Am. Osteopath. Assoc., 99 (9) Suppl.: S1-6, 1999; Kurz et al., J. Neural. Transm. Suppl., 62, 127-133, 2002; Storey et al., Front Viosci., 7, el55-84, 2002; Marin et al., Geriatrics, 57, 36-40, 2002; Kril и Halliday, Int. Rev. Neurobiol., 48, 1670217, 2001; Gurwitz, Trends Neurosci., 23, 386, 2000; Muller-Spahn и Hock, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 249 Suppl, 3, 37-42; Fox и Rossor, Rev. Neuro, (Paris) 155 Suppl., 4, S33-7, 1999), включая использование нейропсихологических измерений, функциональных томографических измерений, биологических маркеров и аутопсии ткани головного мозга. Субъектом, нуждающимся в предупреждении, может быть человек, или не являющийся человеком примат, или другое животное, которое обладает риском развития болезни Альцгеймера, как, например, индивидуум, имеющий мутацию некоторых генов, ответственных за это заболевание (например, гены, кодирующие амилоидный белок-предшественник, презенилин 1 и презенилин 2), и/или ген, принимающий активное участие в патогенезе этого заболевания (например, ген аполипопротеина Е) (Rocchi et al., Brain Res. Bull., 61, 1-24, 2003).

Соединения со структурами, отвечающими формуле (I), могут быть подвергнуты скринингу на их активность при лечении или предупреждении болезни Альцгеймера любыми соответствующими методами, известными в данной области. Такой скрининг может быть первоначально осуществлен, используя in vitro культивированные клетки (например, клетки РС-12). Соединения, способные к «спасению» от дефектов нейронной дифференцировки, вызываемых мутацией презенилина 1, могут быть, далее, подвергнуты скринингу, используя различные животные модели болезни Альцгеймера. Альтернативно, соединения со структурами, отвечающими формуле (I), могут быть прямо тестированы при использовании животных моделей болезни Альцгеймера. Многие модельные системы известны в данной области и могут быть использованы в настоящем изобретении (см., например, Rowan et al., Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 358, 8210828, 2003; Lemere et al., Neurochem. Res., 28, 1017-1027, 2003; Sant'Angelo et al., Neurochem. Res., 28, 1009-15, 2003; Weiner, Harv. Rev. Psychiatry, 4, 306-16, 1997). Эффекты выбранных соединений в отношении лечения или предупреждения болезни Альцгеймера могут быть охарактеризованы или подвергнуты мониторингу методами, известными в данной области для оценки прогрессирования болезни Альцгеймера, включая такие, как описано выше для диагностики этого заболевания.

Настоящее изобретение также относится к способам стимуляции отростка нейрона, аксона. Такие способы включают стадию введения в контакт нейрона с соединением согласно формуле (I) в количестве, эффективном для стимуляции отростка нейрона, аксона. Эти способы пригодны при лечении нейродегенеративных заболеваний (например, глаукомы, дегенерации желтого пятна, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера) и повреждают нервную систему. Соединение стимулирует отросток нейрона, аксон, если аксоновые длины нейронов являются статистически значительно длиннее в присутствии соединения, чем в его отсутствие. Как таковое, соединение может быть идентифицировано, используя in vitro культивированные клетки (например, клетки PC-12, клетка нейробластомы В104) (Bitar et al., Cell Tissue Res., 298, 233-242, 1999; Pellitteri et al., Eur. J. Histochem., 45, 367-76, 2001; Satoh et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 258, 50-53, 1999; Hirata и Fujisawa, J. Neurobiol., 32, 415-425, 1997; Chauvet et al., Glia 18, 211-223, 1996; Vetter и Bishop, Curr. Biol., 5, 168-178, 1994; Koo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 4748-52, 1993; Skubitz et al., J. Cell Biol., 115, 1137-1148, 1991; O'Shea et al., Neuron, 7, 231-237, 1991; Rydel и Greene, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1257-1261, 1988) или используя эксплантаты (Kato et al., Brain Res., 31, 143-147, 1983; Vanhems et al., Eur. J. Neurosci., 2, 776-782, 1990; Carri et al., Int. J. Dev. Neurosci., 12, 567-578, 1994). Введение в контакт нейрона с соединением настоящего изобретения может быть осуществлено in vitro или in vivo. Получающийся в результате обработанный нейрон, если генерирован in vitro, может быть трансплантирован в ткань, нуждающуюся в этом (Lacza et al., Brain Res. Protoc., 11, 145-154, 2003; Chu et al., Neurosci. Lett., 343, 129-133, 2003; Fukunaga et al., Cell Transplant., 8, 435-441, 1999).

Настоящее изобретение также относится к способам стимуляции дифференцировки нервной стволовой клетки, включающим введение в контакт нервной стволовой клетки с соединением формулы (I) в количестве, эффективном для стимуляции дифференцировки нервной стволовой клетки. Такие способы также пригодны при лечении нейродегенеративных заболеваний (например, глаукомы, дегенерации желтого пятна, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера) и повреждают нервную систему. Термин «нервная стволовая клетка» относится к клоногенной, недифференцированной, мультиактивной клетке, способной к дифференцировке в нейрон, астроцит или олигодендроцит в соответствующих условиях. Соединение стимулирует дифференцировку нервных стволовых клеток, если нервные стволовые клетки проявляют статистически значимо более высокую степень дифференцировки в присутствии соединения, чем в его отсутствие. Такое соединение может быть идентифицировано, используя анализы, включающие in vitro культивируемые стволовые клетки или животные модели (Albranches et al., Biotechnol. Lett., 25, 725-730, 2003; Deng et al., Exp. Neurol., 182, 373-382, 2003; Munoz-Elias et al., Stem Cells, 21, 437-448, 2003; Kudo et al., Biochem. Pharmacol., 66, 289-295, 2003; Wan et al., Chin. Ved. J., 116, 428-431, 2003; Kawamorita et al., Hum. Cell, 15, 178-182, 2002; Stavridis и Smith, Biochem. Soc. Trans., 31, 45-49, 2003; Pachernik et al., Reprod. Nutr. Dev., 42, 317-326, 2002; Fukanaga et al., см. выше). Нервная стволовая клетка может быть культивированной стволовой клеткой, стволовой клеткой, свежевыделенной из ее ткани-источника, или стволовой клеткой в пределах ее организма-источника. Таким образом, введение в контакт нервной стволовой клетки с соединением настоящего изобретения может быть осуществлено либо in vitro (в случае культивированной или свежевыделенной стволовой клетки), либо in vivo (в случае стволовой клетки в пределах ее организма - источника). Полученная в результате дифференцированная нервная клетка, если генерирована in vitro, может быть трансплантирована в ткань, нуждающуюся в этом (Lacza et al., см. выше; Chu et al., см. выше; Fukunaga et al., см. выше). Такая ткань включает ткань головного мозга или другую нервную ткань, которая «страдает» от травмы или нейродегенеративного заболевания.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение(я) настоящего изобретения или фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений настоящего изобретения, пригодны при лечении и/или предупреждении фиброза в общем. Ниже приводится дальнейшее описание примеров различных типов/форм фиброза, которые можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения.

Трансформирующий фактор роста p (TGF-β), ключевой медиатор развития фиброза, является важным в пролиферации и дифференцировке клетки, апоптозе и отложении внеклеточного матрикса (ЕСМ). TGF-β-сигнальный путь активирует как Smad-, так и АР-1-транскрипционные пути. TGF-β в дыхательных путях пациентов с фиброзом легких (PF) может первоначально функционировать как «лечебная молекула», принимающая активное участие в уменьшении первоначального воспаления дыхательного пути и в восстановлении ткани. Однако с непрерывным воспалительным ответом, который может встречаться в случае PF, баланс может быть сдвинут в сторону чрезмерного отложения ЕСМ и развития фиброза дыхательных путей.

Фибропролиферативные заболевания обычно вызываются активацией резидентных звездчатых клеток, которые найдены в большинстве органов. Такая активация звездчатых клеток приводит к их превращению в миофибробласты, которые проявляют характеристики мышечных и немышечных клеток. Активированные звездчатые клетки инициируют сигналы воспаления, опосредуемые, главным образом, посредством TGF-β. Воспалительные цитокины и медиаторы, в дополнение к TGF-β, приводят к пролиферации миофибробластов. Произведенные от звездчатых клеток миофибробласты пролиферируют и заменяют здоровые клетки функционального органа внеклеточным матриксом, который проявляет характерные черты мышечной и соединительной ткани. В конечном счете, в результате происходит повреждение органа, когда нефункциональный фиброзный ячеистый матрикс заменяет критическое количество здоровых клеток.

Полагают, что начальной причиной фиброза является результат повреждения или инсульта тканей органа. Такое клеточное повреждение тканей органа часто может быть обнаружено по токсическим или инфекционным агентам. Фиброз легких, или интерстициальное заболевание легких, часто является результатом курения, хронической астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) или пневмонии. Фиброз поражает почти все ткани и системы органа. Неограничивающие примеры нарушений, в которых фиброз является главной причиной заболеваемости и смертности, перечислены ниже.

Обширный фиброз органа

Интерстициальное заболевание легких (ILD) включает большой ряд различных нарушений, в которых воспаление легких и фиброз представляют собой конечный общий путь патологии. Имеются более чем 150 причин ILD, включая саркоидоз, силикоз, неблагоприятные реакции на лекарственное средство, инфекции и коллагеновые васкулярные заболевания и системный склероз (склеродермия).

Идиопатический фиброз легких (IPF) представляет собой наиболее распространенный тип ILD. Цирроз печени имеет подобные ILD причины, вместе с вирусным гепатитом, шистосомозом и хроническим алкоголизмом, являющимися главными причинами, распространенными во всем мире.

Заболевание почек, включая диабет, может повреждать почки и вызывать покрытие рубцами почек, что приводит к прогрессирующей утрате функции. Не подвергаемая лечению гипертензия также может способствовать фибропролиферации почек.

Болезнь сердца, ассоциированная с рубцовой тканью, может ухудшать нагнетательную способность сердца.

Заболевание глаз, включая дегенерацию желтого пятна и ретинальную и витреальную ретинопатию, может ухудшать зрение.

Хронический панкреатит представляет собой необратимое заболевание поджелудочной железы, характеризующееся хроническим воспалением и фиброзом, которое приводит к потере эндокринной и экзокринной функции.

Фибропролиферативные нарушения включают системную и локальную склеродермию. Склеродермия представляет собой хроническое заболевание соединительной ткани, которое может быть локализованным или системным и может поражать многие органы и ткани организма.

Келоиды и гипертрофические рубцы, которые могут встречаться после оперативного вмешательства, травматические раны, ожоги или даже царапины. Они проявляются в виде разрастания рубцовой ткани в месте повреждения.

Атеросклероз и рестеноз. Рестеноз относится к повторному сужению коронарной артерии после ангиопластики при лечении атеросклероза. Рубцевание, ассоциированное с травмой, может быть связано с разрастанием рубцовой ткани в месте связанного с травмой повреждения. Осложнения после хирургического вмешательства могут приводить к фиброзу в случае любого органа, в котором рубцовая ткань и фибропролиферация являются результатом хирургических вмешательств.

Индуцируемый химиотерапией фиброз может встречаться, например, в легких после химиотерапии, проявляясь как фиброз легких, и может быть достаточно тяжелым, требующим трансплантации легкого, даже в случаях, где основная злокачественность не поражает легкие.

Индуцируемый облучением фиброз (RIF) представляет собой серьезное и распространенное осложнение лучевой терапии, которое может вызывать хронический страх, невропатию, ограниченное движение суставов и набухание лимфатических узлов. Чаще всего он встречается в молочной железе, голове, шее и соединительной ткани. RIF может развиваться в течение от 4-6 месяцев до 1-2 лет после подвергания лучевой терапии, и он становится более тяжелым с течением времени. Факторы риска в отношении развивающегося RIF включают высокую дозу ионизирующего облучения, большие объемы ткани, подвергаемой ионизирующему облучению, и ионизирующее облучение, комбинированное с хирургией, химиотерапией или обоими.

Ожоги могут приводить к фиброзу, когда имеется сверхпродуцирование ЕСМ-белков. Чрезмерное отложение ЕСМ является причиной для ткани становиться фиброзной.

Фиброз легких

Фиброз легких нарушает способность легких к транспорту кислорода и других газов в или из крови. Это заболевание модифицирует чувствительные и эластичные ткани легких, заменяя такие ткани на более плотную, ригидную фиброзную ткань. Это изменение или замена первоначальной ткани подобно постоянному рубцеванию, которое может встречаться в других поврежденных тканях. Рубцевание легкого уменьшает способность легкого давать возможность газам (то есть кислороду, диоксиду углерода) проходить в или выходить из крови. Постепенно воздушные мешочки легких начинают заменяться фиброзной тканью. Когда образуется рубец, ткань становится плотнее, вызывая необратимую утрату способности ткани к переносу кислорода в кровоток. Симптомы включают одышку, особенно с выделениями; хронический сухой кашель; усталость и слабость; дискомфорт в грудной клетке; потерю аппетита и быструю потерю массы.

Некоторые причины фиброза легких известны, и они включают продолжительность воздействия профессиональных факторов и окружающей среды на организм. Многие работы, особенно такие, которые включают горную промышленность или при которых рабочие подвергаются воздействию асбеста или металлической пыли, могут вызывать фиброз легких. Рабочие, занятые на таких типах работ, могут вдыхать маленькие частицы (подобные кремнеземной пыли или асбестовым волокнам), которые могут повреждать легкие, главным образом, малые воздушные пути и воздушные мешочки, и вызывают рубцевание, ассоциированное с фиброзом. Сельскохозяйственные рабочие также могут быть поражены. Некоторые органические вещества, такие как «заплесневелое» сено, вызывают аллергическую реакцию в легком. Эта реакция называется «Farmer's Lung» («фермерское легкое») и может быть причиной фиброза легких. Другие испарения, обнаруженные на фермах, являются непосредственно токсичными для легких.

Другой причиной является саркоидоз, заболевание, характеризующееся образованием гранулем (область воспалительных клеток), которые могут «атаковать» любую область организма, но наиболее часто поражают легкие.

Некоторые терапии могут приводить к нежелательным побочным эффектам, вызывая фиброз легких, как это может иметь место при облучении, например, при лечении рака молочной железы. Диффузная болезнь соединительной ткани или коллагеноз, как, например, системный склероз, также ассоциируется с фиброзом легких. Хотя генетические и семейные факторы могут принимать участие, эта причина не является такой распространенной, как другие причины, перечисленные выше.

В случае хронического обструктивного заболевания легких (COPD) пролиферация и фиброз соединительной ткани могут характеризовать тяжелый COPD. COPD может развиваться как результат курения или хронической астмы.

Идиопатический фиброз легких (IPF)

Когда все известные причины интерстициального заболевания легких исключены, состояние называют «идиопатическим» (неизвестного происхождения) фиброзом легких (IPF). Свыше 83000 американцев живут с IPF, и более чем 31000 новых случаев обнаруживают каждый год. Это истощающее состояние влечет за собой рубцевание легких. Воздушные мешочки легких показывают наличие рубца или фиброзной ткани, который(ая) постепенно интерферирует со способностью организма к переносу кислорода в кровоток, предупреждая витальные органы и ткани о получении достаточного количества кислорода для функционирования нормальным образом.

Существуют различные теории в отношении того, что может вызывать IPF, включая вирусные заболевания и воздействие аллергического фактора или окружающей среды на организм (включая курение табака). Эти теории еще изучают. Полагают, что бактерии и другие микроорганизмы не являются причиной IPF. Также имеется семейная форма заболевания, известная как семейный идиопатический фиброз легких. Дополнительное исследование проведено для определения, имеется ли генетическая тенденция к развитию заболевания, как при определении других причин IPF.

Пациенты с IPF страдают симптомами, подобными фиброзу легких, когда их легкие утрачивают способность к переносу кислорода в кровоток. Симптомы включают одышку, особенно во время или после физической активности; спазматический сухой кашель; постепенную непредусмотренную потерю массы; усталость и слабость; дискомфорт грудной клетки; изуродование или расширение концов пальцев (или иногда пальцев стопы) вследствие наращивания ткани. Эти симптомы могут значительно ухудшать у пациентов с IPF качество жизни. Легочная реабилитация и кислородная терапия могут уменьшать ухудшающие стиль жизни воздействия IPF, однако не обеспечивают лечения.

Для того чтобы совершенствовать лечение фиброзного заболевания, важно сосредоточиться на общем пути основной патологии, который принимает участие в статусах заболевания, не обращая внимания на причину или ткань, в которой оно проявляется. Некоторые компоненты каузативного пути раскрыты ниже, особенно в отношении роли β-катенина.

Другие патологические состояния

Сурвивин, ингибитор апоптоза, вовлечен в легочную гипертензию. Показано, что СК-2-киназная активность стимулирует выживаемость клетки путем увеличения экспрессии сурвивина за счет Tcf/Lef-опосредуемой транскрипции β-катенина (Tapia J.C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 15079-15084 (2006)). Этот путь поэтому обеспечивает другую благоприятную возможность использования соединений настоящего изобретения для изменения опосредуемых β-катенином процессов транскрипции гена.

McMurtry M.S. et al., J. Clin. Invest., 115, 1461-1463 (2005), сообщили, что сурвивин экспрессируется в легочных артериях пациентов с легочной артериальной гипертензией, но не в легочных артериях пациентов без легочной артериальной гипертензии. Сравнимые результаты получены у крыс, обработанных монокроталином для индуцирования легочной артериальной гипертензии. У крыс выживаемость пролонгируется, и легочная артериальная гипертензия аннулируется путем генной терапии с ингаляцией аденовируса, несущего мутант сурвивина с доминантно-негативными свойствами.

Экспрессия сурвивина является позитивно регулируемой в гиперпролиферативной новой сосудистой сети (Simosa H.F. et al., J. Vasc. Surg., 41: 682-690, 2005). Сурвивин специфически экспрессируется в трансплантатах атеросклеротической бляшки и стенозированной вены человека. На кроличьей модели гиперплазии после баллонного повреждения илиофеморальных артерий, лечение с помощью вектора дефектного за счет фосфорилирования мутанта сурвивина уменьшает неоинтимальную область. Корреляция между экспрессией сурвивина и регуляцией фенотипа гладкомышечной клетки после васкулярного повреждения указывает на сурвивин в качестве мишени для терапии при лечении васкулярного заболевания.

Сурвивин поддается нацеливанию при введении соединения, раскрытого в данном описании, через один или более путей, как описано в данном описании. Без связывания с конкретным способом действия, соединения, раскрытые в данном описании, могут быть введены в форме стентов с нанесенным покрытием, например, в сочетании с ангиопластикой. Способы получения стентов с нанесенным покрытием описаны в данной области и могут быть модифицированы, при необходимости, для использования с соединениями настоящего изобретения. Например, в патенте США 7097850 описаны и указаны способы нанесения покрытия на стент при использовании множества биоактивных соединений. В патенте США 7087078 описаны способы получения стента с по меньшей мере одним активным ингредиентом. Как коронарные, так и периферические стенты поддаются включению одного или более соединений, раскрытых в данном описании. Дальнейшие указания относительно стентов с покрытием из лекарственного средства приводятся Grube E. et al., Herz, 29, 162-166 (2004), и W.L. Hunter, Adv. Drug Deliv. Rev., 58, 347-349 (2006).

Клетки костного мозга способствуют ассоциированному с трансплантатом атеросклерозу (Sata М., Trends Cardiovasc. Med., 13, 249-253, 2003). Клетки костного мозга также способствуют патогенезу формации поражения после нелеханикального (n'lechanical) васкулярного повреждения (Sata М. et al., Nat. Med., 8, 403-409, 2002). Таким образом, лечение атеросклероза и васкулярного повреждения с помощью одного или более соединений настоящего изобретения может привести к уменьшению формации васкулярного поражения.

Сурвивин также играет роль в гиперплазии трансплантата вены (Wang G.J. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 2081-2087, 2005). Обходные сосудистые шунты часто развивают интимальную гиперплазию, гиперпролиферативное поражение, характеризуемое утолщением интимы. Трансплантаты вены кролика обрабатывали аденовирусными сурвивиновыми конструкциями. Трансгенная экспрессия доказана во всех обработанных аденовирусом трансплантатах. Обработка доминантно-негативным мутантным аденовирусом снижает клеточную пролиферацию в ранней фазе реконструкции трансплантата. Данные обеспечивают доказательство значительной роли сурвивина в регуляции восстановления трансплантата вены в этой системе, а также дальнейшее подтверждение роли соединений согласно изобретению в связи с обходными сосудистыми шунтами.

Лимфангиолейомиоматоз (LAM) представляет собой заболевание, которое встречается у некоторых пациентов с туберозным склерозным комплексом (Moss J. et al., Am. J. Respir. Crit Care Med., 163, 669-671, 2001).

Поликистоз в случае LAM характеризуется аномальной пролиферацией гладкомышечных клеток. Полагают, что соединения, раскрытые в данном описании, находят применение в регуляции и облегчении клеточной пролиферации, ослабляя, таким образом, клинические симптомы.

Роль TGF-β

При фиброзе легких обычно тонкая легочная ткань заменяется толстой, грубой рубцовой тканью, которая ухудшает поток кислорода в кровь и приводит к утрате легочной функции. Возрастающая масса исследований наводит на мысль, что избыток TGF-β является прямой причиной фиброза. Показано, что такое сверхпродуцирование TGF-β вызывает фиброз легких у мышей. Аномально высокий сигнал TGF-β вызывает гибель здоровых эпителиальных клеток в легких за счет апоптоза. Гибель клеток приводит к замене здоровой легочной ткани толстой, недостаточно функционирующей рубцовой тканью. Апоптоз здоровых эпителиальных клеток необходим до развития фиброза легких (Elias et al.). Одна форма лечения фиброзного легочного нарушения включает введение лекарственных средств, которые специфически ингибируют TGF-β, что, в свою очередь, блокирует апоптоз, предупреждая образование фиброзной ткани в легком. Однако по дискутируемым ниже аргументам, сам TGF-β не может быть идеальной терапевтической мишенью.

TGF-β представляет собой член суперсемейства трансформирующих рост факторов, которое состоит из выделенных полипептидных молекул пути передачи сигнала, принимающих активное участие в пролиферации и дифференцировке клеток, апоптозе, отложении внеклеточного матрикса (ЕСМ) и клеточной адгезии. TGF-β является сильным ингибитором клеточного роста и обладает иммуносупрессивными свойствами. Однако TGF-β также вызывает отложение ЕСМ-компонентов, приводящих к фиброзу. Роль TGF-β в качестве ключевого медиатора при развитии фиброза касается его способности действовать как хемоаттрактант для фибробластов, стимулировать экспрессию фибробластного проколлагенового гена/синтеза коллагена и ингибировать расщепление коллагена. TGF-β, далее, стабилизирует ЕСМ путем ингибирования экспрессии ЕСМ-протеаз и стимуляции экспрессии ингибиторов ЕСМ-протеазы. Система фибринолиза является существенной в случае ЕСМ-аккумуляции и фиброза. Ингибирование фибринолиза в результате приводит к аккумуляции фибрина и ЕСМ. Ингибитор-1 плазминогенного активатора (PAI-1) является ключевым ингибитором фибринолиза. PAI-промотор содержит несколько сайтов связывания транскрипционного фактора, включая элементы связывания АР-1 и Smad, которые стимулируют индукцию PAI-1 посредством TGF-β. PAI-1 представляет собой основной ингибитор активатора как тканевого типа (ТРА), так и урокиназного типа плазминогена (uPA). Таким образом, TGF-β и PAI-1 действуют в тандеме в отношении продуцирования характерной ткани при фиброзе.

В случае индуцируемой блеомицином модели фиброза легких (PF) мышей, у которых удален ген PAI-1, защищали от развития PF. Дополнительно, опосредуемый аденовирусом перенос uРА-гена в легкое значительно снижает продуцирование легочного гидроксипролина и уменьшает индуцируемое блеомицином увеличение легочного коллагена, причем оба являются признаками фиброза. Сигнальный путь TGF-β является комплексным. Члены семейства TGF-β связываются с конкретными парами рецепторных серин/треонинкиназ. После связывания лиганд оказывает действие на сборку двух рецепторов типа I и двух рецепторов типа II в комплекс. Рецептор типа II фосфорилирует рецептор типа I, который затем фосфорилирует внутриклеточные субстраты Smad 2 и Smad 3. Этот комплекс затем связывается с Smad 4 и транслоцируется в ядро для распространения сигнала. TGF-β также может активировать транскрипцию АР-1 через МАРК-путь. TGF-β может первоначально действовать, как «лечащая молекула» в легком или печени после начального воспаления и повреждения ткани. Однако с продолжающимся воспалением/повреждением баланс может быть сдвинут в сторону чрезмерной фибропролиферации и ЕСМ-отложения, приводя к процессу «бесконечного лечения» и развитию фиброза. Таким образом, полное ингибирование TGF-β может первоначально ослаблять процесс лечения.

TGF-β является высокоэкспрессируемым в эпителии дыхательных путей и макрофагах малых дыхательных путей у пациентов с COPD. Использование противовоспалительных терапий, таких как кортикостероиды и интерферон-γ, для лечения PF оказалось практически безуспешным вследствие изменяющейся эффективности и значительных неблагоприятных воздействий. Поэтому важной целью является идентификация малых молекул, которые взаимодействуют с предварительно идентифицированными молекулярными путями (то есть сигнальный путь TGF-β), вовлекаемыми в развитие фиброза, для предупреждения прогрессирования или аннулирования фиброза, имеющегося у пациентов.

Wnt-Сигнальный путь и заболевание человека

Wnt-Белки позвоночных гомологичны гену бескрылой плодовой мушки, и показано, что они играют важную роль в регуляции дифференцировки, пролиферации и полярности клеток (Cadigan K.M. et al., Genes Dev., 11, 3286-3305 (1997); Parr В.A. et al., Curro Opin. Genet. Dev., 4, 523-528 (1994); Smalley M.J. et al., Cancer Met. Rev., 18, 215-230 (1999); и Willert K. et al., Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 95-102 (1998)). Wnt-Белки представляют собой богатые цистеином секретируемые гликопротеины, которые передают сигнал через по меньшей мере три известных пути. Более всего понятный из них, обычно называемый как канонический путь, включает связывание Wnt-белков с рецепторами «коробленной» клеточной поверхности и корецепторами клеточных поверхностных липопротеинов низкой плотности посредством ингибирующего гликогенсинтазакиназу 313 (GSK-313) фосфорилирования цитоскелетного белка β-катенина. Этот гипофосфорилированный β-катенин затем транслоцируется в ядро, где он связывается с членами LEF/TCF семейства факторов транскрипции. Связывание β-катенина превращает LEF/TCF-факторы из репрессоров в активаторы посредством переключения на транскрипцию специфичного клетке гена. Другие два пути представляют собой такие, по которым Wnt-белки могут передавать сигнал через либо активацию калмодулинкиназы II и протеинкиназы С (известный как путь Wnt/Ca++), либо N-концевой jun-киназы (также называемый как путь планарной клеточной полярности).

Некоторые компоненты Wnt-пути принимают участие в онкогенезе у людей и мышей, и их исследования, в свою очередь, идентифицировали роль β-катенина. Wnt-1-Путь сначала идентифицировали из ретровирусной интеграции у мышей, вызываемой опухолями молочной железы (Tsukamoto A.S. et al., Cell, 55, 619-625 (1988); и Jue S.F. et al., Mol. Cell. Biol., 12, 321-328 (1992)). Сверхпродуцирование протеинкиназы СК2 в молочной железе, которая потенцирует β-катенин-зависимый Wnt-сигнальный путь, также увеличивает заболеваемость опухолью молочной железы у трансгенных мышей (Landesman-Bollag E. et al., Oncogene, 20, 3247-3257 (2001); и Song D.H. et al., J. Biol. Chem., 275, 23790-23797 (2000)). Кишечный эпителий обнаруживает наиболее значительную корреляцию между Wnt-сигнальным путем и онкогенезом. В некоторых сообщениях описываются мутации самого β-катенина в случае некоторых опухолей ободочной кишки, и такие мутации встречаются в или около мест GSK-313-фосфорилирования (Polakis Р. et al., Adv. Exp. Med. Biol., 470, 23-32 (1999); и Morin P.J. et al., Scitnct, 275, 1787-1790 (1997)). Chilosi et al. (Chilosi M. et al., Am. J. Pathol., 162, 1495-1502, 2003) исследовали мутации β-катенина у IPF-пациентов, но ничего не обнаружили. Это согласуется с механизмом, при котором аберрантная активация Wnt-пути является ответом, а не причиной IPF.

Развитие легких и Wnt-сигнальный путь

У мыши легкое появляется из примитивного эндодерма передней кишки начиная с приблизительно Е9.5 во время развития мыши (Warburton D. et al., Mech. Dev., 92, 55-81, 2000). Этот примитивный эпителий окружен происходящими из мезодермы мультидействующими мезенхимными клетками, которые во времени могут подвергаться дифференцировке в некоторые клеточные линии дифференцировки, включая бронхиальную и сосудистую гладкую мышцу, легочные фибробласты и эндотелиальные клетки сосудистой сети. Во время беременности эпителий дыхательного пути развивается и растет за счет процесса, называемого ветвящимся морфогенезом. Этот процесс в результате приводит к пространственной разветвленной сети дыхательных путей, необходимой для генерирования достаточной области поверхности для постнатального дыхания. Эмбриональное развитие легкого мыши может быть разделено по меньшей мере на четыре стадии: эмбриональная (от Е9.5 до Е12.5), псевдожелезистая (от Е12.5 до Е16.0), канальцевая (от Е16.0 до Е17.5) и мешковидно/альвеолярная (от Е17.5 до постнатальной).

Во время развития эпителиально-мезенхимный сигнальный путь играет значительную роль в регуляции дифференцировки и развития как эпителиальной, так и мезенхимной клетки. Некоторые важные молекулы сигнального пути экспрессируются эпителием дыхательного пути и передают сигнал в соседнюю мезенхиму, включая члены костного морфогенетического семейства (ВМР-4), семейства трансформирующего рост фактора (TGF-2) и звукового «ежа» (hedgehog; SHE:). В свою очередь, мезенхима экспрессирует некоторые сигнальные молекулы, такие как FGF-7, -9 b -10, важные для легочного эпителиального развития и пролиферации. Эксперименты на приобретение функции и утрату функции у мышей показали важную роль каждого из таких факторов в регуляции легочной эпителиальной и мезенхимной пролиферации и дифференцировке (Bellussci S. et al., Development, 124: 4867-4878, 1997; Simonet W.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 92, 12461-12465, 1995; Clark J.C. et al., Am. J. Physiol., 280, L705-L715, 2001; Min R. et al., Genes Dev., 12, 3156-3161, 1998; Motoyama et al., Nat. Genet., 20, 54-57, 1998; Litingtung Y. et al., Nat. Genet., 20, 58-61, 1998; Pepicelli C.V. et al., Curr. Biol., 8, 1083-1086, 1998; Weaver M. et al., Development, 126, 4005-4015, 1999).

Wnt-Сигнальный путь также играет роль во время развития легкого. Некоторые Wnt-гены экспрессируются в развивающемся и взрослом легком, включая Wnt2, Wnt2b/13, Wnt7b, Wnt5a и Wnt1l (Kispert A. et al., Development, 122, 3627-3637, 1996; Lin Y. et al., Dev. Dyn., 222, 26-39, 2001; Monkley S.J., et al., Development, 122, 3343-3353, 1996; Yamaguchi Т.P. et al., Development, 126, 1211-1233, 1999; Weidenfeld J. et al., J. Biol. Chem., 277, 21061-21070, 2002). Из них Wnt5a и Wnt7b экспрессируются с высокими уровнями исключительно в эпителии развивающегося дыхательного пути во время развития легкого. Wnt2, Wnt5a и Wnt7b инактивируются за счет гомологичной рекомбинации у мышей. Мыши с «нулевым» Wnt2 не проявляют открытого легочного фенотипа, и мыши с «нулевым» Wnt5a имеют дефекты на поздней стадии достижения полного развития легкого, соответствующие экспрессии более позднего Wnt5 при развитии легкого (Monkley (1996); Li С. et al., Dev. Biol., 248, 68-81 (2002)). Инактивация Wnt7b в результате приводит либо к ранней гибели эмбриона вследствие дефектов во внезародышевых тканях, либо к перинатальной гибели вследствие дефектов при развитии легкого (Parr В.A. et al., Dev. Biol., 237, 324-332 (2001); Shu W. et al., Development, 129, 4831-4842 (2002)). Такие дефекты легкого включают уменьшенную мезенхимную пролиферацию, легочную гипоплазию, вызываемую уменьшенным ветвлением, и дефекты легочной васкулярной гладкой мышцы, что приводит к геморрагии кровеносных сосудов в легком (Shu W. (2002)). Таким образом, Wnt-сигнальный путь регулирует важные аспекты как эпителиального, так и мезенхимного развития во время беременности, вероятно, за счет как аутокринного, так и паракринного сигнальных механизмов.

Аккумуляция нуклеарного β-катенина наблюдается как в эпителиальной, так и в мезенхимной (миофибробласты) клеточных линиях дифференцировки в легком взрослого человека. Другие сообщения подтверждают эти наблюдения во время развития легкого у мыши (Tebar M. et al., Mech. Dev., 109, 437-440 (2001)). Пневмоциты типа 2 оказываются способными к экспрессии в высоких количествах β-катенина как в случае эмбриона, так и в случае взрослого (Tebar, 2001). Клетки типа 2 являются предшественниками клеток типа 1, которые образуют тонкий диффундирующий слой, важный для газообмена в легких. Показано, что клетки типа 2 возвращаются в клеточный цикл, растут и подвергаются дифференцировке в клетки типа 1 на некоторых моделях легочной реэпителиализации (Borock Z. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 50-55 (1995); Danto S.I. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 497-502 (1995)).

Важным является то, что клетки типа 2 чрезмерно подвергаются пролиферации во время идиопатического фиброза (IPF) и других пролиферативных заболеваний легких, и увеличение нуклеарного β-катенина в таких клетках наводит на мысль, что Wnt-сигнальный путь регулирует эту пролиферацию (Kawanami O. et al., Lab. Invest., 46, 39-53 (1982); Kasper M. et al., Histol. Histopathol., 11, 463-483 (1996)). Увеличивающаяся пролиферация клеток типа 2 в случае IPF также может ингибировать их дифференцировку в клетки типа 1, так как чрезмерная пролиферация часто является антагонистичной по отношению к клеточной дифференцировке. В данном описании, важно заметить, что экспрессия некоторых важных транскрипционных и сигнальных регуляторов в легких уменьшается с гестационным возрастом. Форсированное сверхпродуцирование некоторых из них, таких как ВМР-4, GATA6 и Foxa2, в результате приводит к аберрантному развитию легкого, которое показывает много аспектов в отношении задержанной легочной эпителиальной зрелости (Weaver, 1999; Koutsourakis M. et al., Mech. Dev., 105, 105-114, 2001; Zhou L. et al., Dev. Dyn., 210, 305-314, 1997)). Таким образом, точный баланс корректной пространственной и временной экспрессии некоторых генов-регуляторов необходим для нормального развития легких, и неправильная активация этих путей может приводить в результате к серьезным дефектам в эпителиальной дифференцировке.

Нуклеарный β-катенин обнаружен в мезенхиме, примыкающей к эпителию дыхательных путей (Chilosi, 2003), и это особенно важно, так как эти клетки являются миофибробластическими по природе и могут способствовать бронхиальной и васкулярной гладкой мышце в легком. Хотя Wnt-сигналы в мезенхимных клетках могут быть аутокринными по природе, вероятно, это как раз объясняет то, что мезенхимные клетки реагируют на паракринный сигнал от эпителия дыхательных путей, где Wnt-сигналы, такие как Wnt5a и Wnt7b, экспрессируются. Таким образом, эпителий может быть ответственным за вызывание аберрантной активации Wnt-сигнального пути в примыкающей мезенхиме, приводя к увеличивающемуся фиброзу и повреждению легких. Это является особенно релевантным вследствие увеличения числа клеток типа 2 в дыхательных путях IPF-пациентов. Это может быть также отражающим переключение на эмбриональный фенотип в альвеоле, где клетки типа 1 являются редкими. В свою очередь, это может в результате приводить к возрастанию экспрессии некоторых генов, включая Wnts, как, например, Wntb, экспрессия которых является эффектно регулируемой по типу обратной связи при постнатальном развитии (Weidenfeld, 2002; Shu, 2002). Увеличивающееся количество Wnts может ингибировать надлежащую дифференцировку более зрелых альвеолярных клеток, таких как клетки типа 1, ухудшая процесс репарации.

Так как нуклеарная транслокация β-катенина представляет собой результат активности Wnt-сигнального пути, его присутствие в клетках, таких как дистальный эпителий дыхательного пути, и в мезенхиме, примыкающей к эпителию дыхательного пути, наводит на мысль, что эпителиально-мезенхимный Wnt-сигнальный путь является активным и, вероятно, играет важную роль во время как развития легкого, так и статусов заболевания, как, например IPF.

Регуляция взаимодействий клеточного матрикса за счет Wnt-сигнального пути

Обнаружена связь между Wnt-сигнальным путем и регуляцией взаимодействий клеточного матрикса, включая клеточную адгезию и миграцию. В частности, показано, что Wnt-сигнальный путь влияет на клеточную подвижность и инвазивность меланомных клеток (Weerara+tna А.Т. et al., Cancer Cell, 1, 279-288 (2002)). В этой системе меланомные клетки, с верх продуцирующие Wnt5a, показывают повышенную адгезивность, которая коррелирует с реорганизованным актиновым скелетом (Weer, 2002). Эти данные наводят на мысль, что экспрессия Wnt5a коррелирует непосредственно с метастатической способностью меланомных опухолей. В случае IPF-легочной ткани (Chilosi, 2003), важный внеклеточный матриксный металлопротеиназный матрилизин сверхпродуцируется в некоторых из клеток, включающих высокие уровни нуклеарного β-катенина. Это подтверждается предшествующими исследованиями, показывающими, что матрилизин представляет собой молекулярную мишень Wnt-сигнального пути (Crawford H.C., Oncogene, 18, 2883-2891, 1999). Матрилизин связан с ролью в онкогенезе как в случае интестинальных, так и эндометриальных опухолей. Увеличенная экспрессия матрилизина строго коррелирует с повышенной экспрессией нуклеарного β-катенина и ингибирование нуклеарной транслокации в результате приводит к пониженной экспрессии матрилизина (Crawford, 1999). Без связывания с конкретной гипотезой, механизм может включать повышенное разрушение внеклеточного матрикса от повышенной экспрессии матрилизина, приводя к пониженной клеточной адгезии и повышенной клеточной подвижности. В случае IPF это может уменьшать способность как эпителиальных, так и мезенхимных клеток к должным образом реструктурированию альвеолярной архитектуры после повреждения. В дополнение, целостность внеклеточного матрикса может быть необходима для дифференцировки клеток типа 1 вследствие их плоской морфологии и очень большой площади поверхности, которую они покрывают в альвеоле. Этот процесс может способствовать увеличению пролиферации клеток типа 2, что, в свою очередь, может уменьшать дифференцировку клеток типа 1.

Wnt-Сигнальный путь и IPF

Без связывания с конкретной гипотезой, некоторые модели могут объяснить обнаружение того, что Wnt-сигнальный путь аберрантно активирован в случае IPF. Прежде всего, нерегулируемая активация Wnt-сигнального пути может быть физиологическим ответом либо на повреждение легких, либо на процесс репарации, возможно, вследствие потребности Wnt-пути в пролиферации клеток, таких как типа 2, альвеолярного эпителия и примыкающих миофибробластов. На данной модели Wnt-сигнальный путь должен дезактивироваться, как только закончится процесс репарации, приводя к возврату к нормальной пролиферации. В случае второй модели аберрантный Wnt-сигнальный путь является стимулирующим явлением, приводя к повышенной клеточной пролиферации клеток типа 2, что может ингибировать их способность к дифференцировке в клетки типа 1 и реструктурировать должным образом альвеолярную архитектуру. Либо индуцируемые повреждением, либо спонтанные мутации в случае некоторых компонентов канонического Wnt-пути или в случае регуляторных молекул, которые регулируют этот путь, могут в результате приводить к дисрегуляции клеточной пролиферации. Тот факт, что нуклеарный β-катенин активирован в других пролиферативных заболеваниях легких, наводит на мысль, что предшествующие данные (Chilosi, 2003) могут быть ответом, а не первичным каузативным явлением в случае IPF. Однако нерегулируемая пролиферация в клетках типа 2 и мезенхимных фибробластах вместе с увеличивающимся наличием нуклеарного β-катенина наводит на мысль, что Wnt-путь непрерывно стимулируется при заболеваниях легких, таких как IPF, и что ингибиторы Wnt-сигнального пути могут обеспечивать способ контролирования такой пролиферации. Повышенное количество нуклеарного β-катенина детектируют в мезенхиме, примыкающей к эпителию дыхательного пути, описываемой как миофибробласты (Chilosi, 2001). Такие миофибробласты индуцируют апоптоз в соседних эпителиальных клетках in vitro и in vivo, вероятно, за счет разрушения внеклеточного матрикса (Uhal В.D. et al., Am. J. Physiol., 275, L1192-L1199, 1998; Uhal В.D. et al., Am. J. Physiol., 269, L819-L828, 1995; Selman M. et al., Am. J. Physiol., 279, L562-L574, 2000). В дополнение, при IPF там появляется либо дефект реэпителиализации, либо увеличение количества клеток типа 2 с небольшим, если таковое имеется, достижением полного развития клеток типа 1, что приводит к поврежденной области с экспонированными мезодермальными компонентами или к реэпителиализации с незрелыми клетками типа 2. Недавно было показано, что экспрессирование клетками типа 2 высоких уровней TGF-β1, который представляет собой профиброзный цитокин, в случае любого «сценария» IPF, может ингибировать должную реэпителиализацию этой поврежденной области, вызывая еще больший фиброз (Kapanci Y. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152, 2163-2169, 1995; Khalil N. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 5, 155-152, 1991). Этот процесс может протекать неконтролированно и, в конце концов, приводит к большим изменениям в тканевой архитектуре, возможной деструкции ткани или к утрате функции легких.

Фактор роста соединительной ткани (CTGF) представляет собой от 36 кДа до 38 кДа обогащенный цистеином пептид, включающий 349 аминокислот. Он относится к семейству CCN (CTGF, cyr 61/cef 10, nov) факторов роста. Ген CTGF первоначально клонирован из кДНК-библиотеки имбиликальных эндотелиальных клеток. CTGF детектирован в эндотелиальных клетках, фибробластах, хрящевых клетках, гладкомышечных клетках и некоторых раковых клеточных линиях. Предыдущие исследования показали, что TGF-p1 заметно увеличивает CTGF-мРНК в фибробластах крайней плоти человека. Также показано, что PDGF, EGF и FGF индуцируют экспрессию CTGF, но их воздействия являются только временными и слабыми.

Фактор роста соединительной ткани обладает разными биоактивностями. Показано, что, в зависимости от типов клеток, CTGF стимулирует митогенез, хемотаксис, продуцирование ЕСМ, апоптоз и ангиогенез. В более ранних исследованиях отмечено, что CTGF оказывает митогенные и хемотаксические воздействия на фибробласты. Также сообщалось, что CTGF усиливает мРНК-экспрессию а1(I) коллагена, фибронектина и интегрина в фибробластах. Обнаружение того, что TGF-β повышает синтез CTGF и что TGF-β и CTGF совместно обладают многими функциями, согласуется с гипотезой, что CTGF является медиатором в прямом направлении по ходу транскрипции TGF-β.

Механизм, по которому CTGF оказывает свое воздействие на клетки, главным образом, на их сигнальную трансдукцию, до сих пор еще неясен. Сообщалось, что CTGF связывается с поверхностью фибробластов с высокой аффинностью и это связывание завершается с помощью рекомбинантного PDGF BB. Это наводит на мысль, что CTGF связывается с определенным классом PDGF-рецепторов или что имеется некоторое перекрещивание реакционной способности PDGF с CTGF-рецепторами.

мРНК фактора роста соединительной ткани детектирована в фибробластах склеротических патологических изменений у пациентов с системным склерозом. У пациентов с локализованной склеродермией CTGF-мРНК детектирована в фибробластах тканей из склеротической фазы более чем воспалительной фазы, что наводит на мысль о точной корреляции между CTGF и фиброзом. Подобные результаты также были получены при келоидных и других фиброзных заболеваниях. Затем сообщалось об экспрессии CTGF при множестве фиброзных заболеваний, таких как фиброз печени, фиброз легких и фиброз сердца.

CTGF также принимает участие в дермальном фиброзе склеродермы. Однако подробная роль CTGF в фиброзе до сих пор неясна. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения этого вопроса.

CCN-Семейство включает обогащенный цистеином 61 (CYR61/CCN1), фактор роста соединительной ткани (CTGF/CCN2), сверхэкспрессируемую нефробластому (NOV/CCN3) и Wnt-индуцируемые секретируемые белки-1 (WISP-1/CCN4), -2 (WISP-2/CCN5) и -3 (WISP-3/CCN6). Такие белки стимулируют митоз, адгезию, апоптоз, продуцирование внеклеточного матрикса, блокирование роста и миграцию многочисленных типов клеток. Многие из этих активностей, вероятно, встречаются за счет способности CCN-белков к связыванию и активации интегринов клеточной поверхности.

Фактор роста соединительной ткани (CTGF) идентифицирован как потенциальная мишень Wnt- и ВМР-сигнального пути. Это подтверждено результатами в отношении микроматрицы, и показано, что CTGF позитивно регулирует стимуляции в ранней фазе В:МР-9 и Wnt3A и что регулируемая Wnt экспрессия CTGF зависит от β-катенина.

В отношении каждого из указанных выше состояний можно оказывать благоприятное воздействие за счет лечения с помощью одного или более соединений настоящего изобретения. Каждый из типов фиброза, описанных выше, можно лечить с помощью одного или более соединений настоящего изобретения.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют соединения, композиции и способы применения настоящего изобретения.

Примеры

Настоящее изобретение далее будет конкретно пояснено со ссылкой на примеры. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается приведенными ниже примерами. В примерах для тонкослойной хроматографии (ТСХ) использовали силикагель с предварительно нанесенным покрытием 60 F254 (выпускается фирмой Merck, продукт номер: 5715-1М). После проявления смесью хлороформ:метанол (от 1:0 до 1:1) или этилацетат:гексан (от 1:0 до 0:1), пятна изучали путем наблюдения при использовании УФ-излучения (254 нм) или по проявлению окраски при использовании раствора нингидрина или фосфомолибденовой кислоты в этаноле. Для сушки органического растворителя использовали безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия. В случае колоночной хроматографии указание «Buch» означает использование системы препаративной хроматографии «Buch sepacore» (выпускается фирмой Buch), и, в зависимости от количества образца, использовали одну или несколько колонок, выбранных из картридж-колонок Si6M-12×75 мм, 12×150 мм, 40×75 мм и 40×150 мм, выпускаемых тем же самым производителем. В случае колоночной хроматографии указание «Purif» означает использование системы препаративной хроматографии «Moritex Purif» (выпускается фирмой Miritex), и, в зависимости от количества образца, использовали одну или несколько колонок, выбранных из картридж-колонок 20, 35, 60, 200 и 400, выпускаемых тем же самым производителем. В случае колоночной флэш-хроматографии использовали силикагель 60N (сферическая форма, нейтральный, от 40 мкм до 100 мкм, выпускаемый фирмой Kanto Chemicals). Препаративную тонкослойную хроматографию (в дальнейшем сокращенного называемую как «ПТСХ») осуществляли путем использования одной или нескольких пластин PLC Plate Silica Gel 60 F254 (20 см×20 см, толщина: 2 мм, концентрационная зона: 4 см, выпускается фирмой Merck, продукт номер: 13793-1М), в зависимости от количества образца.

Обозначение «ЖХМС» означает, что масс-спектр измеряют путем жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ/МС). В качестве масс-спектрометра использовали масс-спектрометр типа Platform-LC ZQ2000 (выпускается фирмой Micromass) и измерение осуществляли методом ионизации электронным распылением (ESI). В качестве прибора для жидкостной хроматографии использовали прибор, выпускаемый фирмой Waters. В качестве разделительной колонки использовали колонку Develosil C30-UG-5 (50 мм × 4,6 мм, Nomura Kagaki Co., Ltd) для способа «А» или колонку Agilent ZOBAX SB-c (2,1 мм×50 мм, Agilent) для способов «В», «С», «D», «E», «F», «G» и «Н», которые указаны в представленных ниже таблицах. Элюирование осуществляли при объемной скорости потока 1 мл/мин и в качестве растворителей для способа «А» использовали раствор А=вода [содержащая 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты] и раствор В=ацетонитрил [содержащий 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты]. Другие способы элюирования осуществляли, как указано ниже.

Для способа «В»:

Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;

Температура: 40°С;

Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФУК); раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;

Объемная скорость потока: 0,6 мл/мин;

Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 0-100% В;

3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;

3,91-4,5 мин, изократический, 0% В.

Для способа «С»:

Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;

Температура: 50°С;

Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% ТФУК; раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;

Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;

Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 1~100% В;

3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;

3,91-4,5 мин, изократический, 1% В.

Для способа «D»:

Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;

Температура: 50°С;

Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% ТФУК; раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;

Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;

Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 10~100% В;

3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;

3,91-4,5 мин, изократический, 10% В.

Для способа «Е»:

Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;

Температура: 50°С;

Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% ТФУК; раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;

Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;

Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 25~100% В;

3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;

3,91-4,5 мин, изократический, 25% В.

Для способа «F»:

Колонка: Agilent ZOBAX SB-C18, 3,5 мкм, 2,1 мм×50 мм;

Температура: 50°С;

Подвижная фаза: А=вода, содержащая 0,1% ТФУК; раствор В=ацетонитрил, содержащий 0,05% ТФУК;

Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;

Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 40~100% В;

3,4-3,9 мин, изократический, 100% В;

3,91-4,5 мин, изократический, 40% В.

Для способа «G»:

Колонка: Waters X Bridge Shield PR18, 5 мкм, 2,1 мм×50 мм;

Температура: 40°С;

Подвижная фаза: C=вода, содержащая 0,05% NH₃H₂O; раствор D=ацетонитрил;

Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;

Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 5~100% D;

3,4-3,9 мин, изократический, 100% D;

3,91-4,5 мин, изократический, 5% D.

Для способа «Н»:

Колонка: Waters X Bridge Shield PR18, 5 мкм, 2,1 мм×50 мм;

Температура: 40°С;

Подвижная фаза: C=вода, содержащая 0,05% NH₃H₂O; раствор D=ацетонитрил;

Объемная скорость потока: 0,8 мл/мин;

Градиент: 0-3,4 мин, линейный, 15~100% D;

3,4-3,9 мин, изократический, 100% D;

3,91-4,5 мин, изократический, 15% D.

В представленных ниже таблицах данные, обозначенные «RT», означают время удерживания в жидкостной хроматографии. В колонках «Масс» указаны данные масс-спектрометрии (обозначение «Н.Д.» означает, что пик молекулярного иона не детектирован). В колонках «Способ» указаны условия элюирования в жидкостной хроматографии. Для указания времени удерживания в жидкостной хроматографии обозначение «А» для условия элюирования означает, что определение осуществляли путем элюирования линейным градиентом от 5% до 100% (об./об.) раствора В от 0 минут до 5 минут и затем 100% раствором В вплоть до 6 минут. Другие обозначения в таблицах «B», «C», «D», «E», «F», «G» и «Н» для условия элюирования приведены выше.

В приведенных ниже таблицах данные, представленные «анализ», означают данные по биологической активности, которые определяли следующим образом. Для определения биологической активности указание «Акт.» приведено для показа ингибирующей активности более чем 50% при концентрации 10 микромоль (мкм), определенной посредством анализа в отношении репортерного гена, который приводится ниже.

Анализ в отношении репортерного гена

Скрининг в отношении ингибирующего действия Wnt-сигнального пути осуществляли в соответствии со следующей методикой, используя стабильно трансфицированную клеточную линию Hek-293, STF1.1.

4. Осторожно удаляют прежнюю среду из каждой лунки, используя многоканальный пипеттор.

5. Добавляют 50 мкл свежей питательной среды (без G148), содержащей ингибитор, в каждую лунку.

8. Пока планшет инкубируют, подготавливают свежий раствор 20 мМ LiCl в полной питательной среде (без G418).

10. Планшет инкубируют в течение 24 часов при температуре 37°С в присутствии 5% СО₂.

11. Спустя 24 часа добавляют 100 мкл BrightGlo (Promega; номер по каталогу G7573) в каждую лунку.

12. Планшет встряхивают в течение 5 минут для обеспечения полного лизиса.

13. Планшет считывают в Packard TopCount.

Пример XV-1

Синтез этил-2-(1-аллилгидразинил)ацетата (соединение XV-1)

К раствору 7,73 г (75 ммоль) 70%-ного аллилгидразина и 8,38 мл (60 ммоль) триэтиламина добавляют этил-2-бромацетат в 25 мл дихлорметана, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и кипятят с обратным холодильником в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь разбавляют 150 мл этилацетата и промывают 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют, маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 6,90 г (выход 87%) указанного в заголовке соединения.

Пример XV-2

Синтез этил-2-(1-метилгидразинил)ацетата (соединение XV-2)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения XV-1, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 7,13 мл (150 ммоль) метилгидразина подвергают взаимодействию с 16,7 г (100 ммоль) этил-2-бромацетата с получением 10,2 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения.

Пример XII-1

Синтез 4-нитрофенилтиофен-2-илметилкарбамата (соединение XII-1)

К раствору 1,02 мл (1,0 ммоль) тиофен-2-илметанамина и 1,39 мл (1,0 ммоль) триэтиламина в дихлорметане добавляют 1,42 г (1,2 ммоль) 4-нитрохлорформиата и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 3,15 г (выход 110%) указанного в заголовке соединения.

Пример V-1

Синтез этил-2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-1)

К раствору 6,9 г (44 ммоль) этил-2-(1-аллилгидразинил)ацетата (соединение XV-1) в 40 мл тетрагидрофурана добавляют, при температуре 0°С, 6,1 г (46 ммоль) бензилизоцианата и перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь разбавляют 150 мл этилацетата и промывают 75 мл воды и 75 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 9,43 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения.

Пример V-2

Синтез этил-2-(1-метил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-2)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения V-1, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 10 мл (76 ммоль) этил-2-(1-метилгидразинил)ацетата (соединение XV-2) подвергают взаимодействию с 11,1 г (83,3 ммоль) бензилизоцианата с получением 15,2 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.

Пример V-3

Синтез этил-(R)-этил-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-3)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения V-1, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 316 мг (2,0 ммоль) этил-2-(1-аллилгидразинил)ацетата (соединение XV-1) подвергают взаимодействию с 338 мкл (2,4 ммоль) (R)-(1-изоцианатоэтил)бензола с получением 455 мг (выход 74%) указанного в заголовке соединения.

Пример V-4

Синтез этил-(S)-этил-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-4)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения V-1, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 316 мг (2,0 ммоль) этил-2-(1-аллилгидразинил)ацетата (соединение XV-1) подвергают взаимодействию с 338 мкл (2,4 ммоль) (S)-(1-изоцианатоэтил)бензола с получением 509 мг (выход 87%) указанного в заголовке соединения.

Пример V-13

Синтез этил-2-(1-метил-2-(тиофен-2-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-13)

К раствору 3,14 г (11 ммоль) 4-нитрофенилтиофен-2-илметилкарбамата (соединение XII-1) в 20 мл дихлорметана при температуре 0°С добавляют 2,98 г (22,6 ммоль) этил-2-(1-метилгидразинил)ацетата (соединение XV-2) и 2,36 мл (17 ммоль) триэтиламина и перемешивают в течение дополнительных 4,5 часов. Реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают 10 мл воды и 75 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с получением 1,38 г (выход 45%) указанного в заголовке соединения.

Пример VI-1

Синтез 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1)

К раствору 5 г (46 ммоль) 2-(аминокси)уксусной кислоты и 3,17 мл (23 ммоль) триэтиламина в 60 мл дихлорметана и 60 мл тетрагидрофурана добавляют 5,43 мл (44 ммоль) бензилизоцианата и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 300 мл воды и 200 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу подщелачивают 60 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Водную фазу подкисляют 70 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 200 мл насыщенного раствора соли, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и осаждают добавлением 50 мл диэтилового эфира и 150 мл н-гексана с получением 3,2 г (выход 33%) указанного в заголовке соединения.

Пример VI-2

Синтез 2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-2)

К раствору 1,31 г (4,5 ммоль) этил-2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-1) в 24 мл смеси тетрагидрофуран/метанол/вода (2:3:1) добавляют 377 мг (9,0 ммоль) моногидрата гидроксида лития и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют 25 мл воды и промывают 25 мл диэтилового эфира. Водную фазу подкисляют 25 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и экстрагируют 30 мл хлороформа. Органическую фазу промывают 25 мл насыщенного раствора соли и сушат над сульфатом магния, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 982 мг (выход 83%) указанного в заголовке соединения.

Пример VI-3

Синтез 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения VI-2, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение ночи, 1,33 г (5,0 ммоль) этил-2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-2) подвергают взаимодействию с 420 мг (10,0 ммоль) моногидрата гидроксида лития с получением 1,05 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения.

Пример VI-4

Синтез (R)-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-4)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения VI-2, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение 2 часов, 229 мг (0,75 ммоль) (R)-этил-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-3) подвергают взаимодействию с 38 мг (0,9 ммоль) моногидрата гидроксида лития с получением 202 мг (выход 97%) указанного в заголовке соединения.

Пример VI-5

Синтез (S)-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-5)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения VI-2, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение 2 часов, 183 мг (0,6 ммоль) (S)-этил-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-4) подвергают взаимодействию с 30 мг (0,72 ммоль) моногидрата гидроксида лития с получением 157 мг (выход 94%) указанного в заголовке соединения.

Пример VI-13

Синтез 2-(1-метил-2-(тиофен-2-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-13)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения VI-2, с модификацией, при которой реакцию осуществляют в течение 2 часов, 1,38 г (5,1 ммоль) этил-2-(1-метил-2-(тиофен-2-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетата (соединение V-13) подвергают взаимодействию с 426 мг (10,1 ммоль) моногидрата гидроксида лития с получением 1,0 г (выход 82%) указанного в заголовке соединения.

Пример XIX-1

Синтез (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1)

К раствору 21,95 г (225 ммоль) гидрохлорида N-метокси-N-метиламина в 225 мл 1 н. раствора гидроксида натрия добавляют 33,48 г (150 ммоль) (S)-2-(бензилоксикарбониламино)пропановой кислоты и 62,26 г (225 ммоль) 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида в 225 мл ацетонитрила и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют 600 мл этилацетата и промывают 300 мл воды и 300 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют, маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 42,33 г (выход 93%) (S)-бензил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата.

К раствору 5,33 г (20,0 ммоль) (S)-бензил-1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата в 40 мл тетрагидрофурана добавляют 10 мл 2 М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране при температуре 0°С в течение 0,5 часа. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и по каплям добавляют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Осадок фильтруют через целит и промывают 50 мл метанола. Маточный раствор концентрируют в вакууме, разбавляют 200 мл этилацетата и промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл этанола и добавляют 0,25 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 200 мл этилацетата и промывают 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=от 100:0 до 80:20) с получением 3,55 г (выход 63%, 2 стадии) (S)-бензил-1,1-диэтоксипропан-2-илкарбамата.

К раствору 844 мг (3,00 ммоль) (S)-бензил-1,1-диэтоксипропан-2-илкарбамата в 50 мл метанола добавляют 30 мг 5% палладия-на-углероде и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают 200 мл метанола и маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 442 мг (выход 100%) указанного в заголовке соединения.

Пример XXI-1

Синтез 4-бромометил-2-бис(трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазола (соединение XXI-1)

К раствору 5,01 г (30,5 ммоль) 2-амино-4-метилбензотиазола в 100 мл тетрагидрофурана добавляют 8,50 мл (61 ммоль) триэтиламина, 9,11 мл (39,7 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 745 мг (6,1 ммоль) 4-диметиламинопиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 300 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, 300 мл воды, 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл насыщенного раствора соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (н-гексан:этилацетат=от 95:5 до 90:10 каждый) с получением 3,74 г (выход 34%) 2,2-(бис(трет-бутоксикарбонил))амино-4-метилбензотиазола.

К раствору 1,09 г (3,00 ммоль) 2,2-(бис(трет-бутоксикарбонил))амино-4-метилбензотиазола в 15 мл четыреххлористого углерода добавляют 694 мг (3,90 ммоль) N-бромосукцинимида и 99 мг (0,20 ммоль) 2,2'-азобис(изобутиронитрила) и перемешивают в атмосфере азота при температуре 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт подвергают колоночной хроматографии (н-гексан:хлороформ=от 60:40 до 50:50) с получением 1,26 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения.

Пример ХХ-1

Синтез 5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-карбальдегида (соединение ХХ-1)

К раствору 14,9 мл (160 ммоль) фосфорилхлорида в 45 мл диметилформамида добавляют порциями 12,74 г (80 ммоль) N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)ацетамида и перемешивают при температуре 90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в 400 мл смеси льда с водой и затем добавляют 500 мл насыщенного раствора ацетата натрия. Раствор экстрагируют 1000 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 300 мл воды и 200 мл насыщенного раствора соли. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют добавлением 200 мл смеси этилацетат/диэтиловый эфир (1:1) и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением 3,55 г (выход 18%) указанного в заголовке соединения.

Пример IX-1

Синтез (S)-трет-бутил-4-((1,1-диэтоксипропан-2-иламино)метил)бензо[d]тиазол-2-илкарбамата (соединение IX-1)

К раствору 442 мг (3,00 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) в 5 мл ацетонитрила добавляют 133 мг (0,30 ммоль) 4-бромометил-2-бис(трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазола (соединение XXI-1) и 62 мг (0,45 ммоль) карбоната калия и перемешивают при температуре 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют 100 мл этилацетата и промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над 1 г сульфата магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 95:5) с получением 173 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.

Пример IX-2

Синтез (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2)

К раствору 682 мг (3,55 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 554 мг (3,55 ммоль) 1-нафтальдегида и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляют 3 мл тетрагидрофурана, добавляют 829 мг (3,91 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и дважды промывают 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и маточный раствор концентрируют в вакууме с получением 685 мг (выход 67,1%) указанного в заголовке соединения.

Пример IX-3

Синтез (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 442 мг (3,00 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 393 мг (2,50 ммоль) 8-хинолинкарбоальдегида с получением 649 мг (выход 91%) указанного в заголовке соединения.

Пример IX-4

Синтез (S)-N-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-4)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 883 мг (6,0 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 837 мг (5,1 ммоль) бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-карбальдегида с получением 1,41 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения.

Пример IX-5

Синтез (S)-1,1-диэтокси-N-(изохинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-5)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 883 мг (6,0 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 802 мг (5,1 ммоль) изохинолин-5-карбальдегида с получением 1,37 г (выход 95%) указанного в заголовке соединения.

Пример IX-6

Синтез (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 883 мг (6,0 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 827 мг (5,1 ммоль) бензо[b]тиофен-3-карбальдегида с получением 1,45 г (выход 97%) указанного в заголовке соединения.

Пример IX-7

Синтез (S)-N-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-7)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 1,98 г (13,4 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 1,98 г (10 ммоль) 5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-карбальдегида (соединение ХХ-1) и продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=от 98:2 до 95:5) с получением 996 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.

Пример IX-8

Синтез (S)-1,1-диэтокси-N-(хиноксалин-5-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-8)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IX-2, 1,57 г (10,0 ммоль) (S)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение XIX-1) подвергают взаимодействию с 1,34 г (8,5 ммоль) хиноксалин-5-карбальдегида с получением 1,93 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-1

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(2-трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазол-4-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-1)

К раствору 101 мг (0,22 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и 84 мг (0,22 ммоль) гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония в 1 мл дихлорметана добавляют 82 мг (0,2 ммоль) (S)-трет-бутил-4-((1,1-диэтоксипропан-2-иламино)метил)бензо[d]тиазол-2-илкарбамата (соединение IX-1) и 38 мкл (0,22 ммоль) N,N'-диизопропилэтиламина в 1 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=от 9:1 до 7:3) с получением 85,8 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-2

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-2)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 686 мг (2,4 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) подвергают взаимодействию с 1,15 г (2,51 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=7:3) с получением 1,384 г (выход 79%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-3

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-3)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,33 г (4,6 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) подвергают взаимодействию с 2,22 г (4,84 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=4:6) с получением 2,41 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-4

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-4)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,41 г (4,78 ммоль) (S)-N-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-4) подвергают взаимодействию с 2,4 г (5,23 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=7:3) с получением 2,38 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-5

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(изохинолин-5-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-5)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,98 г (5,21 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(изохинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-5) подвергают взаимодействию с 2,4 г (5,21 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=7:3) с получением 2,92 г (выход 76%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-6

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-6)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,45 г (4,941 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) подвергают взаимодействию с 2,50 г (5,44 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (н-гексан:этилацетат=7:3) с получением 2,36 г (выход 59%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-7

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-7)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 996 мг (3,03 ммоль) (S)-N-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-7) подвергают взаимодействию с 1,53 г (3,33 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=98:2) с получением 1,29 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-8

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хиноксалин-5-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-8)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 1,93 г (6,65 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хиноксалин-5-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-8) подвергают взаимодействию с 3,36 г (7,31 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-трет-бутоксифенил)пропановой кислоты и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=от 100:0 до 98:2) с получением 2,35 г (выход 48%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-9

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-9)

К раствору 907 мг (2,1 ммоль) (S)-2-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)пропановой кислоты и 577 мг (2,0 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) в 10 мл дихлорметана добавляют 660 мг (2,1 ммоль) 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=1:1) с получением 775 мг (выход 55%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-10

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-10)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 12,9 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) и 18,3 г (58,8 ммоль) Fmoc-Ala-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония) (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (диизопропилэтиламин) (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (этилацетат) (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ (петролейный эфир):ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 18,6 г (выход 71%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-11

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-11)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,0 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) и 18,3 г (58,8 ммоль) Fmoc-Ala-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 18,1 г (выход 69%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-12

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-12)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,2 г (45 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) и 18,3 г (58,8 ммоль) Fmoc-Ala-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 16,9 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-13

Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)гексанамида (соединение III-13)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 12,9 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) и 27,6 г (58,8 ммоль) Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 21,9 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-14

Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)гексанамида (соединение III-14)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,0 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) и 27,6 г (58,8 ммоль) Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 19,0 г (выход 57%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-15

Синтез 6-трет-бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(бензотиофен-3-илметил)гексанамида (соединение III-15)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,2 г (45 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) и 27,6 г (58,8 ммоль) Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 22,8 г (выход 68%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-16

Синтез (S)-трет-бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-16)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 12,9 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) и 24,2 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asp(tBu)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 19,6 г (выход 64%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-17

Синтез (S)-трет-бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-17)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,0 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) и 24,2 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asp(tBu)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 20,6 г (выход 67%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-18

Синтез (S)-трет-бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-18)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,2 г (45 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) и 24,2 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asp(tBu)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 20,4 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-19

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-19)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 12,9 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(нафталин-1-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-2) и 35,1 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asn(Trt)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 21,4 г (выход 55%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-20

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-20)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,0 г (45 ммоль) (S)-1,1-диэтокси-N-(хинолин-8-илметил)пропан-2-амина (соединение IX-3) и 35,1 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asn(Trt)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 25,8 г (выход 66%) указанного в заголовке соединения.

Пример III-21

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-21)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения III-1, 13,2 г (45 ммоль) (S)-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1,1-диэтоксипропан-2-амина (соединение IX-6) и 35,1 г (58,8 ммоль) Fmoc-Asn(Trt)-OH растворяют в ДМФА (200 мл). При комнатной температуре добавляют HATU (25,6 г, 67,5 ммоль) и DIEA (8,7 г, 67,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (800 мл). Раствор экстрагируют ЕА (3×300 мл). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и затем фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси РЕ:ЕА=от 30:1 до 5:1 с получением 22,0 г (выход 56%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-1

Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-((2-трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазол-4-илметил)пропанамида (соединение IV-1)

К 85 мг (0,1 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(2-трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазол-4-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-1) добавляют 1 мл смеси 25% пиперидин/дихлорметан и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 51,1 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-2

Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 1,34 г (1,84 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-2) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 928 мг (выход 99%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-3

Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 2,41 г (3,31 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-3) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 1,29 г (выход 77%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-4

Синтез (S)-2-амино-N-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-4)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 509 мг (0,69 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-4) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 496 мг (выход 139%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-5

Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(изохинолин-5-илметил)пропанамида (соединение IV-5)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 508 мг (0,70 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(изохинолин-5-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-5) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 406 мг (выход 114%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-6

Синтез (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 500 мг (0,68 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-6) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 339 мг (выход 98%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-7

Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-7)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 512 мг (0,66 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-7) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 429 мг (выход 119%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-8

Синтез (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хиноксалин-5-илметил)пропанамида (соединение IV-8)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 586 мг (0,80 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хиноксалин-5-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-8) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 288 мг (выход 71%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-9

Синтез (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-9)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения IV-1, 512 мг (0,73 ммоль) (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-9) обрабатывают пиперидином и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=9:1, хлороформ:метанол=100:0 и 8:2) с получением 404 мг (выход 115%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-10

Синтез (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10)

15,7 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-10) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (дихлорметан) (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 7,7 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-11

Синтез (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11)

15,7 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-11) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 7,1 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-12

Синтез (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12)

15,8 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-илкарбамата (соединение III-12) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 7,4 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-13

Синтез трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13)

19,9 г (27 ммоль) 6-трет-Бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)гексанамида (соединение III-13) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 11,1 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-14

Синтез трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14)

20,0 г (27 ммоль) 6-трет-Бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)гексанамида (соединение III-14) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 11,3 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-15

Синтез трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15)

20,1 г (27 ммоль) 6-трет-Бутоксикарбониламино-2-(S)-(9Н-флуорен-9-ил)метиламино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(бензотиофен-3-илметил)гексанамида (соединение III-15) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 11,7 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-16

Синтез (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16)

18,4 г (27 ммоль) (S)-трет-Бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-16) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 10,3 г (выход 83%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-17

Синтез (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17)

18,4 г (27 ммоль) (S)-трет-Бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-17) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 10,5 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-18

Синтез (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18)

18,5 г (27 ммоль) (S)-трет-Бутил-3-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбониламино)-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение III-18) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 10,2 г (выход 81%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-19

Синтез (S)-2-амино-N ¹ -((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N ¹ -(нафталин-1-илметил)-N ⁴ -тритилсукцинамида (соединение IV-19)

23,4 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-19) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 13,6 г (выход 78%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-20

Синтез (S)-2-амино-N ¹ -((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N ¹ -(хинолин-8-илметил)-N ⁴ -тритилсукцинамида (соединение IV-20)

23,4 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-20) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 15,3 г (выход 88%) указанного в заголовке соединения.

Пример IV-21

Синтез (S)-2-амино-N ¹ -(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N ¹ -((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N ⁴ -тритилсукцинамида (соединение IV-21)

23,5 г (27 ммоль) (9Н-Флуорен-9-ил)метил-(S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-илкарбамата (соединение III-21) и 22,7 г (270 ммоль) пиперидина добавляют к DCM (90 мл). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют DCM (200 мл) и промывают водой (3×150 мл). Раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси от РЕ:ЕА=50:1 до DCM:МеОН=10:1 с получением 15,1 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-1

Синтез N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-1)

К раствору 182 мг (0,77 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3), 104 мг (0,77 ммоль) гидроксибензотриазола и 148 мг (0,77 ммоль) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в 3 мл дихлорметана добавляют раствор 260 мг (0,51 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) и 31 мг (0,26 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 3 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=95:5) с получением 333 мг (выход 90%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-2

Синтез 2-аллил-N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)гидразинкарбоксамида (соединение II-2)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 198 мг (0,75 ммоль) 2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-2) подвергают взаимодействию с 253 мг (0,5 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=98:2) с получением 230 мг (выход 61%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-3

Синтез (S)-2-(2-(3-бензилуреидоокси)ацетамидо)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение II-3)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 168 мг (0,75 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию с 253 мг (0,5 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=98:2) с получением 112 мг (выход 31%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-4

Синтез трет-бутил-4-((S)-9-(4-трет-бутоксибензил)-11-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-5-метил-3,7,10-триоксо-1-фенил-2,4,5,8,11-пентаазадодекан-12-ил)бензо[d]тиазол-2-илкарбамата (соединение II-4)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 23 мг (0,096 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 50 мг (0,08 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(2-трет-бутоксикарбонил)аминобензотиазол-4-илметил)пропанамида (соединение IV-1) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением 21,8 мг (выход 32%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-5

Синтез N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-5)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 907 мг (3,8 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 1,29 г (2,55 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением 1,07 г (выход 58%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-6

Синтез 2-аллил-N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)гидразинкарбоксамида (соединение II-6)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 485 мг (1,84 ммоль) 2-(1-аллил-2-(бензилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-2) подвергают взаимодействию с 447 мг (0,92 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2) с получением 351 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-7

Синтез 2-аллил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-((R)-1-фенилэтил)гидразинкарбоксамида (соединение II-7)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 133 мг (0,48 ммоль) (R)-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-4) подвергают взаимодействию с 203 мг (0,4 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=от 90:10 до 80:20) с получением 261 мг (выход 85%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-8

Синтез 2-аллил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-((S)-1-фенилэтил)гидразинкарбоксамида (соединение II-8)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 133 мг (0,48 ммоль) (S)-2-(1-аллил-2-(1-фенилэтилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-5) подвергают взаимодействию с 203 мг (0,4 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 95:5) с получением 250 мг (выход 81%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-9

Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-9)

К раствору 299 мг (1,26 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) и 404 мг (0,84 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-3-(4-гидрокси-2,6-диметилфенил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-9) в 5 мл дихлорметана и 5 мл диметилформамида добавляют 305 мг (1,26 ммоль) 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле Buch (хлороформ:метанол=от 99:1 до 98:2) с получением 298 мг (выход 50%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-10

Синтез 2-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-бензил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-10)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 236 мг (0,10 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 340 мг (0,66 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1) с получением 276 мг (выход 57%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-11

Синтез 2-(2-((S)-1-((бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-бензил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-11)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 320 мг (1,35 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 496 мг (0,96 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-4) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 99:1 до 98:2) с получением 303 мг (выход 43%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-12

Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(изохинолин-5-илметил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-12)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 285 мг (1,20 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 406 мг (0,80 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(изохинолин-5-илметил)пропанамида (соединение IV-5) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 99:1 до 98:2) с получением 128 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-13

Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-13)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 278 мг (1,17 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 429 мг (0,78 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-7) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 99:1) с получением 255,2 мг (выход 42%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-14

Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хиноксалин-5-илметил)амино)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-14)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 202 мг (0,85 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию с 429 мг (0,57 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хиноксалин-5-илметил)пропанамида (соединение IV-8) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 99:1) с получением 255 мг (выход 62%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-15

Синтез 4-бензил-1-(2-((S)-1-(бензил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-15)

115 мг (0,49 ммоль) 2-(2-(Бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) и 0,33 мл NMM (N-метилморфолин) добавляют к 1,5 мл ДМФА. Затем добавляют 88 мг (0,65 ммоль) HOBt (гидроксибензотриазол) и 125 мг (0,65 ммоль) EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют 100 мг (0,32 ммоль) (S)-2-амино-N-бензил-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-10) в 1,5 мл DCM и 4,1 мг (0,03 ммоль) DMAP. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют 30 мл ЕА и промывают 15 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 15 мл насыщенного раствора соли. Растворитель удаляют в вакууме с получением неочищенного продукта, который используют непосредственно на следующей стадии.

Пример II-16

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-16)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 100 мг (0,42 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-17

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-17)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 114 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-18

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-18)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 120 мг (0,42 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-19

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-19)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 73 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-20

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-20)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 71 мг (0,30 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-21

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-21)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 80 мг (0,30 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-22

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-22)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 85 мг (0,30 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-23

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-23)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,30 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-24

Синтез трет-бутил-(S)-5-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-24)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 69 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-25

Синтез трет-бутил-(S)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-5-(2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-25)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 69 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-26

Синтез трет-бутил-(S)-5-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-26)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 79 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-27

Синтез трет-бутил-(S)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-5-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-27)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 84 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-28

Синтез (S)-трет-бутил-3-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение II-28)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 78 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-29

Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-(2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-29)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 78 мг (0,33 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-30

Синтез (S)-трет-бутил-3-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение II-30)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 89 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-31

Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-31)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,33 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-32

Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-32)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 57 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-33

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-33)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 56 мг (0,23 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(нафталин-1-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-34

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-34)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 63 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(нафталин-1-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-35

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-35)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,23 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(нафталин-1-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-36

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-36)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 41 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(нафталин-1-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-37

Синтез 4-бензил-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-37)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 99 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-38

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-38)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 99 мг (0,42 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-39

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-39)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 113 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-40

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-40)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 120 мг (0,42 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-41

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-41)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 73 мг (0,42 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-42

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-42)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 80 мг (0,30 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-43

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-43)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 85 мг (0,30 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-44

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-44)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,30 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-45

Синтез трет-бутил-(S)-5-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-45)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 69 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-46

Синтез трет-бутил-(S)-5-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-46)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 79 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-47

Синтез трет-бутил-(S)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-5-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-47)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 83 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-48

Синтез трет-бутил-(S)-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-5-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-48)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 51 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-49

Синтез (S)-трет-бутил-3-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение II-49)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 77 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-50

Синтез (S)-трет-бутил-3-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение II-50)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 89 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-51

Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-51)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,33 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-52

Синтез (S)-трет-бутил-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-52)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 57 мг (0,33 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-53

Синтез 4-бензил-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-53)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 55 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(хинолин-8-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-54

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-54)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 63 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(хинолин-8-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-55

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-55)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,23 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(хинолин-8-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-56

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-56)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 41 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(хинолин-8-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-57

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-бензил-1-метилсемикарбазида (соединение II-57)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 98 мг (0,41 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-58

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-58)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 98 мг (0,41 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-59

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-59)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 112 мг (0,41 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-60

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-60)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 118 мг (0,41 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-61

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-61)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 72 мг (0,41 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-62

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(пиридин-4-илметил)семикарбазида (соединение II-62)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 70 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(пиридин-4-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-6) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-63

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-63)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 79 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-64

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-64)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 84 мг (0,29 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-65

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-65)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 51 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-66

Синтез трет-бутил-(S)-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-5-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-66)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 68 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-67

Синтез трет-бутил-(S)-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-5-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-67)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 78 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-68

Синтез трет-бутил-(S)-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-5-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-6-оксогексилкарбамата (соединение II-68)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 50 мг (0,29 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-69

Синтез (S)-трет-бутил-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-69)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 77 мг (0,32 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-70

Синтез (S)-трет-бутил-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-70)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 88 мг (0,32 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-71

Синтез (S)-трет-бутил-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-71)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 93 мг (0,32 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-72

Синтез (S)-трет-бутил-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-72)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 57 мг (0,32 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-73

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-бензил-1-метилсемикарбазида (соединение II-73)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 55 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(бензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-3) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-74

Синтез 4-(4-хлорбензил)-1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метилсемикарбазида (соединение II-74)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 63 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-7) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-75

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-1-метил-4-(нафталин-1-илметил)семикарбазида (соединение II-75)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,23 ммоль) 2-(1-метил-2-(нафталин-1-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-8) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-76

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-4-этил-1-метилсемикарбазида (соединение II-76)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 40 мг (0,23 ммоль) 2-(2-(этилкарбамоил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-9) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-77

Синтез 1-бензил-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-77)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,42 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-78

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-78)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-79

Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-79)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 108 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-80

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-80)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 115 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-81

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-81)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 68 мг (0,42 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-10) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-82

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-82)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-83

Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-83)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 77 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-84

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-84)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 81 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-85

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-85)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 48 мг (0,30 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-2) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-86

Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-фенил-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-86)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 65 мг (0,29 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-87

Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-(пиридин-4-ил)-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-87)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-88

Синтез трет-бутил-(S)-1-(4-хлорфенил)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-88)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 75 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-89

Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-1-(нафталин-1-ил)-3,7-диоксо-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-89)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 80 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-90

Синтез трет-бутил-(S)-10-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)карбамоил)-4,8-диоксо-6-окса-3,5,9-триазатетрадекан-14-илкарбамата (соединение II-90)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 47 мг (0,29 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-13) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-91

Синтез (S)-трет-бутил-4-(1-нафтилметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(4-хлорбензилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-91)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 85 мг (0,33 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-92

Синтез (S)-трет-бутил-4-(1-нафтилметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-92)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 53 мг (0,33 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-16) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-93

Синтез 1-бензил-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-93)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,23 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(нафталин-1-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-94

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-94)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(нафталин-1-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-19), с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-95

Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-95)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 60 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(нафталин-1-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-96

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-96)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 38 мг (0,23 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(нафталин-1-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-19) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-97

Синтез 1-бензил-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-97)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,42 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-98

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-98)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 94 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-99

Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-99)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 108 мг (0,42 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,28 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-11) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-100

Синтез 1-бензил-3-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-100)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,30 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-101

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-101)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-102

Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-102)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 76 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-103

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-103)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 81 мг (0,30 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-104

Синтез 1-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-104)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 48 мг (0,30 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-105

Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-фенил-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-105)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 65 мг (0,29 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-106

Синтез трет-бутил-(S)-1-(4-хлорфенил)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)карбамоил)-3,7-диоксо-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-106)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 75 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-107

Синтез трет-бутил-(S)-9-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)карбамоил)-1-(нафталин-1-ил)-3,7-диоксо-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-107)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 80 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-108

Синтез трет-бутил-(S)-10-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)карбамоил)-4,8-диоксо-6-окса-3,5,9-триазатетрадекан-14-илкарбамата (соединение II-108)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 47 мг (0,29 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-14) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-109

Синтез (S)-трет-бутил-4-(8-хинолилметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(бензилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-109)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 73 мг (0,33 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-110

Синтез (S)-трет-бутил-4-(8-хинолилметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-110)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 53 мг (0,33 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-17) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-111

Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-111)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 60 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(хинолин-8-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-112

Синтез 1-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-112)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 38 мг (0,23 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,16 ммоль) (S)-2-амино-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N¹-(хинолин-8-илметил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-20) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-113

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-113)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 93 мг (0,41 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-114

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-114)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 113 мг (0,41 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-115

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-115)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 67 мг (0,41 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,27 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-12) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-116

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-бензилмочевины (соединение II-116)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,29 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-117

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-117)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 66 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-118

Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-118)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 76 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-119

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-119)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 47 мг (0,29 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,20 ммоль) (S)-2-амино-N-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)пропанамида (соединение IV-6) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-120

Синтез трет-бутил-(S)-9-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-фенил-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-120)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 64 мг (0,29 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-121

Синтез трет-бутил-(S)-9-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)карбамоил)-3,7-диоксо-1-(пиридин-4-ил)-5-окса-2,4,8-триазатридекан-13-илкарбамата (соединение II-121)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 65 мг (0,29 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-122

Синтез трет-бутил-(S)-10-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)карбамоил)-4,8-диоксо-6-окса-3,5,9-триазатетрадекан-14-илкарбамата (соединение II-122)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 47 мг (0,29 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,19 ммоль) трет-бутил-(S)-5-амино-6-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-6-оксогексилкарбамата (соединение IV-15) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-123

Синтез (S)-трет-бутил-4-(бензотиофен-3-илметил((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-3-(2-(2-(этилкарбамоил)аминокси)ацетамидо)-4-оксобутаноата (соединение II-123)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,32 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,22 ммоль) (S)-трет-бутил-3-амино-4-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-4-оксобутаноата (соединение IV-18) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-124

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-бензилмочевины (соединение II-124)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,23 ммоль) 2-(3-бензилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-1) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-125

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(пиридин-4-илметил)мочевины (соединение II-125)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 52 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(пиридин-4-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-10) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-126

Синтез 1-(4-хлорбензил)-3-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)мочевины (соединение II-126)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 60 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(4-хлорбензил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-11) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-127

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины (соединение II-127)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 63 мг (0,23 ммоль) 2-(3-(нафталин-1-илметил)уреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-12) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-128

Синтез 1-(2-((S)-1-((бензо[b]тиофен-3-илметил)((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)амино)-1,4-диоксо-4-(тритиламино)бутан-2-иламино)-2-оксоэтокси)-3-этилмочевины (соединение II-128)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-15, 37 мг (0,23 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию со 100 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N¹-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N¹-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N⁴-тритилсукцинамида (соединение IV-21) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример II-129

Синтез 2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(хинолин-8-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метил-N-(тиофен-2-илметил)гидразинкарбоксамида (соединение II-129)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-1, 309 мг (1,27 ммоль) 2-(1-метил-2-(тиофен-2-илметилкарбамоил)гидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-14) подвергают взаимодействию с 428 мг (0,84 ммоль) (S)-2-амино-3-(4-трет-бутоксифенил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(хинолин-8-илметил)пропанамида (соединение IV-3) и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=от 100:0 до 99:1) с получением 144 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-130

Синтез 2-(2-((S)-1-циклогексил-2-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-2-оксоэтиламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-130)

К раствору 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) и 6,1 мг (0,045 ммоль) HOBt в 1 мл DCM добавляют 44 мг (0,23 ммоль) WSC и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. К реакционной смеси добавляют 64 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-2-циклогексил-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)ацетамида (соединение IV-22) в 1 мл DCM и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают 1 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃, 1 мл воды и 1 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу фильтруют через 1 г целита и 150 мг MgSO₄. Маточный раствор концентрируют в вакууме и очищают препаративной ТСХ (пластина силикагеля Merck размером 20 см×20 см, толщиной 2 мм, растворитель для проявления CHCl₃:МеОН=95:5) с получением 19 мг (выход 21%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-131

Синтез 2-(2-((S)-3-циклогексил-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-131)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 66 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-3-циклогексил-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-23) с получением 20 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-132

Синтез 2-(2-((S)-3-трет-бутокси-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-132)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 65 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-3-трет-бутокси-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-24) с получением 20 мг (выход 22%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-133

Синтез 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-метокси-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-133)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 58 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-3-метокси-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-25) с получением 19 мг (выход 23%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-134

Синтез 2-(2-((S)-2-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-2-оксо-1-фенилэтиламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-134)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 63 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)-2-фенилацетамида (соединение IV-26) с получением 22 мг (выход 25%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-135

Синтез 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-135)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 65 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпропанамида (соединение IV-27) с получением 24 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-136

Синтез 2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-3-(фуран-2-ил)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-136)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) подвергают взаимодействию с 64 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-3-(фуран-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-28) с получением 24 мг (выход 27%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-137

Синтез 2-(2-((S)-3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-N-этил-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-137)

К раствору 32 мг (0,18 ммоль) 2-(3-этилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-13) и 6,1 мг (0,045 ммоль) HOBt в 1 мл DCM добавляют 44 мг (0,23 ммоль) WSC и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часов. К реакционной смеси добавляют 74 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-3-(бензо[b]тиофен-3-ил)-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)пропанамида (соединение IV-29) в 1 мл DCM и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают 1 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃, 1 мл воды и 1 мл насыщенного раствора соли. Органическую фазу фильтруют через 1 г целита и 150 мг MgSO₄. Маточный раствор концентрируют в вакууме и очищают препаративной ТСХ (пластина силикагеля Merck размером 20×20 см, толщиной 2 мм, растворитель для проявления CHCl₃:МеОН=95:5) с получением 16 мг (выход 17%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-138

Синтез N-(циклогексилметил)-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-138)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-137, 44 мг (0,18 ммоль) 2-(3-циклогексилуреидоокси)уксусной кислоты (соединение VI-15) подвергают взаимодействию с 65 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпропанамида (соединение IV-27) с получением 30 мг (выход 30%) указанного в заголовке соединения.

Пример II-139

Синтез N-бензил-2-(2-((S)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксо-3-фенилпропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксилата (соединение II-139)

Согласно методике, описанной для синтеза соединения II-130, 43 мг (0,18 ммоль) 2-(2-(бензилоксикарбонил)-1-метилгидразинил)уксусной кислоты (соединение VI-16) подвергают взаимодействию с 65 мг (0,15 ммоль) (S)-2-амино-N-((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпропанамида (соединение IV-27) с получением 35 мг (выход 35%) указанного в заголовке соединения.

Пример I-1

Синтез (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (соединение I-1)

К 323 мг (0,45 ммоль) N-бензил-2-(2-((S)-3-(4-трет-бутоксифенил)-1-(((S)-1,1-диэтоксипропан-2-ил)(нафталин-1-илметил)амино)-1-оксопропан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-метилгидразинкарбоксамида (соединение II-1) добавляют 4 мл смеси 10% вода/НСООН и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=97:3) с получением 199 мг (выход 77%) указанного в заголовке соединения.

Пример I-7

Синтез 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфата (соединение I-7)

К раствору 325 мг (0,43 ммоль) (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил) октагидро-1Н-пиразино [2,1-c] [1,2,4] триазин-1-карбоксамида (соединение I-5) и 179 мкл (1,29 ммоль) TEA в 6 мл тетрагидрофурана добавляют при температуре 0°С 200 мкл (2,15 ммоль) фосфорилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют воду и дополнительно перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 30 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и экстрагируют 150 мл хлороформа. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 179 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.

Пример I-8

Синтез 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфата натрия (соединение I-8)

К раствору 323 мг (0,43 ммоль) (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида (соединение I-5) и 179 мкл (1,29 ммоль) TEA в 6 мл тетрагидрофурана добавляют при температуре 0°С 200 мкл (2,15 ммоль) фосфорилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и дополнительно перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 30 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты и экстрагируют 150 мл хлороформа. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и разбавляют 10 мл тетрагидрофурана. К остатку добавляют 860 мкл 1 н. раствора гидроксида натрия и концентрируют в вакууме с получением 181 мг (выход 60%) указанного в заголовке соединения.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения, которые могут быть получены путем взаимодействия и обработки соответствующих исходных соединений, используя любой из способов, раскрытых в настоящем описании, представлены в таблице 1. Соединения получают согласно способам получения соединений под номерами (например, «I-1»), указанными в колонках «Синтез» в таблицах. «Промеж. соединен.» означает номер промежуточного соединения.

Таблица 1 Пример № Химическое название Синтез Промеж. соединен. Способ RT Масс (данные МС) I-1 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-1 А 4,83 579,9 I-2 (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-2 А 5,12 603,1 I-3 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-с][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид I-1 II-3 А 4,85 564,9 I-4 (6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-4 А 3,85 599,9 I-5 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-5 А 4,22 578,9 I-6 (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-6 А 4,57 604,9

I-7 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенил дигидрофосфат I-7 I-5 A 4,23 658,9 I-8 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия I-8 I-5 A 4,23 658,9 I-9 (6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((R)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-7 A 4,82 619 I-10 (6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((S)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-8 A 4,72 619 I-11 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидрокси-2,6-диметилбензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-9 A 4,53 607 I-12 (6S,9S)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-10 A 4,82 583,9 I-13 (6S,9S)-8-(бензо[c][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-11 A 4,45 585,9

I-14 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-8-(изохинолин-5-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-12 A 3,13 579,1 I-15 (6S,9S)-N-бензил-8-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-13 A 4,53 618,9 I-16 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хиноксалин-5-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-14 A 4,08 580,1 I-17 (6S,9S,9aS)-N-бензил-2,6,9-триметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-15 E 2,44 485,6 I-18 (6S,9S,9aS)-2,6,9-триметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-16 D 1,95 486,5 I-19 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-2,6,9-триметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-17 E 2,67 520,0 I-20 (6S,9S,9aS)-2,6,9-триметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-18 E 2,71 535,6 I-21 (6S,9S,9aS)-N-этил-2,6,9-триметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-19 D 2,45 423,5

I-22 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-20 H 2,20 578,6 I-23 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-21 E 2,66 612,1 I-24 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-22 E 2,76 627,7 I-25 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-23 D 2,47 515,6 I-26 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-бензил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-24 E 1,78 542,7 I-27 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-25 D 1,79 543,6 I-28 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-26 E 2,02 577,1

I-29 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-27 E 2,01 592,7 I-30 2-((6S,9S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-28 E 2,26 529,6 I-31 2-((6S,9S,9aS)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-1-((пиридин-4-илметил)карбамоил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-29 D 1,91 530,5 I-32 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-хлорбензил)карбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-30 H 1,98 564,0 I-33 2-((6S,9S,9aS)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-1-((нафталин-1-илметил)карбамоил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-31 E 2,54 579,6 I-34 2-((6S,9S,9aS)-1-(этилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-32 D 2,34 467,5 I-35 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-33 C 2,38 529,5

I-36 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-34 E 2,22 563,0 I-37 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-35 E 2,32 578,6 I-38 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-36 D 2,17 466,5 I-39 (6S,9S,9aS)-N-бензил-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-37 D 2,36 486,5 I-40 (6S,9S,9aS)-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-38 C 2,08 487,5 I-41 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-39 D 2,42 521,0 I-42 (6S,9S,9aS)-2,6,9-триметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-40 E 2,04 536,6 I-43 (6S,9S,9aS)-N-этил-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-41 C 2,26 424,5

I-44 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-42 E 2,08 613,1 I-45 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-43 E 2,19 628,7 I-46 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-44 D 2,11 516,6 I-47 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-бензил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-45 D 2,00 543,6 I-48 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-46 D 2,13 578,1 I-49 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-47 E 1,71 593,7 I-50 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-48 C 2,18 481,6

I-51 2-((6S,9S,9aS)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-49 D 2,15 530,5 I-52 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-хлорбензил)карбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-50 D 2,27 565,0 I-53 2-((6S,9S,9aS)-2,9-диметил-1-((нафталин-1-илметил)карбамоил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-51 D 2,40 580,6 I-54 2-((6S,9S,9aS)-1-(этилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-52 C 2,11 468,5 I-55 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-бензил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-53 D 1,96 529,6 I-56 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-54 D 2,12 564,0 I-57 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-55 D 2,43 579,6

I-58 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-56 B 2,37 467,5 I-59 (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-2,6,9-триметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-57 E 2,42 491,6 I-60 (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,6,9-триметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-58 D 1,93 492,6 I-61 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,6,9-триметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-59 E 2,61 526,0 I-62 (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,6,9-триметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-60 E 2,68 541,6 I-63 (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,6,9-триметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-61 D 2,49 429,5 I-64 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-62 D 2,22 584,6 I-65 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-63 E 2,53 618,1

I-66 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-64 E 2,74 633,7 I-67 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-65 D 2,47 521,6 I-68 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-66 E 1,97 548,7 I-69 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-67 E 2,13 583,1 I-70 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-68 D 2,08 486,6 I-71 2-((6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-69 D 2,68 535,6 I-72 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-хлорбензил)карбамоил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-70 E 2,42 570,0

I-73 2-((6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-1-((нафталин-1-илметил)карбамоил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-71 E 2,43 585,6 I-74 2-((6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1-(этилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-72 D 2,32 473,5 I-75 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-73 D 2,56 534,6 I-76 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-74 D 2,74 569,0 I-77 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-75 E 2,31 584,6 I-78 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-76 C 2,66 472,5 I-79 (6S,9S,9aS)-N-бензил-6,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-77 D 2,75 472,5

I-80 (6S,9S,9aS)-6,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-78 D 1,96 473,5 I-81 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-79 E 2,56 507,0 I-82 (6S,9S,9aS)-6,9-диметил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-80 E 2,68 522,6 I-83 (6S,9S,9aS)-N-этил-6,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-81 D 2,40 410,4 I-84 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-82 D 2,29 565,6 I-85 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-83 E 2,69 599,0 I-86 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-84 E 2,77 614,6 I-87 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-этил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-85 D 2,60 502,5

I-88 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-бензил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-86 D 2,41 529,6 I-89 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-87 D 1,94 530,6 I-90 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-88 E 2,16 564,1 I-91 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-9-метил-N,8-бис(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-89 E 2,20 579,7 I-92 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-этил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-90 D 2,00 467,5 I-93 2-((6S,9S,9aS)-1-((4-хлорбензил)карбамоил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-91 E 2,24 551,0 I-94 2-((6S,9S,9aS)-1-(этилкарбамоил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-92 G 1,93 454,4 I-95 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-бензил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-93 D 2,46 515,5

I-96 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-94 C 2,18 516,5 I-97 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-95 D 2,74 550,0 I-98 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-этил-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-96 C 2,49 453,4 I-99 (6S,9S,9aS)-N-бензил-6,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-97 D 2,33 473,5 I-100 (6S,9S,9aS)-6,9-диметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-98 C 2,04 474,5 I-101 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-99 D 2,42 507,9 I-102 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-100 D 2,39 565,6 I-103 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-101 C 2,04 566,6

I-104 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-102 E 2,13 600,0 I-105 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-103 E 2,21 615,6 I-106 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-104 D 1,97 503,5 I-107 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-105 D 2,06 530,6 I-108 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-аминобутил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-106 D 2,33 565,0 I-109 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-9-метил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-107 D 2,34 580,7 I-110 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-108 C 2,17 468,5 I-111 2-((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-109 D 2,15 517,5

I-112 2-((6S,9S,9aS)-1-(этилкарбамоил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-110 C 2,13 455,4 I-113 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-111 H 2,23 551,0 I-114 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-112 B 2,70 454,4 I-115 (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-6,9-диметил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-113 D 2,08 479,5 I-116 (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-6,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-114 E 2,48 528,6 I-117 (6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-6,9-диметил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-115 D 2,52 416,5 I-118 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-116 E 2,51 570,6 I-119 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-117 D 2,29 571,6

I-120 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-118 E 2,67 605,1 I-121 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-119 D 2,59 508,5 I-122 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-120 D 2,40 535,6 I-123 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-121 C 2,03 536,6 I-124 (6S,9S,9aS)-6-(4-аминобутил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-122 D 2,24 473,6 I-125 2-((6S,9S,9aS)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-1-(этилкарбамоил)-9-метил-4,7-диоксооктагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-6-ил)уксусная кислота I-1 II-123 D 2,18 460,5 I-126 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-124 D 2,44 521,5

I-127 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксо-N-(пиридин-4-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-125 C 2,31 522,5 I-128 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-126 D 2,80 556,0 I-129 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-127 H 2,52 571,6 I-130 (6S,9S,9aS)-6-(2-амино-2-оксоэтил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6H)-карбоксамид I-1 II-128 C 2,47 459,5 I-131 (6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-129 A 4,17 585,1 I-132 дигидрофосфат 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила I-7 I-1 A 4,84 657,9 I-133 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия I-8 I-1 A 4,84 657,9

I-134 (6S,9S)-6-циклогексил-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-130 A 5,00 491,6 I-135 (6S,9S)-6-(циклогексилметил)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-131 A 5,26 505,7 I-136 (6S,9S)-N-этил-6-(гидроксиметил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-132 A 3,97 439,5 I-137 (6S,9S)-N-этил-6-(метоксиметил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-133 A 4,19 453,5 I-138 (6S,9S)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-6-фенилоктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-134 A 4,73 485,6 I-139 (6S,9S)-6-бензил-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-135 A 4,75 499,6 I-140 (6S,9S)-N-этил-6-(фуран-2-илметил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-136 A 4,45 489,6 I-141 (6S,9S)-6-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-этил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-137 A 5,18 555,7

I-142 (6S,9S)-6-бензил-N-(циклогексилметил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-1 II-138 A 5,82 567,7 I-143 (6S,9S)-бензил 6-бензил-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксилат I-1 II-139 A 5,76 562,7

В приведенной ниже таблице 2 представлены соединения, обладающие ингибирующей активностью более чем 50% при концентрации, равной 10 микроМ (мкМ), определенной согласно анализу в отношении репортерного гена.

Таблица 2 Соединение № Химическое название I-1 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-2 (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-3 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид I-4 (6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-5 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-6 (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-7 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфат

I-8 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия I-9 (6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((R)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-10 (6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((S)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-11 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидрокси-2,6-диметилбензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-12 (6S,9S)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-13 (6S,9S)-8-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-14 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-8-(изохинолин-5-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-15 (6S,9S)-N-бензил-8-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид

I-16 (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хиноксалин-5-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-44 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6Н)-карбоксамид I-45 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидро-2Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6Н)-карбоксамид I-65 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксогексагидро-2Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6Н)-карбоксамид I-66 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-2,9-диметил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидро-2Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1(6Н)-карбоксамид I-85 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид I-104 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид I-105 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-N-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)гексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид

I-118 (6S,9S,9aS)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид I-120 (6S,9S,9aS)-N-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксибензил)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-9-метил-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамид I-131 (6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид I-132 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфат I-133 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия

Промышленная применимость

Соединение формулы (I) настоящего изобретения блокирует путь транскрипции TCF4/β-катенина за счет ингибирования СВР и, следовательно, может быть использовано для лечения ракового заболевания, особенно колоректального рака, и фиброзных заболеваний.

Настоящая заявка основана на предварительной заявке № 61/059607, поданной в США, содержание которой, таким образом, включено посредством ссылки.

Несмотря на то что только некоторые отдельные варианты осуществления настоящего изобретения раскрыты подробно выше, специалисту в данной области без труда будет понятно, что возможно множество модификаций примеров вариантов осуществления без существенного отклонения от новых аспектов и преимуществ настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что все такие модификации включены в объем настоящего изобретения.

Иллюстрации к изобретению RU 2 512 538 C2

Реферат патента 2014 года АЛЬФА-СПИРАЛЬНЫЕ МИМЕТИКИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А означает -CHR⁷-, где R⁷ означает водород, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR⁸, где R⁸ означает C_1-6 алкил, -NH₂, -COOH и -CONH₂, C₆ арил-C₁ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)₂, -ОР(=O)(ONa)₂ и C_1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C₁ алкил, C₆ циклоалкил-C₁ алкил, С₆ арил или C₆ циклоалкил; G означает -NR⁶- или -О-, где R⁶ независимо выбирают из C_1-6 алкила и С_2-6 алкенила; R¹ означает -Ra-R¹⁰; где Ra означает C_1-6 алкилен и R¹⁰ означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH₂ и галогена; R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰, где W²¹ означает -(СО)-; W²² означает -О- или -NH-; Rb означает связь или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный C_1-6 алкилом; и R²⁰ означает C_1-6 алкил, С_6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C₆ циклоалкил; и R³ означает C_1-6 алкил; где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и "бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом. Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу лечения или предупреждения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, агенту на основе соединения формулы (I), промежуточному соединению формулы (II), способу получения соединения формулы (I). Технический результат: получены соединения, представленные формулой (I), обладающие полезными биологическими свойствами. 21 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 209 пр.

(I), (II)

Формула изобретения RU 2 512 538 C2

1. Соединение, имеющее следующую общую формулу (I):

где
А означает -CHR⁷-,
где
R⁷ означает водород, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR⁸, где R⁸ означает C_1-6 алкил, -NH₂, -COOH и -CONH₂, C₆ арил-C₁ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)₂, -ОР(=O)(ONa)₂ и C_1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C₁ алкил, C₆ циклоалкил-C₁ алкил, С₆ арил или C₆ циклоалкил;
G означает -NR⁶- или -О-,
где
R⁶ независимо выбирают из C_1-6 алкила и С_2-6 алкенила;
R¹ означает -Ra-R¹⁰;
где
Ra означает C_1-6 алкилен, и
R¹⁰ означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH₂ и галогена;
R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰,
где
W²¹ означает -(СО)-;
W²² означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный C_1-6 алкилом; и
R²⁰ означает C_1-6 алкил, С_6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C₆ циклоалкил; и
R³ означает C_1-6 алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1,
где
R⁷ означает водород, C₆ арил-C₁ алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -ОР(=O)(ОН)₂, -ОР(=O)(ONa)₂ и C_1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C₁ алкил или C₆ циклоалкил-C₁ алкил.

3. Соединение по п.1,
где
R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰,
где
W²¹ означает -(СО)-;
W²² означает -NH-;
Rb означает C_1-6 алкилен, необязательно замещенный C_1-6 алкилом; и
R²⁰ означает C_6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C₆ циклоалкил.

4. Соединение по п.1,
где
R³ означает С_1-4алкил.

5. Соединение по п.1,
где
Ra означает C_1-6 алкилен, и
R¹⁰ означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH₂, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном.

6. Соединение по любому из пп.2-4,
где
Ra означает C_1-6 алкилен, и
R¹⁰ означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH₂, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном.

7. Соединение по п.5,
где
R³ означает C_1-4 алкил.

8. Соединение по п.5,
где
R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰,
где
W²¹ означает -(CO)-;
W²² означает -NH-;
Rb означает C_1-6 алкилен; и
R²⁰ означает C_6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, или 5-6-членный гетероарил.

9. Соединение по п.1,
где
R⁷ означает водород, C₆ арил-C₁ алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -ОР(=O)(ОН)₂, -ОР(=O)(ONa)₂ и C_1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C₁ алкил или C₆ циклоалкил-C₁ алкил;
R¹ означает -Ra-R¹⁰;
где
Ra означает C_1-6 алкилен, и
R¹⁰ означает нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиенил, бензотиазолил, необязательно замещенный -NH₂, бензотиадиазолил или тиенопиридинил, необязательно замещенный галогеном;
R³ означает С_1-4алкил;
R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰,
где
W²¹ означает -(СО)-;
W²² означает -NH-;
Rb означает C_1-6 алкилен;
R²⁰ означает C_6-10 арил, необязательно заиещенный галогеном, или 5-6-членный гетероарил.

10. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксогексагидропиразино[2,1-c][1,2,4]оксадиазин-1(6Н)-карбоксамида,
(6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфата,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфата,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфата натрия,
4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфата натрия,
(6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((R)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-2-аллил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-N-((S)-1-фенилэтил)-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидрокси-2,6-диметилбензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-8-(бензо[b]тиофен-3-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-8-(бензо[с][1,2,5]тиадиазол-4-илметил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-8-(изохинолин-5-илметил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-8-((5-хлортиено[3,2-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида,
(6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хиноксалин-5-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамида и
(6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамида.

11. (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.

12. (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.

13. (6S,9S)-8-((2-аминобензо[d]тиазол-4-ил)метил)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.

14. (6S,9S)-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.

15. (6S,9S)-2-аллил-N-бензил-6-(4-гидроксибензил)-9-метил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.

16. 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилдигидрофосфат.

17. Дигидрофосфат 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-8-(нафталин-1-илметил)-4,7-диоксооктагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенила.

18. 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия.

19. 4-(((6S,9S)-1-(бензилкарбамоил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(нафталин-8-илметил)октагидро-1Н-пиразино[2,1-с][1,2,4]триазин-6-ил)метил)фенилфосфат натрия.

20. (6S,9S)-6-(4-гидроксибензил)-2,9-диметил-4,7-диоксо-8-(хинолин-8-илметил)-N-(тиофен-2-илметил)октагидро-1H-пиразино[2,1-c][1,2,4]триазин-1-карбоксамид.

21. Способ лечения или предупреждения ракового заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предупреждения ракового заболевания.

22. Способ по п.21, где рак выбирают из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак матки, рак яичников, глиому, меланому, лимфому и лейкемию.

23. Способ лечения или предупреждения фиброза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предупреждения фиброза.

24. Способ лечения или предупреждения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного нарушения.

25. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из ракового заболевания, фиброза, рестеноза, ассоциированного с ангиопластикой, поликистоза почки, аберрантного ангиогенеза, туберозного склерозного комплекса (TSC), KSHV-ассоциированной опухоли, потери волос и болезни Альцгеймера, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного выше заболевания или состояния.

26. Агент для лечения или предупреждения ракового заболевания, содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Агент по п.26, где рак выбирают из группы, включающей рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак матки, рак яичников, глиому, меланому, лимфому и лейкемию.

28. Агент для лечения или предупреждения фиброза, содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.

29. Агент для лечения или предупреждения нарушения, модулируемого Wnt-сигнальным путем, содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.

30. Агент для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из ракового заболевания, фиброза, рестеноза, ассоциированного с ангиопластикой, поликистоза почки, аберрантного ангиогенеза, туберозного склерозного комплекса (TSC), KSHV-ассоциированной опухоли, потери волос и болезни Альцгеймера, содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.

31. Соединение, имеющее следующую общую формулу (II):

где
А означает -CHR⁷-,
где
R⁷ означает водород, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR⁸, где R⁸ означает C_1-6 алкил, -NH₂, -СООН и -CONH₂, C₆ арил-C₁ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)₂, -OP(=O)(ONa)₂ и C_1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C₁ алкил, C₆ циклоалкил-C₁ алкил, C₆ арил или C₆ циклоалкил;
G означает -NR⁶- или -O-,
где
R⁶ независимо выбирают из C_1-6 алкила и С_2-6 алкенила;
R¹ означает -Ra-R¹⁰;
где
Ra означает C_1-6 алкилен, и
R¹⁰ означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH₂ и галогена;
R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰,
где
W²¹ означает -(СО)-;
W²² означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный C_1-6 алкилом; и
R²⁰ означает C_1-6 алкил, C_6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C₆ циклоалкил;
R³ означает C_1-6 алкил;
R⁹¹ означает C_1-6 алкил;
R⁹² означает C_1-10алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его соль.

32. Способ получения соединения, имеющего следующую общую формулу (I):

где
А означает -CHR⁷-,
где
R⁷ означает водород, C_1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -ОН, -OR⁸, где R⁸ означает C_1-6 алкил, -NH₂, -COOH и -CONH₂, C₆ арил-C₁ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОР(=O)(ОН)₂, -ОР(=O)(ONa)₂ и C_1-6 алкила, 5-9-членный гетероарил-C₁ алкил, С₆циклоалкил-C₁ алкил, С₆ арил или С₆ циклоалкил;
G означает -NR⁶- или -О-,
где
R⁶ независимо выбирают из C_1-6 алкила и С_2-6 алкенила;
R¹ означает -Ra-R¹⁰;
где
Ra означает C_1-6 алкилен, и
R¹⁰ означает нафтил или 9-10-членный бициклический конденсированный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из -NH₂ и галогена;
R² означает -W²¹-W²²-Rb-R²⁰,
где
W²¹ означает -(СО)-;
W²² означает -О- или -NH-;
Rb означает связь или C_1-6 алкилен, необязательно замещенный C_1-6 алкилом; и
R²⁰ означает C_1-6 алкил, C_6-10 арил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный гетероарил или C₆ циклоалкил; и
R³ означает C_1-6 алкил;
где "гетероарил" означает моноциклический или бициклический ароматический радикал, где 1-3 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, а оставшиеся атомы кольца являются атомами углерода; и
"бициклический конденсированный" означает кольцо, которое связано с другим кольцом с образованием бициклической структуры, когда атомы, общие для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом;
или его соли,
включающий взаимодействие соединения, имеющего следующую общую формулу (II):

где
R⁹¹ означает C_1-6 алкил;
R⁹² означает C_1-6 алкил; и
другие символы являются такими, как определено выше, или его соли,
с кислотой, выбранной из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и трифторметансульфоновой кислоты.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2512538C2

Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер	1923	Иссерлис И.Л.	SU2003A1
Способ приготовления мыла	1923	Петров Г.С. Таланцев З.М.	SU2004A1
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор	1923	Петров Г.С.	SU2005A1
Пломбировальные щипцы	1923	Громов И.С.	SU2006A1
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор	1923	Петров Г.С.	SU2005A1
US 6762185 В1, 13.07.2004
Способ приготовления мыла	1923	Петров Г.С. Таланцев З.М.	SU2004A1
Piergentili A., et al: "Solution-phase synthesis of ICG-001, a beta-turn peptidomimetic molecule inhibitor of beta-catenin-Tcf-mediated

RU 2 512 538 C2

Авторы

Одагами Такенао

Когами Юдзи

Коудзи Хироюки

Даты

2014-04-10—Публикация

2009-06-05—Подача

название	год	авторы	номер документа
ПРОТИВОРАКОВОЕ СРЕДСТВО	2016	Одагами, Такенао Коудзи, Хироюки Озава, Йоити Хори, Юсаку	RU2729936C2
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ МИМЕТИКИ ОБРАТНОГО ПОВОРОТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2008	Чунг Дзае Ук Дзунг Хи-Киунг Дзунг Киунг-Йун Дзеонг Мин-Воок Ла Хиун-Дзу Ли Санг-Хак Ким Хое-Моон	RU2457210C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ МОДУЛЯЦИИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ	2000	Эмманьюэл Мишель Дж. Фрье Лия Л. Хикки Юджин Р. Лю Вэйминь Моруик Тина М. Сперо Денис М. Сунь Сансин Томсон Дейвид С. Уорд Янси Д. Янг Эрик Р.Р.	RU2255937C2
(6S,9AS)-N-БЕНЗИЛ-6-[(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)МЕТИЛ]-4,7-ДИОКСО-8-({ 6-[3-(ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)АЗЕТИДИН-1-ИЛ]ПИРИДИН-2-ИЛ} МЕТИЛ)-2-(ПРОП-2-ЕН-1-ИЛ)-ОКТАГИДРО-1H-ПИРАЗИНО[2,1-C][1,2,4]ТРИАЗИН-1-КАРБОКСАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ	2014	Иноуе Сатоси Ямамото Юдзи Исо Кентаро	RU2669805C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ И ДРУГИХ ПОЛИПЕПТИДОВ С ПОМОЩЬЮ Е3 УБИКВИТИН ЛИГАЗЫ	2013	Круз Крейг М. Бакли Деннис Чулли Алессио Йергенсен Уилльям Гэрисс Питер С. Ван Молле Инге Густафсон Джеффри Тхэ Хен-Соп Мишель Жюльен Хойер Дентин Уэйд Рот Анке Г. Харлинг Джон Дэвид Смит Ян Эдвард Дэвид Миах Афджал Хуссейн Кампо Себастьян Андре Ле Жоэлль	RU2666530C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ И ДРУГИХ ПОЛИПЕПТИДОВ С ПОМОЩЬЮ E3 УБИКВИТИН ЛИГАЗЫ	2013	Круз Крейг М. Бакли Деннис Чулли Алессио Йергенсен Уилльям Гэрисс Питер С. Ван Молле Инге Густафсон Джеффри Тхэ Хён-Соп Мишель Жюльен Хойер Дентин Уэйд Рот Анке Г. Харлинг Джон Дэвид Смит Ян Эдвард Дэвид Миах Афджал Хуссейн Кампо Себастьян Андре Ле Жоэлль	RU2781452C2
СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДУЕМОГО ЦИТОКИНАМИ	2000	Бетагери Раджашехар Брейтфелдер Стеффен Сирилло Пиер Ф. Джилмор Томас А. Хикей Юджин Р. Киррейн Томас М. Мориак Моника Мосс Нил Пател Уша Р. Праудфут Джон Р. Реган Джон Р. Шарма Раджив Сан Санксин Свинамер Алан Д. Такахаши Хиденори	RU2298008C2
МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ МОЧЕВИНЫ И СУЛЬФАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa	2009	Каллус Кристофер Бренструп Марк Эферс Андреас Глобиш Аня Шройдер Херман Вагнер Михель	RU2502736C2
АМИНОПИРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ СО СВОЙСТВАМИ АНТАГОНИСТА A2A	2015	Куан Жунцзе Тинг Полин Али Амджад У Хэпин Берлин Майкл Стэмфорд Эндрю Ван Хунву Чжоу Ган Ким Дэвид Дэн Цяолинь Лим Йеон-Хее Юй Юнун	RU2727805C2
ХИНОЛИНКАРБОКСАМИДНЫЕ И ХИНОЛИНКАРБОНИТРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ mGLuR2-НЕГАТИВНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2012	Бунгард Кристофер Джеймс Конверсо Антонелла Де Леон Пабло Ханни Барбара Хартинг Тимоти Джон Маниковски Джесс Джозеф Мэнли Питер Дж. Мейсснер Роберт Мын Чжаоян Перкинс Джеймс Дж. Радд Майкл Т. Шу Юхэн	RU2610262C2

АЛЬФА-СПИРАЛЬНЫЕ МИМЕТИКИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ Российский патент 2014 года по МПК C07D487/04 C07C235/00 C07C237/00 A61K31/53 A61K31/4985 A61P35/00 A61P25/28

Описание патента на изобретение RU2512538C2

Похожие патенты RU2512538C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 512 538 C2

Реферат патента 2014 года АЛЬФА-СПИРАЛЬНЫЕ МИМЕТИКИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ

Формула изобретения RU 2 512 538 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2512538C2

RU 2 512 538 C2