ДИАЗАКАРБАЗОЛЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК C07D471/14 A61K31/437 A61P35/00 

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США № 61/060746, поданной 11 июня 2008 года, и предварительной заявке США № 61/148001, поданной 28 января 2009 года, раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.

[0002] Изобретение относится к 1,7-диазакарбазольным соединениям, которые являются полезными в качестве ингибиторов киназы, более конкретно, являются полезными в качестве ингибиторов киназы контрольной точки 1 (chk1), таким образом, являются полезными в качестве противораковых терапевтических средств. Изобретение также относится к композициям, более конкретно, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и способам их применения для лечения различных форм рака и гиперпролиферативных расстройств, а также к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающих или связанных с этим патологических состояний.

[0003] Репликация отдельных клеток включает создание точной копии их хромосом и затем сегрегацию их на отдельные клетки. Этот цикл репликации ДНК, отделения хромосом и деления регулируется механизмами внутри клетки, которые поддерживают порядок этих стадий и обеспечивают, чтобы каждая стадия точно выполнялась. В эти процессы вовлечены контрольные точки клеточного цикла (Hartwell et al., Science, Nov. 3, 1989, 246(4930): 629-34), где клетки могут быть остановлены, обеспечивая время для работы механизмов репарации ДНК, до продолжения прохождения через клеточный цикл до митоза. Существует две такие контрольные точки в клеточном цикле, Gl/S контрольная точка, которая регулируется посредством p53, и G2/M контрольная точка, которая контролируется серин/треонинкиназой, киназы контрольной точки 1 (chk1).

[0004] Chk1 и chk2 не являются структурно родственными, но при этом представляют собой функционально перекрывающиеся серин/треонинкиназы, активируемые в ответ на генотоксические стимулы (см. обзор у Bartek et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, vol. 2, pp. 877-886). Chk1 и chk2 транслируют сигналы контрольной точки от ATM и ATR, которые фосфорилируют и активируют их. Chk2 представляет собой стабильный белок, экспрессируемый на всем протяжении клеточного цикла, активируемый преимущественно посредством ATM в ответ на разрывы двухцепочечной ДНК (DSB). В отличие от этого, экспрессия Chk1 белка сильно ограничивается S и G2 фазами. В ответ на повреждение ДНК, ChK1 фосфорилируется и активируется посредством ATM/ATR, приводя к остановке клеточного цикла в S и G2/M фазах, давая возможность восстановить повреждение ДНК (см. Cancer Cell, Bartek and Lukas, Volume 3, Issue 5, May 2003, Pages 421-429). Было показано, что ингибирование Chk1 отменяет остановку клеточного цикла, что приводит к повышенной гибели опухолевых клеток после повреждения ДНК рядом химиотерапевтических средств. Клетки с отсутствием интактной контрольной точки G1 являются особенно зависимыми от S и G2/M контрольных точек, и поэтому ожидается, что они должны быть более чувствительными к химиотерапевтическому лечению в присутствии ингибитора chk1, тогда как нормальные клетки с функциональной контрольной точкой Gl должны претерпевать меньшую клеточную гибель.

[0005] Изобретение относится к 1,7-диазакарбазолам формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольватам, гидратам и/или солям) с ингибирующей киназу активностью, более конкретно, с ингибирующей активностью chk1. Соединения по настоящему изобретению также являются полезными в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3), KDR киназы и FMS-подобной тирозинкиназ 3 (FLT3). Следовательно, соединения по настоящему изобретению и их композиции являются полезными для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак.

X представляет собой CR² или N;

Y представляет собой CR⁴ или N;

Z представляет собой CR⁸ или N; при условии, что не более чем один из X, Y и Z представляет собой N одновременно;

R² представляет собой H, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, OH, -NO₂, C₁-C₅алкил, -О(C₁-C₅алкил), -S(C₁-C₅алкил) или N(R²²)₂;

R³ представляет собой H, галоген, CN, -O-R⁹, -N(R²²)-R⁹, -S(O)_p-R⁹ или R⁹;

p равен 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой H, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, OH, -NO₂,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_pR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')R¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')NR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³;

каждый n независимо равен 0-5;

R⁵ представляет собой H, галоген, CN, CF₃, -OCF₃, OH, -NO₂,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)_pR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')OR¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹¹R¹²,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³;

R⁶ представляет собой H, CN, -CF₃, -OCF₃, галоген,

-C(=Y')OR¹¹, -C(=Y')NR¹¹R¹², -OR¹¹, -OC(=Y')R¹¹, -NR¹¹R¹²,

-NR¹²C(=Y')R¹¹, -NR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -NR¹²S(O)_qR¹¹, -SR¹¹,

-S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -OC(=Y')NR¹¹R¹², -S(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³;

R⁷ представляет собой H, OH, CN, О(C₁-C₃алкил) или C₁-C₄алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из галогена, N(R²²)₂ или OR²²;

R⁸ представляет собой H, галоген, CN, NO₂, N(R²²)₂, OH, О(C₁-C₃алкил) или C₁-C₃алкил, где каждый указанный алкил необязательно замещен одной-тремя группами фтора;

каждый R⁹ независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый член R⁹ независимо замещен одной-тремя группами R¹⁰;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой H, CN, -CF₃, -OCF₃,

-NO₂, галоген, R¹¹, -OR¹¹, -NR¹²C(=Y')R¹¹, -NR¹²C(=NR¹²)R¹¹,

-NR¹²S(О)_qR¹¹, -SR¹¹, -NR¹¹R¹², оксо, -C(=Y')OR¹¹,

-C(=Y')NR¹¹R¹², -S(O)_qR¹¹, -NR¹²C(=Y')OR¹¹, -NR¹²C(=Y')NR¹¹R¹²,

-OC(=Y')R¹¹, -OC(=Y')NR¹¹R¹² или -S(O)₂NR¹¹R¹²;

каждый q независимо равен 1 или 2;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³, где две смежные группы R¹³ необязательно взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹⁸;

R¹¹ и R¹² необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 4-7-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹³;

каждый R¹³ независимо представляют собой галоген, CN, CF₃,

-OCF₃, -NO₂, оксо, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')OR¹⁶,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷C(=Y')NR¹⁶R¹⁷,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')R¹⁶,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹⁶,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷ или R¹⁶;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из H, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹⁸;

R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹⁸;

R¹⁶ и R¹⁷ необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹⁸;

каждый R¹⁸ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF₃,

-OCF₃, -NO₂, оксо, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_n C(=Y')OR²³,

-(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR²³,

-(CR¹⁹R²⁰)_πSR²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴C(=Y')R²³,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴C(=Y')OR²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR²²C(=Y')NR²³R²⁴,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR²⁴SO₂R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R²³,

-(CR¹⁹R²⁰)_πOC(=Y')NR²³R²⁴, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R²³, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R²³

или -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR²³R²⁴, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R²¹;

R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R²⁵;

R²³ и R²⁴ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R²¹;

R²³ и R²⁴ необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R²¹;

каждый R²¹ независимо представляют собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, галоген, CN, CF₃,

-OCF₃, -NO₂, оксо, -C(=Y')R²⁵, -C(=Y')OR²⁵, -C(=Y')NR²⁵R²⁶,

-NR²⁵R²⁶, -OR²⁵, -SR²⁵, -NR²⁶C(=Y')R²⁵, -NR²⁶C(=Y')OR²⁵,

-NR²²C(=Y')NR²⁵R²⁶, -NR²⁶SO₂R²⁵, -OC(=Y')R²⁵, -OC(=Y')NR²⁵R²⁶,

-S(O)R²⁵, -S(O)₂R²⁵ или -S(O)₂NR²⁵R²⁶, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R²⁵;

каждый R²⁵ и R²⁶ независимо представляет собой H, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, -CN, -OCF₃, -CF₃, -NO₂, -C₁-C₆алкила, -OH, оксо, -SH,

-О(C₁-C₆алкила), -S(C₁-C₆алкила), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкила),

-N(C₁-C₆алкила)₂, -SO₂(C₁-C₆алкила), -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆алкила),

-C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкила), -C(O)N(C₁-C₆алкила)₂,

-N(C₁-C₆алкил)C(O)(C₁-C₆алкила), -NHC(O)(C-C₆алкила),

-NHSO₂(C-C₆алкила), -N(C-C₆алкил)SO₂(C-C₆алкила), -SO₂NH₂,

-SO₂NH(C-C₆алкила), -SO₂N(C-C₆алкила)₂, -OC(O)NH₂,

-OC(O)NH(C-C₆алкила), -OC(O)N(C-C₆алкила)₂,

-NHC(O)NH(C₁-C₆алкила), -NHC(O)N(C-C₆алкила)₂,

-N(C-C₆алкил)C(O)NH(C-C₆алкила),

-N(C₁-C₆алкил)C(O)N(C-C₆алкила)₂, -NHC(O)NH(C-C₆алкила),

-NHC(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкила) и

-N(C-C₆алкил)C(O)O(C-C₆алкила);

R²⁵ и R²⁶ необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 5-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами, выбранными из галогена, -CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, -C₁-C₆алкила, -OH,

оксо, -SH, -О(C-C₆алкила), -S(C-C₆алкила), -NH₂,

-NH(C-C₆алкила), -N(C-C₆алкила)₂, -SO₂(C-C₆алкила), -CO₂H,

-CO₂(C-C₆алкила), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C-C₆алкила),

-C(O)N(C-C₆алкила)₂, -N(C-C₆алкил)C(O)(C-C₆алкила),

-NHC(O)(C₁-C₆алкила), -NHSO₂(C₁-C₆алкила),

-N(C-C₆алкил)SO₂(с,-C₆алкила), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C-C₆алкила),

-SO₂N(C₁-C₆алкила)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(C-C₆алкила),

-OC(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкила),

-NHC(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -N(C₁-C₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆алкила),

-N(C₁-C₆алкил)C(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -NHC(O)NH(C₁-C₆алкила),

-NHC(O)N(C₁-C₆алкила)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆алкила) и

-N(C₁-C₆алкил)C(O)O(C₁-C₆алкила);

Y' независимо представляют собой O, NR²² или S; и

каждый R²² независимо представляют собой H или C₁-C₅алкил.

[0006] Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второе химиотерапевтическое средство. Композиции по настоящему изобретению, поэтому являются полезными для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), такого как рак.

[0007] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), такого как рак, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольватов, гидратов и/или солей) или содержащей такое соединений композиции, отдельно или в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством.

[0008] Настоящее изобретение включает способ применения соединений по настоящему изобретению для in vitro, in situ и in vivo диагностики или для лечения клеток млекопитающих, организмов или связанных с этим патологических состояний. Также включены способы получения соединений по настоящему изобретению.

[0009] Далее дается подробная ссылка на некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопроводительных структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано в связи с различными вариантами осуществления, следует понимать, что они не предназначены для ограничения изобретения этими вариантами осуществления. Наоборот, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалистам в данной области будут очевидны многие способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном описании, которые можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и веществами. В случае если один или более из включенных литературных источников, патентов и аналогичных материалов отличается от настоящего описания или противоречит ему, включая, но, не ограничиваясь ими, определенные термины, использование терминов, описанные технологии или подобное, преимущество отдается данному описанию.

[0010] Термин "алкил", как он используется в данном описании, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из одного-двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (трет-Pr, трет-пропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃), 1-гептил, 1-октил и подобные.

[0011] Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух-двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную, sp² двойную связь, где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентацию или, альтернативно, "E" и "Z" ориентацию. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и подобные.

[0012] Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, состоящему из двух-двенадцати атомов углерода, содержащему по меньшей мере один участок ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную, sp тройную связь. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH) и подобные.

[0013] Термин "циклоалкил" относится к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в виде моноциклического кольца, или от 6 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 6 до 12 атомов, могут быть организованы, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 кольцевых атомов, могут быть организованы в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы или в виде связанных мостиковой связью систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, l-циклопент-2-енил, l-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, l-циклогекс-2-енил, l-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные.

[0014] "Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, состоящий из 6-14 атомов углерода, образованный путем удаления одного атома водорода от единственного углеродного атома исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Конкретные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и подобных.

[0015] Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются в данном описании взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или несколько двойных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, состоящему из 3-14 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой C, где один или несколько кольцевых атомов необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S) или бицикл, содержащий от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система или связанная мостиковой связью [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] или [3.2.2] система. Гетероциклы описаны у Paquette, Leo A.; в "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклические радикалы являются конденсированными с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро фрагменты также включены в объем данного определения. Примерами гетероциклической группы, где кольцевые атомы замещены оксогруппами (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

[0016] Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5- или 6-членных колец и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере одна из которых является ароматической), состоящие из 5-16 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

[0017] Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны с углеродом (углерод-связанные) или азотом (азот-связанные), где это возможно. В качестве примера, но не ограничения, связанные с углеродом гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофена, тетрагидротиофена, пиррола или пирролидина, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

[0018] В качестве примера, но не ограничения, азот-связанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, 2-оксо-1,2-дигидропиридина или 4-оксо-1,4-дигидропиридина; положении 2 изоиндола или изоиндолина; положении 4 морфолина; и положении 9 карбазола или β-карболина.

[0019] Термин "галоген" относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N⁺→O^-, S(O) и S(O)₂.

[0020] Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и профилактическим или предупреждающим мерам, где у объекта предотвращают развитие или замедляют (ослабляют) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения, благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности симптомов заболевания или временное облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), являются ли они определяемыми или не поддающимися определению. "Лечение" также может означать пролонгирование периода выживания по сравнению с ожидаемым периодом выживания, если не принимать лечение. Нуждающиеся в лечении, включают субъектов, у которых уже имеется такое состояние или расстройство, а также, которые имеют предрасположенность к такому состоянию или расстройству, или у которых необходимо предупредить такое состояние или расстройство.

[0021] Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном описании. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферийные органы; ингибировать (т.е. в некоторой степени замедлять и, предпочтительно, останавливать) метастазы опухоли; ингибировать в некоторой степени рост опухоли; и/или облегчать в некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака, эффективность можно измерить, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).

[0022] Термины "аномальный клеточный рост" и "гиперпролиферативное расстройство" используются взаимозаменяемо в данном описании. "Аномальный клеточный рост", как он используется в данном описании, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов. Он включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют путем экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецептора тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют посредством рецепторов тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

[0023] Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или несколько раковых клеток. Опухоли включают солидные и жидкие опухоли. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому, миелому и лейкоз или лимфоидные опухоли. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, злокачественные опухоли головного мозга, меланому, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, рак головы и шеи, а также острый миелогенный лейкоз (AML).

[0024] "Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают Эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), кетрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), лейковорин, рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлиридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадреналовые средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, восполняющее недостаток фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниума ацетат; эпотилон; этоглюцид; галлия нитрат; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофилиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, Т-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); хлорамбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; ифосфамид; митоксантрон; новантрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; дифторметилорнитин (DMFO); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0025] Также включены в определение "химиотерапевтическое средство" следующие: (i) антигормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование гормонального действия на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые энгибируют фермент ароматазу, которая регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрола ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксоланнуклеозидный цитозиновый аналог); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) липидные ингибиторы киназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы HER2; (viii) вакцины, такие как генно-терапевтические вакцины, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0026] Другие примеры "химиотерапевтических средств", которые можно использовать в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают ингибиторы MEK (киназы MAP киназы), такие как XL518 (Exelixis, Inc.) и AZD6244 (Astrazeneca); ингибиторы Raf, такие как XL281 (Exelixis, Inc.), PLX4032 (Plexxikon) и ISIS5132 (Isis Pharmaceticals); ингибиторы mTor (мишень для рапамицина у млекопитающих), такие как рапамицин, AP23573 (Ariad Pharmaceticals), темсиролимус (Wyeth Pharmaceticals) и RAD001 (Novartis); ингибиторы PI3K (фосфоинозитид-3 киназы), такие как SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis, Inc.) и GDC-0941 (Genentech); ингибиторы cMet, такие как PHA665752 (Pfizer), XL-880 (Exelixis, Inc.), ARQ-197 (ArQuIe) и CE-355621; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0027] Примеры "химиотерапевтического средства" также включают ДНК повреждающее средство, такое как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилирующие средства (например, цис-платин; карбоплатин; циклофосфамид; средства на основе азотистого иприта, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, иприта урацил; бусульфан; средства на основе нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; и темозоломид); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, например, 5-фторурацил (5-FU) и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозид, гидроксимочевина и GEMZAR® (гемцитабин); противоопухолевые антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); адриамицин подобные антрациклины; динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатина хромофор и родственные хромопротеиненедииновые антибиотики на основе хромофоров), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактриномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMICIN® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин и зорубицин; антимитотические средства (например алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и NAVELBINE® (винорелбин) и таксоиды, такие как таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (не содержащий кремофора), полученные методом альбуминовой инженерии и имеющие форму наночастиц препараты паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доксетаксел; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); ингибиторы топоизомеразы (например RFS 2000, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, камптотецин (включая синтетический аналог топотекан) и иринотекан и SN-38) и цитодифференцирующие средства (например ретиноиды, такие как полностью транс-ретиноевая кислота, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретидин); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0028] "Химиотерапевтическое средство" также включает средство, которое модулирует апоптический ответ, в том числе ингибиторы IAP (ингибиторы белков апоптоза), такие как AEG40826 (Aegera Therapeutics); и ингибиторы bcl-2, такие как GX15-070 (Gemin X Biotechnologies), CNDO103 (Apogossypol; Coronado Biosciences), HA14-1 (этил 2-амино-6-бром-4-(1-циано-2-этокси-2-оксоэтил)-4H-хромен-3-карбоксилат), AT101 (Ascenta Therapeutics), ABT-737 и ABT-263 (Abbott); и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленного выше.

[0029] Термин "пролекарство", как он используется в данном описании, относится к форме предшественника или производного соединения по настоящему изобретению, которая способна ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) and Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Human Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, содержащие сложный эфир пролекарства, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, D-аминокислотно-модифицированные пролекарства, гликозилированные пролекарства, β-лактамсодержащие пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид пролекарства, содержащие необязательно замещенный фенилацетамид пролекарства, 5-фторцитозиновые и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активную свободную форму цитотоксического лекарственного средства. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть преобразованы, с получением формы пролекарства, для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются ими, соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические средства, такие, как описано выше.

[0030] "Метаболит" представляет собой продукт, образованный в организме в результате метаболизма конкретного соединения или его соли. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы с использованием рутинных процедур, известных в данной области, и их активность можно определить при помощи испытаний, таких, как описано в данном описании. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, гидроксилирования, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и подобных реакций вводимого соединения. Следовательно, изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение времени, достаточного для получения продукта его метаболизма.

[0031] "Липосома" представляет собой небольшую везикулу, образованную из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активного вещества, которая является полезной для доставки лекарственного средства (такого ингибиторы chk, раскрытые в данном описании, и необязательно химиотерапевтического средства) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно расположены с образованием двухслойной структуры, подобно липидам биологических мембран.

[0032] Термин "вкладыш в упаковку", как он используется, относится к инструкциям, обычно вкладываемым в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию, относящуюся к показаниям, применению, дозам, введению, противопоказаниям и/или предупреждениям, касающимся таких терапевтических продуктов.

[0033] Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают таким свойством, что они не являются налагаемым друг на друга со своим партнером по зеркальному отображению, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются налагаемыми друг на друга со своим партнером по зеркальному отображению.

[0034] Термин "стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение и молекулярную связность, но разную ориентацию их атомов в пространстве, которые не могут взаимопреобразовываться путем вращения вокруг простых связей.

[0035] "Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные характеристики и реакционную способность. Смеси диастереомеров можно разделить с использованием аналитических методик высокого разрешения, таких как кристаллизация, электрофорез и хроматография.

[0036] "Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отображением друг друга.

[0037] Стереохимические определения и преобразования, используемые в данном описании, в основном, находятся в соответствии с S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но, не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью к вращению плоскости поляризованного света. При описании оптически активного соединения используются префиксы D и L или R и S для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра(центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для обозначения указания вращения плоскости поляризованного света соединением, где (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для какой-либо рассматриваемой химической структуры такие стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть указан как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров называют рацемической смесью или рацематом, который может существовать, когда отсутствует стереоселективность или стереоспецифичность в химической реакции или способе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных частиц, лишенных оптической активности.

[0038] Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопревращаемыми через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения через миграцию протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая изомеризации. Таутомеры по валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов. Например, любая ссылка на структуру 2-гидроксипиридина включает его таутомер 2-оксо-1,2-дигидропиридин, также известный как 2-пиридон, и наоборот. Подобным образом, соединения формулы (I-a) включают таутомерную форму, т.е. Формулу (I-c), и соединения формулы (I-b) включают таутомерную форму, т.е. Формулу (I-d).

[0039] Фраза "фармацевтически приемлемая соль", как она используется в данном описании, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединений по настоящему изобретению. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)), соли с щелочными металлами (например, натрием и калием), соли со щелочноземельными металлами (например, магнием) и соли аммония. Фармацевтически приемлемая соль может включать и другую молекулу, такую как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую частицу, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более одного заряженного атома в своей структуре. Случаи, когда многозаряженные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут давать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.

[0040] Если соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным в данной области, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловой кислотой, так как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа оксикислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновой кислотой, такой как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобными.

[0041] Если соединение по настоящему изобретению представляет собой кислоту, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются ими, органические соли, образованные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, образованные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

[0042] Фраза "фармацевтически приемлемый" указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которое подвергают лечению.

[0043] "Сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.

[0044] Термин "защитная группа" относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты определенной функциональной группы, в то время как происходит взаимодействие других функциональных групп в соединении. Например, "аминозащитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и трет-бутилдиметилсилил. "Карбоксизащитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Традиционные карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп и их использование см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

[0045] Термины "соединение по настоящему изобретению" и "соединения по настоящему изобретению", "соединения формулы (I), (I-a) или (I-b)" и "соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b)", если не указано иное, включают соединения формулы (I), (I-a) или (I-b) и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства. Если не указано иное, предполагается, что структуры, описываемые в данном описании, также включают соединения, которые отличаются только в присутствии одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения формулы (I), (I-a) или (I-b), где один или несколько атомов водорода заменены дейтерием или тритием или один или несколько атомов углерода замещены ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, входят в объем настоящего изобретения.

[0046] Настоящее изобретение обеспечивает 1,7-диазакарбазолы формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или их сольваты, гидраты и/или соли), описанные выше, с ингибирующей киназу активностью, такой как ингибирующая chk1, GSK-3, KDR и/или FLT3 активность. Соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными в качестве ингибиторов chk1 киназы.

[0047] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой CR², и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² представляет собой H, CF₃, C₁-C₅алкил или О(C₁-C₅алкил), и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² представляет собой H, CF₃, C₁-C₃алкил или (O(C₁-C₃алкил), и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R² представляет собой H, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b).

[0048] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой N, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b).

[0049] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой CR⁴, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁴ представляет собой H, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0050] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой N, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0051] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой CR⁸, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁸ представляет собой H, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0052] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой N, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0053] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой H; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0054] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой галоген, -O-R⁹, -N(R²²)-R⁹, -S(O)_p-R⁹ или R⁹; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0055] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой галоген, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой Br, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой F или Cl, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0056] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой CN, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0057] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁹ представляет собой алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, и при этом каждый член R⁹ независимо замещен одной-тремя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0058] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₃алкинил, C₆циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 кольцевых атома азота, C₆арил или 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, и при этом каждый член R⁹ независимо замещен одной-двумя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0059] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₃алкинил, C₆арил или 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома, выбранных из N, O и S; и при этом каждый член R⁹ независимо замещен одной-двумя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0060] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁹ представляет собой изопропил, пропинил, фенил, пиразолил, фуранил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиримидинил, бензотиенил, тиазолил, тетрагидротиенопиридинил, тетрагидротиазолопиридинил, изотиазолил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, триазолил, дигидробензодиоксинил, дигидроиндолил или оксазолил, где каждый член R⁹ независимо замещен одной-двумя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0061] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁹ представляет собой циклогексил или пиперидинил, и при этом каждый член R⁹ независимо замещен одной-двумя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0062] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой R⁹, и R⁹ имеет значения, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0063] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой OR⁹, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0064] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой OR⁹, и R⁹ имеет значения, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0065] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой OR⁹, и R⁹ представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-тремя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0066] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой OR⁹, и R⁹ представляет собой алкил или гетероциклил, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-тремя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0067] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой OR⁹, и R⁹ представляет собой C₁-C₂алкил, необязательно замещенный одной-двумя группами R¹⁰, выбранными из N(Me)₂, NHEt, N-метилпиперидинила и OCH₃; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0068] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой OR⁹, и R⁹ представляет собой пиперидинил или пирролидинил, где пиперидинил или пирролидинил необязательно замещен одной-тремя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0069] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой -N(R²²)-R⁹, и R⁹ имеет значения, как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0070] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой -N(R²²)-R⁹, и R⁹ представляет собой алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0071] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой -N(R²²)-R⁹, и R⁹ представляет собой C₁-C₂алкил, необязательно замещенный одной-двумя группами R¹⁰, выбранными из оксо, NR¹¹R¹²; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой NH-этил или NHC(O)(N-пирролидинил); и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0072] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой водород, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил, метил, (2-пропил), (2-гидрокси-2-пропил), (2-фтор-2-пропил), циклопропил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, (2-гидроксиэтил)окси, (2,2,2-трифторэтил)окси, метилсульфонил или аминосульфонил; все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0073] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой R⁹, где R⁹ представляет собой алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, и при этом каждый член R⁹ независимо замещен одной-тремя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0074] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой R⁹, где R⁹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₃алкинил, C₄-C₆циклоалкил, C₆арил, 4-6-членный гетероциклил или 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома, выбранных из N, O и S; и при этом каждый член R⁹ независимо замещен одной-двумя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0075] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой R⁹, где R⁹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₃алкинил, C₆ арил или 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-2 кольцевых атома, выбранных из N, O и S; и при этом каждый член R⁹ независимо замещен одной-двумя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0076] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой R⁹, где R⁹ представляет собой изопропил, пропинил, фенил, пиразолил, фуранил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиримидинил, бензотиенил, тиазолил, тетрагидротиенопиридинил, тетрагидротиазолопиридинил, изотиазолил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, триазолил, дигидробензодиоксинил, дигидроиндолил, оксазолил или тетрагидробензотиенил, где каждый член R⁹ независимо замещен одной-двумя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0077] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой R⁹, где R⁹ представляет собой циклогексил или пиперидинил, где каждый член R⁹ независимо замещен одной-двумя группами R¹⁰; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0078] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой H, галоген, R¹¹, -OR¹¹, CN, -CF₃, -OCF₃, -NR¹²C(=O)R¹¹, -NR¹²S(O)_qR¹¹, -SR¹¹, -NR¹¹R¹², -C(=O)NR¹¹R¹², оксо, -S(O)_qR¹¹, -S(O)₂NR¹¹R¹² или -C(O)OR¹¹, где R¹¹ и R¹² необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 4-7-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0079] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой галоген, R¹¹, -OR¹¹, CN, -CF₃, -OCF₃, -NR¹²C(=O)R¹¹, -NR¹²S(O)_qR¹¹, -SR¹¹, -NR¹¹R¹², -C(=O)NR¹¹R¹², оксо, -S(O)_qR¹¹, -S(O)₂NR¹¹R¹² или -C(=O)OR¹¹, где R¹¹ и R¹² необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 4-7-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0080] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой галоген; CN; -CF₃; -OCF₃; -NR¹²C(O)R¹¹, где R¹² представляет собой H, и R¹¹ представляет собой C₁-C₄алкил; -NR¹²S(O)₂R¹¹, где R¹² представляет собой H, и R¹¹ представляет собой C₁-C₄алкил; -SR¹¹, где R¹¹ представляет собой H или C₁-C₄алкил; -NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой H или C₁-C₄алкил, и R¹¹ и R¹² необязательно взяты вместе с атомом N, с которым они связаны, с образованием 6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной группой R²²; -C(=Y')NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой H или C₁-C₄алкил; оксо; -S(O)₂R¹¹, где R¹¹ представляет собой C₁-C₄алкил, C₅-C₆циклоалкил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O; или -S(O)₂NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой H или C₁-C₄алкил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0081] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой F, Cl, CN, -CF₃, -OCF₃, -OH, -NHC(O)CH₃, -NHS(O)₂CH₃, -SCH₃, -NH₂, -N(Et)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(п-метоксибензил), -C(O)N(Et)₂, оксо, -S(O)₂CH₃, -S(O)₂N(CH₃)₂, N-морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или CO₂H, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0082] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой R¹¹, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0083] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой алкил или гетероциклил, где указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³, где две смежные R¹³ группы необязательно взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членного кольца, содержащего 0-2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹⁸; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0084] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой C₁-C₆алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν и O, где указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³, где две смежные R¹³ группы необязательно взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием шестичленного кольца, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из O, S и N, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной-четырьмя группами R¹⁸; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0085] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой C₁-C₆алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν и O, где указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одной-двумя группами R¹³, и где каждый R¹³ независимо представляет собой галоген, CN, CF₃, -OCF₃, оксо, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(O)R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷ или R¹⁶; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0086] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой C₁-C₆алкил, где алкил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³, и где каждый R¹³ независимо представляет собой галоген, CN, CF₃, -OCF₃, оксо, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(O)R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷ или R¹⁶; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0087] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой метил, этил, изобутил, трет-бутил, CH₂R²⁷, где R²⁷ представляет собой N(метил)₂, OH, OCH₃, CH₂OH, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролил, азетидинил, C(CH₃)₂-пиперидинил, где пиперазинил или пиперидинил необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из метила, этила, гидрокси или (CH₂)₂OH; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0088] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой 5-6-членный моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, где указанные алкил и гетероциклил необязательно замещены одной-двумя группами R¹³, и где каждый R¹³ независимо представляет собой галоген, CN, CF₃, -OCF₃, оксо, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(O)R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷ или R¹⁶; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0089] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой -OR¹¹; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0090] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой H, алкил или гетероциклил, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-четырьмя группами R¹³, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0091] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой H, C₁-C₄алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 8-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-четырьмя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0092] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹⁰ представляет собой -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой H, C₁-C₄алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 8-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³, где каждый R¹³ независимо представляет собой галоген, CN, CF₃, -OCF₃, оксо, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)OR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹⁶, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹⁶C(O)R¹⁷, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷ или R¹⁶; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой OH или OCH₃; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0093] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ выбран из:

F, Cl, Br, изо-Pr или CO₂CH₃; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0094] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁴ представляет собой H; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой H, галоген, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹, алкил, гетероциклил или гетероарил, где указанный алкил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одной-четырьмя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0096] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой H, галоген, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹, алкил или гетероциклил, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-четырьмя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0097] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой галоген или C₂-C₆алкенил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0098] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой H; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[0099] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой Cl, Br или F; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00100] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹, C₁-C₆алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 7-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³; где R¹⁴ и R¹⁵ представляют собой H; n равен 0-2; каждый R¹¹ независимо представляет собой H, C₁-C₄алкил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00101] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(O)NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹, C₁-C₆алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 7-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³; где R¹⁴ и R¹⁵ представляют собой H; n равен 0-2; каждый R¹¹ независимо представляет собой H, C₁-C₄алкил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³; R¹³ представляет собой OH, О(C₁-C₃алкил) или C₁-C₃алкил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00102] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹ , C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или галоген; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00103] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой -OR¹¹; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00104] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой -NR¹¹; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00105] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆алкил или 4-6-членный (например, 5-6-членный) моноциклический или 7-10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, где точка присоединения представляет собой атом углерода в указанном гетероциклиле, где указанный алкил или гетероциклил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00106] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой 5-6-членный гетероарил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой имидазолил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00107] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой F, этил, OH, OEt, O(CH₂)₂OH, O(пирролидинил), Br, -CH=CH₂ или O(CH₂)₂OCH₃, и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00108] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой тропинил, хинуклидеинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или азетидин, где указанный тропинил, хинуклидеинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или азетидин необязательно замещен одним или несколькими F; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00109] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁵ выбран из следующих; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании: этил, OH, этокси, O(CH₂CH₂)OCH₃,

[00110] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой H; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00111] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой CN, -CF₃, -OCF₃, галоген, -C(=Y')OR¹¹, -C(=Y')NR¹¹R¹², -OR¹¹, -OC(=Y')R¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹²C(=Y')R¹¹, -NR¹²C(=Y')NR¹¹R¹², -NR¹²S(O)_qR¹¹, -SR¹¹, -S(O)R¹¹, -S(O)₂R¹¹, -OC(=Y')NR¹¹R¹², -S(O)₂NR¹¹R¹², алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной-четырьмя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00112] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой CN, CF₃, -OCF₃, галоген, -C(O)OR¹¹, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹²C(O)R¹¹, -NR¹²C(=NR¹²)R¹¹, -NR¹²S(O)₂R¹¹, -SR¹¹, -S(O)₂R¹¹, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил замещен одной-четырьмя группами R¹³, за исключением H, и указанный гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одной-четырьмя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00113] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой CN, галоген, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹²C(O)R¹¹, алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил замещен одной-двумя группами R¹³, за исключением H, и указанный гетероарил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00114] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой CN, галоген, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹²C(O)R¹¹, C₁-C₃алкил, C₃-C₆циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, C₆арил или 5-6 или 9-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома; где указанный алкил замещен одной-двумя группами R¹³, за исключением H; и указанный циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³; где гетероатомы выбраны из N, O и S; где каждый R¹² представляет собой H или C₁-C₃алкил, и каждый R¹¹ независимо представляет собой H или C₁-C₃алкил, необязательно замещенный одной-двумя группами R¹³; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00115] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляют собой CN, галоген, -C(O)NR¹¹R¹², -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NR¹²C(O)R¹¹, C₁-C₃алкил или 5-6- или 9-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где указанный алкил замещен одной-двумя группами R¹³ (где R¹³ представляет собой OR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или алкил), и указанный гетероарил необязательно замещен одной-двумя группами R¹³ (где R¹³ представляет собой OR¹⁶, NR¹⁶R¹⁷ или C₁-C₂алкил, необязательно замещенный группой R¹⁸, где каждый из R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой H или алкил); где каждый R¹² представляет собой H или C₁-C₃алкил, и каждый R¹¹ независимо представляет собой H или C₁-C₃алкил, необязательно замещенный одной-двумя группами R¹³ (где R¹³ представляет собой OR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или алкил); и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00116] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой CN, F, Cl, Br, -C(O)OH, -C(O)NH₂, -C(O)NHCH₂CH₂OH, -C(O)N(CH₃)₂, -OCH₃, -CH₂OH, -C(CH₃)₂OH, пиридил, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразинил, имидазопиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, оксадиазолил, -C(O)-N-пирролидинил, -C(O)NHEt или -C(O)NH(CH₂)₂NH₂, где указанные пиридил, пиразолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразинил, имидазопиримидинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил и оксадиазолил необязательно замещены 1-2 группами, выбранными из метила, метокси, NH₂ и бензила; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00117] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой CN; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00118] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой пиридил или пиразолил, необязательно замещенный метилом; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00119] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁷ представляет собой H или C₁-C₄алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами галогена или OH; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (I), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00120] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R⁷ представляет собой H, метил или этил; и все другие переменные являются такими, как определено в формуле (T), (I-a) или (I-b), или как определено в любом из вариантов осуществления, описанных в данном описании.

[00121] В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой метил, этил или R³⁰, как определено в формуле (II) ниже.

[00122] В некоторых вариантах осуществления, соединения представляют собой соединения формулы (II):

где R⁶ представляет собой

где R³⁰ представляет собой

[00123] В некоторых вариантах осуществления, соединения представляют собой соединения формулы (II), где R⁶ представляет собой

где R¹³ представляет собой OCH₃, O-пиперидинил, O-(1-этил)пиперидинил или O(CH₂)₂N(CH₃)₂.

[00124] В некоторых вариантах осуществления, соединения представляют собой соединения формулы (II), где R³⁰ представляет собой

[00125] В некоторых вариантах осуществления, соединения представляют собой соединения формулы (III):

где R⁴⁰ представляет собой

[00126] Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает указанные в заголовке соединения, описанные в примерах 1-403, и соединения, представленные ниже.

где каждый R³ независимо представляет собой H, водород, фтор, хлор, бром, циано, трифторметил, метил, (2-пропил), (2-гидрокси-2-пропил), (2-фтор-2-пропил), циклопропил, метокси, этокси, дифторметокси, трифторметокси, (2-гидроксиэтил)окси, (2,2,2-трифторэтил)окси, метилсульфонил или аминосульфонил.

[00127] Соединения по настоящему изобретению получают в соответствии с методиками, описанными ниже на схемах и в примерах, или способами, известными в данной области. Исходные вещества и различные промежуточные соединения могут быть получены из коммерческих источников, получены из коммерчески доступных соединений или получены с использованием хорошо известных способов синтеза. Следовательно, способы получения соединений по настоящему изобретению формулы (I), (I-a) или (I-b) в соответствии со схемой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11a, 11b, 11с, 11d, 11с, 11d, 11e, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 и/или 27 (27-1, 27-2 и 27-3) входят в объем настоящего изобретения.

[00128] Например, 9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррольные (также указанные в данном описании как диазакарбазольные) соединения формул (1-4) могут быть получены с использованием пути синтеза, показанном на схеме 1.

Схема 1

[00129] Соединения формулы (1-1) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Промежуточные соединения формулы (1-1) затем могут быть бромированы в присутствии подходящего агента бромирования, такого как бром, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в пределах от 20°C до 120°C, с получением соединений формулы (1-2).

[00130] Соединения формулы (1-3) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения (1-2) с подходящим источником аммиака, таким как аммиачный газ, в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в пределах от 20°C до 65°C.

[00131] Промежуточные соединения формулы (1-3) затем могут быть дегидратированы в присутствии подходящего агента дегидратирования, такого как трифторуксусный ангидрид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 20°C до температуры кипения растворителя, с получением соединений формулы(1-4).

Схема 2

где X'=Cl, Br, I или OTf.

[00132] Соединения формулы (2-4) также могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 2 (где R^3' представляет собой R³ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R³, и R^6' представляет собой R⁶ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁶). Бороновую кислоту формулы (2-2, где R означает H) можно получить из соединений формулы (2-1) путем обработки основанием, таким как бутиллитий, в присутствии алкилбората, такого как триметилборат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до температуры окружающей среды.

[00133] Альтернативно, боронатный сложный эфир формулы (2-2, где R означает алкил) можно получить из соединений формулы (2-1) с использованием подходящего алкилатдибора в присутствии катализатора, такого как бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид, с использованием подходящего основания, такого как ацетат калия, в растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00134] Соединения формулы (2-4) могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 2, путем взаимодействия соединений формулы (2-2) с подходящим галогенидом формулы (2-3) (введение подходящих заместителей R³), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, с использованием снования, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем сорастворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00135] С защитной группой (P₁) соединений формулы (2-1), (2-2) и (2-4) можно манипулировать на любой стадии синтеза. Защитная группа, такая как SEM (триметилсилилэтоксиметил), может быть введена с использованием агента алкилирования, такого как SEM-хлорид, в растворителе, таком как ДМФА, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия. Соединения общей формулы (2-4), где P₁ представляет собой защитную группу, такую как SEM, можно подвергнуть реакции удаления защиты с использованием реагента, такого как тетрабутиламмонийфторид, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -20°C до 50°C, с получением соединений, где P₁ представляет собой H.

Схема 3

где X'=Cl, Br, I или Oтf.

[00136] Соединения общей формулы (3-4) также могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 3 (где R^3' представляет собой R³ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R³, и R^6' представляет собой R⁶ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁶). Станнаны общей формулы (3-2) могут быть получены из соединений формулы (3-1) с использованием основания и подходящего галогенида олова в подходящем растворителе, таком как ТГФ.

[00137] Альтернативно, станнаны общей формулы (3-2) могут быть получены из соединений формулы (3-1) с использованием подходящего алкилдиолова (содержащего подходящие группы R) в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00138] Соединения общей формулы (3-4) могут быть получены из соединений общей формулы (3-2) с использованием подходящего галогенида или трифлата формулы (3-3), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий(0), в подходящем растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

Схема 4

[00139] Соединения общей формулы (4-6) могут быть получены из коммерческих источников или получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения общей формулы (4-6) также могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 4.

[00140] Соединения общей формулы (4-3) могут быть получены из соединений формулы (4-1) путем взаимодействия с галогенированным пиридином или трифлатом формулы (4-2) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00141] 2-Цианопиридины формулы (4-4) могут быть получены из 2-галогенпиридинов формулы (4-3) путем взаимодействия с неорганическим цианидом, таким как цианид цинка, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре от 50°C до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 200°C. Аминопиридин (4-4) затем может быть галогенирован с использованием агента галогенирования, такого как N-бромсукцинимид, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до 50°C, с получением промежуточных соединений формулы (4-5).

[00142] Циклизация соединений общей формулы (4-5) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилдисилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C может дать соединения общей формулы (4-6).

Схема 5

[00143] Соединения общих формул (5-2), (5-3) и (5-4) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формул (5-2), (5-3) и (5-4) также могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 5 (где R^3' представляет собой R³ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R³).

[00144] Соединения общей формулы (5-2) могут быть получены из соединений формулы (5-1) путем взаимодействия с реагентом, таким как н-бутиллитий, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ или простой диэтиловый эфир, при температурах в пределах от -100°C до 0°C, и гашения реакции эфиром бороновой кислоты, таким как триметилборат или триизопропилборат.

[00145] Соединения общей формулы (5-3) могут быть получены из соединений формулы (5-1) путем взаимодействия с реагентом, таким как бис(пинаколато)диборан, в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как диоксан или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00146] Соединения общей формулы (5-4) могут быть получены из соединений формулы (5-1) путем взаимодействия с реагентом, таким как гексаметилдиолово или триэтилоловохлорид, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

Альтернативно, соединения общей формулы (5-4) могут быть получены из соединений формулы (5-1) путем взаимодействия с реагентом, таким как н-бутиллитий, в подходящем апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температурах в пределах от -100°C до 25°C и последующего взаимодействия с реагентом, таким как гексаметилдиолово или триэтилоловохлорид, в подходящем апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температурах в пределах от -100°C и 50°C.

Схема 6

X'=I, Br, Cl или OTf.

[00147] Соединения общей формулы (6-3) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (6-3) также могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 6 (где R^3' представляют собой R³ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R³, и R^6' представляет собой R⁶ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁶). Соединения общей формулы (6-3) могут быть получены из соединений формулы (6-1) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром формулы (6-2) (введение подходящих заместителей R^3') или путем взаимодействия с соединением арил или алкилолова формулы (6-4) (введение подходящих заместителей R^3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), водного раствора основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или комбинация растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

Схема 7

X'=I, Br, Cl или OTf.

[00148] Соединения общей формулы (7-8) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (7-8) также могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 7 (где R^6' представляет собой R⁶ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁶). Соединения общей формулы (7-3) могут быть получены из соединений общей формулы (7-1) и подходящего алкина (7-2) (введение группы R¹⁰, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R¹⁰) путем взаимодействия в присутствии системы катализатора, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Такую реакцию сочетания также можно осуществить в присутствии палладия на углероде, трифенилфосфина, йодида меди(I) и триэтиламина, в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00149] Соединения общей формулы (7-6) могут быть получены из соединений общей формулы (7-3) и водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор Линдлара или палладий на сульфате бария, в присутствии хинолина и подходящего растворителя, такого как метанол или этанол. Соединения общей формулы (7-6) также могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (7-1) с подходящим алкеном (7-4) (введение группы R¹⁰, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R¹⁰) в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, фосфина, такого как трифенилфосфин, соединения металла, такого как ацетат палладия, и растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения общей формулы (7-6) также могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (7-1) с винилстаннаном (7-5) (введение группы R¹⁰, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R¹⁰) в присутствии соединения металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как толуол.

[00150] Соединения общей формулы (7-8) могут быть получены из соединений общей формулы (7-3) или (7-6) путем взаимодействия с водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде или моногидрат оксида платины, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол.

[00151] Соединения общей формулы (7-8) также могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы (7-1) с подходящим алкилцинковым реагентом (7-7) в присутствии катализатора, такого как димер аллилпалладий(II)хлорида или бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0), и подходящего растворителя, такого как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Схема 8

[00152] Соединения общей формулы (8-3) могут быть получены из соединений общей формулы (8-1) путем взаимодействия с подходящим 1,3-диполем, таким как триметилсилилазид, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00153] Соединения общей формулы (8-2) могут быть получены из соединений общей формулы (8-1) и водорода в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор Линдлара или палладий на сульфате бария, в присутствии хинолина и подходящего растворителя, такого как метанол или этанол.

[00154] Соединения общей формулы (8-3) могут быть получены путем взаимодействия соединений общей формулы (8-2) с подходящим 1,3-диполем (или его предшественниками, введение группы R¹⁰, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R¹⁰), таким как N-метоксиметил-N-(триметилсилилметил)бензиламин и фторид лития, в растворителе, таком как ацетонитрил, с использованием ультразвуковой обработки или нитроэтана и фенилизоцианата в подходящем растворителе, таком как толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя.

Схема 9

X'=I, Br, Cl или OTf.

[00155] Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (9-2) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 9 (где R^9' представляет собой R⁹ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁹, и R^6' представляет собой R⁶ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁶).

[00156] Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены из соединений формулы (9-1) путем взаимодействия с соединениями общей формулы (HY'-R⁹') в присутствии реагента, такого как йодид меди(II) или медный порошок, в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 240°C, которые могут быть аналогичны условиям, описанным в литературе Ульманом.

[00157] Соединения общей формулы (9-2) могут быть получены из соединений формулы (9-1) путем взаимодействия с соединениями общей формулы (HY'-R⁹') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C, которые могут быть аналогичны условиям, описанным в литературе Бухвальдом и Хартвигом.

Схема 10

X'=Cl, Br, или I.

[00158] Соединения общих формул (10-7), (10-8) и (10-9) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе (WO2006001754). Соединения формул (10-7), (10-8) и (10-9) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 10 (где R^3' представляет собой R³ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R³, и R^5' представляет собой R⁵ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁵). Соединения общей формулы (10-2) могут быть получены из соединений формулы (10-1) путем удаления защиты с использованием подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до комнатной температуры с последующим добавлением подходящего агента метилирования, такого как метилйодид. Промежуточное соединение (10-2) затем может быть бромировано с использованием агента бромирования, такого как N-бромсукцинимид, в растворителе, таком как тетрахлорид углерода, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, с получением соединений формулы (10-3).

[00159] Соединения формулы (10-3) могут быть преобразованы в соединения формулы (10-4) путем замены тозиламиноацетонитрилом с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от -20°C до 50°C. Промежуточные соединения (10-4) затем могут быть циклизованы с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилиламид лития, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -20°C до 50°C, с получением соединения общей формулы (10-5). Фенол (10-5) затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим спиртом (R^11'OH) с использованием фосфина и агента сочетания, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением сложных эфиров общей формулы (10-7).

[00160] Альтернативно, фенольное промежуточное соединение (10-5) может быть преобразовано в трифлат с использованием реагента, такого как трифторметансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от -50°C до 20°C. Трифлат (10-6) затем может быть преобразован в соединения общей формулы (10-9) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром формулы (10-10) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Альтернативно, трифлат может быть преобразован в соединения общей формулы (10-8) путем замещения подходящим амином либо (HNR^11'R^12') в качестве растворителя или в растворителе, таком как 2-пропанол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.

[00161] Соединения общей формулы (10-8) могут быть получены из соединений формулы (10-6) путем взаимодействия с соединениями общей формулы (HNR^11'R^12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C, которые могут быть аналогичны условиям, описанным в литературе Бухвальдом и Хартвигом.

Схема 11a

[00162] Соединения общей формулы (11-6) могут быть получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения формулы (11-6) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 11a (где R^3' представляет собой R³ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R³, и где R^6' представляет собой R⁶ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁶). Соединения формулы (11-1) могут быть преобразованы через образование ацилгидразида, диазотирование и путем перегруппировки Курциуса, с получением соединения формулы (11-4), которые могут быть далее преобразованы путем реакции Сэндмейера в соединения формулы (11-5). Подобным образом, соединения формулы (11-4) можно подвергнуть реакции Сэндмейера, с получением других 6-замещенных производных, таких как 6-фтор (11-7), 6-хлор (11-8), 6-йод (11-9), 6-алкилтио (11-10), 6-гидрокси (11-11) и 6-циано (11-12), как в общем виде показано на схеме 11b.

Схема 11b

[00163] Соединения формулы (11-5) являются полезными для введения группы R⁶ (или группы R^6', которая может быть преобразована в группу R⁶) различными способами для получения соединений формулы (11-6), например, путем сочетания с производными органической бороновой кислоты в присутствии палладиевого катализатора. Подобным образом, органические станнаны (например, R^6'SnR₃), цинкорганическое соединение (R^6'ZnCl) и другие реагенты можно использовать вместо органических бороновых кислот. В частности, соединения формулы (11-6), где R^6' представляет собой такие группы как алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил и гетероарил, могут быть получены таким способом. Соединения формулы (11-5) также могут быть преобразованы в производные органической бороновой кислоты типа (11-13), которые могут дать соединения формулы (11-6) путем сочетания с органическими галогенидными или трифлатными производными в присутствии палладиевого катализатора, как в общем виде показано на схеме 11e. Подобным образом, соединение (11-5) может быть преобразовано в органический станнан, цинкорганическое соединение и другие производные для использования вместо органических бороновых кислот в опосредованных палладиевым катализатором реакциях сочетания, с получением соединений формулы (11-6).

Схема 11с

[00164] Соединения общей формулы (11-5) являются полезными при получении производных через реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием нуклеофильного реагента R-NuH, которые легко осуществить в присутствии основания, как в общем виде показано на схеме 11d. Примеры такого реагента и реакций включают спирты, дающие соединения формулы (11-14), тиолы, дающие соединения формулы (11-15), первичные и вторичные амины, дающие соединения формулы (11-16), и гетероциклы, такие как имидазол, который дает соединения формулы (11-17). Такие реакции замещения также легко осуществить в присутствии палладия, меди или другого катализатора, с получением соединений общей формулы (11-18), как в общем виде показано на схеме 11d.

Схема 11d

[00165] Соединения общей формулы (11-5) являются полезными в получении производных через реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием нуклеофильного реагента R-NuH, которые легко осуществить в присутствии основания, как в общем виде показано на схеме 11d. Примеры такого реагента и реакций включают спирты, дающие соединения формулы (11-14), тиолы, дающие соединения формулы (11-15), первичные и вторичные амины, дающие соединения формулы (11-16), и гетероциклы, такие как имидазол, который дает соединения формулы (11-17). Такие реакции замещения также легко осуществить в присутствии палладия, меди или другого катализатора, с получением соединений общей формулы (11-18), например реакции спиртов и алкиламинов, как в общем виде показано на схеме 11d.

Схема 11е

[00166] Соединения формулы (11-1) также являются полезными в качестве промежуточных соединений при получении соединений бензилового спирта через нуклеофильное присоединение металлоорганических реагентов или агентов переноса гидрида реагента к сложноэфирной функциональной группе, например, метилмагнийбромида, с получением третичных спиртов формулы (11-19), как в общем виде показано на схеме 11e. Соединения формулы (11-1) также можно подвергнуть частичному восстановлению сложноэфирной функциональной группы, с получением альдегидов формулы (11-20), например, с использованием агента переноса гидрида, такого как диизобутилалюминийгидрид. Такие промежуточные соединения, как (11-20), могут быть преобразованы через нуклеофильное присоединение металлоорганического реагента к альдегидной функциональной группе, например, этилмагнийбромида, с получением вторичных спиртов формулы (11-21). Такие бензиловые спирты могут быть далее преобразованы путем O-алкилирования, например, с использованием алкилгалогенида и основания, например, преобразование соединений формулы (11-21) в эфирные продукты формулы (11-22). Альдегиды формулы (11-20) также можно подвергнуть восстановительному аминированию с использованием аминов и агента переноса гидрида, например, цианоборогидрида натрия, с получением бензиламинов общей формулы (11-22), как в общем виде показано на схеме 11e.

[00167] Реагенты и условия, указанные на схемах 11a, 11b, 11e, 11d и 11e, являются примерами реагентов и условий, которые можно использовать, и сравнительные способы с использованием альтернативных реагентов можно найти в литературе.

Схема 12

[00168] Соединения общей формулы (12-1) могут быть получены с использованием способов, описанных в данном описании, и соединения формулы (12-6) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 12 (где R^3' представляет собой R³ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R³, и где E представляет собой обобщенную функциональную группу, образованную в результате взаимодействия с электрофильным реагентом после подходящей процедуры конечной обработки, и P представляет собой подходящую защитную группу). Эфир карбоновой кислоты соединения формулы (12-1) можно подвергнуть омылению для образования соединений формулы (12-2), например с использованием водного раствора гидроксида лития. Альтернативно, соединения формулы (12-1) могут быть преобразованы в карбоксамидные соединения формулы (12-4) путем обработки, например, чистым трет-бутиламином. Соединения, такие как (12-2), можно обработать двумя или более эквивалентами сильного основания, например, тетраметилпиперидина лития, и осуществить гашение реакции при помощи различных электрофильных реагентов, с получением производных общей формулы (12-3), в которых положение 5 становится замещенным функциональной группой E, образованной из электрофильного реагента. Пример такого преобразования можно найти в литературе (WO 2003022849). Например, подходящие электрофильные реагенты для получения производных с функциональными группами E включают, соответственно: этилйодид, дающий 5-этил; формальдегид, дающий 5-гидроксиметил; диметилформамид, дающий 5-формил; триметилборат, дающий сложный эфир 5-бороновой кислоты, который может быть далее преобразован в 5-гидрокси через окисление с использованием основного пероксида водорода. Подобным образом, карбоксамидные соединения формулы (12-4) дают продукты формулы (12-5) после аналогичной обработки, и эти продукты могут быть далее преобразованы в 6-циано производное формулы (12-6) путем обработки кислотным дегидратирующим агентом, например, оксихлоридом фосфора.

[00169] Реагенты и условия, указанные на схеме 12, являются примерами реагентов и условий, которые можно использовать, и сравнительные способы с использованием альтернативных реагентов можно найти в литературе.

Схема 13

[00170] Способом, аналогично указанному на схеме 14, соединения общей формулы (13-4) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 13 (где R^3' представляет собой R³ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R³, R^5' представляет собой R⁵ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁵, R^6' представляет собой R⁶ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁶, и R^8' представляет собой R⁸ или промежуточные фрагменты, которыми можно манипулировать, с получением R⁸). Например, йодаминогетероциклические соединения формулы (13-4) можно подвергнуть сочетанию с гетероциклическими бороновыми кислотами формулы (13-2) с использованием подходящего палладиевого катализатора и основания, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(0) и ацетата калия, в подходящем растворителе, с получением биарильных соединений формулы (13-3). Такие соединения могут быть далее преобразованы путем обработки основанием, например, гексаметилдисилазидом натрия, в подходящем растворителе, с получением трициклических соединений общей формулы (13-4). Таким образом, дальнейшее замещение трицикла, например, в положениях 3, 5, 6 и 8, можно осуществить с использованием соединений формулы (13-1) и (13-2), в которых уже присутствует одна или несколько функциональных групп R^3', R^5', R^6' или R^8'.

[00171] Соединения формул (14-7) и (14-9) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 14.

Схема 14

[00172] Соединения общей формулы (14-3) могут быть получены из соединений формулы (14-1) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром формулы (14-2), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Соединения общей формулы (14-3) можно подвергнуть циклизации, с получением соединений формулы (14-4) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилдисилазан натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

[00173] Соединения общей формулы (14-4) затем могут быть преобразованы в соединения общей формулы (14-6) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром (введение подходящих заместителей R^6'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Альтернативно, соединения формулы (14-4) можно подвергнуть сочетанию с соединением арил или алкилолова (введение подходящих заместителей R^6') в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с использованием водного раствора основания или без него, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00174] Соединения общей формулы (14-6) могут быть получены из соединений формулы (14-4) путем взаимодействия с соединений общей формулы (HX-R₆ ^') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C, которые могут быть аналогичны условиям, описанным в литературе Бухвальдом и Хартвигом.

[00175] Промежуточные соединения формулы (14-6) затем могут быть галогенированы в присутствии подходящего агента галогенирования, такого как бром, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в пределах от 20°C до 120°C, с получением соединений формулы (14-7). Соединения формулы (14-7) затем могут быть преобразованы в соединения формулы (14-9) с использованием способов, описанных на схеме 9.

[00176] Альтернативно, соединения формулы (14-4) могут быть галогенированы, с получением соединений формулы (14-5), затем преобразованы в соединения формулы (14-8) путем взаимодействия с бороновой кислотой, боронатным эфиром или станнаном, затем преобразованы в соединения формулы (14-9) с использованием условий, аналогично описанным для введения R^3'.

Схема 15

[00177] Соединения (15-1) могут быть получены с использованием способов, описанных в данном описании. Взаимодействием соединений общей формулы (15-1) с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя дает соединения формулы (15-2).

[00178] Соединения общей формулы (15-3) могут быть получены из соединений (15-2) путем взаимодействия с амином в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.

[00179] Соединения общей формулы (16-3) могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 16.

Схема 16

[00180] Соединения (16-1) могут быть получены с использованием способов, описанных на схеме 2. Взаимодействие соединений общей формулы (16-1) с окислителем, таким как N-метилморфолин-N-оксид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя дает соединение формулы (16-2).

[00181] Соединения общей формулы (16-3) могут быть получены из соединений (16-2) путем взаимодействия с алкилгалогенидом в присутствии катализатора, такого как йодид меди(I), лиганда, такого как N,N-диметилглицин, основания, такого как карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00182] Соединения общей формулы (17-13) могут быть получены согласно методике, представленной на схеме 17.

Схема 17

[00183] Соединения (17-1) и (17-4) могут быть получены из коммерческих источников или получены с использованием опубликованных способов, описанных в литературе. Соединения общей формулы (17-2) могут быть получены из соединений формулы (17-1) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный фторид калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00184] Соединения общей формулы (17-3) могут быть получены из соединений формулы (17-2) путем взаимодействия с основанием, таким как диизопропиламид лития, и источника бороната, такого как триизопропилборат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до температуры окружающей среды.

[00185] 5-Бром-6-хлор-4-йодникотиновая кислота (17-5) может быть получена из 5-бром-6-хлорникотиновой кислоты (17-4) путем взаимодействия с основанием, таким как н-бутиллитий, амин, такой как 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, и источником йода, таким как твердый йод, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до температуры окружающей среды. трет-Бутиловый эфир 5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (17-6) может быть получен из 5-бром-6-хлор-4-йодникотиновой кислоты (17-5) путем взаимодействия с дифенилфосфорилазидом в присутствии основания, такого как триэтиламин и трет-бутанол, в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. 5-Бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-иламин (17-7) может быть получен из трет-бутилового эфира 5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (17-6) путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как DCM, при температуре в пределах от -10°C до температуры кипения растворителя.

[00186] Соединения общей формулы (17-8) могут быть получены из соединений формулы (17-3) путем взаимодействия с 5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-иламином (xiii) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор фторида калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00187] Циклизация соединений общей формулы (17-8) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C дает соединения общей формулы (17-9).

[00188] Соединения общей формулы (17-10) могут быть получены из соединений (17-8) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор фторида калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00189] Циклизация соединений общей формулы (17-10) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C дает соединения общей формулы (17-12).

[00190] Соединения общей формулы (17-13) могут быть получены из соединений (17-12) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор фторида калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00191] Соединения общей формулы (17-11) могут быть получены из соединения (17-10) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор фторида калия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00192] Циклизация соединений общей формулы (17-11) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C может дать соединения общей формулы (17-13).

[00193] Соединения формулы (18-8) могут быть получены с использованием путей синтеза, в общем виде представленных на схеме 18.

Схема 18

[00194] Соединения (18-1) и (18-2) могут быть получены из коммерческих источников с использованием опубликованных способов, описанных в литературе, или способов, описанных на схеме 3. 5-Бром-6^'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3^'-иламин (18-3) может быть получен из 5-бром-2-фторпиридин-3-бороновой кислоты (18-2) путем взаимодействия с 6-хлор-4-йодпиридин-3-иламином (18-1) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00195] 3-Бром-6-хлор-l,7-диазакарбазол (18-4) может быть получен из 5-бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (18-3) путем циклизации с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

[00196] Соединения общей формулы (18-5) могут быть получены из соединения (18-4) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00197] Соединения общей формулы (18-8) могут быть получены из соединения (18-5) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00198] Соединения общей формулы (18-6) могут быть получены из соединения (18-3) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00199] Соединения общей формулы (18-7) могут быть получены из соединения (18-6) путем взаимодействия с металлоорганическим реагентом, таким как бороновая кислота или сложный эфир, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00200] Циклизация соединений общей формулы (18-7) с использованием подходящего основания, такого как гексаметилсилазид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C может дать соединения общей формулы (18-8).

Схема 19

[00201] Соединения формулы (19-1) и (19-2) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 17. Соединения формулы (19-3) могут быть получены из соединений формулы (19-1) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром формулы (19-2), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Соединения общей формулы (19-3) можно подвергнуть циклизации, с получением соединений формулы (19-4) с использованием основания, такого как гексаметилдисилазан натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от 0°C до 50°C. Промежуточные соединения формулы (19-4) затем могут быть галогенированы в присутствии подходящего агента галогенирования, такого как монохлорид йода, в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в пределах от 20°C до температуры кипения растворителя, с получением соединений формулы (19-5).

[00202] Соединения формулы (19-5) затем могут быть преобразованы в соединения формулы (19-6) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром (введение подходящих заместителей R^3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Альтернативно, соединения формулы (19-5) можно подвергнуть сочетанию с соединением арил или алкилолова (введение подходящих заместителей R^3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с использованием водного раствора основания или без него, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00203] Соединения формулы (19-6) могут быть преобразованы в соединения формулы (19-8) путем взаимодействия с источником йода, таким как йодид натрия, с использованием катализатора на основе меди, такого как комбинация йодида меди(I) и N,N'-диметилэтилендиамина, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00204] Соединения формулы (19-7) могут быть получены из соединений формул (19-6) и (19-8) путем взаимодействия с соединения общей формулы (R⁶-M) с бороновой кислотой, боронатным эфиром или станнаном с использованием условий, аналогично описанным выше для введения группы R³.

Схема 20

[00205] Соединения формулы (20-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе или следуя путям, указанным на схемах 1, 4, 10, 13, 14, 17 и 18. Соединения формулы (20-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (20-2) путем взаимодействия с источником йода, таким как йодид натрия, с использованием катализатора на основе меди, такого как комбинация йодида меди(I) и N,N'-диметилэтилендиамина, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00206] Соединения формулы (20-1) также могут быть преобразованы в соединения общей формулы (20-3) с использованием катализатора, такого как палладий, в растворителе, таком как этанол, в атмосфере водорода при температуре от комнатной температуры до 50°C.

Схема 21

[00207] Соединения формулы (21-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя путям, указанным на схемах 1, 4, 10, 13, 14, 17 и 18. Соединения формулы (21-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) могут быть преобразованы в соединения формулы (21-2) с использованием источника оксида углерода, такого как гексакарбонилмолибден, в присутствии катализатора, такого как катализатор Германа, содержащего подходящий амин (21-12) (HNR^11'R^12'), основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (21-1) также могут быть преобразованы в соединения формулы (21-3) с использованием источника оксида углерода, такого как гексакарбонилмолибден, в присутствии катализатора, такого как катализатор Германа, содержащего подходящий спирт (21-13) (HOR^11'), основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (21-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (21-4) с использованием реагента (21-14), такого как цианид цинка (II), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00208] Соединения формулы (21-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (21-5) с использованием реагента, такого как трифторацетат натрия, в присутствии катализатора, такого как йодид меди(I), в растворителе, таком как ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00209] Соединения формулы (21-6) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с использованием основания, такого как н-бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ, с использованием подходящего галогенида олова (21-15) (где X' представляет собой удаляемую группу, такую как Cl или Br). Альтернативно, соединения формулы (21-6) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с использованием подходящего алкилдиолова (21-16) (содержащего подходящие R группы), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00210] Соединения формулы (21-7) могут быть получены из соединений формулы (21-1) путем обработки основанием, таким как н-бутиллитий, в присутствии алкилбората (21-17), такого как триметилборат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в пределах от -78°C до температуры окружающей среды. Альтернативно, соединения формулы (21-7) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с использованием подходящего алкилатодибора (21-18) в присутствии катализатора, такого как бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид, с использованием подходящего основания, такого как ацетат калия, в растворителе, таком как диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00211] Соединения формулы (21-8) могут быть получены из соединений формулы (21-1) путем взаимодействия с соединениями формулы (21-19) (HSR^9') в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(II)/JOSIPHOS, с использованием основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00212] Соединения формулы (21-9) могут быть получены из соединений формулы (21-1) с использованием подходящего алкина (21-20) (введение R^10' группы, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R¹⁰) путем взаимодействия в присутствии системы катализатора, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Такую реакцию сочетания также можно осуществить в присутствии палладия на углероде, трифенилфосфина, йодида меди(I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00213] Соединения формулы (21-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (21-10) путем взаимодействия с бороновой кислотой или боронатным эфиром (21-21) (введение подходящих заместителей R^3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Альтернативно, соединения формулы (21-1) можно подвергнуть сочетанию с соединением арил или алкилолова (21-21) (введение подходящих заместителей R^3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), с использованием водного раствора основания или без него, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00214] Соединения формулы (21-11) могут быть получены из соединений формулы (21-6) с использованием подходящего галогенида или трифлата формулы (21-22) (R^3'-X"), в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00215] Соединения формулы (21-11) также могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (21-7) с подходящим галогенидом формулы (21-22) (R^3'-X"), (введение подходящих заместителей R^3'), в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, с использованием основания, такого как водный раствор карбоната натрия, в подходящем сорастворителе, таком как ацетонитрил, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

Схема 22

[00216] Соединения формулы (22-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя путям, указанным на схеме 9. Соединения формулы (22-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (22-2) путем обработки подходящим агентом алкилирования (22-11) R^9'-X или R^22'-X (где X представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br, I, OMs или OTf) с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Альтернативно, соединения формулы (22-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (22-3) путем взаимодействия с подходящим альдегидом (22-12) R^9'CHO или R^22'CHO и подходящим гидридным источником, таким как триацетоксиборогидрид натрия, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

[00217] Соединения формулы (22-1) также могут быть преобразованы в соединения формулы (22-4) с использованием реагента, так как нитрит натрия, в кислотном растворе, таком как водный раствор хлористоводородной кислоты, водный раствор бромистоводородной кислоты или водный раствор серной кислоты. Соединения формулы (22-4) затем могут быть преобразованы во фторсодержащие соединения формулы (22-10) с использованием реагента, такого как тетрафторборат натрия; хлорсодержащие производные формулы (22-9) с использованием реагента, такого как хлорид меди(I); в йодсодержащие соединения формулы (22-8) с использованием реагента, такого как йодид калия; алкилтиосоединения формулы (22-7) с использованием реагента, такого как NaSR^9', и цианопроизводные (22-5) с использованием реагента, такого как цианид меди(I) и цианид калия, с осуществлением всех взаимодействий при температуре в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя.

Схема 23

[00218] Соединения формулы (23-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 10. Соединения формул (23-3), (23-4) и (23-5) могут быть получены с использованием пути синтеза, в общем виде представленного на схеме 23. Соединения формулы (23-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (23-4) путем взаимодействия с подходящим хлоридным источником, таким как пентахлорид фосфора, в подходящем растворителе, таком как хлорбензол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00219] Соединения формулы (23-1) также могут быть преобразованы в соединения формулы (23-2) с использованием реагента, такого как нонафторбутансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от -50°C до 20°C. Соединения формулы (23-2) могут быть преобразованы в соединения формулы (23-3) путем взаимодействия с подходящим бромидным источником, таким как тетра-н-бутиламмонийбромид, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00220] Соединения формулы (23-2) могут быть преобразованы в соединения формулы (23-5) путем взаимодействия с подходящим йодидным источником, таким как йодид тетра-н-бутиламмония, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

Схема 24

[00221] Соединения формулы (24-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 10. Соединения формулы (24-2) могут быть получены через алкилирование соединений формулы (24-1) с использованием подходящего агента алкилирования (24-3) R^11'-X (где X представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br, I, OMs или OTf), с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

Схема 25

[00222] Соединения формулы (25-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 23. Соединения формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-2) путем взаимодействия с подходящим реагентом, представляющим собой соединение алкенилолова формулы (25-10), таким как винилтрибутилолово, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (25-2) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-3) путем обработки с использованием реагента, такого как озон, в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в пределах от -78°C до комнатной температуры, с последующим разложением озонида с использованием реагента, такого как диметилсульфид. Соединения формулы (25-3) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-4) путем взаимодействия с подходящим амином формулы (25-11) (HNR^16'R^17') и подходящим гидридным источником, таким как триацетоксиборогидрид натрия, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

[00223] Соединения формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-5) путем взаимодействия с алкилтрифторборатом или алкилборатом калия формулы (25-12) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Соединения формулы (25-5) также могут быть получены из соединений формулы (25-1) путем взаимодействия с соединением арил или алкилолова формулы (25-12) (введение подходящих заместителей R^5') в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), водного раствора основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или комбинация растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00224] Альтернативно, соединения формулы (25-7) могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) и подходящего алкина (25-13) (введение R^10' группы, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R¹⁰) путем взаимодействия в присутствии системы катализатора, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Такую реакцию сочетания также можно осуществить в присутствии палладия на углероде, трифенилфосфина, йодида меди(I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00225] Соединения формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как F, Cl, Br или I) могут быть преобразованы в соединения формулы (25-6) путем замещения подходящим амином формулы (25-11) (HΝR^11'R^12') либо в качестве растворителя, либо в растворителе, таком как ΝMP, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (25-3) также могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) путем взаимодействия с соединения формулы (25-11) (HNR^11'R^12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00226] Соединения формулы (25-8) могут быть получены из соединений формулы (25-1) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) путем взаимодействия с соединением общей формулы (25-14) (HSR^11') в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(II)/JOSIPHOS, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00227] Сульфидные промежуточные соединения формулы (25-8) могут быть преобразованы в сульфоксиды и сульфоны формулы (25-9) путем окисления с использованием подходящего окислителя, такого как оксон, в растворителе, таком как ацетон, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

Схема 26

[00228] Соединения формулы (26-1) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или следуя пути, указанному на схеме 10. Соединения формулы (26-1) могут быть преобразованы в соединения формулы (26-2) путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в растворителе, таком как вода, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в герметично закрытом сосуде при температуре в пределах от 70°C до 140°C.

[00229] Соединения формулы (26-2) затем можно подвергнуть взаимодействию с подходящим спиртом (26-10) (R^11'OH) с использованием фосфина и агента сочетания, такого как диизопропилазодикарбоксилат, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением сложных эфиров общей формулы (26-3). Альтернативно, соединения формулы (26-3) могут быть получены через алкилирование соединений общей формулы (26-2) подходящим агентом алкилирования (26-11) R^11'-X (где X представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как Cl, Br , I, OMs или OTf) с использованием подходящего основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя.

[00230] Соединения формулы (26-2) также могут быть преобразованы в нонафлаты (26-5) с использованием реагента, такого как нонафторбутансульфоновый ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в пределах от -50°C до 20°C.

[00231] Соединения формулы (26-5) могут быть преобразованы в соединения формулы (26-4) путем замещения с подходящим амином общей формулы (26-12) (HNR^11'R^12') либо в качестве растворителя, либо в растворителе, таком как NMP, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Соединения формулы (26-4) также могут быть получены из соединений формулы (26-5) путем взаимодействия с соединениями общей формулы (26-12) (HNR^11'R^12') в присутствии катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C и 160°C.

[00232] Альтернативно, соединения формулы (26-7) могут быть получены из соединений формулы (26-5) с использованием подходящего алкина (26-14) (введение R^10' группы, которая либо может быть сохранена без модификации после реакции сочетания, либо позднее может быть модифицирована, с получением других групп R¹⁰) путем взаимодействия в присутствии системы катализатора, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и йодид меди(I), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как N,N-диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Такую реакцию сочетания также можно осуществить в присутствии палладия на углероде, трифенилфосфина, йодида меди(I) и триэтиламина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00233] Нонафлатные промежуточные соединения (26-5) могут быть преобразованы в соединения формулы (26-8) путем взаимодействия с алкилтрифторборатом или алкилборатом калия формулы (26-15) в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид, основания, такого как водный карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C. Соединения общей формулы (26-8) также могут быть получены из соединений формулы (26-5) путем взаимодействия с соединением арил или алкилолова (введение подходящих заместителей R^5') в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид или [1,1^'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), водного раствора основания, такого как карбонат натрия, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или комбинация растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 150°C.

[00234] Соединения формулы (26-6) могут быть получены из соединений формулы (26-5) (где X представляет собой удаляемую группу, такую как Br или I) путем взаимодействия с соединения формулы (26-13) (HSR^11') в присутствии катализатора, такого как ацетат палладия(II)/JOSIPHOS, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как DME или смесь двух или более подходящих растворителей, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или растворителей, или в условиях микроволнового облучения при температуре в пределах от 70°C до 160°C.

[00235] Сульфидные промежуточные соединения формулы (26-6) могут быть преобразованы в сульфоксиды и сульфоны формулы (26-9) путем окисления с использованием подходящего окислителя, такого как оксон, в растворителе, таком как ацетон, при температуре в пределах от 0°C до 50°C.

Схема 27-1

Схема 27-2

Схема 27-3

[00236] Соединения формулы (27-4) можно синтезировать, следуя методикам, описанным в литературе, или с использованием способа, в общем виде представленного на схеме 27-1. Соединение (27-1) может быть преобразовано в соединение (27-2) путем обработки аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, путем нагревания в герметично закрытом сосуде при температуре до 150°C. Соединение (27-2) может быть преобразовано в соединение (27-3) путем обработки агентом дегидратирования в подходящем растворителе при подходящей температуре, таком как ангидрид трифторуксусной кислоты, в присутствии триэтиламина при температуре в пределах от 0°C до температуры окружающей среды. Соединение (27-3) может быть преобразовано в защищенные соединения формулы (27-4) способами, известными из литературы, где P¹ представляет собой подходящую защитную группу, такие как 2-триметилсиланилэтоксиметильное производное, путем обработки 2-триметилсиланилэтоксиметилхлоридом и гидридом натрия в тетрагидрофуране.

[00237] Соединения формулы (27-4) также можно синтезировать из соединений формулы (27-5), как в общем виде показано на схеме 27-2, способом, известным из литературы, или другим способом восстановления, таким как гидрирование в присутствии палладиевого катализатора на углеродном носителе, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, или путем обработки цинковым порошком и формиатом аммония в тетрагидрофуране.

[00238] Соединения формулы (27-10) можно синтезировать из соединений формулы (27-4), как в общем виде показано на схеме 27-2. Соединения формулы (27-4) могут быть преобразованы в соединения формулы (27-6) путем обработки окислителем в подходящем растворителе, таком как аддукт мочевины-пероксида водорода и в хлороформе при температуре окружающей среды. Соединения (27-6) могут быть преобразованы в соединения (27-7) путем обработки электрофильным агентом и хлоридным источником, таким как метансульфонилхлорид, в N,N-диметилформамиде при температуре окружающей среды. Соединения (27-7) можно подвергнуть деоксигенированию до соединений (27-8) путем обработки подходящим восстановителем, таким как триэтиламин, в присутствии [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) в ацетонитриле в условиях микроволнового облучения.

[00239] Соединения формулы (27-8) также можно синтезировать способом, в общем виде представленным на схеме 27-3. Соединения (27-4) также могут быть преобразованы в соединения формулы (27-11) путем обработки окислителем в подходящем растворителе, таком как аддукт мочевины-пероксида водорода и в хлороформе. Соединения (27-11) могут быть преобразованы в соединения (27-8) путем обработки подходящим агентом, таким как метансульфонилхлорид, в N,N-диметилформамиде при температуре окружающей среды.

[00240] Соединения формулы (27-8) могут быть преобразованы в соединения формулы (27-9) путем обработки спиртом, представленным формулой R⁹OH, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя или при температуре выше температуры кипения растворителя в герметично закрытом сосуде. Соединения формулы (27-9) могут быть преобразованы в соединения (27-10) путем удаления защитной группы, представленной как P¹, такой как 2-триметилсиланилэтоксиметильная защитная группа, например, путем обработки тетрабутиламмонийфторидом в тетрагидрофуране или, в качестве еще одного примера, путем обработки водным раствором бромистоводородной кислоты в диоксане с последующей обработкой водным раствором гидроксида натрия.

[00241] Следует понимать, что когда существуют подходящие функциональные группы, соединения, описанные в формулах на схемах 1-27, или любые промежуточные соединения, используемые для их получения, могут быть далее подвергнуты образованию производных при помощи одного или нескольких стандартных способов синтеза с использованием реакций замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретные подходы замещения включают традиционные методы алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.

[00242] В следующем примере группы первичного амина (-NH₂) могут быть алкилированы при помощи способа восстановительного алкилирования с использованием альдегида или кетона и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например 1,2-дихлорэтан, или спирт, такой как этанол, если это необходимо, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре около температуры окружающей среды. Группы вторичного амина (-NH-) подобным образом могут быть алкилированы с использованием альдегида.

[00243] В следующем примере группы первичного амина или вторичного амина могут быть преобразованы в амидные группы (-NHCOR' или -NRCOR') путем ацилирования. Ацилирование можно осуществить путем взаимодействия с подходящим хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или путем взаимодействия с подходящей карбоновой кислотой в присутствии подходящего агента сочетания, такого как HATU (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Подобным образом, аминные группы могут быть преобразованы в сульфонамидные группы (-NHSO₂R' или -NR"SO₂R') путем взаимодействия с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Группы первичного или вторичного амина могут быть преобразованы в группы мочевины (-NHCONR'R" или -NRCONR'R") путем взаимодействия с подходящим изоцианатом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

[00244] Амин (-NH₂) можно получить путем восстановления нитрогруппы (-NO₂), например путем каталитического гидрирования, с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, например, метанол. Альтернативно, преобразование можно осуществить путем химического восстановления с использованием, например, металла, например, олова или железа, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота.

[00245] В следующем примере, аминные группы (-CH₂NH₂) могут быть получены путем восстановления нитрилов (-CN), например, путем каталитического гидрирования с использованием, например, водорода, в присутствии металлического катализатора, например, палладия на носителе, таком как углерод, или никеля Ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре от -78°C до температуры кипения растворителя.

[00246] В следующем примере, аминные группы (-NH₂) могут быть получены из карбоновокислотных групп (-CO₂H) путем преобразования в соответствующий ацилазид (-CON₃), путем перегруппировки Курциуса и гидролиза полученного изоцианата (-N=C=O).

[00247] Альдегидные группы (-CHO) могут быть преобразованы в аминные группы (-CH₂NR^'R”)) путем восстановительного аминирования с использованием амина и борогидрида, например, триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например, дихлорметан, или спирт, такой как этанол, если это необходимо в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре около температуры окружающей среды.

[00248] В следующем примере альдегидные группы могут быть преобразованы в алкенильные группы (-CH=CHR') при помощи реакции Виттига или Вадсворта-Эммонса с использованием подходящего фосфорана или фосфоната, в стандартных условиях, известных специалистам в данной области.

[00249] Альдегидные группы могут быть получены путем восстановления сложноэфирных групп (таких как -CO₂Et) или нитрилов (-CN) с использованием диизобутилалюминийгидрида в подходящем растворителе, таком как толуол. Альтернативно, альдегидные группы могут быть получены путем окисления спиртовых групп с использованием любого подходящего окислителя, известного специалистам в данной области.

[00250] Сложноэфирные группы (-CO₂R') могут быть преобразованы в соответствующие кислотные группы (-CO₂H) путем катализируемого кислотой или основанием гидролиза, в зависимости от природы R. Когда R представляет собой трет-бутил, кислотно-катализируемый гидролиз можно осуществить, например, путем обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе или путем обработки неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в водном растворителе.

[00251] Карбоксильные группы (-CO₂H) могут быть преобразованы в амиды (CONHR' или -CONR'R") путем взаимодействия с подходящим амином, в присутствии подходящего агента сочетания, такого как HATU, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.

[00252] В следующем примере, карбоновые кислоты могут быть гомологизированы одним углеродом (т.е. -CO₂H до -CH₂CO₂H) путем преобразования в соответствующий хлорангидрид кислоты (-COCl) с последующим синтезом по методу Арндта-Айстерта.

[00253] В следующем примере, группы -OH могут быть образованы из соответствующего сложного эфира (например, -CO₂R') или альдегида (-CHO) путем восстановления, с использованием, например, комплекса гидрида металла, такого как литийалюминийгидрид, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или борогидрида натрия в растворителе, таком как метанол. Альтернативно, спирт можно получить путем восстановления соответствующей кислоты (-CO₂H) с использованием, например, литийалюминийгидрида в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или с использованием борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.

[00254] Спиртовые группы могут быть преобразованы в удаляемые группы, такие как атомы галогена или сульфонилоксигруппы, такие как алкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси, или арилсульфонилокси, например, п-толуолсульфонилоксигруппа, с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, спирт можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом в галогенированном углеводороде (например, дихлорметан), с получением соответствующего хлорида. Основание (например, триэтиламин) также можно использовать в реакции.

[00255] В другом примере, спиртовые, фенольные или амидные группы могут быть алкилированы путем взаимодействия фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например, трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. Альтернативно, алкилирование можно осуществить путем снятия защиты с использованием подходящего основания, например, гидрида натрия, с последующим добавлением агента алкилирования, такого как алкилгалогенид.

[00256] Ароматические галогеновые заместители в соединениях могут быть подвергнуты обмену галоген-металл путем обработки основанием, например, литиевым основанием, таким как н-бутил- или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, около -78°C, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и последующего гашения реакции при помощи электрофила для введения желаемого заместителя. Таким образом, например, формильную группу можно ввести с использованием N,N-диметилформамида в качестве электрофила. Альтернативно, ароматические галогеновые заместители могут быть подвергнуты катализируемой металлом (например, палладием или медью) реакции для введения, например, кислотного, сложноэфирного, циано, амидного, арильного, гетероарильного, алкенильного, алкинильного, тио- или амино заместителей. Подходящие методики, которые можно использовать, включают методы, описанные Геком, Сузуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.

[00257] Ароматические галогеновые заместители также можно подвергнуть нуклеофильному замещению после реакции с подходящим нуклеофилом, таким как амин или спирт. Такую реакцию можно выгодным образом осуществить при повышенной температуре с использованием микроволнового облучения.

[00258] Соединения по настоящему изобретению испытывали на их способность ингибировать активность и активацию chk1 (первичные анализы) и на их биологические эффекты на рост клеток (вторичные анализы), как описано ниже. Соединения, имеющие IC₅₀ меньше чем 10 мкМ (более предпочтительно, меньше чем 5 мкМ, еще более предпочтительно, меньше чем 1 мкМ, наиболее предпочтительно, меньше чем 0,5 мкМ) в анализе на активность и активацию chk1 примера i, и EC₅₀ меньше чем 10 мкМ (более предпочтительно, меньше чем 5 мкМ, наиболее предпочтительно, меньше чем 1 мкМ) в клеточном анализе примера ii, являются полезными в качестве ингибиторов chk1.

[00259] Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второе химиотерапевтическое средство, такое как средства, описанные в данном описании. Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), содержащую соединение формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольваты, гидраты и/или их соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащую второе химиотерапевтическое средство, такое как ДНК повреждающее средство, включающее средства, описанные в данном описании. Композиции по настоящему изобретению являются полезными для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека). Например, соединения и композиции по настоящему изобретению являются полезными для лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головного мозга, сарком, меланомы, лимфомы, миелом и/или лейкоза у млекопитающего (например, человека).

[00260] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции. Например, настоящее изобретение включает способ лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головного мозга, сарком, меланомы, лимфомы, миелом и/или лейкоза у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции.

[00261] Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции, в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством, таким как средства, описанные в данном описании. Настоящее изобретение также включает способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции, в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством, таким как ДНК повреждающее средство, включающее средства, описанные в данном описании. Например, настоящее изобретение включает способ лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головного мозга, сарком, меланомы, лимфомы, миелом и/или лейкоза у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции, в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством, таким как средства, описанные в данном описании. Настоящее изобретение также включает способ лечения рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головного мозга, сарком, меланомы, лимфомы, миелом и/или лейкоза у млекопитающего (например, человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (I-a) и/или (I-b) (и/или сольватов, гидратов и/или их солей) или содержащей такое соединение композиции, в сочетании со вторым химиотерапевтическим средством, таким как ДНК повреждающее средство, включающее средства, описанные в данном описании.

[00262] Настоящее изобретение включает способ применения соединений по настоящему изобретению для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток, организмов млекопитающих или связанных с этим патологических состояний.

[00263] Введение соединений по настоящему изобретению (далее "активное соединение(соединения)") можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединений к участку их действия. Такие способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное введение, ингаляцию и ректальное введение.

[00264] Количество вводимого активного соединения зависит от субъекта, подлежащего лечению, тяжести расстройства или состояния, частоты введения, распределения соединения и мнения лечащего врача. Однако эффективная доза находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг в расчете на кг массы тела в день, предпочтительно, от около 1 до около 35 мг/кг/день, в виде одной или раздельных доз. Для человека с массой тела 70 кг это количество составит от около 0,05 до 7 г/день, предпочтительно, от около 0,05 до около 2,5 г/день. В некоторых случаях, уровни доз ниже указанного нижнего предела могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях можно использовать дозы, превышающие указанные пределы, не вызывая, при этом, каких-либо неблагоприятных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие дозы сначала разделяют на несколько небольших доз для введения в течение дня.

[00265] Активное соединение можно применять в виде монотерапии или в сочетании с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, например, средствами, описанными в данном описании. Такое совместное лечение можно осуществлять путем одновременного, последовательного или отдельного введения отдельных компонентов лечения.

[00266] Фармацевтическая композиция, например, может быть в форме, подходящей для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиции замедленного высвобождения, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может быть представлена в единичной дозированной форме, подходящей для разового введения точно отмеренных доз. Фармацевтическая композиция включает традиционный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может содержать другие лекарственные или фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.

[00267] Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии активного соединения в стерильных водных растворах, например, водном растворе пропиленгликоля или растворах декстрозы. Такие дозированные формы могут быть подходящим образом забуферены, если это желательно.

[00268] Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если это желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как отдушки, связующие, эксципиенты и подобные. Таким образом, для перорального введения таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, можно использовать вместе с различными дезинтегрантами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексы силикатов, и со связующими, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто являются полезными для таблетирования. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в мягких и твердых заполняемых желатиновых капсулах. Поэтому предпочтительные вещества включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии или эликсиры являются желательными для перорального введения, содержащееся в них активное соединение может быть объединено с различными подсластителями или отдушками, окрашивающими веществами или красителями и, если это желательно, эмульгаторами или агентами суспендирования, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

[00269] Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или должны быть очевидны для специалистов в данной области. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975).

ПРИМЕРЫ

Аббревиатуры ACN Ацетонитрил AIBN 2,2'-Азобис(2-метилпропионитрил) ATP Аденозин-5'-трифосфат Biotage Предварительно заполненный картридж с

  диоксидом кремния Biotage^® SNAP для флэш-хроматографии t-BME трет-Бутилметиловый эфир CDCl₃ Дейтерированный хлороформ DCM Дихлорметан DIPEA Диизопропилэтиламин DMAP 4-Диметиламинопиридин DME 1,2-Диметоксиэтан ДМФА (DMF) Диметилформамид ДМСО Диметилсульфоксид ДМСО-d₆ Дейтерированный диметилсульфоксид EtOAc Этилацетат EtOH Этанол h Час HCl Хлористоводородная кислота HM-N Isolute® HM-N представляет собой модифицированную форму диатомовой земли, которая может эффективно абсорбировать водные образцы HOBt 1-Гидроксибензотриазол IMS Промышленный метилированные спирты LDA Диизопропиламид лития HATU Гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилурония ЖХМС Жидкостная хроматография/масс-спектроскопия LDA Диизопропиламид лития MeOH Метанол ммоль Миллимоли моль Моли н Нормальньность (концентрация) NaHCO₃ Бикарбонат натрия NaOH Гидроксид натрия NBS N-Бромсукцинимид ЯМР Ядерный магнитный резонанс PyBOP Гексафторфосфат (бензотриазол-1-

  илокси)трипирролидинофосфония SCX-2 Сильная катионообменная смола Si-SPE Предварительно заполненный картридж с диоксидом кремния Isolute® для флэш-хроматографии Si-ISCO Предварительно заполненный картридж с диоксидом кремния ISCO® для флэш-хроматографии ТГФ Тетрагидрофуран TFA Трифторуксусная кислота ТСХ Тонкослойная хроматография TMS Триметилсилил

[00270] Общие экспериментальные условия

[00271] Спектры ¹H ЯМР получали при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Varian Unity Inova (400 МГц): с 5 мм зондом тройного резонанса. Химические сдвиги выражали в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана. Использовали следующие аббревиатуры: ушир. означает широкий сигнал, «с» означает синглет, «д» означает дублет, «дд» означает двойной дублет, «т» означает триплет, «кв.» означает квартет, «м» означает мультиплет.

[00272] Эксперименты с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания (R_T) и ассоциированных масс-ионов осуществляли с использованием одного из следующих способов.

[00273] Способ A: Эксперименты осуществляли на Waters Micromass ZQ квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором. В этой системе используют колонку Higgins Clipeus 5 микрон C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Начальная система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A) и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B) для первой минуты, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 14 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 5 минут.

[00274] Способ B: Эксперименты осуществляли на Waters Platform LC квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором и 100-позиционным автоматическим устройством для ввода проб с использованием колонки Phenomenex Luna C 18(2) 30×4,6 мм и скорости потока 2 мл/минута. Система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), для первых 0,50 минут с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 0,50 минут.

[00275] Способ C: Эксперименты осуществляли на Shimadzu ЖХМС-2010EV устройстве для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, соединенном с Shimadzu LC-20AB LC системой с диодным детектором. Использовали колонку Shim-pack XR-ODS 2,2 микрон 30×3,0 мм и скорость потока 1,2 мл/минута. Начальная система растворителя представляла собой 10% воды, содержащей 0,038% трифторуксусной кислоты (растворитель A), и 90% ацетонитрила, содержащего 0,019% трифторуксусной кислоты (растворитель B), с последующим градиентом до 80% растворителя A и 90% растворителя B в течение 2 минут.

[00276] Способ D: Эксперименты осуществляли на устройстве для ВЭЖХ Agilent 1100 HPLC с масс-спектрометром Agilent MSD с использованием ESI в качестве источника ионизации, используя колонку Agilent ZORBAX SB-C18 100×3,0 мм и скорость потока 0,7 мл/минута. Система растворителя представляла собой градиент, начиная с 95% воды с 0,05% TFA (растворитель A) и 5% ацетонитрила с 0,05% TFA (растворитель B), с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 25 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 5 минут.

[00277] Способ E: Эксперименты осуществляли на устройстве для ВЭЖХ Agilent 1100 HPLC с масс-спектрометром Agilent MSD с использованием ESI в качестве источника ионизации, используя колонку Agilent ZORBAX SB-C18 30×2,1 мм и скорость потока 0,6 мл/минута. Система растворителя представляла собой градиент, начиная с 95% воды с 0,05% TFA (растворитель A) и 5% ацетонитрила с 0,05% TFA (растворитель B), с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 9 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 1 минуты.

[00278] Способ F: Эксперименты осуществляли на Waters Micromass ZQ2000 квадрупольном масс-спектрометре с использованием ESI в качестве источника ионизации, используя колонку Higgins Clipeus 5 микрон C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Система растворителя представляла собой градиент, начиная с 85% воды с 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A) и 15% метанола с 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 12 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 1 минуты.

[00279] Способ G: Эксперименты осуществляли на Waters Platform LC квадрупольном масс-спектрометре, соединенном с Hewlett Packard HP1100 LC системой с диодным детектором и 100-позиционным автоматическим устройством для ввода проб, с использованием колонки Phenomenex Luna C 18(2) 30×4,6 мм и скорости потока 2 мл/минута. Система растворителя представляла собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% метанола, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), для первых 0,50 минут с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 0,50 минут.

[00280] Способ H: Эксперименты осуществляли на Waters Quattro Micro тройном квадрупольном масс-спектрометре с использованием ESI в качестве источника ионизации, используя колонку Higgins Clipeus 5 микрон C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/минута. Система растворителя представляла собой градиент, начиная с 85% воды с 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A) и 15% метанола с 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), с постепенным изменением до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 12 минут. Конечную систему растворителя поддерживали постоянной еще в течение 1 минуты.

[00281] Эксперименты с микроволновым облучением осуществляли с использованием устройства Biotage Initiator 60™ с использованием одномодового резонатора и настройки динамического поля. Обеспечивали возможность достижения температуры 40-250°C давления до 30 бар. Альтернативно, для некоторых экспериментов также использовали микроволновое устройство CEM Discover.

[00282] Если конкретно не определено, обычно очистка методом препаративной ВЭЖХ относится к использованию колонки Xbridge™ Prep C18 10 мкм OBD™ 19×100 мм или подобной колонки C18, если не указано иное. Способы, как правило, осуществляли с использованием градиента 5-85% ацетонитрила/вода с модификацией либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,1% гидроксида аммония в течение 20 минут при скорости потока 35 мл/мин.

Общие способы

[00283] Бороновые кислоты и боронатные эфиры получали из подходящего арилгалогенидного промежуточного соединения с использованием общих способов сочетания, описанных ниже. Все арилгалогенидные промежуточные соединения либо коммерчески доступны, получены с использованием способов, известных из литературы, либо специалисты в данной области могут их легко получить. В некоторых случаях промежуточное соединение не выделяли и реакцию сочетания осуществляли с использованием неочищенной бороновой кислоты/боронатного эфира. Реакции Сузуки осуществляли с использованием либо коммерчески доступных бороновых кислот/боронатных эфиров, либо исходя из соединений, полученных с использованием методик, подробно описанных ниже. Если это необходимо, любые защитные группы затем удаляли с использованием одного из условий удаления защиты, описанных ниже. Реакции Стилле осуществляли с использованием либо коммерчески доступных станнанов, либо исходя из соединений, полученных с использованием методик, подробно описанных ниже. Если это необходимо, любые защитные группы затем удаляли с использованием одного из условий удаления защиты, описанных ниже.

Общий способ метилирования пиперидинового производного

[00284] Подходящее BOC-защищенное, имеющее форму HCl соли/свободного амина пиперидиновое производное (1-2 экв.) растворяли в растворе водного формальдегида в муравьиной кислоте и смесь нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 5 до 15 минут. Полученный остаток загружали на картридж Isolute® SCX-2. Картридж затем промывали ацетонитрилом перед элюированием желаемого продукта с использованием раствора 2M аммиака в MeOH.

Общие способы мезилатного замещения

[00285] Способ A: Смесь трет-бутилового эфира 6-циано-3-(4-метансульфонилоксиметилфенил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты (1 экв.), амина (1,1-1,5 экв.) и триэтиламина (1,1-1,5 экв.) в ацетонитриле перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 50°C до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00286] Способ B: Смесь 4-[6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензилового эфира метансульфоновой кислоты (1 экв.), амина (1,1-1,5 экв.) и триэтиламина (1,1-1,5 экв.) в ацетонитриле перемешивали при температуре от температуры окружающей среды до 50°C до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток сначала подвергали сначала удалению защиты и затем очистке общими способами, описанными ниже.

[00287] Способ C: Смесь 4-[6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензилового эфира метансульфоновой кислоты (1 экв.), амина (1,1-1,5 экв.) и триэтиламина (1,1-1,5 экв.) в ацетонитриле нагревали при помощи микроволнового облучения (100-150°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток сначала подвергали сначала удалению защиты и затем очистке общими способами, описанными ниже.

[00288] Способ D: 9-Бензолсульфонил-5-(3-хлорпропил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) обрабатывали большим избытком амина (50-300 экв.) и смесь нагревали при помощи микроволнового облучения (от 90°C до 140°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00289] Способ E: 3-[9-Бензолсульфонил-6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-ил]пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (1 экв.) обрабатывали большим избытком амина (50-300 экв.) и смесь нагревали при помощи микроволнового облучения (от 90°C до 140°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00290] Способ F: Смесь 9-бензолсульфонил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-пиперидин-4-илметил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), алкилгалогенида (1,1-1,5 экв.) и триэтиламина (1,1-1,5 экв.) в ацетонитриле нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение времени от 5 до 60 минут до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

Общий способ получения бороновой кислоты/боронатного эфира

[00291] Способ A: Подходящий арилгалогенид (1-3 экв.) суспендировали в смеси ТГФ в инертной атмосфере, затем добавляли н-бутиллитий (1-3 экв.) при -78°C. По прошествии от 5 до 30 минут при этой температуре добавляли триалкилборат (1-3 экв.), затем реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и гасили добавлением хлорида аммония. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже, или использовали неочищенным на следующей стадии.

[00292] Способ B: Подходящий арилгалогенид (1-3 экв.) суспендировали в смеси диоксана и ДМСО, затем добавляли бис(пинаколато)дибор (1-2 экв.), ацетат калия и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 20 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже, или использовали неочищенным на следующей стадии.

[00293] Способ C: Подходящую (бромметил)фенилбороновую кислоту (1 экв.) перемешивали с йодидом натрия (0,05 экв.) и карбонатом калия (3,0 экв.) в ацетонитриле и добавляли подходящий амин (1,2 экв.). Смесь нагревали до 50°C в течение 2 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды или перемешивали при комнатной температуре вплоть до завершения реакции, затем летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток снова суспендировали в MeOH. Оставшееся твердое вещество удаляли фильтрованием затем метанольный раствор собирали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученную бороновую кислоту использовали без какой-либо дополнительной очистки.

[00294] Способ D: Подходящий электрофил (1-2 экв.) и карбонат калия (3-5 экв.) добавляли к 4,4,5,5-тетраметил-2(1H-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолану в ацетонитриле и смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение времени от 1 до 7 дней. Остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общий способ сочетания Сузуки

[00295] Способ A: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир/трифлат (1-3 экв.) суспендировали в ацетонитриле перед добавлением 3-бром-9Η-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната натрия и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00296] Способ B: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в смеси диоксана и ДМСО перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора ацетата калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 20 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00297] Способ C: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в DME перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната цезия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 20 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00298] Способ D: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в ацетонитриле перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната натрия или раствора фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00299] Способ E: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в DME/IMS перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (l экв.), водного раствора карбоната цезия и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00300] Способ F: 3-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил суспендировали в ацетонитриле перед добавлением подходящего арил/гетероарилбромида (1-3 экв.), водного раствора карбоната натрия или фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 60 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00301] Способ G: Подходящий арилгалогенид (1-3 экв.) суспендировали в DME/IMS перед добавлением 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната цезия и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00302] Способ H: Подходящий арилгалогенид (1-3 экв.) суспендировали в ацетонитриле перед добавлением 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната натрия и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00303] Способ I: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1,5 экв.) суспендировали в ДМФА перед добавлением 6-хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (1,5 экв.), водного раствора карбоната натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (140°C) в течение 60-90 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00304] Способ J: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1,5 экв.) суспендировали в ацетонитриле перед добавлением 6-хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (1,5 экв.), водного раствора карбоната калия и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (140°C) в течение 60 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00305] Способ K: Подходящий арилтрифлат (1-3 экв.) суспендировали в DME/IMS перед добавлением 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната цезия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут.

[00306] Способ L: 9-Бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) суспендировали в тетрагидрофуране перед добавлением подходящего трифторбората алкилгалогенида калия (2 экв.), водного раствора карбоната натрия или фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между ТГФ и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00307] Способ M: Смесь трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв.) и 9-борабицикло[3.3.1]нонана (1 экв.) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа перед добавлением ее к дегазированной суспензии 9-бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1-3 экв.), водного раствора карбоната натрия или фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) в ДМФА. Реакционную смесь затем нагревали (60°C) в течение времени от 5 до 75 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00308] Способ N: Подходящую бороновую кислоту/боронатный эфир (1-3 экв.) суспендировали в безводном ацетонитриле перед добавлением подходящего 5-замещенного 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), водного раствора карбоната натрия или фторида калия и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (5-10% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже. (Отклонение: ² Диоксан использовали в качестве растворителя вместо ацетонитрила).

Общие способы сочетания Стилле

[00309] Способ A: Подходящий станнан (1-3 экв.) суспендировали в безводном диоксане перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3^l-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и реакционную смесь затем подвергали микроволновому облучению (100-160°C) в течение времени от 15 до 75 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00310] Способ B: Подходящий станнан (1-3 экв.) суспендировали в безводном диоксане перед добавлением 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и хлорида лития (1-3 экв.) и реакционную смесь затем подвергали микроволновому облучению (100-160°C) в течение времени от 15 до 30 минут. Полученную смесь очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00311] Способ C: Подходящий станнан (1-3 экв.) суспендировали в безводном диоксане перед добавлением подходящего 5-замещенного 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (5-10% моль) и тиофенкарбоксилата меди (5-30% моль) и реакционную смесь затем нагревали при помощи микроволнового облучения (100-160°C) в течение времени от 1 до 30 минут. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы сочетания Сонагашира

[00312] Способ A: Подходящий ацетилен (1,0 экв.) добавляли к раствору 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,0 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10% моль) и йодида меди(I) (25% моль) в безводном ДМФА, в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению (100°C) в течение 10 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы сочетания Ульмана

[00313] Способ A: Подходящий фенол (1,5 экв.) добавляли к суспензии 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), N,N-диметилглицина (50% моль), йодида меди(I) (12,5% моль) и карбоната цезия (2,0 экв.) в безводном диоксане, в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем нагревали (100-120°C) в герметично закрытой пробирке в течение времени от 1 до 3 дней. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00314] Способ B: Подходящий арилбромид (1-2 экв.) добавляли к суспензии 3-гидрокси-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), N,N-диметилглицина (50% моль), йодида меди(I) (15% моль) и карбоната цезия (2,0 экв.) в безводном диоксане, в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем нагревали в условиях микроволнового облучения (150°C) в течение времени от 1 до 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы сочетания Бухвальда

[00315] Способ A: Подходящий амин (1-2 экв.) добавляли к суспензии 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) и ацетата меди(II) (5% моль) в метаноле, в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем нагревали в условиях микроволнового облучения (85-130°C) в течение 1-30 минут. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общий способ Мицунобу

[00316] Способ A: Раствор 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), подходящего трет-бутилового эфира гидроксипиперидинкарбоновой кислоты (5 экв.) и трифенилфосфина (5 экв.) в безводном ДМФА или безводном ТГФ обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (5 экв.) и смесь перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 50°C в течение времени от 2 до 65 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

[00317] Способ B: 3-Гидрокси-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.), подходящий гидроксиамин (2-4 экв.) и трифенилфосфин (2-4 экв.) в ТГФ обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (2-4 экв.) и смесь перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 50°C в течение времени от 2 до 65 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали очистке общими способами, описанными ниже.

Общие способы бромидного замещения

[00318] Способ A: 9-Бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали в подходящем амине (5 экв.) при 160°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00319] Способ B: 9-Бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали с подходящим амином (2-3 экв.) и триэтиламином (10-12 экв.) в 1-метил-2-пирролидинон (3 мл) в условиях микроволнового облучения или термическим путем в герметично закрытой пробирке при 160-180°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться, затем упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00320] Способ C: 9-Бензолсульфонил-3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) или 3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали в подходящем амине (5 экв.) при 160°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли водой и экстрагировали подходящим растворителем. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00321] Способ D: 9-Бензолсульфонил-3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) или 3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) нагревали с подходящим амином (2-3 экв.) и триэтиламином (10-12 экв.) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) в условиях микроволнового облучения или термическим путем в герметично закрытой пробирке при 160-180°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться, затем упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00322] Способ E: 9-Бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.) обрабатывали с использованием подходящего амина (10-50 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционной смеси давали охладиться, затем упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы восстановления

[00323] Способ A: Раствор подходяще 5-замещенного 9-бензолсульфонил-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 5-замещенного 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.) в смеси ДМФА и этилацетата (1:1 об/об) обрабатывали Pd/C (10% масс/масс) и триэтиламином (1-5 экв.), затем помещали в атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь продували аргоном, затем Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00324] Способ B: Раствор подходяще 5-замещенного 9-бензолсульфонил-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила или 5-замещенного 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,0 экв.) в смеси этанола и тетрагидрофурана (1:1 об/об) обрабатывали Pd/C (10% масс/масс), затем помещали в атмосферу водорода и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь продували аргоном, затем Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали одним из общих способов очистки, описанных ниже.

Общие способы алкилирования

[00325] Способ A: Раствор 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1 экв.), карбоната цезия (1-5 экв.), йодида натрия (0,5-2 экв.) и 1,3-дибромпропана в ДМФА нагревали в условиях микроволнового облучения (85-150°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00326] Способ B: Раствор 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (1 экв.), карбонат цезия (1-5 экв.), йодид натрия (0,5-2 экв.) и 1,2-дибромэтан в ДМФА нагревали в условиях микроволнового облучения (85-150°C) в течение времени от 1 до 30 минут до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00327] Способ C: К раствору подходящего амина (2 экв.) в тетрагидрофуране добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 2-4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут, затем добавляли смесь 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила с 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрилом (1 экв.) одной порцией и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 10 минут перед ее нагреванием до 40°C в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом, затем органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали одним из общих способов, описанных ниже.

Общие способы удаления защиты

[00328] Способ A: 6н раствор HCl (водный раствор или в диоксане) добавляли к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе и реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 75°C, до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00329] Способ B: TFA добавляли к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00330] Способ C: Третичный амин растворяли или суспендировали в DCM и обрабатывали избытком (по меньшей мере 2 эквивалента) 1-хлорэтилхлорформиата. Добавляли DIPEA (по меньшей мере 1 эквивалент) и полученную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Когда анализ ЖХМС показал, что исходное вещество (или любой 1-хлорэтилкарбамат исходного вещества) израсходовано, раствор охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток поглощали метанолом и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником до тех пор, пока анализ ЖХМС не показал полное расходование промежуточных соединений. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00331] Способ D: 1н раствор TBAF в ТГФ добавляли к смеси защищенного субстрата в подходящем растворителе. Реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 55°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Полученный раствор концентрировали в вакууме, затем неочищенное вещество подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже. Альтернативно, неочищенное вещество распределяли между водой и этилацетатом и органический слой сушили, концентрировали в вакууме, затем неочищенное вещество подвергали очистке одним из общих способов очистки, описанных ниже.

[00332] Способ E: 2н раствор аммиака в метаноле добавляли к смеси защищенного субстрата. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Полученный раствор концентрировали в вакууме, затем неочищенное вещество подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже. Альтернативно, неочищенное вещество распределяли между водой и этилацетатом и органический слой сушили, концентрировали в вакууме, затем неочищенное вещество подвергали очистке одним из общих способов, описанных ниже.

[00333] Способ F: 48% водный раствор бромистоводородной кислоты добавляли к смеси защищенного субстрата. Реакционную смесь перемешивали при 75°C до тех пор, пока реакцию не считали завершенной. Охлажденную реакционную смесь подщелачивали до pH 12 6н раствором гидроксида натрия и затем доводили до pH 7-9 добавлением по каплям 1н водного раствора хлористоводородной кислоты, затем полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и очищали одним из общих способов, описанных ниже.

Общие способы очистки

[00334] Способ A: Si-SPE или Si-ISCO, градиент этилацетат/DCM.

[00335] Способ B: Si-SPE или Si-ISCO или управляемая вручную колонка с диоксидом кремния, градиент метанол/DCM.

[00336] Способ C: Раствор субстрата в метаноле загружали на картридж Isolute® SCX-2. Картридж затем промывали метанолом перед элюированием желаемого продукта с использованием 2н раствора аммиака в MeOH.

[00337] Способ D: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Gemini C 18, 20 мМ триэтиламина в градиенте вода/ацетонитрил.

[00338] Способ E: Si-SPE или Si-ISCO, 2н раствор аммиак в градиенте метанол/DCM.

[00339] Способ F: Перекристаллизация этилацетат/метанол.

[00340] Способ G: Твердое вещество отфильтровывали из реакционной смеси и полученное твердое вещество тщательно промывали водой.

[00341] Способ H: Реакционную смесь разбавляли водой, фильтровали и полученное твердое вещество промывали ТГФ.

[00342] Способ I: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Gemini C 18, градиент 0,1% муравьиной кислоты в воде/0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле.

[00343] Способ J: Si-SPE или Si-ISCO, градиент изопропанол/DCM.

[00344] Способ K: Тверд вещество выделяли из реакционной смеси и промывали этанолом.

[00345] Способ L: Si-SPE или Si-ISCO, градиент циклогексан/этилацетат.

[00346] Способ M: C18-ISCO, градиент 10-100% метанол/вода

[00347] Способ N: Redisep Basic Alumina-ISCO, градиент этилацетат/циклогексан.

[00348] Способ O: Redisep, Basic Alumina-ISCO, градиент метанол/DCM.

[00349] Способ P: Biotage, Snap KP-NH, Amino Silica-ISCO, градиент этилацетат/циклогексан.

[00350] Способ Q: Biotage, Snap KP-NH, Amino Silica-ISCO, градиент метанол/DCM.

[00351] Способ R: Si-SPE или Si-ISCO или Biotage Snap-Si, градиент ТГФ/пентан.

[00352] Способ S: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Gemini C 18, градиент вода/метанол.

[00353] Способ R: Твердое вещество выделяли из реакционной смеси и растирали с подходящим растворителем.

[00354] Способ S: Твердое вещество выделяли из реакционной смеси и промывали метанолом и диэтиловым эфиром.

[00355] Способ T: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Gemini C 18, градиент 0,1% гидроксида аммония в смеси вода/метанол.

Отклонения от общих способов очистки: ¹ Растирали в горячем метаноле; ² растирали в этилацетате; ³ растирали в ацетонитриле; ⁴ перекристаллизовывали из смеси ДМСО-вода; ⁵ растирали в диэтиловом эфире; ⁶ растирали в DCM; ⁷ перекристаллизовывали из ацетонитрила; ⁸ перекристаллизовывали из этилацетата; ⁹ перекристаллизовывали из метанола.

Синтез промежуточных соединений

[00356] Получение 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00357] Стадия 1: метиловый эфир 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00358] Бром (6,76 мл, 132,0 ммоль) добавляли к смеси метилового эфира 9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (10,0 г, 44,0 ммоль) и ацетата натрия (11,2 г, 136,4 ммоль) в уксусной кислоте (360 мл) и затем реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 90 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли при пониженном давлении, затем остаток обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (40 мл), затем водой (100 мл) и затем pH водного раствора доводили до 7 добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Полученный осадок отделяли фильтрованием и твердое вещество промывали водой (20 мл), затем сушили при 60°C до достижения постоянной массы, с получением желаемого вещества в виде не совсем белого твердого вещества (14,0 г, количественный выход).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H). ЖХМС (способ B): R_T=2,92 мин, M+H⁺=306/308.

[00359] Стадия 2: амид 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00360] В стальном сосуде высокого давления, насыщенный раствор аммиака в метаноле получали, пропуская газообразный аммиак через метанол (250 мл), затем добавляли метиловый эфир 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (14,0 г, 38,3 моль). Сосуд герметично закрывали, затем реакционную смесь нагревали при 140°C (15 бар) в течение 18 часов. Затем реакционному сосуду давали охладиться до температуры окружающей среды, затем реакционную смесь переносили в круглодонную колбу и растворитель удаляли в вакууме, с получением твердого остатка. Полученный твердый остаток отделяли фильтрованием, промывали метанолом (50 мл) и затем сушили, с получением желаемого продукта в виде серого твердого вещества (9,47 г, 85%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 11,53 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,52 (с, 1H). ЖХМС (способ B): R_T=2,49 мин, M+H⁺=291/293.

[00361] Стадия 3: 3-Бром-9H-дипиридо[23-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00362] К охлажденному раствору (0°C) смеси амида 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (5,0 г, 17,2 ммоль) и триэтиламина (24,0 мл, 172 ммоль) в ТГФ (200 мл) медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (12,0 мл, 86 ммоль). По завершении добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще в течение 4 часов. Затем растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток загружали на H-MN. Остаток затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 330 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в гексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (2,30 г, 49%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц): 13,05 (с, 1H), 9,08-9,04 (м, 2H), 8,91 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,3 Гц, 1H). ЖХМС (способ B): R_T=2,98 мин, M+H⁺=271, 273.

[00363] Получение 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00364] К суспензии 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (300 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) в инертной атмосфере добавляли гидрид натрия (65 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,25 мл, 1,3 ммоль) и затем полученной суспензии давали нагреться до комнатной температуры. К полученной суспензии добавляли воду (0,5 мл) для гашения реакции, растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-15% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества (266 мг, 62%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,18 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 3,56-3,60 (м, 2H), 0,94-0,98 (м, 2H), 0,08 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=4,55 мин, M+H⁺=(403, 405).

[00365] Получение 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00366] Смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,41 г, 3,5 ммоль), бис(пинаколато)дибора (980 мг, 3,85 ммоль), ацетата калия (1,0 г, 10,5 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (140 мг, 0,175 ммоль) в диоксане (18 мл) и ДМСО (2 мл) нагревали при 120°C в герметично закрытом сосуде и в атмосфере аргона в течение 18 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали в этилацетат (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (1,32 г, 84%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,16 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,03 (с, 2H), 3,61-3,54 (м, 2H), 1,41 (с, 12H), 0,94-0,87 (м, 2H), -0,10 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=5,0 мин, M+H⁺=451.

[00367] Получение трет-бутилового эфира 6-циано-3-(4-метансульфонилоксиметилфенил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты

[00368] Стадия 1: трет-бутиловый эфир 6-циано-3-(4-гидроксиметилфенил)дипиридо[23-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты

[00369] Смесь 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,00 г, 3,70 ммоль), 4-бромметилбензолбороновой кислоты (1,18 г, 5,50 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (152 мг, 0,19 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) и 2н водном растворе фторида калия (20 мл) разделяли поровну в четыре 25-мл микроволновых сосуда. Каждый сосуд дегазировали азотом в течение 10 минут, затем реакционные смеси нагревали в условиях микроволнового облучения при 175°C в течение 90 минут. Реакционные смеси затем оставляли охладиться до температуры окружающей среды, объединяли, разбавляли водой (100 мл), полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (40 мл) и оставляли сушиться на воздухе. Полученное серое твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (250 мл), добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,00 г, 9,17 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, фильтровали для удаления твердого вещества и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-70% этилацетата в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (385 мг, 26%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,67 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,81 (д, J=5,9 Гц, 2H), 1,82 (с, 9H), 1,75 (т, J=5,9 Гц, 1H). ЖХМС (способ B): R_T=2,70 мин, M(-C₅H₉O₂)+H⁺=301.

[00370] Стадия 2: трет-бутиловый эфир 6-циано-3-(4-метансульфонилоксиметилфенил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты

[00371] Метансульфонилхлорид (60 мкл, 0,70 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 6-циано-3-(4-гидроксиметилфенил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-9-карбоновой кислоты (224 мг, 0,60 ммоль) и триэтиламина (110 мкл, 0,80 ммоль) в DCM (20 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM (200 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (374 мг, 99%).

[00372] Получение 4-[-6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензилового эфира метансульфоновой кислоты

[00373] Стадия 1: (4-Гидроксиметилфенил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00374] Смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (700 мг, 0,87 ммоль), 4-гидроксиметилбензолбороновой кислоты (400 мг, 1,32 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (52,5 мг, 0,064 ммоль) в ацетонитриле (21 мл) и 2н водном растворе фторида калия (21 мл) разделяли поровну в два 25-мл микроволновых сосуда. Каждый сосуд дегазировали азотом в течение 10 минут, затем смеси нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Реакционным смесям давали охладиться до температуры окружающей среды, объединяли и разбавляли водой (50 мл). Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (50 мл) и оставляли сушиться на воздухе. Полученное серое твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане). Выделенное твердое вещество затем растирали с горячим t-BME, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-серого твердого вещества (646 мг, 26%). ЖХМС (способ B): R_T=4,11 мин, M+H⁺=431.

[00375] Стадия 2: 4-[6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензиловый эфир метансульфоновой кислоты

[00376] Метансульфонилхлорид (366 мг, 0,25 мл, 3,20 ммоль) добавляли к суспензии (4-гидроксиметилфенил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (646 мг, 1,56 ммоль) и Silicycles' полимера на диэтиламиновом носителе (2,5 г, 3,30 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смолу удаляли фильтрованием, промывали ацетонитрилом (50 мл) и фильтрат упаривали в вакууме, с получением бледно-желтого твердого вещества (737 мг, 96%).

¹H ЯМР (CH₃CN-d₃, 400 МГц): 9,30 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,12 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,89-7,85 (м, 2H), 7,65-7,63 (м, 2H), 6,14 (с, 2H), 4,79 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,75 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,01 (т, J=8,1 Гц, 2H), 0,00 (с, 9H).

[00377] Стадия 3: 3-Гидрокси-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00378] К раствору 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (245 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) в инертной атмосфере добавляли N-метилморфолин-N-оксид (191 мг, 1,63 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (180 мг, 97%).

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 9,10 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8.04 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,99 (с, 2H), 3,59 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,86 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,14 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=3,75 мин, M+H⁺=341.

[00379] Получение 3-трет-бутилкарбониламино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00380] Смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,53 г, 3,79 ммоль), трет-бутилкарбамата (888 мг, 7,58 ммоль) и карбоната цезия (2,47 г, 7,58 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (30 мл), дегазировали и продували азотом три раза. Добавляли 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (219 мг, 0,379 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (173 мг, 0,189 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 25 часов. Охлажденную реакционную смесь предварительно абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (диоксид кремния, 120 г колонка, Biotage, 10-60% EtOAc в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бело-желтого твердого вещества (1,3 г, 80%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 9,74 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,4, 1H), 5,98 (с, 2H), 3,55 (т, J=7,9, 2H), 1,52 (с, 9H), 0,81 (т, J=,9, 2H), -0,12 - -0,23 (м, 9H).

[00381] Получение 3-амино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00382] 3-трет-Бутилкарбониламино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (505 мг, 1,15 ммоль) в DCM (30 мл) обрабатывали TFA (0,78 мл) и оставляли для перемешивания в течение 2,5 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу снова экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, предварительно абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 24 г колонка, Biotage, 1-100% EtOAc в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (152 мг, 39%). ЖХМС (способ D): R_T=2,40 мин, M+H⁺=340.

[00383] Получение 3-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00384] Раствор 3-амино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (45,4 мг, 0,134 ммоль) в 2M водном растворе серной кислоты (2,0 мл) и AcOH (1,0 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали раствором нитрита натрия (10,2 мг, 0,147 ммоль) в воде (0,30 мл). Через 20 минут медленно добавляли раствор соли диазония к охлажденному (0°C) раствору хлорида меди(I) (29,1 мг, 0,294 ммоль) в 1M хлористоводородной кислоте (0,60 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем разбавляли DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу снова экстрагировали DCM и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, предварительно абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4 г колонка, Biotage, 1-50% EtOAc в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого твердого вещества (20 мг, 43%). ЖХМС (способ D): R_T=3,61 мин, M+H⁺=359/361.

[00385] Получение 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00386] Стадия 1: 9-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00387] Смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (5,6 г, 14 ммоль), формиата аммония (8,8 г, 139 ммоль) и цинка (9,1 г, 139 ммоль) в тетрагидрофуране (85 мл) нагревали при 75°C в течение 10 часов. Реакционной смеси давали охладиться, фильтровали через слой целита и промывали DCM (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 120 г, ISCO, 5-45% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,6 г, 80%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,17 (с, 1H), 8,73 (дд, J=4,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,46 (дд, J=7,8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,39 (дд, J=7,8 Гц, 4,8 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 3,60 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,93 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,09 (с, 9H).

[00388] Стадия 2: 9-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-1,7-диоксид

[00389] К суспензии аддукта пероксида водорода-мочевины (5,9 г, 62,2 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (8,7 мл, 61,6 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и затем добавляли 9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (2,0 г, 6,0 ммоль) в виде раствора в хлороформе (30 мл). Примечание: наблюдается выделение тепла при добавлении субстрата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и разбавляли водой (50 мл) и метанолом (10 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 0,5н раствором хлористоводородной кислоты (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г, ISCO, 0-10% метанола в дихлорметане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (930 мг, 40%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,86 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,9 Гц, 6,5 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 3,73 (т, J=8,0, 2H), 0,93 (т, J=8,0, 2H), -0,04 (с, 9H).

[00390] Стадия 3: 4-Хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксид

[00391] Смесь 9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-l,7-диоксида (2,1 г, 5,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,78 мл, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (200 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г, ISCO, 5-85% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде 6,5:1 смеси с 2-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксидом, соответственно, в виде не совсем белого твердого вещества (1,7 г, 77%). Смесь использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,86 (с, 1H), 8,39 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,9 Гц, 6,5 Гц, 1H), 6,55 (с, 2H), 3,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,93 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,04 (с, 9H).

[00392] Стадия 4: 4-Хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00393] Раствор 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксида с 2-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил-7-оксидом (6,5:1, 220 мг, 0,59 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (17 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламина (0,24 мл, 1,8 ммоль) в ацетонитриле (3,1 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г, ISCO, 5-85% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде 6,5:1 смеси указанного в заголовке соединения с 2-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрилом в виде не совсем белого твердого вещества (180 мг, 80%). Смесь использовали на следующих стадиях без какой-либо дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,20 (д, J=0,9Гц, 1H), 8,74 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,02 (с, 2H), 3,60 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,94 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,08 (с, 9H).

[00394] 2-Хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00395] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике предыдущей стадии.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,17 (c, 1H), 8,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,35 (c, 1H), 7,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,97 (с, 2H), 3,61 (т, J=8,0 Гц, 2H), 0,95 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,07 (с, 9H).

[00396] Получение 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00397] Стадия 1: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-бромметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00398] К метиловому эфиру 1-бензолсульфонил-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,27 г, 0,88 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) добавляли NBS (0,178 г, 1,00 ммоль) и AIBN (0,032 г, 0,20 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли выпариванием и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, ISCO, 0-65% DCM в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,26 г, 72%). ЖХМС (способ B): R_T=3,95 мин, MH-H⁺=409/411.

[00399] Стадия 2: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-2-{[цианометил(толуол-4-сульфонил)амино]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00400] К охлажденной (0°C) смеси метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-бромметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,64 г, 4,00 ммоль) и N-цианометил-4-метилбензолсулфонамид (0,93 г, 4,40 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,176 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 4,40 ммоль) двумя равными порциями. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем давали нагреться до комнатной температуры. Через 66 часов реакционную смесь разбавляли DCM (60 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (25 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали DCM (2×25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ТГФ (5 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1,72 г, 80%). ЖХМС (способ B): R_T=3,91 мин, M+H⁺=539.

[00401] Стадия 3: 9-Бензолсульфонил-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00402] Бис(триметилсилил)амид лития (9,6 мл, 1н раствор в ТГФ, 9,60 ммоль) добавляли по каплям к охлажденной (-78°C) суспензии метилового эфира 1-бензолсульфонил-2-{[цианометил(толуол-4-сульфонил)амино]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,72 г, 3,19 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). Реакционной смеси давали нагреться до -30°C, перемешивали при -30°C в течение 2 часов, затем нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали DCM (2×20 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с ТГФ (2×4 мл), с получением указанного в заголовке соединения. Фильтрат очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, Si-SPE, этилацетат, затем 10-20% MeOH в DCM), с получением остального указанного в заголовке соединения. Две партии вещества объединяли, с получением желтого твердого вещества (1,03 г, 90%). ЖХМС (способ B): R_T=3,26 мин, M+H⁺=351.

[00403] Получение 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00404] Стадия 1: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00405] Смесь метилового эфира 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (15,0 ммоль), бензолсульфонилхлорида (11,9 г, 8,61 мл, 67,5 ммоль) и триэтиламина (9,61 г, 13,2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов. Полученной суспензии давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) и экстрагировали DCM (2×50 мл) и ТГФ (1×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г картридж, Si-SPE, 0-100% DCM в пентане). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме и остаток растирали с пентаном (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,25 г, 88%). ЖХМС (способ B): R_T=4,11 мин, M+H⁺=395/397.

[00406] Стадия 2: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00407] Раствор метилового эфира 1-бензолсульфонил-5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,58 г, 4,0 ммоль) в безводном ТГФ (14,0 мл) добавляли по каплям к охлажденному (-78°C) раствору LDA [свежеполученный из диизопропиламина (0,67 мл, 4,8 ммоль) и 2,5н раствора н-бутиллития (1,92 мл, 4,8 ммоль в гексане) в ТГФ (14 мл)]. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 минут перед добавлением йодметана (0,30 мл, 4,72 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до 10°C в течение 3,5 часов. Затем добавляли раствор дигидрофосфата натрия (25 мл), полученной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (2×15 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 10 г картридж, Si-SPE, DCM, затем этилацетат) и растирали с пентаном, с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 25%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,40 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,20-8,16 (м, 2H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,16 (с, 3H).

[00408] Стадия 3: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-5-бром-2-бромметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00409] К раствору метилового эфира 1-бензолсульфонил-5-бром-2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (9 мл) добавляли NBS (0,20 г, 1,1 ммоль) и AIBN (30 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 45 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли пентаном (4,0 мл), твердое вещество удаляли фильтрованием и жидкости затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 5 г картридж, Si-SPE, 30-100% DCM в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,46 г, 90%). ЖХМС (способ B): R_T=4,55 мин, M+H⁺=489.

[00410] Стадия 4: метиловый эфир 1-бензолсульфонил-5-бром-2-{[цианометил(толуол-4-сульфонил)амино]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

[00411] Гидрид натрия (48 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 12,0 ммоль) добавляли к охлажденной (0°C) смеси метилового эфира 1-бензолсульфонил-5-бром-2-бромметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,56 г, 1,16 ммоль) и N-цианометил-4-метилбензолсулфонамида (0,25 г, 1,20 ммоль) в безводном ТГФ (3,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь затем разбавляли DCM (40 мл), насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г картридж, Si-SPE, DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (0,59 г, 80%). ЖХМС (способ B): R_T=4,28 мин, M+H⁺=617/619.

[00412] Стадия 5: 9-Бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00413] Бис(триметилсилил)амид лития (2,34 мл 1н раствора в ТГФ, 2,34 ммоль) добавляли по каплям к охлажденной (-78°C) суспензии метилового эфира 1-бензолсульфонил-5-бром-2-{[цианометил(толуол-4-сульфонил)амино]метил}-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,48 г, 0,78 ммоль) в безводном ТГФ (12 мл). Реакционной смеси давали медленно нагреться до - 10°C и затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (8 мл). Реакционную смесь разбавляли водой и промывали DCM (2×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г картридж, Si-SPE, 10-100% ТГФ в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,20 г, 60%). ЖХМС (способ B): R_T=3,83 мин, M+H⁺=429/431.

[00414] Получение 9-бензолсульфонил-3-бром-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты

[00415] Пиридин (23,5 мл, 290 ммоль) добавляли к суспензии 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (5,01 г, 11,7 ммоль) в DCM (400 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждали до 0°C, затем добавляли нонафторбутансульфоновый ангидрид (7,16 мл, 23,4 ммоль) порциями в течение 15 минут, поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0°C, затем при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор охлаждали до 0°C и добавляли 1M хлористоводородную кислоту (290 мл), затем смесь экстрагировали DCM (×3) и объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток растирали с DCM и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат очищали хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, DCM) и соответствующие фракции объединяли с твердым веществом, собранным ранее, и сушили, с получением указанного в заголовке соединения (6,63 г, 80%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,93 (с, 1H); 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,30-8,24 (м, 2H); 7,73-7,65 (м, 1H); 7,61-7,52 (м, 2H).

[00416] Получение 9-бензолсульфонил-3,5-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00417] Смесь 9-бензолсульфонил-3-бром-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты (6,63 г, 9,3 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийбромида (11,3 г, 35 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали до около трети исходного объема, затем оставляли выстаиваться в течение ночи. Остаток поглощали в DCM и очищали два раза флэш-хроматографией (диоксид кремния, 70 г колонка, DCM), с получением указанного в заголовке соединения (1,79 г, 39%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,73 (д, J=0,6 Гц, 1H); 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,99 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,28-8,21 (м, 2H); 7,82-7,74 (м, 1H); 7,68-7,57 (м, 2H).

[00418] Получение 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00419] Смесь 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (500 мг, 1,16 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (500 мг, 2,40 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (200 мг, 0,25 ммоль) в 2н водном растворе ацетата калия (3,6 мл) и ацетонитриле (7,2 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли 1М хлористоводородную кислоту (7,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали ацетонитрилом (5 мл) и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного коричневого твердого вещества (500 мг, 99%). ЖХМС (способ G): R_T=3,84 мин, MH-H⁺=431.

[00420] Получение 9-бензолсульфонил-6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты

[00421] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Нонафторбутансульфоновый ангидрид (0,75 г, 0,40 мл, 1,3 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (106 мг, 0,25 ммоль) в пиридине (0,7 мл, 8,0 ммоль) и безводном DCM (7 мл) при 0°C. Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь обрабатывали 1н раствором хлористоводородной кислоты (6 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (2×10 мл), объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si-SPE, градиент DCM/EtOAc) и затем растирали с пентаном (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (150 мг, 84%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,95 (с, 1H), 8,99 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,35-8,32 (м, 2H), 7,86 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,74-7,68 (м, 2H), 7,61-7,56 (м, 2H), 4,04 (с, 3H). ЖХМС (способ G): R_T=4,80 мин, M+H⁺=713.

[00422] Получение 9-бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00423] Смесь 9-бензолсульфонил-6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4-октафторпентан-1-сульфоновой кислоты (150 мг, 0,2 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (240 мг, 0,75 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si-SPE, градиент DCM/EtOAc) и затем растирали с ацетонитрилом (2 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (60 мг, 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,84 (с, 1H), 8,95-8,92 (м, 2H), 8,27-8,24 (м, 2H), 7,84 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 7,55-7,49 (м, 2H), 4,01 (с, 3H). ЖХМС (способ G): R_T=4,56 мин, M+H⁺=493.

[00424] Получение 9-бензолсульфонил-3-бром-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00425] Раствор 9-бензолсульфонил-3-бром-5-(пиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (102 мг, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали этилйодидом (34 мг, 17,4 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 24 часов при 50°C до тех пор, пока анализ (ТСХ/ЖХМС) не показал полное расходование исходного вещества. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом (10 мл) и раствором 1M карбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, Si-SPE, EtOAc), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (72 мг, 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц,): 9,56 (с, 1H), 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,25-8,22 (м, 2H), 7,67-7,62 (м, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 5,15 (с, 1H), 2,96 (с, 2H), 2,48 (с, 2H), 2,23 (с, 4H), 2,02 (д, J=16,9 Гц, 2H), 1,18-1,04 (м, 3H). ЖХМС (способ G): R_T=3,5 мин, M+H⁺=541.

[00426] Получение 6-бром-3-йод-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола

[00427] Стадия 1: 6-Бром-4-йодникотиновая кислота

[00428] н-Бутиллитий (2,5M в гексане, 297 мл, 0,743 моль) добавляли в течение 1 часа к охлажденному (-25°C) раствору 2,2,6,6,-тетраметилпиперидина (131 мл, 0,77 моль) в тетрагидрофуране (1 л). Смесь оставляли перемешиваться в течение 16 часов при -25°C, затем охлаждали до -55°C перед добавлением твердой 6-бромникотиновой кислоты (50,0 г, 0,25 ммоль). Смеси давали нагреться до -20°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до -70°C, затем выливали в предварительно охлажденный (-70°C) раствор йода (188,5 г, 0,74 моль) в тетрагидрофуране (500 мл). Смесь затем выливали в исходный реакционный сосуд, содержимому давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, полученный остаток растворяли в воде (500 мл) и промывали дихлорметаном (3×300 мл). Водную фазу отделяли и pH доводили до 2 добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты. Добавляли водный раствор метабисульфита натрия (20% масс/масс, 30 мл) и осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали водой (75 мл) и пентаном (75 мл) и сушили при 75°C в условиях вакуума, с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (53,1 г, 65%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 8,62 (с, 1H), 8,35 (с, 1H). ЖХМС (способ B): R_T=2,16 мин, M+H⁺=328/330.

[00429] Стадия 2: трет-бутиловый эфир (6-бром-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты

[00430] Смесь 6-бром-4-йодникотиновой кислоты (18,3 г, 55,7 ммоль), дифенилфосфорилазида (18 мл, 83,6 ммоль) и триэтиламина (23,5 мл, 167,2 ммоль) в трет-бутаноле (110 мл) и толуоле (120 мл) нагревали при 110°C в течение 3 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем упаривали при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывали водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением черного твердого вещества. Полученное черное твердое вещество растирали с метанолом (75 мл), отделяли фильтрованием, затем промывали диэтиловым эфиром (30 мл) и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (7,5 г, 34%). Остальной фильтрат упаривали и очищали флэш-хроматографией на толстом слое диоксида кремния. Данный слой промывали 20% этилацетатом в циклогексане. Собирали все фракции, содержащие продукт, с последующим упариванием в вакууме и растиранием с циклогексаном, с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (8,9 г, 40%) в виде белого твердого вещества (объединенный выход - 16,4 г, 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,95 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 1,54 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=3,83 мин, M+H⁺=399/401.

[00431] Стадия 3: 6-Бром-4-йодпиридин-3-иламин

[00432] трет-Бутиловый эфир (6-бром-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (13,6 г, 34,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл) и затем добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и полученное твердое вещество обрабатывали водой (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (10,0 г, 98%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,81 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,14 (с, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=3,03 мин, M+H⁺=299/301.

[00433] Стадия 4: 6'-Бром-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00434] Смесь 6-бром-4-йодпиридин-3-иламина (10,0 г, 33,4 ммоль), 2-фторпиридин-3-бороновой кислоты (5,2 г, 36,8 ммоль) и комплекса 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (2,73 г, 3,34 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) и 1н водном растворе фторида калия (150 мл) дегазировали азотом в течение 20 минут. Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2,5 часов, давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный твердый остаток растирали со смесью дихлорметан:метанол (1:1, 100 мл), отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром (50 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3,5 г, 39%). Фильтрат упаривали и очищали, пропуская полученный остаток через толстый слой диоксида кремния, элюируя смесью этилацетат:циклогексан (1:1). Сбор соответствующих фракций и упаривание досуха давали твердое вещество, которое затем растирали с диэтиловым эфиром, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3,7 г, 42%) (объединенный выход 7,22 г, 81%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,34 (ддд, J=4,9, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,85 (ддд, J=9,4, 7,4, 2,0 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=7,4, 4,9, 2,0 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 3,75 (с, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,78 мин, M+H⁺=268/270.

[00435] Стадия 5: 6-Бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00436] Раствор 6'-бром-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (7,22 г, 26,9 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут бис(триметилсилил)амиду натрия (1н раствор в ТГФ, 54 мл, 53,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2,5 часов, затем добавляли 1н водный раствор фторида калия (7 мл) и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли водой (100 мл) и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой (20 мл) и смесью диэтиловый эфир:пентан (1:1, 20 мл) и оставляли сушиться на воздухе. Полученное твердое вещество растирали с метанолом (50 мл), отделяли фильтрованием, промывали метанолом (10 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) и пентаном (20 мл) и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (5,0 г, 75%).

¹H ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 8,73-8,69 (м, 2H), 8,63 (дд, J=4,8, 1,7 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=1,0 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H). ЖХМС (способ B): R_T=2,43 мин, M+H⁺=248/250.

[00437] Стадия 6: 6-Бром-3-йод-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00438] Раствор монохлорида йода (32,5 г, 200 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) добавляли порциями в течение 2 часов к смеси 6-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (5,0 г, 20 ммоль) и ацетата натрия (18,2 г, 221 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в насыщенный раствор метабисульфита натрия (20% масс/масс, 400 мл). Полученный осадок отделяли фильтрованием и твердое вещество промывали водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (2×50 мл), затем сушили при 45°C до достижения постоянной массы, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (6,3 г, 83%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,49 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,49 (с, 1H). ЖХМС (способ B): R_T=3,40 мин, M+H⁺=374/376.

[00439] Получение 3-бром-6-хлор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола

[00440] Стадия 1: 6-Хлор-4-йодпиридин-3-иламин

[00441] трет-Бутиловый эфир (6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (3,67 г, 10,3 ммоль) растворяли в DCM (32 мл) и добавляли TFA (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем упаривали в вакууме. Полученный остаток обрабатывали 5н водным раствором гидроксида натрия (25 мл), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали в этилацетат (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,37 г, 90%).

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 7,80 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,14 (с, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=3,00 мин, M+H⁺=255.

[00442] Стадия 2: 5-Бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00443] Смесь 6-хлор-4-йодпиридин-3-иламина (2,37 г, 9,31 ммоль), 2-фтор-5-бромпиридин-3-бороновой кислоты (2,64 г, 12,0 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,76 г, 0,93 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) и 1н водном растворе фторида калия (35 мл) дегазировали азотом в течение 20 минут. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, давали охладиться до температуры окружающей среды, затем распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (75 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный твердый остаток растирали со смесью 1:1 DCM/метанол, отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (1,37 г, 49%). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в пентане), с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,73 г, 26%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 8,46 (дд, J=2,5, 1,3 Гц, 1H), 8,24 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,57 (с, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=3,21 мин, M+H⁺=304.

[00444] Стадия 3: 3-Бром-6-хлор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00445] Раствор 5-бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (2,21 г, 7,32 ммоль) в ТГФ (124 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к бис(триметилсилил)амиду натрия (1н раствор в ТГФ, 14,6 мл, 14,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды и затем гасили добавлением воды (2 мл). Полученный коричневый раствор распределяли между этилацетатом (75 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Осаждалось не совсем белое твердое вещество, и его отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (1,01 г, 49%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H). ЖХМС (способ B): R_T=3,33 мин, M+H⁺=284.

[00446] Получение 4-(4-бромбензил)-1-метилпиперидина

[00447] Смесь 4-(4-бромбензил)пиперидина (290 мг, 1,14 ммоль), муравьиной кислоты (12 мл) и 37% водного раствора формальдегида (0,30 мл, 3,75 ммоль) разделяли на три порции. Каждую порцию нагревали при 150°C в течение 5 минут в микроволновом реакторе. Объединенную охлажденную смесь загружали на 5 г SCX-2 картридж, который затем промывали метанолом (30 мл), затем 2н раствором аммиака в метаноле (50 мл). Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (300 мг, 98%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (способ B): R_T=2,18 мин, M+H⁺=268, 270.

[00448] Получение 4-(3-бром-5-метоксифенокси)-1-метилпиперидина

[00449] К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 600 мг, 15,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 65°C медленно добавляли раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидина (1,15 г, 10 ммоль) в ДМФА (7,0 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляли раствор 3-бром-5-фторанизола (2,05 г, 10 ммоль) в ДМФА (7,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 24 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои загружали на SCX-2 картридж, который затем промывали ацетонитрилом, затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование основных метанольных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (1,5 г, 50%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 6,65 (дд, J=2,2, 1,6 Гц, 1H), 6,63 (дд, J=2,3, 1,6 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=2,3, 2,1 Гц, 1H), 4,29-4,21 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 2,70-2,61 (м, 2H), 2,31-2,21 (м, 5H), 2,01-1,93 (м, 2H), 1,86-1,75 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,1 мин, M+H⁺=300.

[00450] Получение 4-(3,5-дибромфенокси)-1-метилпиперидина

[00451] К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 600 мг, 15,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 65°C медленно добавляли раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидина (1,15 г, 10 ммоль) в ДМФА (7,0 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли раствор 1,3-дибром-5-фторбензола (1,26 мл, 10,0 ммоль) в ДМФА (7,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 3 дней. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали водой (100 мл) и загружали на SCX-2 картридж, который затем промывали ацетонитрилом и элюировали 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование основной метанольных фракции в вакууме давало указанное в заголовке соединение (1,88 г, 54%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,22 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,7 Гц, 2H), 4,31-4,23 (м, 1H), 2,69-2,59 (м, 2H), 2,37-2,18 (м, 5H), 2,01-1,92 (м, 2H), 1,86-1,75 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,3 мин, M+H⁺=350.

[00452] Получение 1-(4-бром-2,6-дифторбензил)пиперидина

[00453] Метансульфонилхлорид (0,38 мл, 4,93 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (0°C) раствору (4-бром-2,6-дифторфенил)метанола (1,00 г, 4,48 ммоль) и триэтиламина (0,75 мл, 5,38 ммоль) в DCM (50 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM (30 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла. Масло растворяли в ацетонитриле (30 мл), добавляли пиперидин (0,53 мл, 5,38 ммоль) и карбонат калия (0,93 г, 6,72 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 90 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,23 г, 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,07 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,62 (т, J=1,7 Гц, 2H), 2,41 (т, J=5,1 Гц, 4H), 1,59-1,50 (м, 4H), 1,42-1,33 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=1,67 мин, M+H⁺=290/292.

[00454] Получение 1-[1-(4-бромфенил)-1-метилэтил]пиперидина

[00455] В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную холодильником и вводом для потока азота, помещали небольшое количество мелкоколотого стекла и магниевых стружек (190 мг, 7,40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут в условиях вакуума, затем помещали в атмосферу азота и добавляли йод (один небольшой кристалл), с последующим быстрым добавлением 1,4-дибромбензола (2,43 г, 10,3 ммоль) в 15 мл безводного диэтилового эфира. Реакционную смесь затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 минут. Затем добавляли по каплям раствор 1-(1-циано-1-метилэтил)пиперидин (1,0 г, 6,60 ммоль) в безводном ТГФ, что приводило к образованию белого осадка. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Полученную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали DCM. Органический экстракт сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 95%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (способ B): R_T=1,99 мин, M+H⁺=282, 284.

[00456] Получение 1-(4-бромбензил)азетидина

[00457] Раствор 4-бромбензилбромида (1,00 г, 4,0 ммоль) и триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Затем добавляли азетидин (0,54 мл, 8,0 ммоль), и происходило образование белого осадка. Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, затем упаривали в вакууме. Полученный остаток распределяли между DCM и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г, 3,40 ммоль) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,42 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,19 (т, J=7,0 Гц, 4H), 2,08 (кв., J=7,0 Гц, 2H).

[00458] Получение 1-(4-бромбензил)-цис-2,6-диметилпиперидина

[00459] Смесь 1-бром-4-бромметилбензола (500 мг, 2,0 ммоль), цис-2,6-диметилпиперидина (0,30 мл, 2,2 ммоль) и карбоната калия (332 мг, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (464 мг, 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,56-2,36 (м, 2H), 1,68-1,61 (м, 1H), 1,61-1,47 (м, 2H), 1,33-1,24 (м, 3H), 1,01 (д, J=6,2 Гц, 6H). ЖХМС (способ B): R_T=0,8 мин, M+H⁺=282/284.

[00460] Получение трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты

[00461] Триэтиламин (3,69 мл, 26,3 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-бромфенил)пиперидин-4-ола (5,18 г, 20,2 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (5,30 г, 20,2 ммоль) в DCM (60 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали в DCM (3×50 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7,03 г, 98%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,04 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,29-3,15 (м, 2H), 1,96 (тд, J=13,0, 5,0 Гц, 2H), 1,69 (дд, J=14,0, 2,5 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=3,88 мин.

[00462] Получение трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-метоксипиперидин-1-карбоновой кислоты

[00463] Гидрид натрия (76 мг, 1,90 ммоль) добавляли порциями к раствору трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (519 мг, 1,46 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°C. Через 1 час добавляли метилйодид (136 мкл, 2,19 ммоль), реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакцию гасили добавлением воды (10 мл), органический слой отделяли и водный слой снова экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (607 мг, количественный).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,97 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,15 (т, J=13,0 Гц, 2H), 2,97 (с, 3H), 1,97 (д, J=13,5 Гц, 2H), 1,83-1,74 (м, 2H), 1,47 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=4,61 мин.

[00464] Получение трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-фторпиперидин-1-карбоновой кислоты

[00465] Трифторид [бис(2-метоксиэтил)амино]серы (2,1 мл, 11,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(4-бромфенил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (810 мг, 2,28 ммоль) в безводном DCM (25 мл) при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 72 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора карбоната калия (10 мл) и экстрагировали в DCM (3×10 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (738 мг, 91%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,19-4,05 (м, 2H), 3,29-3,05 (м, 2H), 2,04-1,84 (м, 4H), 1,49 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=4,55 мин.

[00466] Получение 1-(5-бромтиофен-3-илметил)пиперидина

[00467] Стадия 1: 5-Бромтиофен-3-карбоновая кислота

[00468] К раствору тиофен-3-карбоновой кислоты (5,00 г, 39,0 ммоль) в уксусной кислоте (140 мл) добавляли по каплям раствор брома (6,60 г, 40,0 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем выливали в воду. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (2,07 г, 26%). ЖХМС (способ B): R_T=2,9 мин, M+H⁺=208.

[00469] Стадия 2: (5-Бромтиофен-3-ил)пиперидин-1-илметанон

[00470] К раствору 5-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (1,03 г, 5,00 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли HATU (2,09 г, 5,50 ммоль), DIPEA (2,6 мл, 15,0 ммоль) и пиперидин (1,0 мл, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты (2×50 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и полученный остаток загружали на SCX-2 картридж. В результате элюирования ацетонитрилом и упаривания органической фракции в вакууме получали указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (1,00 г, 73%). ЖХМС (способ B): R_T=3,3 мин, M+H⁺=274.

[00471] Стадия 3: 1-(5-Бромтиофен-3-илметил)пиперидин

[00472] К раствору (5-бромтиофен-3-ил)пиперидин-1-илметанона (907 мг, 3,30 ммоль) в DCM (33 мл) порциями добавляли борогидрид тетрабутиламмония (2,54 г, 9,90 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов, затем к реакционной смеси добавляли дополнительное количество борогидрида тетрабутиламмония (2,54 мг, 9,90 ммоль) четырьмя порциями в течение 6 часов. Затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем реакционную смесь распределяли между DCM (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением масла, которое отверждалось при выстаивании, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (301 мг, 35%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,23 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,91 (с, 2H), 2,97-2,87 (м, 2H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,15-2,06 (м, 2H), 1,70-1,52 (м, 2H), 1,41-1,25 (м, 2H); ЖХМС (способ B): R_T=4,0 мин, M+H⁺=260.

[00473] Получение 1-(2-бромтиазол-4-илметил)пиперидина

[00474] Указанное в заголовке соединение получали из (2-бромтиазол-4-ил)метанола, следуя методике, описанной выше для 1-(4-бром-2,6-дифторбензил)пиперидина, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,09 (с, 1H), 3,61 (д, J=0,9 Гц, 2H), 3,19 (т, J=5,4 Гц, 1H), 2,45 (т, J=5,1 Гц, 4H), 1,69-1,62 (м, 4H), 1,48-1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=0,8 мин, M+H⁺=261/263.

[00475] Получение 3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00476] Стадия 1: 3,5-Диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00477] Раствор 4-гидрокси-2,6-диметоксибензальдегида (0,30 г, 1,65 ммоль), пиперидина (0,20 мл, 1,98 ммоль) и уксусной кислоты (0,47 мл, 8,25 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 20 минут перед добавлением цианоборогидрида натрия (0,27 г, 4,30 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4 часов, затем загружали на 10 г SCX-2 картридж, который затем промывали метанолом (30 мл) и затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле (50 мл). Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (220 мг, 53%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-D_6, 300 МГц): 9,39 (с, 1H), 6,03 (с, 2H), 3,66 (с, 6H), 3,30 (с, 2H), 2,32-2,24 (м, 4H), 1,42-1,35 (м, 4H), 1,34-1,26 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=1,90 мин, M+H⁺=252.

[00478] Стадия 2: 3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00479] К охлажденному раствору (-20°C) 3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенола (0,22 г, 0,88 ммоль) и пиридина (1,0 мл) в DCM (5 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,18 мл, 1,05 ммоль) в течение 5 минут. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Полученную смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали водой (20 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г, SPE колонка, 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением оранжевого масла, которое кристаллизовалось при выстаивании, с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 28%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 6,44 (с, 2H), 3,81 (с, 6H), 3,60 (с, 2H), 2,46 (т, J=5,0 Гц, 4H), 1,56 (п, J=5,8 Гц, 4H), 1,43-1,36 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,77 мин, M+H⁺=384.

[00480] Получение 1-(4-бром-2-метоксибензил)пиперидина

[00481] К перемешиваемому раствору 4-бром-1-хлорметил-2-метоксибензола (1,50 г, 6,36 ммоль) в ацетонитриле (64 мл) добавляли карбонат калия (1,05 г, 6,36 ммоль) и пиперидин (0,63 мл, 6,36 ммоль), затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали, фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка, который затем загружали на SCX-2 картридж (10 г) и элюировали 2н раствором аммиака в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, 96%).

¹H ЯМР (CDCl_3, 300 МГц): 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,45 (с, 2H), 2,39 (т, J=5,0 Гц, 4H), 1,62-1,51 (м, 4H), 1,47-1,39 (м, 2H).

[00482] Получение 1-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина

[00483] Дегазированную смесь 1-(4-бром-2-метоксибензил)пиперидина (1,73 г, 6,1 ммоль), бис(пинаколато)диборана (1,86 г, 7,3 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (249 мг, 0,31 ммоль) и ацетата калия (1,79 мг, 18,3 ммоль) в диоксане (31 мл) и ДМСО (5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), затем фильтровали и фильтрат промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (2,2 г, количественный выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl_3, 300 МГц): 7,42 (д, J=0,7 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 2H), 2,72-2,64 (м, 4H), 1,74-1,65 (м, 4H), 1,50-1,39 (м, 2H), 1,35 (с, 12H).

[00484] Получение 2-бром-5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина

[00485] К суспензии 2-бром-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина (1,86 г, 8,50 ммоль) в ТГФ (30,6 мл) добавляли уксусную кислоту (17 мл), затем температуру реакции снижали до 0°C и порциями добавляли борогидрид натрия (2,55 г, 42,5 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 часа, затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили добавлением воды. Полученный раствор распределяли между этилацетатом (75 мл) и 1н раствором гидроксида натрия (50 мл) и слои разделяли. Органическую фазу собирали, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г, 89%).

¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 6,78 (с, 1H), 3,50 (с, 2H), 2,81 (с, 4H), 2,62 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[00486] Получение 4,4-диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина

[00487] Стадия 1: 1-(4-Бромбензил)-4,4-диметилпиперидин

[00488] Смесь 4-бромбензилбромида (500 мг, 2,0 ммоль) и 4,4-диметилпиперидина (249 мг, 2,2 ммоль) и карбоната калия (331 мг, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло загружали на SCX-2 картридж (10 г) и элюировали 2н раствором аммиака в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (323 мг, 57%).

¹H ЯМР (CDCl_3, 300 МГц): 7,42 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,24 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,35 (т, J=5,44 Гц, 4H), 1,37 (т, J=5,60 Гц, 4H), 0,90 (с, 6H).

[00489] Стадия 2: 4,4-Диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидин

[00490] Дегазированную смесь 1-(4-бромбензил)-4,4-диметилпиперидина (320 мг, 1,1 ммоль), бис(пинаколато)диборана (346 мг, 1,4 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (46,4 мг, 0,06 ммоль) и ацетата калия (334 мг, 3,4 ммоль) в диоксане (5,8 мл) и ДМСО (0,6 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), затем фильтровали и фильтрат промывали водой (75 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (264 мг, 71%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl_3, 300 МГц): 7,77 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,47 (т, J=5,3 Гц, 4H), 1,43 (т, J=5,6 Гц, 4H), 1,38-1,31 (м, 12H), 0,91 (с, 6H).

[00491] Получение (2S,6R)-2,6-диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина

[00492] Дегазированную смесь (2S,6R)-1-(4-бромбензил)-2,6-диметилпиперидина (1,70 г, 6,0 ммоль), бис(пинаколато)диборана (1,83 г, 7,2 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (245 мг, 0,3 ммоль) и ацетата калия (1,76 мг, 18,0 ммоль) в диоксане (31 мл) и ДМСО (4 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), затем фильтровали и фильтрат промывали водой (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (1,54 г, 78%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,75 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,88 (с, 2H), 2,58-2,25 (м, 2H), 1,51-1,70 (м, 4H), 1,43-1,21 (м, 14H), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 6H).

[00493] Получение 3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00494] Стадия 1: 3-Метокси-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00495] К предварительно перемешанному раствору 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида (1,02 г, 6,7 ммоль), изопропоксида титана (2,14 мл, 7,0 ммоль) и пиперидина (0,70 мл, 7,0 ммоль) в DCM (20 мл) порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,84 г, 13,4 ммоль). Через 3 часа реакционную смесь гасили добавлением метанола (1,0 мл) и затем растворители удаляли при пониженном давлении, с получением остатка. Полученный остаток затем загружали на SCX-2 картридж (10 г) и элюировали 2н раствором аммиака в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (456 мг, 30%).

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,51 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 4,07 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,16-2,99 (м, 4H), 1,84-1,73 (м, 4H), 1,67-1,56 (м, 2H).

[00496] Стадия 2: 3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00497] К перемешиваемому раствору 3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенола (456 мг, 2,06 ммоль) и диизопропиламина (0,77 мл, 4,54 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли N-фенилтрифламид (958 мг, 2,68 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (408 мг, 56%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,87-2,74 (м, 4H), 1,82-1,75 (м, 4H), 1,57-1,50 (м, 2H).

[00498] Получение 1-(4-бром-2,6-диэтилбензил)пиперидина

[00499] Стадия 1: 4-Бром-2,6-диэтилбензонитрил

[00500] 4-Бром-2,6-диэтиланилин (4,80 г, 21,0 ммоль) суспендировали в смеси воды (25 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (8,0 мл), затем обрабатывали ультразвуком в течение 10 минут. Полученную суспензию охлаждали до 0°C и медленно добавляли раствор нитрита натрия (1,60 г, 23,1 ммоль) в воде (5 мл), поддерживая температуру реакции ниже 5°C. Через 30 минут реакционную смесь нейтрализовали осторожным добавлением бикарбоната натрия, затем полученную суспензию добавляли аликвотами к раствору цианида меди(I) (2,26 г, 25,2 ммоль) и цианида калия (3,43 г, 52,6 ммоль) в воде (25 мл) при 70°C. После завершения добавления нагревание при 70°C продолжали в течение 1 часа, затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли воду и DCM, затем органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, с получением коричневого остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-10% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (4,43 г, 88%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 7,58 (с, 2H), 2,78 (кв., J=7,6 Гц, 4H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 6H).

[00501] Стадия 2: 4-Бром-2,6-диэтилбензиламин

[00502] В инертной атмосфере литийалюминийгидрид (359 мг, 9,4 ммоль) суспендировали в безводном ТГФ (9 мл), охлаждали до 0°C и затем добавляли по каплям раствор 4-бром-2,6-диэтилбензонитрила (1,73 г, 7,36 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл). Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 20 часов. Затем добавляли декагидрат сульфата натрия (6 г) для гашения реакции и полученную реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (96 мг, 5%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 7,18 (с, 2H), 3,68 (с, 2H), 2,73-2,64 (м, 4H), 2,52-2,48 (м, 2H), 1,19-1,11 (м, 6H).

[00503] Стадия 3: 1-(4-Бром-2,6-диэтилбензил)пиперидин

[00504] 4-Бром-2,6-диэтилбензиламин (90 мг, 0,37 ммоль), 1,5-дибромпентан (56 мкл, 0,41 ммоль) и карбонат калия (206 мг, 1,5 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением оранжевого масла. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% метанол в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (66 мг, 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,16 (с, 2H), 3,38 (с, 2H), 2,80-2,62 (м, 4H), 2,35 (с, 4H), 1,54-1,34 (м, 6H), 1,27-1,13 (м, 6H).

[00505] Получение 3,5-дихлор-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00506] Стадия 1: 3,5-Дихлор-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00507] К предварительно перемешанному раствору 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (1,88, 9,8 ммоль) и пиперидина (1,07 мл, 10,8 ммоль) в DCM (40 мл) порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,13 г, 14,8 ммоль). Через 14 часов реакционную смесь гасили добавлением воды (50 мл), pH раствора доводили до 2 добавлением хлористоводородной кислоты и раствор промывали DCM (50 мл). pH водой фазы затем доводили до 9 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия и затем органический компонент экстрагировали DCM (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (2,03 г, 80%), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 6,81-6,77 (м, 2H), 3,72 (с, 2H), 2,67-2,57 (м, 4H), 1,64-1,54 (м, 4H), 1,51-1,44 (м, 2H).

[00508] Стадия 2: 3,5-дихлор-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00509] К перемешиваемому раствору 3,5-дихлор-4-пиперидин-1-илметилфенола (290 мг, 1,1 ммоль) и пиридина (0,36 мл, 4,5 ммоль) в DCM (10 мл) при -20°C добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,38 мл, 2,2 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 10 минут. Смесь разбавляли DCM (20 мл), промывали водой (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (334 мг, 76%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,26 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 2,53-2,44 (м, 4H), 1,58-1,48 (м, 4H), 1,50-1,34 (м, 2H).

[00510] Получение 3-хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00511] Стадия 1: 1-(2-Хлор-4,6-диметоксибензил)пиперидин

[00512] К предварительно перемешанному раствору 2-хлор-4,6-диметоксибензальдегида (2,7 г, 13,5 ммоль) и пиперидина (1,46 мл, 14,9 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,29 г, 20,0 ммоль). Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 3 часов перед добавлением воды (50 мл). pH водной фазы доводили до 2 добавлением хлористоводородной кислоты и затем промывали DCM (50 мл). pH водной фазы затем доводили до 9 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия и затем органический компонент экстрагировали в DCM (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (3,3 г, 91%), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,35 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,6-2,57 (очень ушир.м, 4H), 2,29-1,88 (ушир.м, 4H), 1,71-1,40 (ушир.м, 2H).

[00513] Стадия 2: 3-Хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00514] Йодистоводородную кислоту (57% раствор, 5 мл) добавляли к 1-(2-хлор-4,6-диметоксибензил)пиперидину (360 мг, 1,3 моль) и смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл) и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бежевого твердого вещества, которое затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-15% (2н раствор аммиака в метаноле) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (277 мг, 88%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 6,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,31 (ушир.с, 1H), 2,74-2,64 (м, 4H), 1,70-1,62 (м, 4H), 1,60-1,43 (м, 2H).

[00515] Стадия 3: 3-хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00516] К перемешиваемому раствору 3-хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенола (223 мг, 0,87 ммоль) и пиридина (0,28 мл, 3,5 ммоль) в DCM (10 мл) при -20°C добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,29 мл, 1,7 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем разбавляли DCM (20 мл), затем промывали водой (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла (341 мг, 73%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,40 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,72-3,42 (м, 1H), 3,06-2,72 (м, 1H), 2,23-1,75 (м, 4H), 1,73-1,36 (м, 4H).

[00517] Получение 3-метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00518] Стадия 1: 1-[2-Метокси-6-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензил]пиперидин

[00519] К предварительно перемешанному раствору 2-метокси-6-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензальдегида (2,14 г, 8,6 ммоль) и пиперидина (0,93 мл, 9,4 ммоль) в DCM (35 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,72 г, 12,8 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем распределяли между водой (30 мл) и этилацетатом (75 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,78 г, количественный выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 6,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,40 (т, J=3,3 Гц, 1H), 3,98-3,88 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,64-3,55 (м, 1H), 3,39 (с, 2H), 2,42-2,27 (м, 7H), 2,07-1,93 (м, 1H), 1,90-1,77 (м, 2H), 1,75-1,52 (м, 3H), 1,54-1,44 (м, 4H), 1,43-1,34 (м, 2H).

[00520] Стадия 2: 3-Метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфенол

[00521] 1н раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) добавляли к 1-[2-метокси-6-метил-4-(тетрагидропиран-2-илокси)бензил]пиперидину (2,33 г, 7,3 ммоль) в метаноле (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. pH раствора доводили до 9 добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия (20 мл) и водную фазу экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла. Полученное масло очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-15% (2н раствор аммиака в MeOH) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (570 мг, 33%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 6,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,99 (с, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,56-2,46 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 1,65-1,51 (м, 4H), 1,48-1,36 (с, 2H).

[00522] Стадия 3: 3-метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00523] К перемешиваемому раствору 3-метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфенола (563 мг, 2,4 ммоль) и пиридина (0,77 мл, 10,0 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли трифторметансульфонилхлорид (0,81 мл, 4,8 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли DCM (20 мл) и промывали водой (10 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла (698 мг, 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 6,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,28 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,67-3,35 (м, 1H), 2,99-2,66 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 2,21-1,75 (м, 4H), 1,73-1,35 (м, 4H).

[00524] Получение 1-(4-бром-2-фторбензил)пиперидина

[00525] К предварительно перемешанному раствору 4-бром-2-фторбензальдегида (1,82 г, 9,0 ммоль) и пиперидина (0,97 мл, 9,9 ммоль) в DCM (40 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,85 г, 13,4 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 14 часов. Реакцию гасили добавлением воды (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,6 г, 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,33-7,17 (м, 3H), 3,49 (д, J=1,6 Гц, 2H), 2,43-2,33 (м, 4H), 1,61-1,53 (м, 4H), 1,46-1,38 (м, 2H).

[00526] Получение 1-(4-бром-2-этоксибензил)пиперидина

[00527] Гидрид натрия (306 мг, 60%, 7,6 ммоль) добавляли порциями к раствору 1-(4-бром-2-фторбензил)пиперидина (520 мг, 1,9 ммоль) и этилуретан (0,91 мл, 7,6 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь затем обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут до тех пор, пока не прекращалось выделение газа, затем нагревали при 140°C в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла, которое затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (416 мг, 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,99 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,46-2,35 (м, 4H), 1,61-1,53 (м, 4H), 1,45-1,36 (м, 5H).

[00528] Получение 1-(4-бром-2-трифторметоксибензил)пиперидина

[00529] К предварительно перемешанному раствору 4-бром-2-трифторметоксибензальдегида (1,82 г, 9,0 ммоль) и пиперидина (0,97 мл, 9,9 ммоль) в DCM (40 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (2,85 г, 13,4 ммоль). Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 14 часов. Реакцию гасили добавлением воды (30 мл) и экстрагировали в этилацетат (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,6 г, 84%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,47 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,39-7,35 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,42-2,32 (м, 4H), 1,64-1,51 (м, 4H), 1,48-1,37 (м, 2H).

[00530] Получение 1-(3-бром-5-метоксибензил)пиперидина

[00531] К предварительно перемешанному раствору 3-бром-5-метоксибензальдегида (0,56 г, 2,61 ммоль) и пиперидина (0,29 мл, 3,93 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C порциями добавляли борогидрид натрия (197 мг, 5,22 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали еще в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением воды (30 мл) и экстрагировали в этилацетат (75 мл), затем промывали водой (50 мл), затем органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (510 мг, 69%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,08-7,06 (м, 1H), 6,94-6,91 (м, 1H), 6,83-6,80 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,39 (с, 2H), 2,40-2,30 (с, 4H), 1,61-1,51 (м, 4H), 1,47-1,38 (м, 2H).

[00532] Получение 4-[1-(4-бромбензил)пиперидин-4-ил]морфолина

[00533] 4-Бромбензилбромид (0,5 г, 2,0 ммоль) перемешивали с 4-пиперидин-4-илморфолином (0,67 г, 4,0 ммоль) и триэтиламином (0,42 мл, 3,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре окружающей среды в течение 28 часов, затем дополнительно добавляли 1,5 экв. триэтиламина и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане, затем 0-10% (2н раствор аммиака в метаноле) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,62 г, 92%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,44-7,40 (м, 2H), 7,21-7,15 (м, 2H), 3,74-3,69 (м, 4H), 3,42 (с, 2H), 2,93-2,85 (м, 2H), 2,56-2,50 (м, 4H), 2,22-2,13 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,82-1,74 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 2H).

[00534] Получение [1-(4-бромбензил)пиперидин-4-ил]диметиламина

[00535] 4-Бромбензилбромид (0,5 г, 2,0 ммоль) перемешивали с 4-диметиламинопиперидином (0,51 г, 4,0 ммоль) и триэтиламином (0,42 мл, 3,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре окружающей среды в течение 96 часов. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 86%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,44-7,40 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 2H), 3,43 (с, 2H), 2,91-2,85 (м, 2H), 2,27 (с, 6H), 2,17-2,07 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 2H), 1,80-1,72 (м, 2H), 1,58-1,45 (м, 2H).

[00536] Получение 4-(4-Бромбензил)-2,2-диметилморфолина

[00537] Смесь 4-бромбензилбромида (1,5 г, 6,0 ммоль), 2,2-диметилморфолина (0,69 г, 6,0 ммоль) и карбоната калия (0,99 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) нагревали при 85°C в течение 20 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Полученный остаток растворяли в смеси DCM/метанол и загружали на 20 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом, затем 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций давало указанное в заголовке соединение (1,65 г, 97%) в виде оранжевого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,75 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,39 (с, 2H), 2,37 (т, J=4,6 Гц, 2H), 2,16 (с, 2H), 1,23 (с, 6H).

[00538] Получение цис-4-(4-бром-2-этоксибензил)-2,6-диметилморфолина

[00539] Стадия 1: цис-4-(4-Бром-2-фторбензил)-2,6-диметилморфолин

[00540] К суспензии 4-бром-2-фторбензилбромида (1,0 г, 3,7 ммоль) и карбоната калия (0,61 г, 4,4 ммоль) в ТГФ (37 мл) добавляли цис-2,6-диметилморфолин (0,43 г, 3,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов и затем охлаждали, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали. Полученный остаток загружали на 10 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом, затем 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (76 мг, 7%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,28-7,19 (м, 3H), 3,73-3,59 (м, 2H), 3,49 (д, J=1,5 Гц, 2H), 2,71-2,64 (м, 2H), 1,86-1,73 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 6H). ЖХМС (способ G): R_T=2,84 мин, M+H⁺=302.

[00541] Стадия 2: цис-4-(4-Бром-2-этоксибензил)-2,6-диметилморфолин

[00542] К раствору цис-4-(4-бром-2-фторбензил)-2,6-диметилморфолина (0,76 г, 2,5 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) в атмосфере азота добавляли этилуретан (1,2 мл, 10,0 ммоль) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,40 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 24 часов, затем распределяли между DCM и водой и фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали DCM и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в пентане), с получением указанного в заголовке соединения (0,114 г, 14%).

¹H ЯМР (CD₃OD и CDCl₃, 300 МГц): 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,01 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,75-3,62 (м, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,75-2,66 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 6H). ЖХМС (способ G): R_T=3,24 мин, M+H⁺=328.

[00543] Получение 2-бром-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена

[00544] Стадия 1: 4,5,6,7-Тетрагидробензо[b]тиофен

[00545] Трихлорид алюминия (0,61 г, 4,60 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (5 мл) помещали в атмосферу аргона и добавляли по каплям литийалюминийгидрид (1M в диэтиловом эфире, 4,6 мл, 4,60 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 минут и затем добавляли по каплям раствор 6,7-дигидро-4-бензо[b]тиофен-4-она (0,59 г, 3,83 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов, затем реакцию гасили водой (5 мл), затем 6M серной кислотой (10 мл), затем экстрагировали в диэтиловый эфир (4×15 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 91%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,04 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,1 Гц, 1H), 2,83-2,72 (м, 2H), 2,67-2,59 (м, 2H), 1,89-1,74 (м, 4H).

[00546] Стадия 2: 2-Бром-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен

[00547] 4,5,6,7-Тетрагидробензо[b]тиофен (0,252 г, 1,79 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл), охлаждали до 0°C и добавляли N-бромсукцинимид (0,334 г, 1,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем при температуре окружающей среды в течение 1,75 часов и затем нагревали при 40°C еще в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (4×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 88%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 6,69 (с, 1H), 2,73-2,59 (м, 2H), 2,58-2,49 (м, 2H), 1,88-1,70 (м, 4H).

[00548] Получение 6-(4-бромбензил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана

[00549] Смесь 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (~3,72 ммоль), 4-бромбензилбромида (0,39 г, 1,54 ммоль), карбоната калия (0,64, 4,63 ммоль) и йодида натрия (11 мг, 0,08 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Твердое вещество удаляли фильтрованием, промывали ТГФ и объединенные фильтраты упаривали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в пентане, затем 10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, 68%) в виде вязкого масла, которое кристаллизовалось при выстаивании до бледно-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,46-7,40 (м, 2H), 7,15-7,09 (м, 2H), 4,73 (с, 4H), 3,48 (с, 2H), 3,35 (с, 4H).

[00550] Получение 1-[2-(4-бромфенил)этил]пиперидина

[00551] Метансульфонилхлорид (0,43 мл, 5,47 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-бромфенил)этанола (1,0 г, 4,97 ммоль) и триэтиламина (0,84 мл, 5,96 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между водой и DCM и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением бесцветного масла. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (10 мл), добавляли пиперидин (0,491 мл, 4,97 ммоль) и карбонат калия (0,823 г, 5,96 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, полученный остаток растворяли в метаноле и загружали на 10 г SCX-2 картридж. Колонку промывали метанолом, затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле и основные фракции упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 95%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,41-7,36 (м, 2H), 7,10-7,04 (м, 2H), 2,79-2,71 (м, 2H), 2,54-2,40 (м, 6H), 1,66-1,56 (м, 4H), 1,50-1,40 (м, 2H).

[00552] Получение 1-(4-бромбензил)-3-метилпиперидин-3-ола

[00553] Смесь 4-бромбензилбромида (0,50 г, 2,0 ммоль), триэтиламина (0,42 мл, 3,0 ммоль) и 3-метилпиперидин-3-ола (0,46 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 88%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,49-7,43 (м, 2H), 7,23-7,15 (м, 2H), 3,78 (с, 2H), 3,69-3,59 (м, 2H), 2,63-2,51 (м, 2H), 2,14 (ушир.с, 1H), 1,77-1,49 (м, 4H), 1,15 (с, 3H).

[00554] Получение 1-(4-бромбензил)-4-метокси-4-метилпиперидина

[00555] Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты

[00556] К раствору трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 10,05 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) при температуре в пределах от -25 до -30°C добавляли метилмагнийбромид (3M в диэтиловом эфире, 3,35 мл, 10,05 ммоль) по каплям в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Затем добавляли воду (20 мл) по каплям с последующим добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (20 мл) и эфирный слой отделяли. Водную фазу снова экстрагировали простым эфиром (50 мл) и объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (2,09 г, 97%).

¹H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,76-3,62 (м, 2H), 3,30-3,13 (м, 2H), 2,48-2,39 (м, 1H), 1,57-1,51 (м, 4H), 1,46 (с, 9H), 1,27 (с, 3H).

[00557] Стадия 2: 4-Метокси-4-метилпиперидин

[00558] Суспензию гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,44 г, 11,66 ммоль) в ДМФА (20 мл) охлаждали до 0°C, затем добавляли трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (2,09 г, 9,72 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли йодид натрия (3,03 мл, 48,6 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем нагревали при 70°C в течение 16 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли охлажденный льдом насыщенный раствор соли, затем смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 0-20% этилацетата в циклогексане), с получением бесцветного масла (0,94 г). Полученное масло растворяли в DCM (5 мл) и TFA (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь загружали на SCX-2 картридж, который промывали ацетонитрилом и метанолом, затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле. Основные метанольные фракции упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,50 г, 40%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 3,19 (с, 3H), 2,96-2,85 (м, 2H), 2,81-2,70 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,51-1,38 (м, 2H), 1,15 (с, 3H) плюс один заменяемый, не наблюдаемый.

[00559] Стадия 3: 1-(4-Бромбензил)-4-метокси-4-метилпиперидин

[00560] Смесь 4-бромбензилбромида (0,44 г, 1,74 ммоль), триэтиламина (0,37 мл, 2,61 ммоль) и 4-метокси-4-метилпиперидина (0,45 г, 3,49 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,50 г, 96%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,45-7,39 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 2H), 3,44 (с, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,52-2,42 (м, 2H), 2,36-2,25 (м, 2H), 1,79-1,70 (м, 2H), 1,59-1,47 (м, 2H), 1,13 (с, 3H).

[00561] Получение 4-(4-бромбензил)тиоморфолина

[00562] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и тиоморфолина (0,82 мл, 8,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (1,13 г, количественный выход).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,46-7,40 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,15-3,09 (м, 1H), 2,76-2,60 (м, 6H), 2,62-2,57 (м, 1H).

[00563] Получение 1,1-диоксида 4-(4-бромбензил)тиоморфолина

[00564] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и 1,1-диоксида тиоморфолина (1,09 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,90 г, 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,50-7,44 (м, 2H), 7,22-7,16 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,09-3,02 (м, 4H), 3,00-2,94 (м, 4H).

[00565] Получение 1-оксида 4-(4-бромбензил)тиоморфолина

[00566] Смесь 4-(4-бромбензил)тиоморфолина (0,20 г, 0,735 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) в атмосфере азота и добавляли порциями м-хлорпербензойную кислоту (0,13 г, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 0-75% (10% метанола в DCM)), с получением указанного в заголовке соединения (0,125 г, 59%).

¹H ЯМР (ДМСО-D_6, 400 МГц): 7,55-7,49 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,92-2,80 (м, 4H), 2,78-2,65 (м, 2H), 2,64-2,54 (м, 2H). ЖХМС (способ G): R_T=2,66 мин, M+H⁺=289.

[00567] Получение 4-(4-бромбензил)пиперазин-2-она

[00568] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и пиперазин-2-она (0,81 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 93%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,49-7,43 (м, 2H); 7,24-7,16 (м, 2H); 6,20 (с, 1H); 3,53 (с, 2H); 3,38-3,32 (м, 2H); 3,15 (с, 2H); 2,66-2,59 (м, 2H),). ЖХМС (способ G): R_T=2,54 мин, M-H⁺=268.

[00569] Получение (4-бромбензил)диэтиламина

[00570] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и диэтиламина (0,84 мл, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 88%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,45-7,38 (м, 2H), 7,27-7,18 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,50 (кв., J=7,1 Гц, 4H), 1,03 (т, J=7,1 Гц, 6H). ЖХМС (способ G): R_T=1,98 мин, M-H⁺=242.

[00571] Получение (S)-1-(4-бромбензил)пиперидин-3-ола

[00572] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и (S)-3-метилпиперидин-3-ола (1,11 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 50-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,46-7,40 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 3,85-3,76 (м, 1H), 3,45 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,29-2,16 (м, 1H), 1,86-1,70 (м, 1H), 1,67-1,45 (м, 3H) плюс один заменяемый, не наблюдаемый. ЖХМС (способ G): R_T=1,42 мин, M+H⁺=270.

[00573] Получение (R)-1-(4-бромбензил)пиперидин-3-ола

[00574] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и (R)-3-метилпиперидин-3-ола (1,11 г, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Растворитель выпаривали и полученный остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 50-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,75 г, 69%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,46-7,40 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2,H), 3,85-3,76 (м, 1H), 3,45 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,29-2,16 (м, 1H), 1,86-1,70 (м, 1H) 1,67-1,45 (м, 3H) плюс один заменяемый, не наблюдаемый. ЖХМС (способ G): R_T=2,00 мин, M+H⁺=270.

[00575] Получение 4-(3-бромфенил)-1-метилпиперидина

[00576] Смесь 4-(3-бромфенил)-1-N-Boc-пиперидина (430 мг, 1,26 ммоль), муравьиной кислоты (5 мл) и формальдегида (0,5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь загружали на 70 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом (200 мл) и затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле (200 мл). Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (318 мг, 99%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,38-7,36 (м, 1H); 7,35-7,29 (м, 1H); 7,17-7,14 (м, 2H); 3,03-2,92 (м, 2H); 2,52-2,37 (м, 1H); 2,32 (с, 3H); 2,10-1,99 (м, 2H); 1,87-1,69 (м, 4H).

[00577] Получение трет-бутилового эфира 3-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты

[00578] H-Бутиллитий (2,5M в гексане, 8,2 мл, 20,5 ммоль) добавляли в течение 10 минут к раствору 1-бром-4-йодбензола (5,79 г, 20,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°C. Через 15 минут добавляли раствор 1-boc-3-пиперидона (3,71 г, 18,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 1 часа, затем нагревали до 0°C и гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (3,69 г, 56%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,52-7,46 (м, 2H); 7,42-7,36 (м, 2H); 4,16-3,87 (м, 2H); 3,13 (д, J=13,7 Гц, 1H); 2,92-2,77 (м, 1H); 2,03-1,53 (м, 4H); 1,47 (с, 9H).

[00579] Получение 3-(4-бромфенил)-1-метилпиперидин-3-ола

[00580] Смесь трет-бутилового эфира 3-(4-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,39 г, 3,9 ммоль), муравьиной кислоты (18,4 мл) и формальдегида (1,6 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 5 минут. Охлажденную реакционную смесь загружали на 70 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом (200 мл) и затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле (200 мл). Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение (978 мг, 93%) в виде коричневого масла. ЖХМС (способ B): R_T=1,84 мин, M+H⁺=270.

[00581] Получение трет-бутилового эфира 3-(3-бромфенил)-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты

[00582] н-Бутиллитий (2,5M в гексане, 7,6 мл, 19,0 ммоль) добавляли в течение 10 минут к раствору 1-бром-3-йодбензола (5,37 г, 19,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°C. Через 15 минут добавляли раствор 1-boc-3-пиперидона (3,44 г, 17,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 1 часа, затем нагревали до 0°C и гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом (400 мл) и водой (150 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (1,99 г, 33%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,70-7,67 (м, 1H); 7,46-7,40 (м, 2H); 7,24-7,20 (м, 1H); 4,15-3,88 (м, 2H); 3,21-3,08 (м, 1H); 2,93-2,79 (м, 1H); 2,03-1,82 (м, 2H); 1,75-1,51 (м, 2H); 1,48 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=3,88 мин, M-[Boc-18]⁺ 238.

[00583] Получение 4-[(3,3-диметилпирролидин)метил]фенилбороновой кислоты

[00584] Смесь 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (565 мг, 2,63 ммоль), 3,3-диметилпирролидина (390 мг, 3,94 ммоль), карбоната калия (1,09 г, 7,88 ммоль) и йодида натрия (20 мг, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь упаривали в вакууме, с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (способ B): R_T=1,69 мин, M+H⁺=234

[00585] Получение 4-[(3,3-дифторпирролидин)метил]фенилбороновой кислоты

[00586] Смесь 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (517 мг, 2,40 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина (415 мг, 2,89 ммоль), карбоната калия (1,33 г, 9,62 ммоль) и йодида натрия (18 мг, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь упаривали в вакууме, с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 7,48 (д, J=7,7 Гц, 2H); 7,11 (д, J=7,7 Гц, 2H); 3,58 (с, 2H); 2,89-2,70 (м, 4H); 2,32-2,14 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=1,46 мин, M+H⁺=242.

[00587] Получение 4-[(3-трифторметилпиперидин)метил]фенилбороновой кислоты

[00588] Смесь 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (473 мг, 2,20 ммоль), 3-трифторметилпиперидина (403 мг, 2,63 ммоль) и карбоната калия (910 мг, 6,60 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме, полученный остаток суспендировали в MeOH и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 7,49 (д, J=7,6 Гц, 2H); 7,11 (д, J=7,7 Гц, 2H); 3,56-3,43 (м, 2H); 3,10-3,01 (м, 1H); 2,98-2,88 (м, 1H); 2,46-2,24 (м, 1H); 2,00-1,85 (м, 3H); 1,81-1,70 (м, 1H); 1,67-1,43 (м, 1H); 1,34-1,14 (м, 1H). ЖХМС (способ G): R_T=1,85 мин, M+H⁺=288.

[00589] Получение 4-[(3-Фторпиперидин)метил]фенилбороновой кислоты

[00590] Смесь 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (419 мг, 1,95 ммоль), 3-фторпиперидина (326 мг, 2,34 ммоль) и карбоната калия (1,08 г, 7,71 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и полученный остаток суспендировали в MeOH и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (количественный выход), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (MeOD, 300 МГц): 7,48 (д, J=7,6 Гц, 2H); 7,11 (д, J=7,7 Гц, 2H); 4,72-4,44 (м, 1H); 3,50 (с, 2H); 2,77-2,60 (м, 1H); 2,54-2,27 (м, 3H); 1,90-1,73 (м, 2H); 1,67-1,44 (м, 2H). ЖХМС (способ G): R_T=1,35 мин, M+H⁺=238.

[00591] Получение 1-(4-бромбензил)пиперидин-4-карбонитрила

[00592] Смесь 4-бромбензилбромида (1,0 г, 4,0 ммоль), триэтиламина (0,84 мл, 6,0 ммоль) и пиперидин-4-карбонитрила (880 мг, 8,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,46-7,41 (м, 2H); 7,21-7,15 (м, 2H); 3,44 (с, 2H); 2,70-2,57 (м, 3H); 2,38-2,22 (м, 2H); 1,99-1,74 (м, 4H). ЖХМС (способ B): R_T=1,82 мин, M+H⁺=280.

[00593] Получение (4-бром-2-метоксибензилокси)трет-бутилдиметилсилана

[00594] трет-Бутилдиметилсилилхлорид (1,04 г, 6,9 ммоль) добавляли к смеси (4-бром-2-метоксифенил)метанола (1,0 г, 4,6 моль) и имидазола (470 мг, 7,0 ммоль) в ДМФА (15 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 66 часов. Смесь концентрировали до около трети исходного объема, затем разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (×3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Si-SPE, 5% диэтилового эфира в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,51 г, 98%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,34 (дт, J=8,1, 1,05 Гц, 1H); 7,11 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H); 6,95 (д, J=1,8 Гц, 1H); 4,69 (д, J=1,0 Гц, 2H); 3,81 (с, 3H); 0,97-0,94 (м, 9H); 0,13-0,08 (м, 6H).

[00595] Получение цис-1-(4-бромбензил)-3,5-диметилпиперидина и транс-1-(4-бромбензил)-3,5-диметилпиперидина

[00596] Суспензию 4-бромбензилбромида (4,0 г, 16,0 ммоль), цис, транс-(3,5-диметилпиперидина) (1,81 г, 16,0 ммоль) и карбоната калия (2,65 г, 19,2 ммоль) в ТГФ (160 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали в вакууме. Полученный остаток загружали на 50 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом, затем элюировали 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме с последующей флэш-хроматографией полученного остатка (диоксид кремния, 330 г колонка, ISCO, 0-25% этилацетата в пентане) давали цис-1-(4-бромбензил)-3,5-диметилпиперидин (1,60 г, 35%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,47-7,39 (м, 2H); 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H); 3,42 (с, 2H); 2,82-2,71 (м, 2H); 1,76-1,61 (м, 4H); 1,51-1,37 (м, 2H); 0,82 (д, J=6,4 Гц, 6H).

[00597] Дальнейшее элюирование давало транс-1-(4-бромбензил)-3,5-диметилпиперидин (956 мг, 21%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H); 7,21 (д, J=8,1 Гц, 2H); 3,46-3,26 (м, 2H); 2,40-2,28 (м, 2H); 2,08-1,96 (м, 2H); 1,95-1,80 (м, 2H); 1,32-1,23 (м, 2H); 0,94 (д, J=6,7 Гц, 6H).

[00598] Получение 1-(4-бром-2-хлорбензил)пиперидина

[00599] К предварительно перемешанному раствору 4-бром-2-хлорбензальдегида (1,01 г, 4,6 ммоль) и пиперидина (500 мкл, 5,0 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C порциями добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,46 г, 6,9 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и затем распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток загружали на 20 г SCX-2 картридж, который промывали метанолом, затем 2н раствором аммиака в метаноле. Концентрирование объединенных основных фракций в вакууме давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,15 г, 87%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,50-7,48 (м, 1H); 7,40-7,33 (м, 2H); 3,50 (с, 2H); 2,46-2,38 (м, 4H); 1,62-1,53 (м, 4H); 1,49-1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,03 мин, M+H⁺=288.

[00600] Получение (4-бромбензилокси)трет-бутилдиметилсилана

[00601] трет-Бутилдиметилсилилхлорид (2,42 г, 16 ммоль) добавляли к смеси (4-бромфенил)метанола (2,0 г, 107 ммоль) и имидазола (1,09 г, 16 ммоль) в ДМФА (30 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Смесь концентрировали до трети исходного объема, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Si-SPE, 0-5% диэтилового эфира в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,2] г, 100%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,45-7,42 (м, 2H); 7,21-7,17 (м, 2H); 4,68 (с, 2H); 0,93 (с, 9H); 0,09 (с, 6H).

[00602] Получение [1-(4-бромфенил)-1-метилэтокси]трет-бутилдиметилсилана

[00603] трет-Бутилдиметилсилилхлорид (2,1O г, 14 ммоль) добавляли к смеси 2-(4-бромфенил)пропан-2-ола (2,0 г, 9,3 ммоль) и имидазола (0,95 г 14 ммоль) в ДМФА (30 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали до трети исходного объема, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Si-SPE, 0-5% диэтилового эфира в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,39 г, 46%).

¹H ЯМР (MeOD, 400 МГц): 7,46-7,37 (м, 4H); 1,56 (с, 6H); 0,95-0,91 (м, 9H); 0,06 (с, 6H).

[00604] Получение 1-(5-трибутилстаннанилизотиазол-3-илметил)пиперидина

[00605] Стадия 1: 1-(5-Бромизотиазол-3-илметил)пиперидин

[00606] 5-Бром-3-бромметилизотиазол (1,92 г, 7,5 ммоль), триэтиламин (1,57 мл, 11,2 ммоль) и пиперидин (1,5 мл, 15,0 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,49 г, 97%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,25 (с, 1H), 3,59 (с, 2H), 2,46-2,33 (м, 4H), 1,62-1,53 (м, 4H), 1,48-1,38 (м, 2H).

[00607] Стадия 2: 1-(5-Трибутилстаннанилизотиазол-3-илметил)пиперидин

[00608] К охлажденному (-78°C) раствору н-BuLi (2,5M в гексане, 0,88 мл, 0,35 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли диизопропиламин (0,32 мл, 2,2 ммоль). Раствору давали нагреться до -20°C в течение 30 минут, затем охлаждали до -78°C перед добавлением раствора 1-(5-бромизотиазол-3-илметил)пиперидина (600 мг, 1,2 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Через 30 минут реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали DCM (3×50 мл), объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла, которое очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% ацетона в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (110 мг, 73%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,23 (с, 1H), 3,74 (с, 2H), 2,49-2,36 (м, 4H), 1,69-1,50 (м, 10H), 1,48-1,40 (м, 2H), 1,39-1,19 (м, 6H), 1,18-1,12 (м, 6H), 0,95-0,86 (м, 9H).

[00609] Получение 1-(5-трибутилстаннанилтиазол-2-илметил)пиперидина

[00610] К охлажденному (-78°C) раствору 1-тиазол-2-илметилпиперидина (2,73 г, 15,0 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли н-бутиллитий (8,95 мл, 16,5 ммоль). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли раствор хлорида трибутилолова (4,93 мл, 18,2 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл). Через 10 минут раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла, которое затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (5,1 г, 72%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,62 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 2,54-2,47 (м, 4H), 1,69-1,49 (м, 10H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,40-1,26 (м, 6H), 1,15-1,08 (м, 6H), 0,95-0,85 (м, 9H).

[00611] Получение 5-этил-2-трибутилстаннанил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5c]пиридина

[00612] К охлажденному (-78°C) раствору 5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-c]пиридина (262 г, 1,56 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5M в гексане, 0,68 мл, 1,72 ммоль). Через 30 минут к реакционной смеси добавляли раствор хлорида трибутилолова (0,51 мл, 1,87 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Через 10 минут раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением бесцветного масла (450 мг, количественный выход), которое использовали на следующей стадии без очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 3,78 (м, 1H), 2,96-2,88 (м, 2H), 2,78 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,64 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,62-1,49 (м, 6H), 1,36-1,12 (м, 12H), 0,94-0,82 (м, 12H).

[00613] Получение 1-метил-5-(триметилстаннил)-1H-1,2,3-триазола

[00614] К перемешиваемому раствору 1-метил-1H-1,2,3-триазола (0,5 г, 6,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5M раствор в гексане, 2,6 мл, 6,6 ммоль) по каплям в течение десяти минут. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до -30°C и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли по каплям раствор хлортриметилстаннана (1,3 г, 6,6 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) в течение 10 минут, затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл), затем разбавляли водой (20 мл). Растворитель выпаривали в вакууме и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, с получением бледно-желтого масла (1,4 г, 90%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆,400 МГц): 7,61 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 0,40 (с, 9H).

[00615] Получение 1-бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(триметилстаннил)-1H-1,2,3-триазола

[00616] Стадия 1: 1-Бензил-4-трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-йод-1H-1,2,3-триазол

[00617] Смесь трет-бутилдиметил(проп-2-инилокси)силана (1,2 мл, 5,9 ммоль), (азидометил)бензола (0,81 мл, 6,5 ммоль), N-бромсукцинимида (1,25 г, 7,0 ммоль), йодида меди(I) (1,23 г, 6,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,0 мл, 5,9 ммоль) в тетрагидрофуране (48 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в этилацетате (75 мл) и промывали водой (50 мл). Слои разделяли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-25% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (970 мг, 40%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц,) δ 7,34 (м, 3H), 7,18 (м, 2H), 5,63 (с, 2H), 4,65 (с, 2H), 0,85 (с, 9H), 0,07 (с, 6H).

[00618] Стадия 2: 1-Бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(триметилстаннил)-1H-1,2,3-триазол

[00619] Дегазированную смесь 1-бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-йод-1H-1,2,3-триазола (450 мг, 1,0 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (37 мг, 0,05 ммоль), гексаметилдиолова (0,65 мл, 3,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,36 мл, 2,1 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) нагревали при 105°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и концентрировали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-25% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (270 мг, 55%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц,): 7,31 (м, 3H), 6,94 (м, 2H), 5,62 (с, 2H), 4,72 (с, 2H), 0,83 (с, 9H), 0,20 (с, 9H), 0,03 (с, 6H).

[00620] Получение 1-изопропил-4-трибутилстаннанил-1H-пиразола

[00621] н-Бутиллитий (2,5M в гексане, 1,38 мл, 3,45 ммоль) добавляли в течение 15 минут к раствору 4-бром-1-изопропил-1H-пиразола (500 мг, 2,65 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при -78°C. Через 30 минут добавляли раствор три-н-бутилстаннанхлорида (920 мкл, 3,45 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при -78°C в течение 1 часа, затем давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (40 мл) и промывали водой (20 мл), затем насыщенным раствором соли (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (98 мг, 94%), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,46-7,42 (м, 1H); 7,28 (т, J=4,2 Гц, 1H); 4,59-4,43 (м, 1H); 1,58-1,42 (м, 12H); 1,39-1,24 (м, 6H); 1,02-0,77 (м, 15H).

[00622] Получение 7-(4-бромбензил)-2-окса-7-азаспиро[3,5]нонана

[00623] Смесь 4-бромбензилбромида (0,26 г, 1,04 ммоль), триэтиламина (0,21 мл, 2,07 ммоль) и 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонана (0,50 г, 2,07 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток загружали на SCX-2 картридж (10 г) и элюировали 2н раствором аммиака в MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 97%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,47-7,41 (м, 2H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,40 (с, 4H), 3,45-3,40 (м, 2H), 2,38-2,28 (с, 2H), 1,92-1,86 (с, 4H). ЖХМС (способ B): R_T=1,89 мин, M+H⁺=296/298.

[00624] Получение 2-(4-бромбензил)-2-азабицикло[2.2.1]гептана

[00625] Перемешиваемый раствор 4-бромбензилбромида (66 мг, 0,26 ммоль), триэтиламина (0,22 мл, 1,56 ммоль) и 2-азабицикло[2.2.1]гептана (71 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, количественный выход), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (способ B): R_T=2,04 мин, M+H⁺=266/268.

[00626] Получение 2-бром-6-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3 c]пиридина

[00627] Стадия 1: Гидробромид 2-бром-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридина

[00628] Раствор брома (139 мг, 0,87 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли к раствору гидрохлорида 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридина (150 мг, 0,85 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) и смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (230 мг, 90%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,19 (с, 2H), 7,09 (с, 1H), 4,29-4,26 (м, 2H), 2,86-2,78 (м, 2H), 2,52-2,48 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=1,65 мин, M+H⁺=218/220.

[00629] Стадия 2: 2-Бром-6-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин

[00630] Борогидрид натрия (146 мг, 3,85 ммоль) добавляли к охлажденной (0°C) суспензии гидробромида 2-бром-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридина (230 мг, 0,77 ммоль) в уксусной кислоте (1,5 мл) и тетрагидрофуране (2,8 мл). После завершения добавления смесь нагревали до 60°C в течение 3 часов. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем распределяли между этилацетатом и водой. pH водной фазы доводили до 10 добавлением 3н раствора гидроксида натрия и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (181 мг, 96%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 6,93 (с, 1H), 3,50-3,47 (м, 2H), 3,66-2,46 (м, 6H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ B): R_T=1,79 мин, M+H⁺=246/248.

[00631] Получение 2-этил-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты

[00632] Стадия 1: Йодид 2-этил-6,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолиния

[00633] Этилйодид (0,6 мл, 7,32 ммоль) добавляли к раствору 6,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолина (700 мг, 3,66 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и смесь оставляли перемешиваться в темноте в течение 20 часов. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали ацетонитрилом и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (750 мг, 95%).

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 8,96 (с, 1H), 6,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,02-3,88 (м, 7H), 3,18 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,03 (с, 5H), 1,47 (т, J=7,3 Гц, 3H).

[00634] Стадия 2: 2-Этил-6,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

[00635] Борогидрид натрия (260 мг, 6,86 ммоль) добавляли к охлажденному (0°C) раствору йодида 2-этил-6,8-диметокси-3,4-дигидроизохинолиния (1,19 г, 3,43 ммоль) в метаноле (15 мл). После завершения добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1,5 часов. Смесь упаривали в вакууме и полученный остаток распределяли между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (741 мг, 98%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 6,27 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,24 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,51-3,47 (м, 2H), 2,89-2,83 (м, 2H), 2,71-2,64 (м, 2H), 2,60 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ B): R_T=1,62 мин, M+H⁺=222.

[00636] Стадия 3: 2-Этил-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ол

[00637] Смесь 2-этил-6,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (280 мг, 1,27 ммоль) в 48% водном растворе бромистоводородной кислоты (3 мл) нагревали при 65°C в течение 24 часов. Смесь добавляли к насыщенному раствору гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-20% (2н раствор аммиака в MeOH) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (153 мг, 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 6,11 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,55-3,49 (м, 2H), 2,72-2,58 (м, 6H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ B): R_T=1,58 мин, M+H⁺=208.

[00638] Стадия 4: 2-этил-8-метокси-l,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00639] Трифторметансульфоновый ангидрид (0,54 мл, 3,2 ммоль) добавляли по каплям в течение 15 минут к суспензии 2-этил-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ола (328 мг, 1,6 ммоль) в пиридине (0,52 мл, 6,4 ммоль) и DCM (15 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Смесь разбавляли DCM (60 мл), промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в пентане), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (341 мг, 63%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 6,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,30-4,10 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,50-3,37 (м, 2H), 3,36-3,10 (с, 4H), 1,51 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ B): R_T=2,39 мин, M+H⁺=340.

[00640] Получение 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола

[00641] Смесь 5-бромтиазола (0,54 мл, 6,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,56 г, 6,1 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (250 мг, 0,3 ммоль) и ацетата калия (1,8 г, 18,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) нагревали при 100°C в течение 12 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией через тонкий слой диоксида кремния, элюируя DCM, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

[00642] Получение 2-метил-5-(триметилстаннил)тиазола

[00643] К охлажденному (-78°C) раствору 2-метилтиазола (1,0 г, 10 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (20 мл) в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5M раствор в гексане, 5,2 мл, 13 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем давали нагреться до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и добавляли по каплям раствор хлортриметилстаннана (1,8 г, 9,0 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (10 мл) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки.

[00644] Получение 1,2-диметил-5-(трибутилстаннил)-1H-имидазола

[00645] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично описанной в предыдущем примере, с использованием 5-бром-1,2-диметил-1H-имидазола и трибутилхлорстаннана.

[00646] Получение 3-(триметилстаннил)имидазо[1,2-a]пиримидина

[00647] К охлажденному (-78°C) раствору 3-бромимидазо[1,2-a]пиримидина (1,0 г, 5,1 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям изопропилмагнийхлорид (2,0M раствор в тетрагидрофуране, 2,8 мл, 5,6 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли раствор хлортриметилстаннана (1,1 г, 5,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию гасили водой (20 мл) и экстрагировали DCM (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, которое использовали без какой-либо дополнительной очистки.

[00648] Соединения примеров, представленных в таблице 1, получали, следуя методикам, описанным выше, с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и общих условий Сузуки.

Таблица 1 Пример Структура/название Общий способ получения бороновой кислоты/эфира Способ сочетания Конечная очистка Способ (способы) ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 1
3-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B A E² 5,8, 368, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,87 (ушир.с, 1H), 9,05-9,02 (м, 2H), 8,99 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,94-2,84 (м, 2H), 2,54-2,47 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,82-1,66 (м, 4H). 2
трет-бутиловый эфир 4-[3-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты A A G 11,6, 455, A (ДМСО-D_6, 300 МГц): 9,02-8,95 (м, 3H), 8,85 (с, 1H), 7,41-7,32 (м, 2H), 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,24 (м, 4H), 1,44 (с, 9H). 3
3-(4-пирролидин-1-илфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A A нет 11,7, 340, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,78 (ушир.с, 1H), 9,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,95-8,91 (м, 3H), 7,63 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,33-3,25 (м, 4H), 2,01-1,95 (м, 4H).

4
N-{2-[4-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)фенокси]этил}метансульфонамид A A B 8,4, 408, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,85 (с, 1H), 9,05-9,00 (м, 2H), 8,98 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94-8,91 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,31 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,12 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,41-3,35 (м, 2H), 2,98 (с, 3H). 5
3-[4-(1-метилпиперидин-4-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A A E³ 6,24, 382, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 2H), 2,73 (д, J=10,7 Гц, 2H), 2,57 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,80 (т, J=5,8 Гц, 2H), 1,60-1,40 (м, 3H), 1,30-1,10 (м, 2H). 6
3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C A B 5,83, 368, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,09-9,01 (м, 3H), 8,95 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (м, 4H), 1,55-1,48 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). 7
3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C A H¹ 5,43, 370, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,09-9,01 (м, 3H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,54 (с, 2H), 2,40 (м, 4H).

8
3-[4-(4-бензилморфолин-2-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A A A³ 6,77, 446, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,90 (ушир.с, 1H), 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,07 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,35-7,30 (м, 4H), 7,29-7,24 (м, 1H), 4,59 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H), 3,98-3,93 (м, 1H), 3,72 (тд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H), 3,56 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,53 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,91 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,72 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,20 (тд, J=11,5, 3,3 Гц, 1H), 2,08-2,01 (м, 1H). 9
3-(3-пиперидин-1-илметил-1-фенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C A B¹ 5,94, 368, A (CDCl₃, 300 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,0 Гц, 1H) 7,66 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,1 Гц, 1H), 3,60 (с, 2H), 2,47 (м, 4H), 1,63 (м, 4H), 1,48 (м, 2H). 10
3-(3-морфолин-4-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C A B¹ 5,59, 370, A (CDCl₃, 300 МГц): 9,03 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,58 (м, 1H), 7,52 (ушир.т, J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 3,76 (м, 4H), 3,63 (с, 2H), 2,54 (м, 4H).

11
трет-бутиловый эфир 4-[4-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты A A B¹ 6,75, 469, A (CDCl₃, 300 МГц): 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,48 (д, J=1,1 Гц, 1H); 7,65 (ушир.д, J=7,9 Гц, 2H); 7,50 (ушир.д, J=7,9 Гц, 2H); 3,62 (с, 2H); 3,55-3,44 (м, 4H); 2,47 (м, 4H); 1,46 (с, 9H). 12
3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A A B¹ 5,83, 383, A (ДМСО-D₆,400 МГц): 12,76 (с, 1H); 9,00-8,86 (м, 4H); 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H); 7,05 (д, J=8, 4 Гц, 2H); 3,18 (м, 4H); 2,48 (м, 4H); 2,34 (кв., J=7,2 Гц, 2H); 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H). 13
3-[4-((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B A B 6,26, 396, A (ДМСО-D_6, 300 МГц): 9,05 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,78 (с, 2H), 2,55-2,42 (м, 2H), 1,66-1,52 (м, 3H), 1,37-1,20 (м, 3H), 1,00 (д, J=6,2 Гц, 6H).

[00649] Соединения примеров, представленных в таблице 2, получали, следуя методикам, описанным выше, с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и общих условий Сузуки.

Таблица 2 Пример Структура/название Общий способ получения бороновой кислоты/сложного эфира Способ сочетания Способ удаления защиты Конечная очистка Способ (способы) ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 14
3-(3-пиперазин-1-ил)фенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил из примера 1 N/A A G¹ 5,81, 355, A (ДМСО-D_6, 300 МГц): 12,99 (с, 1H), 9,30 (с, 2H), 9,11 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,06-9,01 (м, 2H), 8,95 (с, 1H), 7,47-7,39 (м, 2H), 7,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,09-7,03 (м, 1H), 3,53 (м, 4H), 3,26 (с, 4H). 15
3-(4-морфолин-4-илфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA D A G¹ 9,1, 356, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,88 (с, 1H), 9,04-9,02 (м, 2H), 8,98 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,81 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,24 (т, J=4,6 Гц, 4H).

16
3-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D A F 6,1, 368, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 10,35 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 7,72-7,65 (м, 2H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,53 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,16-3,06 (м, 2H), 2,95-2,90 (м, 1H), 2,80 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,13-2,04 (м, 4H). 17
3-[4-((S)-пирролидин-3-илокси)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A D B C, E 5,64, 356, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,99-8,93 (м, 2H), 8,92 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,87 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,92-4,85 (м, 1H), 3,14-2,99 (м, 1H), 2,94-2,71 (м, 3H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,80-1,72 (м, 1H). 18
3-[4-((R)-пирролидин-3-илокси)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A D B C, E 5,64, 356, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,03 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,92 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,98-4,90 (м, 1H), 3,15-3,08 (м, 1H), 2,97-2,81 (м, 3H), 2,08-2,02 (м, 1H), 1,85-1,75 (м, 1H).

19
3-[4-(пиперидин-3-илокси)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A D B C, E 5,85, 370, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,92 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,37-4,29 (м, 1H), 3,19-3,09 (м, 1H), 2,84-2,73 (м, 1H), 2,59-2,44 (м, 2H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,75-1,63 (м, 1H), 1,57-1,43 (м, 2H). 20
3-[4-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D A A 5,3, 384, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,80 (ушир.с, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,99 (с, 1H), 2,71 (д, J=10,4 Гц, 2H), 2,57-2,46 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,67 (д, J=13,0 Гц, 2H). 21
3-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA D A A 5,6, 358, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,75 (ушир.с, 1H), 9,05-9,02 (м, 2H), 8,99 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,14 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,68 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,26 (с, 6H).

22
3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A A A B 5,86, 368, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,09-8,98 (м, 3H), 8,95 (с, 1H), 7,42-7,30 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,33 (с, 4H), 2,50 (с, 4H), 2,25 (с, 3H). 23
3-(4-морфолин-2-илфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил из примера 8 NA C C² 5,57, 356, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,47 (дд, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 3,92 (дт, J=10,9, 2,2 Гц, 1H), 3,58-3,69 (м, 1H), 2,99 (дд, J=12,3, 2,5 Гц, 1H), 2,80-2,74 (м, 2H), 2,59-2,54 (м, 1H). 24
3-[3-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D A G, E 6,15, 384, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,90(с, 1H), 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,63-4,43 (м, 1H), 2,69-2,59 (м, 2H), 2,30-2,13 (м, 5H), 2,05-1,93 (м, 2H), 1,75-1,64 (м, 2H).

25
3-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D D A E, K 5,07, 358, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,88 (с, 1H), 10,93 (с, 1H), 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 4,65 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,70 (кв., J=6,0 Гц, 2H), 3,57-3,46 (м, 2H), 3,02-2,94 (м, 2H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,91-1,82 (м, 2H). 26
3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D A G, E 6,05, 384, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,82 (с, 1H), 9,03 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,49-4,42 (м, 1H), 2,68-2,60 (м, 2H), 2,27-2,15 (м, 5H), 2,02-1,93 (м, 2H), 1,73- 1,63 (м, 2H). 27
3-(4-пиперазин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C A B B¹, F^1,2,5 4,92, 369, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,54 (ушир.с, 1H), 9,03 (м, 1H), 8,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,83 (м, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,68 (с, 2H), 3,14 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,69 (т, J=5,1 Гц, 4H).

28
3-(3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA A A E 6,42, 428, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,05 (с, 2H), 3,90 (с, 6H), 3,50 (с, 2H), 2,41-2,36 (м, 4H), 1,49-1,40 (м, 4H), 1,29-1,38 (м, 2H). 29
3-[4-(4-метоксипиперидин-4-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D B D 5,99, 384, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,12 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,07-9,05 (м, 2H), 8,95 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,30-3,23 (м, 2H), 3,20-3,07 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,30-2,20 (м, 2H), 2,15-2,05 (м, 2H). 30
3-[4-(3-гидроксипиперидин-3-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D B D 5,51, 370, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,06 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,98-2,88 (м, 1H), 2,88-2,81 (м, 1H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,61-2,52 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 1H), 1,86-1,80 (м, 1H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,49-1,41 (м, 1H).

31
3-[3-(3-гидроксипиперидин-3-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D B D 5,77, 370, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,99 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,76-2,68 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 2,07 (тд, J=8,5, 4,0 Гц, 1H), 1,90-1,85 (м, 1H), 1,81-1,73 (м, 1H), 1,51-1,44 (м, 1H). 32
3-[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-3-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D B B 5,58, 384, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,27-3,22 (м, 2H), 3,17-3,16 (м, 1H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,20-1,99 (м, 2H), 1,88-1,81 (м, 2H). 33
3-[4-(4-фторпиперидин-4-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D B B 6,15, 372, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,14-2,95 (м, 2H), 3,03-2,95 (м, 2H), 2,26-2,13 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 2H).

34
3-[3-(3,3-диметилпирролидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C A - B 6,32,382, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (ушир.с, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,60 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,29 (с, 2H), 1,55 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,07 (с, 6H). 35
3-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C D - B, S 6,44, 390, A (ДМСО-D_6, 300 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,99 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 2,91 (т, J=13,3 Гц, 2H), 2,77-2,70 (м, 2H), 2,34-2,21 (м, 2H). 36
3-[4-(3-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C* D - B⁸ 6,67, 436 A (ДМСО-D_6, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,87-2,79 (м, 1H), 2,03-1,93 (м, 2H), 1,92-1,83 (м, 1H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,60-1,47 (м, 1H), 1,32-1,18 (м, 1H).

37
3-[4-(3-фторпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C* D - B 5,76, 386, A (ДМСО-D_6, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,74-4,57 (м, 1H), 3,59 (с, 2H), 2,78-2,64 (м, 1H), 2,49-2,36 (м, 2H), 2,35-2,24 (м, 1H), 1,91-1,65 (м, 2H), 1,62-1,41 (м, 2H). 38
3-(3-пиперидин-1-илметилизотиазол-5-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил моноформиат   Стилле В - D 5,70, 375, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,03 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 4,12 (с, 2H), 2,99-2,86 (м, 4H), 1,85-1,74 (м, 4H), 1,66-1,55 (м, 2H). 39
3-(2-пиперидин-1-илметилтиазол-5-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил   Стилле В - ⁵ 5,55, 375, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,06-9,02 (м, 3H), 8,94 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 3,81 (с, 2H), 2,56-2,49 (м, 4H), 1,62-1,52 (м, 4H), 1,49-1,38 (м, 2H).

40
3-(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил   Стилле В - B⁴ 5,62, 360, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,90 (с, 1H), 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 3,63 (с, 2H), 2,77-2,65 (м, 4H), 2,57 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H). * йодид натрия не использовали в данной реакции

[00650] Соединения примеров, представленных в таблице 3, следуя общим методикам Сузуки, описанным выше, с использованием коммерчески доступных бороновых кислот.

Таблица 3 Пример Структура/название Способ сочетания Способ удаления защиты Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 41
3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил E A E, H 4,38, 276, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,35 (с, 2H), 9,04 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,88 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,36 (с, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,42-3,35 (с, 2H), 2,89-2,81 (с, 2H). 42
3-(3,5-диметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D A G², J 10,0, 331, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 9,11 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05-9,03 (м, 2H), 8,93 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,2 Гц, 2H), 6,57 (т, J=2,2 Гц, 1H), 3,85 (с, 6H).

43
3-(4-пирролидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B NA B 5,69, 354, A (CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,16 (с, 2H), 3,12-3,05 (м, 4H), 2,06-2,01 (м, 4H). 44
3-[4-(1-пиперидин-1-илэтил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B NA B 2,28, 382, A (CDCl₃, 400 МГц): 9,02 (т, J=1,0 Гц, 1H), 8,91 (дд, J=2,1, 0,9 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=2,3, 1,3 Гц, 1H), 8,53 (т, J=1,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,67 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 2,68-2,50 (м, 4H), 1,73-1,63 (м, 4H), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,50-1,44 (м, 2H).

[00651] Соединения примеров, представленных в таблице 4, получали, следуя методикам, описанным выше, с использованием подходящих исходных веществ, реагентов и общих способов по методу Сузуки.

Таблица 4 Пример Структура/название Способ сочетания Способ удаления защиты Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 45
3-[3-метокси-5-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F A E⁵ 6,4, 414, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,85 (с, 1H), 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04-9,02 (м, 2H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,95 (дт, J=9,8, 1,8 Гц, 2H), 6,57 (т, J=2,2 Гц, 1H), 4,56-4,49 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,68-2,60 (м, 2H), 2,29-2,16 (м, 5H), 2,03-1,92 (м, 2H), 1,74-1,63 (м, 2H). 46
3(3,5-дифтор-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D B 5,87, 404, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,19 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,87 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,58 (с, 2H), 2,43-2,37 (м, 4H), 1,51-1,44 (м, 4H), 1,39-1,32 (м, 2H).

47
3-[3-бром-5-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F A G³, E 7,1, 462, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,85 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,06-9,04 (м, 2H), 8,93 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=1,6, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=2,1, 1,7 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=2,2, 1,7 Гц, 1H), 4,63-4,56 (м, 1H), 2,67-2,59 (м, 2H), 2,28-2,15 (м, 5H), 2,02-1,91 (м, 2H), 1,74-1,64 (м, 2H). 48
3-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G A H, B 5,33, 332, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,44 (ушир.с, 1H), 9,00 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,94-8,93 (м, 2H), 8,94 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 4,20 (с, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,08 (т, J=6,0 Гц, 2H). 49
3-(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G A H, B 2,17, 360, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,02 (с, 1H), 10,68 (с, 1H), 9,05 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,00 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 4,51 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,27-4,16 (м, 1H), 3,85-3,73 (м, 1H), 3,40-3,14 (м, 5H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H).

50
3-(4-пиперидин-1-илметилтиофен-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D J^3,5 5,8, 374, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,90 (шир.c, 1H), 9,05 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,45 (с, 2H), 2,40-2,33 (м, 4H), 1,56-1,48 (м, 4H), 1,42-1,37 (м, 2H). 51
3-(4-пиперидин-1-илметилтиазол-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D E 5,45, 375, A (CDCl₃, 300 МГц): 9,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,1 Гц, 1H), 3,79 (с, 2H), 2,63-2,55 (м, 4H), 1,71-1,62 (м, 4H), 1,54-1,46 (м, 2H). 52
3-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D E 4,66, 333, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,29 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,14-3,07 (м, 2H), 2,85-2,79 (м, 2H).

53
3-(4-азетидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,48, 340, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,19 (т, J=6,9 Гц, 4H), 2,02 (п, J=7,0 Гц, 2H). 54
3-[4-(1-метил-1-пиперидин-1-илэтил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 6,24, 396, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,62 (с, 2H), 3,19 (т, J=6,9 Гц, 4H), 2,02 (п, J=7,0 Гц, 2H). 55
3-(3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил K D B, G⁴ 6,29, 398, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 9,02 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 2,58-2,45 (с, 4H), 1,65-1,56 (м, 4H), 1,52-1,39 (м, 2H). 56
3-(3,5-диэтил-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B⁴ 2,53, 424, B (CDCl₃, 300 МГц): 9,02 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,33 (с, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,89 (кв., J=7,5 Гц, 4H), 2,51-2,38 (м, 4H), 1,60-1,39 (м, 6H), 1,36-1,22 (м, 6H).

57
3-(3,5-дихлор-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил K D B⁴ 6,55, 436, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 9,03 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,48 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,62 (с, 2H), 3,79 (с, 2H), 2,64-2,52 (с, 4H), 1,64-1,53 (м, 4H), 1,51-1,38 (м, 2H). 58
3-(3-хлор-5-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил K D B⁴ 6,80, 432, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,97 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,77 (с, 2H), 2,70-2,55 (м, 4H), 1,68-1,55 (м, 4H), 1,51-1,37 (м, 2H). 59
3-(3-метокси-5-метил-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил K D B⁴ 6,68, 412, A (CDCl₃, 300 МГц): 8,93 (с, 1H), 8,82-8,80 (м, 1H), 8,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 2,48-2,34 (м, 7H), 1,55-1,43 (м, 4H), 1,43-1,31 (м, 2H).

60
3-(3-этокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B⁴ 6,78, 412, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,94 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,41 (м, 2H), 4,23 (д, J=7,8 Гц, 2H), 1,72-1,50 (м, 4H), 1,49-1,33 (м, 5H). 61
3-(3-фтор-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B⁴ 6,13, 386, A (ДМСО-D₆ плюс TFA-D, 400 МГц): 9,22 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,09 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,92 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,82-7,91 (м, 2H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 2,96-3,09 (м, 2H), 1,81-1,94 (м, 2H), 1,62-1,78 (м, 2H), 1,36-1,50 (м, 1H), 1,20-1,34 (м, 1H). 62
3-(4-пиперидин-1-илметил-3-трифторметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B⁴ 6,91, 452, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (шир, с, 1H), 9,14 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,06-9,04 (м, 2H), 8,95 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,76-7,74 (м, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 2,43-2,35 (м, 4H), 1,57-1,48 (м, 4H), 1,46-1,36 (м, 2H).

63
3-(3-метокси-5-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B⁴ 6,37, 398, A (CDCl₃ плюс ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,02 (с, 1H), 8,91-8,87 (м, 1H), 8,70-8,66 (м, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,57 (с, 2H), 2,53-2,39 (с, 4H), 1,69-1,58 (м, 4H), 1,54-1,42 (м, 2H). 64
3-[4-(3-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B⁴ 5,39, 384, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,58 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 2H), 2,83 (дд, J=10,4, 3,9 Гц, 1H), 2,72-2,65 (м, 1H), 1,94-1,86 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,77-1,70 (м, 1H), 1,67-1,59 (м, 1H), 1,51-1,38 (м, 1H), 1,13-1,02 (м, 1H). 65
3-[4-(4-фторпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B⁴ 5,95, 386, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 2H), 4,81-4,60 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 2,62-2,49 (м, 2H), 2,39-2,28 (м, 2H), 1,96-1,80 (м, 2H), 1,80-1,67 (с, 2H).

66
3-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,53, 354, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,86 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,03 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,65 (с, 2H), 2,90-2,83 (м, 2H), 2,73-2,66 (м, 2H), 2,57-2,51 (м, 2H), 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H). 67
3-(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,68, 354, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,47-7,42 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,13-3,02 (м, 2H), 2,94-2,83 (м, 2H), 2,76-2,65 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H). 68
3-[4-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 6,58, 436, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,08-3,01 (м, 2H), 2,11-1,99 (м, 3H), 1,91-1,83 (м, 2H), 1,75-1,61 (м, 2H). 69
3-(4-[1,4]оксазепан-4-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,68, 384, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,87 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,81-3,74 (м, 4H), 2,84-2,69 (м, 4H), 2,02-1,90 (с, 2H).

70
3-[4-(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 6,11, 380, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,03-9,00 (м, 1H), 8,91-8,88 (м, 1H), 8,70-8,67 (м, 1H), 8,50-8,48 (м, 1H), 7,64 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,52 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,80-3,68 (м, 2H), 3,18 (с, 1H), 2,86-2,80 (м, 1H), 2,41 (с, 1H), 2,34 (д, J=9,3 Гц, 1H), 1,93-1,83 (м, 1H), 1,79-1,72 (м, 1H), 1,68-1,56 (м, 1H), 1,53-1,43 (м, 1H), 1,42-1,39 (м, 2H). 71
3-(4-азепан-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 6,36, 382, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02-9,00 (м, 1H), 8,91-8,89 (м, 1H), 8,71-8,68 м, 1H), 8,50-8,48 (м, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,53-7,49 (м, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,42-3,35 (м, 4H), 2,74-2,67 (м, 5H), 1,74-1,62 (м, 3H). 72
3-[4-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 6,31, 394, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,58-7,53 (м, 2H), 3,64-3,59 (м, 2H), 3,26-3,21 (м, 2H), 2,14-1,99 (м, 2H), 1,86-1,75 (м, 2H), 1,71-1,64 (м, 2H), 1,63-1,46 (м, 2H), 1,44-1,36 (м, 2H).

73
3-[4-(4-метоксипиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,89, 398, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,33-3,24 (м, 2H), 2,30-2,21 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,71-1,60 (м, 2H). 74
3-[4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,69, 398, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02-9,01 (м, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 3,16 (с, 1H), 2,64-2,56 (м, 2H), 2,55-2,46 (м, 2H), 1,75-1,60 (м, 4H), 1,26 (с, 3H). 75
1-[4-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)бензил]пиперидин-4-карбоновая кислота G D B 5,58, 411, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 3,52 (с, 2H), 2,89-2,82 (м, 2H), 2,11-2,01 (м, 1H), 2,00-1,89 (м, 2H), 1,72-1,64 (м, 2H), 1,63-1,50 (м, 2H).

76
3-[4-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нон-7-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,77, 410, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,67-7,62 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,45 (с, 4H), 3,56 (с, 2H), 2,48-2,31 (м, 4H), 1,97-1,87 (м, 4H). 77
3-[4-(4-цианопиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,86, 393, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,67-7,61 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,77-2,66 (м, 3H), 2,49-2,36 (с, 2H), 2,03-1,86 (м, 4H). 78
3-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D L, G 4,33, 275, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,98 (ушир.с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 3,76 (с, 3H). 79
3-имидазол-1-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил Бухвальд А D L⁴ 4,16, 261, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 13,35 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 9,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,15 (с, 1H), 9,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,99 (с, 1H).

80
3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D L⁴ 7,44, 275, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,88 (ушир.с, 1H), 9,14 (с, 2H), 9,02 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 3,94 (с, 3H). 81
3-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D L⁴ 6,05, 276, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 13,16 (ушир.с, 1H), 9,24-9,19 (м, 1H), 9,13-9,06 (м, 2H), 9,03 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 4,09 (с, 3H). 82
3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D A⁴ 9,72, 329, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,86 (ушир.с, 1H), 8,87-9,07 (м, 4H), 7,28 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,27 (с, 4H). 83
3-(1Н-имидазол-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A D L, B 4,32, 261, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,93 (с, 1H), 12,74 (с, 1H), 9,26 (м, 2H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,12 (с, 1H).

84
3-(2-этил-8-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A D L, B 6,04, 384, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,03 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,81 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,70 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H). 85
3-[4-((3S,5R)-3,5-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A D L, B 6,68, 396, A (ДМСО-D₆ плюс TFA-D, 400 МГц): 13,00 (с, 1H), 9,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,07 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7, 9 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,39-4,32 (м, 2H), 3,34-3,26 (м, 2H), 2,05-1,91 (м, 2H), 1,80-1,72 (м, 1H), 0,90 (с, 3H), 0,89 (с, 3H). 86
3-[4-(4-морфолиин-4-илпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D E⁵ 4,7, 453, A (CDCl₃, 400 МГц): 10,17 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,97-8,96 (м, 1H), 8,65 (дд, J=2,2, 0,9 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,73 (т, J=4,4 Гц, 4H), 3,59 (с, 2H), 3,04-2,97 (м, 2H), 2,57 (т, J=4,4 Гц, 4H), 2,28-2,18 (м, 1H), 2,09-1,99 (м, 2H), 1,88-1,80 (м, 2H), 1,67-1,53 (м, 2H).

87
3-[4-(4-диметиламинопиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D E³ 4,6, 411, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,84 (ушир.с, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,51 (с, 2H), 2,90-2,83 (м, 2H), 2,17 (с, 6H), 2,10-2,01 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,76-1,67 (м, 2H), 1,45-1,31 (м, 2H). 88
3-[4-(2,2-диметилморфолин-4-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G^a D R, B³ 5,95,398, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,83-3,78 (м, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,53-2,45 (м, 2H), 2,28 (с, 2H), 1,29 (с, 6H). 89
3-[4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G^a D B³ 5,98,398, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,83-3,69 (м, 2H), 3,61 (с, 2H), 2,85-2,76 (м, 2H), 1,92-1,80 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,3 Гц, 6H).

90
3-[4-((2R,6S)-3,6-диметилморфолин-4-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G^a D R, B 7,51, 442, F (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 9,02 (д, J=1, Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,22 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,82-3,69 (м, 2H), 3,68 (с, 2H), 2,89-2,80 (м, 2H), 1,99-1,88 (м, 2H), 1,51 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,18 (д, J=6,3 Гц, 6H). 91
3-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F D A, H⁷ 12,5, 331, A (ДМСО-D_6, 300 МГц): 12,90 (с, 1H), 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,3 Гц, 2H), 8,93 (д, 2,3 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 2,81-2,74 (м, 2H), 2,66-2,60 (м, 2H), 1,88-1,73 (м, 4H). 92
4-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)бензойная кислота F^b D B⁹, H⁹ 7,93, 315, A (ДМСО-D_6, 300 МГц): 13,00 (с, 1H), 9,20 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,3 Гц, 2H).

93
3-[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F^c D H³ 5,57, 382, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,90 (с, 1H), 9,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,63 (с, 4H), 3,56 (с, 2H). 94
3-[4-(2-пиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B,³ 6,23, 382, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,62-7,57 (м, 2H), 7,41-7,36 (м, 2H), 2,95-2,87 (м, 2H), 2,68-2,61 (м, 2H), 2,54 (с, 4H), 1,71-1,62 (м, 4H), 1,56-1,46 (м, 2H). 95
(Z)-3-{5-[4-(3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил}-2-метиленаминоакрилонитрил G D E 5,48, 416 (м+18), A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,36 (с, 1H), 3,81 (с, 2H), 3,40-3,34 (м, 2H), 2,42 (с, 2H), 1,46-1,38 (м, 4H), 1,08 (с, 3H).

96
3-[4-(4-метокси-4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 6,27, 412 (м+18), A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,66-7,62 (м, 2H), 7,52-7,48 (м, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,20 (с, 3H), 2,63-2,55 (м, 2H), 2,46-2,36 (м, 2H), 1,85-1,76 (м, 2H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,18 (с, 3H). 97
3-(4-тиоморфолин-4-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,98, 386, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,51-7,46 (м, 2H), 3,62 (с, 2H), 2,81-2,76 (м, 4H), 2,75-2,69 (м, 4H). 98
3-[4-(1,1-диоксо-1лямбда*6*-тиоморфолин-4-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D L, B^3,1 7,43, 418, A (ДМСО-D_6, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,82-7,77 (м, 2H), 7,54-7,49 (м, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,18-3,10 (м, 4H), 2,97-2,89 (м, 4H). 99
3-[4-(1-оксотиоморфолин-4-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,34, 402, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,81-7,76 (м, 2H), 7,53-7,48 (м, 2H), 3,66 (с, 2H), 2,97-2,84 (м, 4H), 2,82-2,62 (м, 4H).

100
3-[4-(3-оксопиперазин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 5,50, 383, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,67 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,42-3,36 (м, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,76-2,71 (м, 2H). 101
3-(4-диэтиламинометилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B,B³ 5,90, 356, A (CDCl₃, 400 МГц): 10,27 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,68 (с, 2H), 2,66-2,54 (м, 4H), 1,11 (т, J=7,1 Гц, 6H). 102
3-[4-((S)-3-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B, B³ 5,45, 384, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02-9,00 (м, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,85-3,73 (м, 1H), 3,62 (с, 2H), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,64-2,52 (м, 1H), 2,37-2,18 (м, 2H), 1,89-1,74 (м, 2H), 1,67-1,52 (м, 1H), 1,48-1,34 (м, 1H). 103
3-[4-((R)-3-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B, B³ 5,54, 384, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,02-9,00 (м, 1H), 8,90-8,87 (м, 1H), 8,70-8,66 (м, 1H), 8,50-8,48 (м, 1H), 7,66-7,61 (м, 2H), 7,50-7,45 (м, 2H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,79-2,70 (м, 1H), 2,59-2,50 (м, 1H), 2,37-2,22 (с, 2H), 1,85-1,75 (м, 2H), 1,64-1,52 (м, 1H), 1,48-1,37 (м, 1H).

104
3-[4-((3S,5S)-3,5-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D B 7,17, 396, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,54-3,40 (м, 2H), 2,44-2,35 (м, 2H), 2,12-1,98 (м, 2H), 1,94-1,82 (м, 2H), 1,31-1,24 (м, 2H), 0,94 (д, J=6,8 Гц, 6H). 105
3-(6-пиперидин-1-илметилпиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F B R³ 5,51, 369, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,99 (с, 1H), 9,16 (дд, J=5,4, 2,3 Гц, 1H), 9,09-9,07 (м, 2H), 8,95-8,93 (м, 2H), 8,21 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 2,44 (с, 4H), 1,56 (п, J=5,5 Гц, 4H), 1,47-1,41 (м, 2H). 106
3-(5-пиперидин-1-илметилпиридин-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил F B R⁶ 5,46, 369, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,99 (с, 1H), 9,48 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,07 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,65 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 3,55 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,58-1,50 (м, 4H), 1,43 (д, J=7,0 Гц, 2H). 107
3-(3-хлор-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил G D R^3/7 6,38, 402, A (CD₃OD, 400 МГц): 8,83 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 4,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 2,89 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,66 (с, 4H), 2,33-2,23 (м, 2H), 1,88-1,83 (м, 4H).

108
3-(6-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил H D B 5,62, 360, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,90 (ушир.с, 1H); 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H); 8,96 (д, J=2,3 Гц, 1H); 8,95 (д, J=1,1 Гц, 1H); 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H); 7,33 (с, 1H); 3,64 (с, 2H); 2,76-2,66 (м, 4H); 2,57 (кв., J=7,2 Гц, 2H); 1,11 (т, J=7,15 Гц, 3H). ^а 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), используемый в качестве катализатора
^b Арилйодид, используемый в реакции сочетания
^c ТГФ, используемый в качестве растворителя

[00652] Соединения примеров, представленных в таблице 5, получали из коммерчески доступных аминов с использованием общих способов мезилатного замещения, описанных выше.

Таблица 5 Пример Структура/название Способ мезилатного замещения Способ удаления защиты Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 109
3-[4-((3S,5R)-3,5-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B 6,10, 396, A (CDCl₃, 400 МГц): 9,00 (дд, J=1,1, 0,5 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=1,1, 0,5 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,91-2,88 (м, 1H), 2,90-2,84 (м, 1H), 1,79-1,68 (м, 4H), 1,55 (т, J=11 Гц, 2H), 0,86 (д, J=6,4 Гц, 6H). 110
3-[4-(4,4-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B 6,60, 396, A (CDCl₃, 400 МГц): 9,01 (с,1H), 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,65 (с, 2H), 2,56-2,48 (м, 4H), 1,47 (т, J=5,6 Гц, 4H), 0,96 (с, 6H).

111
3-[4-(3,3-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA L 6,34, 396, A (CDCl₃, 300 МГц): 10,69 (с, 1H), 9,12 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,43-2,35 (м, 2H), 2,09-2,05 (м, 2H), 1,68-1,57 (м, 2H), 1,26 (т, J=6,8 Гц, 2H), 0,97 (с, 6H). 112
3-[4-(2,2-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D B 2,31, 396, A (CDCl₃, 400 МГц): 10,07 (ушир.c, 1H), 9,09 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,44-2,39 (м, 2H), 1,52 (м, 2H), 1,38-1,30 (м, 2H), 1,16 (с, 6H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 2H). 113
3-[4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B 5,41, 384, A (CDCl₃, 400 МГц): 9,02 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,52 (м, 1H), 7,66 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,72-3,63 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 2,90-2,83 (м, 2H), 2,30-2,20 (м, 2H), 1,95-1,86 (м, 2H), 1,68-1,57 (м, 2H).

114
3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B 5,41, 370, A (CDCl₃, 400 МГц): 9,02 (с, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,44-4,38 (м, 1H), 3,81 (с, 2H), 3,74-3,54 (ушир.м, 1H), 2,94 (кв., J=8,0 Гц, 1H), 2,89-2,81 (м, 1H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,66-2,55 (м, 1H), 2,25 (дт, J=14,1, 7,0 Гц, 1H), 1,85-1,76 (м, 1H). 115
3-{4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-илметил]фенил}-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B⁶ 5,62, 412, A (CD₃OD, 400 МГц): 9,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 2H), 4,53 (с, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,28-3,19 (м, 2H), 2,72 (с, 1H), 2,68-2,49 (м, 2H), 1,94-1,82 (м, 2H), 1,70-1,60 (м, 2H), 1,52 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 1,47-1,34 (м, 2H). 116
3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C D L 5,93, 404, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 2,58-2,51 (м, 4H), 2,05-1,92 (м, 4H).

[00653] Соединения примеров, представленных в таблице 6, получали из алкинов с использованием общих способов по методу Сонагашира, описанных выше.

Таблица 6 Пример Структура/название Способ мезилатного замещения Способ удаления защиты Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 117
3-(3-диметиламинопроп-1-инил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA M 4,60, 276, A (CDCl₃, 400 МГц): 9,18 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1 Гц, 1H), 5,98 (с, 1H), 3,56-3,60 (м, 2H), 0,94-0,98 (м, 2H), 0,08 (с, 9H). 118
3-пиперидин-4-илэтинил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A A I 5,22, 302, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,87 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,00-2,93 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 1H), 2,65-2,57 (м, 2H), 1,88-1,82 (м, 2H), 1,61-1,50 (м, 2H). 119
3-пиперидин-3-илэтинил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A A I 5,25, 302, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,02 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,88 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,10 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,84-2,77 (м, 1H), 2,71-2,52 (м, 3H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,69-1,55 (м, 2H), 1,46-1,36 (м, 1H).

[00654] Соединения примеров, представленных в таблице 7, получали из коммерчески доступных фенолов или арилбромидов с использованием общих способов по методу Ульмана, описанных выше.

Таблица 7 Пример Структура/название Способ сочетания по методу Ульмана Способ удаления защиты Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 120
3-(3,5-диметоксифенокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A D I 10,1, 347, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,09 (с, 1H), 9,03 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,91 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,55 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,31 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,20 (д, J=2,2 Гц, 2H), 3,71 (с, 6H). 121
3-(3-пиперазин-1-илфенокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A A B 6,1, 371, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,98 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,84 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,52 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,20 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 3,33-3,28 (м, 4H), 3,18-3,12 (м, 4H).

122
3-(4-морфолин-4-илметилфенокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B A B 5,7, 386, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,03 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,57 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,44 (с, 2H), 2,35 (т, J=4,2 Гц, 4H). 123
3-(4-пиперидин-1-илметилфенокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B D B 6,0, 384, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,03 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,02 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,40 (с, 2H), 2,35-2,27 (м, 4H), 1,54-1,43 (м, 4H), 1,43-1,33 (д, J=7,2 Гц, 2H).

[00655] Соединения примеров, представленных в таблице 8, получали из коммерчески доступных бороновых кислот.

Таблица 8 Пример Структура/название Способ сочетания Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 124
3-(4-фторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A B, H 9,94, 289, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,09-9,00 (м, 3H), 8,95-8,90 (м, 1H), 7,86 (дд, J=8,7, 5,5 Гц, 2H), 7,46-7,33 (м, 2H). 125
3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A B 5,66, 369, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,84 (с, 1H), 9,03-8,93 (м, 4H), 7,67 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,22 (м, 4H), 2,54-2,46 (м, 4H), 2,24 (с, 3H). 126
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A G⁴ 6,90, 275, A (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,79 (с, 1H), 9,01 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,84 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 3,92 (с, 3H).

127
3-[1-(2-морфолин-4-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D D 5,0 , 374, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,98 (с, 1H), 9,04-9,02 (м, 1H), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,96-8,94 (м, 1H), 8,87 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,32 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 4,32 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,59 (т, J=4,5 Гц, 4H), 2,79 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,46 (м, 4H). 128
3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил Стилле А D 4,1, 275, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,52 (ушир.c, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79-7,76 (м, 1H), 7,18 (д, J=1,1 Гц, 1H), 3,75 (с, 3H). 129
3-(2-метоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,17, 301, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,41-7,37 (м, 2H), 7,16-7,14 (м, 1H), 7,09-7,07 (м, 1H), 3,77(с, 3H). 130
3-фенил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил С Препаративная ВЭЖХ 1,18, 271, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,06-9,01 (м, 3H), 8,99-8,91 (м, 1H), 7,79-7,77 (м, 2H), 7,54-7,50 (м, 2H), 7,38-7,42 (м, 1H).

131
3-(4-метоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил С Препаративная ВЭЖХ 1,42, 301, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,15-8,89 (м, 4H), 7,70 (ушир.2H), 7,12 (ушир.2H), 3,75 (с, 3H). 132
4-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)-N,N-диэтилбензамид С Препаративная ВЭЖХ 1,20, 370, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 7,85-7,83 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49-7,47 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,30-3,10 (м, 4H), 1,20-1,08 (м, 6H). 133
3-м-толил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,25, 285, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,90 (с, 1H), 9,04-8,97 (м, 3H), 8,92 (с, 1H), 7, 06-7,56 (м, 2H), 7,42-7,38 (м, 1H), 7,23-7,21 (м, 1H), 2,40 (с, 3H). 134
3-(4-трет-бутилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,40, 327, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,03-9,02 (м, 2H), 8,98 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 7,73-7,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55-7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 1,32 (с, 9H).

135
3-(4-изопропоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,28, 329, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,01-8,91 (м, 4H), 7,70-7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,07-7,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,71-4,65 (м, 1H), 1,29-1,28 (д, J=6,0 Гц, 6H). 136
3-(3-гидроксиметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,26, 301, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,28 (м, 4H), 7,75 (с, 1H), 7,68-7,66 (м, 1H), 7,51-7,48 (м, 1H), 7,38-7.36 (м, 1H), 5,50 (ушир.1H), 4,61 (с, 2H). 137
3-п-толил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,24, 285, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,04-8,93 (м, 4H), 7,70-7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H). 138
N-[3-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)фенил]ацетамид C Препаративная ВЭЖХ 1,27, 328, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 10,11 (с, 1H), 9,04-8,98 (м, 3H), 8,92 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,48-7,43 (м, 2H), 2,07 (с, 3H).

139
3-(4-метансульфонилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,26, 349, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,01 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,12-8,04 (м, 4H), 3,28 (с, 3H). 140
3-(2-гидроксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,05, 287, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,47-7,45 (м, 1H), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,09-7,00 (м, 2H). 141
3-(2-гидроксиметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,05, 287, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,47-7,45 (м, 1H), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,09-7,00 (м, 2H). 142
3-(2-трифторметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,25, 355, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,05 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,70-7,67 (м, 1H), 7,63-7,53 (м, 3H).

143
3-(3-метилсульфанилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,24, 317, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 9,03 (с, 2H), 8,94 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,58-7,56 (м, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,32-7,30 (м, 1H), 2,57 (с, 3H). 144
3-фуран-2-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,10, 261, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 9,00-8,99 (м, 2H), 8,92 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,06-7,05 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,65-6,55 (м, 1H). 144
3-(4-хлор-2-этоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,30, 349, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,93-8,90 (м, 2H), 8,83 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,18-7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,10-4,05 (м, 2H), 1,28-1,24 (м, 3H). 145
3-(4-этилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,56, 299, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,04-9,02 (м, 2H), 8,98 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,72-7,70 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,38-7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,69-2,64 (м, 2H), 1,20-1,24 (м, 3H). 146
3-(3,4-дифторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,48, 307, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 9,04-9,03 (м, 2H), 8,89 (с, 1H), 7,97-7,91 (м, 1H), 7,70-7,58 (м, 2H).

147
3-(2-этилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,27, 299, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,40-7,36 (м, 2H), 7,33-7,27 (м, 2H), 2,61-2,55 (м, 2H), 1,04-1,01 (м, 3H). 148
3-(2-фторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,29, 289, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,96-8,94 (м, 2H), 8,84 (с, 1H), 7,71-7,69 (м, 1H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,37-7,35 (м, 2H). 149
3-о-толил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,22, 285, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,67(с, 1H), 7,37-7,33 (м, 4H), 2,29 (с, 3H). 150
3-(4-трифторметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,56, 355, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,01 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 9,05-9,02 (м, 2H), 8,92 (с, 1H), 7,94-7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,55-7,53 (д, J=8,4 Гц, 2H).

151
3-(4-трифторметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,54, 339, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,25 (с, 1H), 9,16-9,12 (м, 2H), 9,00 (с, 1H), 8,13-8,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,98-7,96 (д, J=8,4 Гц, 1H). 152
3-(4-этоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,23, 315, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,02-9,00 (м, 2H), 8,96 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,73-7,71 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,08-7,07 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,11-4,06 (м, 2H), 1,37-1,34 (м, 3H). 153
3-(4-метилсульфанилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,24, 317, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 7,77-7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43-7,41 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,53 (с, 3H). 154
3-(3-хлор-4-этоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,27, 323, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,73 (с, 1H), 8,89-8,82 (м, 3H), 8,72 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,58-7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13-7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,04-3,99 (м, 2H), 1,25-1,14 (м, 3H).

155
3-(4-фтор-2-метоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,48, 319, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,12-7,09 (м, 1H), 6,94-6,93 (м, 1H), 3,82 (с, 3H). 156
3-(3-метоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,44, 301, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,99-8,96 (м, 2H), 8,88 (с, 1H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,32-7,28 (м, 2H), 6,98-6,89 (м, 1H), 3,81 (с, 3H). 157
3-(4-гидроксиметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,24, 301, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 9,11-9,08 (м, 2H), 9,02 (с, 1H), 7,86-7,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,57-7,55 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,35-5,20 (с, 1H), 4,65 (с, 2H). 158
3-(3-хлор-4-фторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,24, 317, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 9,03-9,02 (м, 2H), 8,88 (с, 1H), 8,06-8,03 (м, 1H), 7,84-7,81 (м, 1H), 7,61-7,56 (м, 1H).

159
N-[2-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)фенил]-ацетамид C Препаративная ВЭЖХ 1,22, 328, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,01(с, 1H), 9,46 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,53-7,45 (м, 2H), 7,42-7,39 (м, 1H), 1,93 (с, 3H). 160
3-тиофен-2-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка ТГФ и метанолом 1,46, 277, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,13 (с, 1H), 9,23-9,21 (м, 3H), 9,19-9,15 (м, 1H), 7,81-7,80 (м, 2H), 7,39-7,37 (м, 1H). 161
3-(2-хлорфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка ТГФ и метанолом 1,33, 305, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 7,63-7,16 (м, 1H), 7,54-7,61 (м, 1H), 7,48-7,45 (м, 2H). 162
3-(3-хлорфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка ТГФ и метанолом 1,28, 305, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 9,02-9,01 (м, 2H), 8,88 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,78-7,76 (м, 1H), 7,56-7,52 (м, 1H), 7,47-7,45 (м, 1H).

163
3-(3-фторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка ТГФ и метанолом 1,31, 289, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,09 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,95-8,94 (м, 2H), 8,84 (с, 1H), 7,82-7,81 (м, 2H), 7,69-7,60 (м, 1H), 7,42-7,39 (м, 1H). 164
3-(трифторметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,57, 355, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 9,04-9,02 (м, 2H), 8,90 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,68-7,67 (м, 1H), 7,65-7,63 (м, 1H), 7,73-7,41 (м, 1H). 165
3-(4-хлорфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка ТГФ и метанолом 1,57, 305, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,01-8,99 (м, 2H), 8,90 (с, 1H), 7,82-7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59-7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H). 166
3-(3-аминофенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка метанолом 0,83, 286, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,01 (с, 1H), 9,07-9,03 (м, 2H), 8,95-8,94 (м, 2H), 7,82-7,80 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,66-7,62 (с, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H).

167
3-(4-цианофенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка метанолом и ДМФА 1,12, 296, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,18 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,20-8,15 (м, 4H). 168
3-(4-гидроксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка метанолом 1,13, 287, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,80 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,89 (с, 2H), 7,60-7,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,90-6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H). 169
3-(3-цианофенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Промывка метанолом и ДМФА none (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,10 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,26-9,22 (м, 2H), 9,03 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,33-8,31 (м, 1H), 8,06-8,03 (м, 1H), 7,98-7,88 (м, 1H). 170
3-(3-трифторметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Осаждение из ДМФА 1,39, 339, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,15 (с, 2H), 7,79 (с, 2H).

171
3-(2-фтор-5-гидроксиметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C Препаративная ВЭЖХ 1,30, 319, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,96 (с, 2H), 8,83 (с, 1H), 7,61-7,51 (м, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 5,31-5,28 (м, 1H), 4,55-4,54 (д, J=5,6 Гц, 2H). 172
3-(2-метилсульфанилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,34, 317, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,49-7,38 (м, 2H), 7,35-7,25 (м, 2H), 2,38 (с, 3H). 173
3-(3-фтор-4-метоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом и ДМФА 1,50, 319, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,02-8,99 (м, 2H), 8,89 (с, 1H), 7,73-7,69 (м, 1H), 7,61-7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 1H), 3,90 (с, 3H). 174
3-(2,4-дифторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом, затем дополнительная очистка методом препаративной ВЭЖХ 1,32, 307, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,93 (с, 2H), 8,81 (с, 1H), 7,74-7,68 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 7,28-7,24 (м, 1H).

175
3-(4-хлор-3-фторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом и ДМФА 1,41, 323/325, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,04-9,01 (м, 2H), 8,87 (с, 1H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,73-7,68 (м, 2H). 176
3-(3,4-диметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом и ДМФА 1,11, 331, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,02-8,97 (м, 3H), 8,88 (с, 1H), 7,36-7,32 (м, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,08-7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,78(с, 3H). 177
3-(3,5-дифторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,35, 307, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,16 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 7,78-7,76 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,47-7,42 (м, 1H). 178
3-(2,5-дифторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,20, 307, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 7,60-7,56 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 7,33-7,31 (м, 1H).

179
3-(2,5-диметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,29, 331, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,87 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,11-7,09 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,02-7,01 (м, 1H), 6,98-6,96 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,73 (с, 3H). 181
3-(2,3-диметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,28, 331, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,01(с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,93 (с, 1H),8,82 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,18-7,16 (м, 1H), 7,13-7,12 (м, 1H), 7,04-7,01 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,54 (с, 3H). 182
3-(2,3-дифторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,32, 307, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,23 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 7,69-7,67 (м, 2H), 7,55-7,54 (м, 1H). 183
3-(2-хлор-5-метоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом и ДМФА 1,24, 335, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,19 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,70-7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 3,97 (с, 3H).

184
3-(3-фтор-5-метилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом и ДМФА 1,27, 303, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,50-7,47 (д, J=10,4 Гц, 1H), 7,11-7,09 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,44 (с, 3H). 185
3-(3-хлор-5-метоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом и ДМФА 1,40, 335, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,11 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,22-9,19 (м, 2H), 9,02 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 4,04 (с, 3H). 186
N-[4-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)фенил]-ацетамид D Препаративная ВЭЖХ 0,98, 328, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,92 (с, 1H), 10,10 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 7,74 (с, 4H), 2,07 (с, 3H).

187
N-[4-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)фенил]метансульфонамид D Промывка ТГФ и водой, затем MeCN 1,15, 364, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,88 (с, 1H), 9,01-9,00 (м, 2H), 8,96 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,77-7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,33 (д, J=8,4, 2H), 3,02 (с, 3H). 188
3-(3-метансульфонилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,15, 349, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,01 (с, 1H), 9,23 (с, 1H), 9,13 (с, 1H),9,06 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,20-8,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,98-7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85-7,81 (м, 1H), 3,33 (с, 3H). 189
4-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)-N,N-диметилбензолсульфонамид C Препаративная ВЭЖХ 1,11, 378, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,01 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,10-8,08 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91-7,89 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,66 (с, 6H). 190
3-(6-циано-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил)-N,N-диметилбензолсульфонамид C Препаративная ВЭЖХ 1,22, 378, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,01 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,19-8,17 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,80-7,84 (м, 2H), 2,68 (с, 6H)

191
3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,21, 305, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,92 (с, 1H), 9,04-9,00 (м, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,62-6,59 (м, 1H). 192
3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,21, 305, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,86 (с, 1H), 9,74 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,94-8,92 (м, 2H), 8,85 (с, 1H), 7,27-7,23 (м, 1H), 7,07-6,95 (м, 2H). 193
3-(3-фторпиридин-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Промывка метанолом 1,06, 290, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,15 (с, 1H), 9,14(с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,00-8,99 (м, 2H), 8,78 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,86-7,83 (м, 1H). 194
амид 3-(4-гидроксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты C Препаративная ВЭЖХ 0,85, 305, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,15 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,87-8,86 (м, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,65-7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,52 (с, 1H), 6,91-6,89 (д, J=8,8 Гц, 2H).

195
3-(3-изопропилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D Препаративная ВЭЖХ 0,98, 313, C (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,96 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,02-8,99 (м, 2H), 8,94 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,60-7,58 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,30-7,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,00-2,97 (м, 1H), 1,28-1,27 (д, J=6,8 Гц, 6H).

[00656] Условия препаративной ВЭЖХ, используемые в таблице 8

[00657] Система автоочистки, снабженная колонкой YMC s-5 мкм RP (12 мкм, 250×20 мм; скорость потока 15 мл/мин; растворитель A: 0,1%TFA/вода; растворитель B: 0,1% TFA/CH₃CN; градиент: 30-60%B в течение 13 мин; сбор фракций с использованием УФ-детектора.

Время (мин) Скорость потока (мл/мин) Растворитель А% Растворитель В% 0 15 30 70 12 15 60 40 12,2 18 100 0 15,2 18 100 0 17 15 30 70

[00658] Соединения примеров, представленных в таблице 9, получали, следуя общим способам Мицунобу, с последующим использованием общих способов удаления защиты, описанных выше.

Таблица 9 Пример Структура/название Способ Мицунобу Способ удаления защиты Конечная очистка Способ (способы) ЖХМС R _T , M+H+, Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 196
3-[2-(диметиламино)этокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 2,70, 282, E (400 МГц, ДМСО-D₆): 12,66 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,22 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,71 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,26 (с, 6H). 197
3-[3-диметиламино)пропокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 2,79, 296, E (400 МГц, ДМСО-D₆): 12,65 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,16 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,41 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,17 (с, 6H), 1,94 (п, J=6,8 Гц, 2H). 198
3-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 6,46, 294, D 400 МГц, ДМСО-D₆): 8,93 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,43-8,35 (м, 2H), 4,47-4,35 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 2,99 (дт, J=12,9, 4,1 Гц, 2H), 2,62-2,53 (м, 1H), 1,99 (м, 2H), 1,59-1,42 (м, 2H), 1,18 (м, 1H).

199
3-(2-(этиламино)этокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 6,04, 282, D (400 МГц, ДМСО-D₆): 8,99 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,48 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,45-8,41 (м, 1H), 4,18 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,97 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,64 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H) 200
3-(пирролидин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 2,77, 294, E (500 МГц, ДМСО-D₆): 8,99 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,85 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 4,12-4,01 (м, 2H), 3,64-3,56 (м, 2H), 3,00-2,89 (м, 2H), 2,01-1,93 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,58 (м, 1H). 201
3-((S)-пирролидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 2,65, 280, E (400 МГц, ДМСО-D₆): 8,99 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,43 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,41 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,00 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=12,4, 5,2 Гц, 2H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,94-2,85 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 1,96-1,85 (м, 1H). 202
3-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 7,06, 322, D (400 МГц, ДМСО-D₆): 12,65 (с, 1H), 8,98 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,86 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,10-3,93 (м, 2H), 2,84 (д, J=10,1 Гц, 1H), 2,71-2,56 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 2,13-2,01 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,81-1,71 (м, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,60-1,43 (м, 1H), 1,24 (с, 1H), 1,21-1,06 (м, 1H).

203
3-(пиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 6,48, 294, D (400 МГц, ДМСО-D₆): 8,96 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,43 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 2,84-2,75 (м, 1H), 2,64-2,51 (м, 2H), 2,11 (с, 1H), 1,76-1,67 (м, 1H), 1,51 (м, 2H). 204
3-(2-метоксиэтокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 9,04, 269, D (400 МГц, ДМСО-D₆): 12,66 (с, 1H), 8,98 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,84 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,29-4,23 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,35 (с, 3H). 205
3-этокси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B F I 10,53, 239, D (400 МГц, ДМСО-D₆): 8,96 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,82 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,19 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H).

[00659] Пример 206: 3-(2,3-Дигидроиндол-1-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00660] Стадия 1: 3-(2,3-Дигидроиндол-1-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00661] Индолин (67 мг, 0,56 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (210 мг, 0,52 ммоль), трехосновного фосфата калия (164 мг, 0,77 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диизопропоксибифенил-2-ил)фосфана (88 мг, 0,19 ммоль) в безводном толуоле (5,0 мл). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 минут, нагревали при 110°C в течение 18 часов и затем давали охладиться до температуры окружающей среды. Полученную смесь выливали в воду (40 мл) и экстрагировали DCM (2×40 мл). Объединенную органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в циклогексане), выделенное твердое вещество растирали со смесью простой диэтиловый эфир/пентан и сушили воздухом, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (124 мг, 54%). ЖХМС (способ B): R_T=4,83 мин, M+H⁺=442.

[00662] Стадия 2: 3-(2,3-Дигидроиндол-1-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00663] 3-(2,3-Дигидроиндол-1-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (124 мг) подвергали удалению защиты по общему способу A. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-20% MeOH в DCM), затем ВЭЖХ (20-90% MeCN в течение 30 минут, 15 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (10,5 мг).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,70 (с, 1H), 9,00 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,96 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,11-7,01 (м, 2H), 6,76 (тд, J=7,1, 1,4 Гц, 1H), 4,05 (т, J=8,4 Гц, 2H), 3,17 (т, J=8,4 Гц, 2H). ЖХМС (способ A): R_T=10,52 мин, M+H⁺=311.

[00664] Пример 207: 3-[4-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00665] Стадия 1: 8-(4-Бромбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он

[00666] Перемешиваемый раствор 1-бром-4-бромметилбензола (0,39 г, 1,56 ммоль), триэтиламина (0,45 мл, 3,20 ммоль) и 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (0,33 мл, 2,32 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-100% DCM в этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (400 мг, 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,48-7,43 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,49-3,43 (м, 2H), 2,66 (дд, J=16,0, 4,3 Гц, 2H), 2,26-2,17 (м, 2H), 2,14-2,06 (м, 2H), 1,66-1,56 (с, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=1,86 мин, M+H⁺=294/296.

[00667] Стадия 2: 8-(4-Бромбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол

[00668] Борогидрид натрия (95 мг, 1,50 ммоль) добавляли к раствору 8-(4-бромбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (0,22 г, 0,75 ммоль) в метаноле (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали в DCM (3×20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (200 мг, 90%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,43 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 3H), 7,29-7,23 (м, 2H), 3,60-3,45 (м, 2H), 3,23-3,10 (м, 2H), 2,16-1,40 (м, 8H). ЖХМС (способ B): R_T=1,90 мин, M+H⁺=296/298.

[00669] Стадия 3: 3-[4-[3-Гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил)фенил]-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00670] Дегазированную смесь 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (217 мг, 0,48 ммоль), 8-(4-бромбензил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола (157 мг, 0,53 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (33 мг, 5% моль) и карбоната цезия (157 мг, 0,48 ммоль) в смеси DME (5 мл), IMS (2 мл) и воды (1,3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-5% (2н раствор аммиака в MeOH) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (155 мг, 60%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,21-9,17 (м, 1H), 8,95 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,67-7,53 (м, 4H), 6,04 (с, 2H), 3,70-3,58 (м, 4H), 3,35-3,15 (м, 2H), 2,20-1,60 (м, 10H), 0,95 (т, J=8,2 Гц, 2H), 0,00 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=2,92 мин, M+H⁺=540.

[00671] Стадия 4: O-(8-{4-[6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иловый) эфир имидазол-1-карботиокислоты

[00672] Раствор 3-[4-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил)фенил]-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (155 мг, 0,29 ммоль), DMAP (5 мг, каталитическое количество) и N,N'-тиокарбонилдиимидазола (455 мг, 8,76 ммоль) в DCM (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Охлажденную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-5% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (182 мг, 97%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,28-9,25 (м, 1H), 9,04 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1H), 8,69-8,66 (м, 1H), 8,51 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,47-8,39 (м, 1H), 7,81-7,61 (м, 5H), 7,15-7,10 (м, 1H), 6,12 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 3,76-3,61 (м, 4H), 2,32-2,17 (м, 4H), 2,13-1,93 (м, 5H), 1,08-0,96 (м, 2H), 0,00 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=3,13 мин, M+H⁺=650.

[00673] Стадия 5: 3-[4-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил)фенил]-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00674] К раствору O-(8-{4-[6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-ил]бензил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)эфира имидазол-1-карботиокислоты (182 мг, 0,28 ммоль) и AIBN (60 мг, 0,36 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере аргона добавляли гидрид трибутилолова (0,58 мл, 1,85 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 15 минут, затем давали охладиться до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-5% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (123 мг, 84%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,26 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,72-7,60 (м, 4H), 6,12 (с, 2H), 3,74-3,65 (м, 4H), 3,37-3,22 (м, 2H), 2,16-1,40 (м, 10H), 1,06-0,97 (м, 2H), 0,00 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=2,96 мин, M+H⁺=524.

[00675] Стадия 6: 3-[4-(3-Гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил)фенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00676] Получали раствор 3-[4-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-илметил)фенил]-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (120 мг, 0,23 ммоль) в TBAF (1н в ТГФ, 3 мл) и реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 16 часов. Смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-20% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (85 мг, 94%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58-7,51 (м, 2H), 3,64-3,57 (м, 2H), 3,39-3,37 (м, 2H), 2,11-2,04 (м, 2H), 1,90-1,72 (м, 2H), 1,68-1,33 (м, 6H). ЖХМС (способ A): R_T=6,31 мин, M+H⁺=394.

[00677] Пример 208: 6-Циано-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-N-оксид

[00678] Смесь 6-циано-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (110 мг, 0,30 ммоль) и 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридина (102 мг, 0,39 ммоль) в DCM (5,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали DCM (3×20 мл), с получением ярко-желтого твердого вещества (100 мг, 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 8,98 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,66 (м, 4H), 4,43 (с, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,59 (м, 4H), 1,34 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=8,82 мин, M+H⁺=384.

[00679] Пример 209: 3-[4-(1-Этилпиперидин-2-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00680] Стадия 1: 2-(4-Бромфенил)пиридин

[00681] 1,4-Дибромбензол (5,90 г, 25,0 ммоль) растворяли в безводном диэтиловом эфире (40 мл) и продували аргоном, затем раствор охлаждали до -78°C и добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5M в гексане, 10,2 мл, 25,6 ммоль) со скоростью, при которой температуру поддерживали ниже -70°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, затем добавляли по каплям 2-фторпиридин (1,72 мл, 20,0 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°C в течение 1 часа, затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали 5% раствором HCl (3×200 мл), затем pH водной фазы доводили до 10 добавлением гидроксида калия и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3×200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,71-8,66 (м, 1H), 7,91-7,85 (м, 2H), 7,79-7,67 (м, 2H), 7,64-7,57 (м, 2H), 7,28-7,22 (м, 1H).

[00682] Стадия 2: 2-(4-Бромфенил)-1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридин

[00683] К раствору 2-(4-бромфенил)пиридина (2,7 г, 11,5 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли этилйодид (1,9 мл, 23,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, затем упаривали и полученный остаток растворяли в метаноле (100 мл) перед добавлением порциями борогидрида натрия (1,5 г, 39,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем упаривали и добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 100 г колонка, 50% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 29%), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,47-7,42 (м, 2H), 7,24-7,19 (м, 2H), 5,86-5,74 (м, 2H), 3,47-3,35 (м, 2H), 2,98-2,87 (м, 1H), 2,64-2,46 (м, 1H), 2,33-2,26 (м, 2H), 2,13-2,00 (м, 1H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[00684] Стадия 3: 3-[4-(1-Этилпиперидин-2-ил)фенил]-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00685] Дегазированную смесь 2-(4-бромфенил)-1-этил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (0,13 г, 0,49 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (0,20 г, 0,44 ммоль), карбоната цезия (0,15 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30 мг) в DME (5 мл), IMS (2 мл) и воде (1,3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 0-100% (5% метанол в DCM)), с получением бесцветного остатка (95 мг). Полученный остаток растворяли в IMS (10 мл) и колбу дегазировали азотом. Добавляли палладий на углероде (10% масс., 11 мг) и реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 16 часов. Твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (85 мг), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CHCl₃, 400 МГц,): 9,18 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,42 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,60-7,53 (м, 2H), 6,04 (с, 2H), 3,67-3,59 (м, 2H), 3,40-3,20 (м, 2H), 2,79-2,67 (м, 1H), 2,37-2,16 (м, 2H), 1,93-1,73 (м, 4H), 1,46-1,35 (м, 2H), 1,34-1,20 (м, 2H), 1,05-0,78 (м, 3H), -0,07 (с, 9H).

[00686] Стадия 4: 3-[4-(1-Этилпиперидин-2-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00687] Раствор 3-[4-(1-этилпиперидин-2-ил)фенил]-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (75 мг, 0,147 ммоль) в TBAF (IM в ТГФ, 1,5 мл, 1,47 ммоль) нагревали при 55°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Biotage 50 г колонка, 0-100% (10% метанола в DCM)), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,89 (с, 1H), 9,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,93 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,16-3,07 (м, 2H), 2,54-2,42 (м, 1H), 2,11-1,93 (м, 2H), 1,79-1,64 (м, 3H), 1,63-1,20 (м, 3H), 0,89 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС (способ A): R_T=6,23 мин; M+H⁺=382

[00688] Пример 210: 3-(Оксазол-2-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00689] Раствор 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (101 мг, 0,369 ммоль) и хлорида лития (46,9 мг, 1,11 ммоль) в ДМФА (0,63 мл) обрабатывали DIPEA (161 мкл, 0,922 ммоль) и 2-(три-н-бутилстаннил)оксазолом (232 мкл, 1,11 ммоль) и затем дегазировали барботированием азота в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (21,3 мг, 18,4 мкмоль, 5,0% моль) и смесь нагревали при 165°C в течение 15 часов. Смеси давали охладиться и обрабатывали насыщенным водным раствором фторида калия при температуре окружающей среды. Полученные твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали 20% раствором метанола в DCM и водой. Фильтрат фильтровали через слой целита, промывая 20% раствором метанола в DCM. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали в 20% раствор метанола в DCM и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в AcOH при обработке ультразвуком и нагревании, фильтровали горячим и давали охладиться. Полученную суспензию обрабатывали водой, затем фильтровали и собирали рыжевато-серое твердое вещество, которое снова растворяли в ДМФА и очищали препаративной ВЭЖХ [2-60% MeCN/вода, модифицированная 0,1% гидроксида аммония], с получением рыжевато-коричневого твердого вещества (43,5 мг, 45%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 9,29 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,26 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,03 (м, 1H), 8,97 (м, 1H), 8,28 (м, 1H), 7,43 (м, 1H). ЖХМС (способ D): R_T=8,29 мин, M+H⁺=262.

[00690] Пример 211: 3-(Тиазол-2-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00691] Раствор 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (100 мг, 0,366 ммоль) и хлорида лития (46,6 мг, 1,10 ммоль) в ДМФА (0,63 мл) обрабатывали DIPEA (159 мкл, 0,915 ммоль) и 2-(три-н-бутилстаннил)тиазолом (345 мкл, 1,10 ммоль) и затем дегазировали барботированием азота в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (21,2 мг, 18,3 мкмоль, 5,0% моль) и смесь нагревали при 165°C в течение 15 часов. Смеси давали охладиться и обрабатывали насыщенным водным раствором фторида калия при температуре окружающей среды. Полученные твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали 20% раствором метанола в DCM и водой. Фильтрат фильтровали через слой целита, промывая 20% раствором метанола в DCM. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали в 20% раствор метанола в DCM и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в AcOH при обработке ультразвуком и нагревании, фильтровали горячим и давали охладиться. Полученную суспензию обрабатывали водой, затем фильтровали и собирали не совсем белое твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ [0-30% MeCN/вода, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты], с получением не совсем белого твердого вещества в виде порошка (5,0 мг, 18%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 9,26 (с, 1H), 9,24 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 7,96 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=3,2 Гц, 1H). ЖХМС (способ D): R_T=9,31 мин, M+H⁺=278.

[00692] Пример 212: 3-Этиламино-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00693] Стадия 1: 3-(трет-Бутилкарбонил)этиламино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00694] К раствору 3-трет-бутилкарбониламино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (108 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли гидрид натрия (14,2 мг, 0,59 ммоль). После завершения барботирования добавляли йодэтан (47,3 мкл, 0,592 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 55°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc, слои разделяли и водную фазу экстрагировали в EtOAc. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc и абсорбировали на силикагеле для очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, Biotage, 1-50% EtOAc в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла (96 мг, 83%).

[00695] Стадия 2: 3-этиламино-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00696] Раствор 3-(трет-бутилкарбонил)этиламино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (161 мг, 0,345 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мкл) обрабатывали 48% водным раствором бромистоводородной кислоты (500 мкл) и нагревали при 75°C в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь подщелачивали до pH 12 6н водным раствором гидроксида натрия и затем доводили до pH 7-9 добавлением по каплям 1н раствора хлористоводородной кислоты. Твердое вещество отделяли центрифугированием, водную надосадочную жидкость сливали и твердое вещество растворяли в 1-2 мл ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ (5-85% MeCN в воде (0,1% NH₄OH) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (22 мг, 26%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): 8,89 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,78 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,76 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,20-3,07 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС (способ E): R_T=2,69 мин, M+H⁺=238,1.

[00697] Пример 213: 3-(1-Пирролидинилкарбониламино)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00698] Стадия 1: 3-Амино-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00699] Раствор 3-трет-бутилкарбониламино-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (101 мг, 0,229 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) обрабатывали раствором 4M HCl в 1,4-диоксане (6 мл). Через 1 час к реакционной смеси добавляли дополнительную порцию 4,0M HCl в 1,4-диоксане (1,5 мл). По прошествии 4,5 часов при температуре окружающей среды растворитель выпаривали, с получением оранжевого твердого вещества (70 мг, количественный выход). Твердое вещество использовали без очистки.

[00700] Стадия 2: 3-(1-Пирролидинилкарбониламино)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00701] Раствор 3-амино-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (47,9 мг, 0,229 ммоль) в пиридине (6,1 мл) обрабатывали пирролидин-1-карбонилхлоридом (83,4 мкл, 0,755 ммоль) и нагревали при 60°C в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем разбавляли 20% раствором MeOH в DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали 20% MeOH в DCM, объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси DCM/метанол, абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4 г колонка, Biotage, 1-20% метаноле в DCM, содержащем 0,1% 7н раствора аммиака в MeOH). Сбор соответствующих фракций давал желтое твердое вещество, которое дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (5-85% MeCN в воде (0,1% NH₄OH) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (8,0 мг, 11%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 12,92 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,70 (дд, J=4,7, 1,4 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H), 4,71 (дд, J=8,7, 4,6 Гц, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,07 (м, 4H), 1,92 (м, 2H). ЖХМС (способ E): R_T=3,36 мин, M+H⁺=307.

[00702] Пример 214: 3-Хлор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00703] Раствор 3-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (24,2 мг, 67,4 мкмоль) в ТГФ (1,3 мл) обрабатывали TBAF (398 мкл, 1,35 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в DCM/EtOAc, абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4 г колонка, Biotage, 1-20% метанол в DCM, содержащем 0,1% 7н раствора аммиака в MeOH). Сбор соответствующих фракций давал твердое вещество, которое дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (5-85% MeCN в воде (0,1% NH₄OH) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (10 мг, 66%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 13,07 (с, 1H), 9,05 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,92 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,4 Гц, 1H). ЖХМС (способ E): R_T=3,98 мин, M+H⁺=229.

[00704] Пример 215: 3-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-инил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00705] Стадия 1: 3-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-инил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00706] В высушенной пламенем колбе смесь 3-бром-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (203 мг, 0,503 ммоль) и йодида меди(I) (9,58 мг, 50,3 мкмоль) в 1,4-диоксане (5,3 мл) дегазировали и продували азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58,1 мг, 50,3 мкмоль) и 2-метил-3-бутин-2-ол (244 мкл, 2,52 ммоль) и реакционную смесь дегазировали, продували азотом и нагревали при 105°C в течение 70 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и водой, слои разделяли и водную фазу экстрагировали в DCM. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc и абсорбировали на силикагеле для очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25 г колонка, Biotage, 1-100% EtOAc в гептане), с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде бело-желтого твердого вещества (254 мг, 124%). Твердое вещество использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц,): 9,33 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,76 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,03 (с, 2H), 5,55 (с, 1H), 3,57 (т, J=7,9 Гц, 2H), 1,51 (с, 6H), 0,82 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,16 (с, 9H).

[00707] Стадия 2: 3-(3-Гидрокси-3-метилбут-1-инил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00708] Раствор 3-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (254 мг, 0,624 ммоль) в ТГФ (12 мл) обрабатывали TBAF (3,7 мл, 12,5 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 24 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в DCM, абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (Biotage, 25 г, 1-100% EtOAc в гептане). Светло-оранжевое твердое вещество дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (5-85% MeCN в воде (0,1% NH₄OH) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (21 мг, 12%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц,): 12,99 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,53 (с, 1H), 1,55 (с, 6H). ЖХМС (способ D): R_T=9,66 мин, M+H⁺=277.

[00709] Пример 216: 3-Гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00710] Раствор 3-гидрокси-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (90,9 мг, 0,267 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мкл) обрабатывали 48% водным раствором бромистоводородной кислоты (500 мкл) и нагревали при 75°C в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь подщелачивали до pH 12 6н водным раствором гидроксида натрия и затем доводили до pH 7-9 добавлением по каплям 1н раствора хлористоводородной кислоты. Твердое вещество отделяли центрифугированием, водную надосадочную жидкость сливали и твердое вещество растворяли в 1-2 мл ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (19 мг, 33%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц,): 12,51 (с, 1H), 9,94 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,08 (д, J=2,7 Гц, 1H). ЖХМС (способ E): R_T=2,90 мин, M+H⁺=211.

[00711] Пример 217: 3-(Пиридин-2-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00712] Раствор 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (150 мг, 0,549 ммоль) и хлорид лития (69,9 мг, 1,65 ммоль) в ДМФА (0,94 мл) обрабатывали DIPEA (239 мкл, 1,37 ммоль) и 2-(трибутилстаннил)пиридином (607 мкл, 1,65 ммоль) и затем дегазировали барботированием азота в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31,7 мг, 27,5 мкмоль, 5,0% моль) и смесь нагревали при 165°C в течение 15 часов. Смеси давали охладиться и обрабатывали насыщенным водным раствором фторида калия при температуре окружающей среды. Полученные твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали 20% раствором метанола в DCM и водой. Фильтрат фильтровали через слой целита, промывая 20% раствором метанола в DCM. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали в 20% раствор метанола в DCM и объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, с получением твердого остатка. Полученное твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN/вода, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты), с получением не совсем белого твердого вещества в виде порошка (8,9 мг, 6,0%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц,): 13,01 (с, 1H), 9,49 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,43 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,04 (дд, J=11,6, 0,8 Гц, 2H), 8,75 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,98 (тд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=6,7, 4,9 Гц, 1H). ЖХМС (способ D): R_T=7,26 мин, M+H⁺=272.

[00713] Соединения примеров, представленных в таблице 10, получали, следуя методикам, описанным выше, с использованием подходящих исходных веществ, реагентов, и следуя методикам, описанным в общих способах.

Таблица 10 Пример Структура/название Общий способ алкилирования Общий способ удаления защиты Конечная очистка Способ (способы) ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 218
4-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 5,67, 294, D (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,97 (с, 1H), 8,52 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,10 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,95 (м, 1H), 3,11-3,03 (м, 2H), 2,76 (м, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,88-1,67 (м, 2H). 219
4-[2-(диэтиламино)этокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 6,00, 310, D (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,76 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,06 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,41 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,02 (с, 2H), 2,65 (д, J=6,8 Гц, 4H), 1,04 (т, J=7,1 Гц, 6H).

220
4-[2-(этиламино)этокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 5,68, 282, D (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,97 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,54 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,05 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,41 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,13 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,72 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H). 221
(R)-4-(пирролидин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 5,94, 294, D (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,98 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,56 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,06 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,41 (м, 4,4 Гц, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,07 (м, 2H), 2,08 (м, 1H), 1,84 (м, 2H), 1,65 (м, 1H). 222
(S)-4-(пирролидин-2-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 5,87, 294, D (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,97 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,70-3,55 (м, 1H), 2,90 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,98 (м, 1H), 1,85-1,64 (м, 2H), 1,65-1,45 (м, 1H).

223
4-(азетидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 5,27, 266, D (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,98 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,51 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,46-5,30 (м, 1H), 4,01-3,86 (м, 2H), 3,86-3,72 (м, 2H). 224
(R)-4-(пирролидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 5,56, 280, D (ДМСО-D₆, 500 МГц): 8,95 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,27 (с, 1H), 3,13 (м, 2H), 3,10-3,05 (м, 1H), 2,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,19 (м, 1H), 2,01 (м, 1H). 225
(S)-4-(пирролидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 5,53, 280, D (ДМСО-D₆, 500 МГц): 8,95 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,01 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,28 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,16-3,13 (м, 1H), 3,13-3,08 (м, 1H), 2,88 (м, 1H), 2,21 (м, 1H), 2,07-1,99 (м, 1H).

226
(R)-4-(пиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 6,10, 294, D (ДМСО-D₆, 500 МГц): 8,96 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,53 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,51 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,72 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,82-2,76 (м, 1H), 2,68-2,61 (м, 1H), 2,13 (с, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,76 (м, 1H), 1,53 (м, 1H). 227
(R)-4-(пиперидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 6,26, 308, D (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,97 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,02 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,23 (д, J=6,4 Гц, 2H), δ 3,16 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,15 (м, 2H), 1,91 (д, J=9,6 Гц, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,57-1,19 (м, 3H). 228
(S)-4-(пиперидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 6,31, 308, D (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,97 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,03 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,23 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,17 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,15 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,54-1,20 (м, 3H).

229
(R)-4-(пирролидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 2,61, 294, E (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,98 (с, 1H), 8,55 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,04 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,32 (м, 2H), 3,21 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 1H), 2,92-2,85 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,65 (м, 1H). 230
(S)-4-(пирролидин-3-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 2,66, 294, E (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,96 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=5,7 Гц,1H), 8,42 (с, 1H), 7,01 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,06 (м, 1H), 2,91 (м, 9,1, 1H), 2,88-2,64 (м, 3H), 1,98 (м, 7,9, 1H), 1,56 (м, 1H). 231
4-(пиперидин-4-илметокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C F T 2,67, 308, E (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,97 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,05 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,22 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,05 (д, J=11,8 Гц, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,83 (д, J=10,9 Гц, 2H), 1,41-1,26 (м, 2H).

[00715] Пример 232: 4-(Пиперидин-4-иламино)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00716] Стадия 1: трет-Бутил 4-{6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-иламино}пиперидин-1-карбоксилат

[00717] Смесь 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила с 4-хлор-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрилом (6,5:1, 85 мг, 0,24 ммоль), трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата (240 мг, 1,2 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (20 мг, 0,04 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (16 мг, 0,02 ммоль) и карбоната цезия (150 мг, 0,47 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) герметично закрывали и нагревали при 110°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г, ISCO, 5-75% этилацетата в гептане), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (80 мг, 60%).

[00718] Стадия 2: 4-(Пиперидин-4-иламино)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00719] трет-Бутил 4-{6-циано-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-4-иламино}пиперидин-1-карбоксилат (80 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,4 мл) и затем обрабатывали 48% раствором HBr(водн.) (0,5 мл) и нагревали при 75°C в течение 15 минут. Охлажденную реакционную смесь затем подщелачивали до pH ~12 добавлением по каплям 6н раствора гидроксида натрия и затем сразу подкисляли до pH ~8-9 добавлением по каплям концентрированной хлористоводородной кислоты, с получением мутного осадка. Твердое вещество отделяли центрифугированием, растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ (5-85% метанола в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, 30% от двух стадий).

¹H ЯМР(ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,08 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,20 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,63 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,11 (м, 2H), 2,71 (м, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,70 (м, 2H). ЖХМС (способ E): R_T=2,28 мин, M+H⁺=293.

[00720] Соединения примеров в таблице 11 получали, следуя общим методикам Сузуки, описанным выше.

Таблица 11 Пример Структура/название Способ сочетания Галогенидное или мезилатное замещение Способ удаления защиты Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 233
5-(3-метиламинопропил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил L D/E - B 5,21, 346, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,14 (д, J=0,8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,53 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,10 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,54 (с, 3H), 2,16-2,06 (м, 2H). 234
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил L D - B 5,35, 385, A (CD₃OD, 400 МГц): 8,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,82-8,79 (м, 1H), 8,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,13-8,10 (м, 1H), 7,97 (д, J=0,8 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,53 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,75 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,57 (м, 4H), 2,09 (м, J=7,7 Гц, 2H), 1,78-1,71 (м, 4H).

235
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(3-морфолин-4-ил-пропил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил L D/E - B 5,50, 402, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,83 (с, 1H), 8,96 (т, J=2,1 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,70 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,07 (д, J=0,8 Гц, 1H), 3,97-3,90 (м, 3H), 3,52 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,43 (т, J=4,4 Гц, 4H), 2,47 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,27 (с, 4H), 2,03-1,93 (м, 2H). 236
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-пиперидин-4-илметил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил M NA E B 6,08, 372, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,99 (с, 1H), 12,66 (с, 1H), 9,01 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,70 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,50 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,30 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,86 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 1,90 (д, J=13,9 Гц, 2H), 1,71 (т, J=13,0 Гц, 2H). 237
5-(1-этилпиперидин-4-илметил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил M F D C 5,96, 400, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,82 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,04 (д, J=0,8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,40 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,82 (д, J=10,9 Гц, 2H), 2,23 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,82-1,61 (м, 5H), 1,55-1,41 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,1 Гц, 3H).

238
5-(1-этилпиперидин-4-илметил)-2-пиридин-4-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил M† F D C 3,73, 397, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,03 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75-8,70 (м, 2), 7,94-7,89 (м, 2H), 3,46 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,87-2,79 (м, 2H), 2,24 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,90-1,59 (м, 5H), 1,57-1,42 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,1 Гц, 3H). † Отклонение от способа: 9-бензолсульфонил 5-бром-3-пиридин-4-ил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил использовали вместо 9-бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00721] Соединения примеров, представленных в таблице 12, получали, следуя общим методикам Мицунобу, с последующим использованием общего способа сочетания Сузуки, описанного выше.

Таблица 12 Пример Структура/название Аминоспирт Способ Мицунобу Способ сочетания Способ удаления защиты Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 239
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N F R³ 5,38, 374, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,07 (с, 1H), 9,00 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,95 (с, 2H), 8,85 (с, 1H), 8,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,07 (д, J=0,8 Гц, 1H), 5,01-4,94 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,42 (д, J=12,0 Гц, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,34-2,18 (м, 4H).

240
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-((S)-пиперидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 3-(S)-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N F R³ 5,37, 374, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,14 (с, 1H), 9,42 (с, 2H), 9,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 5,01 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,72 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,51 (д, J=10,1 Гц, 1H), 3,24-3,11 (м, 1H), 3,09 (д, J=9,9 Гц, 1H), 2,18 (с, 1H), 2,13-1,93 (м, 2H), 1,75 (д, J=12,3 Гц, 1H). 241
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N NA E² 5,44, 402, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,92 (с, 1H), 8,97 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 4,81-4,74 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,91-2,83 (м, 2H), 2,35 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,12 (д, J=11,7 Гц, 4H), 2,05-1,94 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H).

242
3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A S 4,55, 469, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,23 (с, 1H), 11,52 (с, 1H), 9,07 (д, J=2,4 Гц, 2H), 8,88 (с, 1H), 8,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=7,8 Гц, 2H), 5,07-4,99 (м, 1H), 4,42 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,97 (д, J=12,7 Гц, 2H), 3,85 (т, J=12,1 Гц, 2H), 3,43-3,35 (м, 2H), 3,28 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,12 (с, 4H), 2,33-2,16 (м, 4H). 243
3-[4-(4-,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенил]-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A S 4,93, 503, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,21 (с, 1H), 11,75 (с, 1H), 9,10-8,96 (м, 3H), 8,86-8,82 (м, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,80 (д, J=7,8 Гц, 2H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,52-3,30 (м, 4H), 3,21-3,15 (м, 2H), 3,10 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,33-2,17 (м, 5H).

244
5-(пиперидин-4-илокси)-3-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A S 5,14, 535, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,25 (с, 1H), 11,25 (с, 1H), 9,10 (д, J=2,4 Гц, 3H), 8,89 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,83 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,09-5,02 (м, 1H), 4,39 (д, J=5,0 Гц, 2H), 3,50 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,46-3,36 (м, 2H), 3,19-2,96 (м, 4H), 2,69 (с, 1H), 2,35-2,19 (м, 4H), 2,10-1,91 (м, 4H). 245
3-(4-гидроксиметилфенил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A S 5,62, 400, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,17 (с, 1H) 9,07 (д, J=10,0 Гц, 1H), 9,02 (т, J=2,2 Гц, 1H), 8,95-8,84 (м, 1H), 8,91-8,82 (м, 1H), 8,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,39 (м, 2H), 3,10 (д, J=11,3 Гц, 2H) 2,31-2,12 (м, 4H).

246
5-(пиперидин-4-илокси)-3-пиридин-4-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A R⁷ 4,16, 371, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,52 (с, 1H), 9,33 (д, J=2,2 Гц, 1H),9,30 (с, 1H); 9,19 (с, 1H), 8,96 (д, J=6,2 Гц, 2H), 8,94-8,90 (м, 2H), 8,53 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,12-5,03 (м, 1H), 3,39 (с, 2H), 3,11 (т, J=8,8 Гц, 2H) 2,34-2,28 (м, 4H). 247
5-(пиперидин-4-илокси)-3-пиридин-3-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A R⁷ 4,58, 371, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,36 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,16 (д, J=2,3 Гц, 2H), 8,90 (с, 1H), 8,84-8,77 (м, 3H), 7,95 (дд, J=8,1, 5,3 Гц, 1H), 5,09-5,01 (м, 1H), 3,38 (д, J=11,8 Гц, 2H), 3,10 (д, J=10,4 Гц, 2H), 2,31-2,22 (м, 4H). 248
3-(4-метоксипиридин-3-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A R⁷ 4,11, 401, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,35 (с, 1H), 9,19 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 8,95-8,93 (м, 1H), 8,91-8,82 (м, 2H), 8,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,04-4,97 (м, 1H), 4,16 (с, 3H), 3,38 (м, 2H), 3,09 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,32-2,16 (м, 4H).

249
3-(5-метоксипиридин-3-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A R⁷ 5,23, 401, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,35 (с, 1H), 9,16 (д, J=2,2 Гц, 2H), 8,99 (с, 1H), 8,90-8,86 (м, 2H), 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 5,10-5,02 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,38 (м, 2H), 3,11 (д, J=11,0 Гц, 2H), 2,34-2,17 (м, 4H). 250
3-(2-метоксипиридин-3-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N B C² 5,78, 401, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,86 (т, J=2,2 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=5,0, 1,8 Гц, 1H), 7,99-7,94 (м, 1H), 7,20 (дд, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 4,83-4,75 (м, 1H), 3,99-3,92 (м, 3H), 3,08-3,01 (м, 2H), 2,59-2,52 (м, 2H), 2,06 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,85-1,74 (м, 2H).

251
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N B C² 7,36, 401, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=2,6, 0,8 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,6, 0,7 Гц, 1H), 4,86-4,77 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,10-3,01 (м, 2H), 2,62-2,52 (м, 2H), 2,07 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,87-1,76 (м, 2H). 252
3-(3-метоксипиридин-4-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N A R¹ 5,10, 401, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,38 (с, 1H), 9,14 (с, 2H), 9,02 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,81 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,59 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,10 (д, J=5,4 Гц, 1H) 5,03-4,96 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,37 (м, 2H), 3,08 (д, J=10,6 Гц, 2H), 2,32-2,14 (м, 4H).

253
3-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N B E⁵ 7,33, 401, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,31 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=5,4, 1,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,87-4,78 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,12-3,01 (м, 2H), 2,62-2,52 (м, 2H), 2,08 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,88-1,77 (м, 2H). 254
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(4-гидроксиметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² D B⁸ 6,89, 428, F (CDCl₃ и CD₃OD, 400 МГц): 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,73-7,69 (м, 2H), 7,57-7,52 (м, 2H), 5,04-4,94 (м, 1H), 4,72 (с, 2H), 3,04-2,95 (м, 2H), 2,49 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,38-2,19 (м, 4H), 2,18-2,07 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).

255
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-п-толил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² D B⁵ 8,41, 412, F (CDCl₃ и CD₃OD, 400 МГц): 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,36 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,06-4,96 (м, 1H), 3,04-2,92 (м, 2H), 2,54-2,43 (м, 5H), 2,38-2,20 (м, 4H), 2,18-2,07 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H). 256
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² D B⁵ 7,87, 456, F (CDCl₃ и CD₃OD, 400 МГц): 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,68-7,67 (с, 4H), 5,06-4,95 (м, 1H), 3,05-2,96 (м, 2H), 2,50 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,38-2,20 (м, 4H), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,63 (с, 6H), 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H).

257
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(4-гидроксиметил-3-метоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² D B⁵ 7,29, 458, F (CDCl₃ и CD₃OD, 400 МГц): 8,91 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,05-4,95 (м, 1H), 4,74 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,03-2,94 (м, 2H), 2,49 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,29 (м, 2H), 2,28-2,20 (м, 2H), 2,19-2,08 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H). 258
3-(4-трет-бутилфенил)-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² D B⁵ 9,86, 454, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,03 (с, 1H),9,00 (д, J=2,2 Гц, 1H),8,80 (с, 1H),8,68 (д, J=2,3z, 1H),7,75-7,70 (м, 2H),7,61-7,55 (м, 2H),4,88 (м, 1H), 2,92-2,80 (м, 2H), 2,40-2,29 (м, 2H), 2,21-2,04 (м, 4H), 2,02-1,89 (м, 2H), 1,35 (с, 9H), 0,99 (т, J=7,1 Гц, 3H).

259
3-(4-трет-бутил-3-метоксифенил)-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² D B⁵ 10,17, 484, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,05 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 4,87-4,77 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,87-2,79 (м, 2H), 2,33 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,21-2,05 (м, 4H), 2,03-1,90 (м, 2H), 1,39 (с, 9H), 0,98 (т, J=7,2 Гц, 3H). 260
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(4-гидроксиметил-3-трифторметоксифенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² D B¹ 8.49, 512, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,10 (с, 1H), 9,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 5,46 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,90-4,81 (м, 1H), 4,65 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,86-2,76 (м, 2,H), 2,34 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,23-2,04 (м, 4H), 2,03-1,90 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,1 Гц, 3H).

261
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-пиридин-4-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N NA B/C² 4,42, 399, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,07 (с, 1H), 9,14 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,84-8,79 (м, 2H), 8,72 (д, J=5,3 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 2H), 4,89-4,80 (м, 1H), 2,92-2,81 (м, 2H), 2,36 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,23-2,06 (м, 4H), 2,04-1,93 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,1 Гц, 3H). 262
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N NA B² 7,45, 429, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,02 (с, 1H), 8,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,66 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,15 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,86-4,75 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,92-2,79 (м, 2H), 2,35 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,21-2,04 (м, 4H), 2,03-1,90 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H).

263
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-пиридин-3-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N NA B^2/6 5,53, 399, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,21 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H) 8,66 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61-7,56 (м, 1H), 4,95 (с, 1H), 3,22-2,63 (м, 4H), 2,38-2,03 (м, 4H), 1,27-1,06 (м, 3H). 264
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-[4-(4-трифторэтилпиперидин-1-илметил)фенил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B⁸ 5,68, 563, F (CDCl₃ и CD₃OD, 400 МГц): 8,85 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,02 (с, 1H), 3,61 (с, 2H), 3,09-3,01 (м, 2H), 3,01-2,93 (м, 2H), 2,53-2,42 (м, 2H), 2,33-2,19 (м, 4H), 2,16-1,98 (м, 5H), 1,92-1,83 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,17-1,06 (м, 3H).

265
3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенил]-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B 5,46, 531, F (CDCl₃, 400 МГц): 10,67 (с, 1H), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H) 8,78 (с, 1,H), 7,62 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,11-5,01 (м, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,09-2,94 (м, 2H), 2,68-2,59 (м, 4H), 2,56-2,42 (м, 2H), 2,37-2,18 (м, 4H), 2,17-1,98 (с, 6H), 1,18-1,05 (м, 3H). 266
3-(4-хлорфенил)-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B 8,58, 432, F (CDCl₃ и CD₃OD, 400 МГц): 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,55-7,50 (м, 2H), 5,08-4,97 (м, 1H), 3,02-2,91 (м, 2H), 2,52-2,42 (м, 2H), 2,34-2,19 (м, 4H), 2,17-2,03 (м, 2H), 1,16-1,07 (м, 3H).

267
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(4-фторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B³ 8,04, 416, F (CDCl₃ и ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,39 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,66-7,58 (м, 2H), 7,27-7,20 (м, 2H), 4,96 (с, 1H), 3,06-2,91 (м, 2H), 2,53-2,39 (м, 2H), 2,30-1,99 (м, 6H), 1,16-1,04 (м, 3H). 268
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(3-фторфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B 8,23, 416, F (CDCl₃, 400 МГц): 10,20 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,56-7,48 (м, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,36 (дт, J=9,8, 2,0 Гц, 1H), 7,19-7,13 (м, 1H), 5,14-5,04 (м, 1H), 3,03-2,90 (м, 2H), 2,53-2,41 (м, 2H), 2,33-2,19 (м, 4H), 2,16-2,03 (м, 2H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H).

269
3-(4-цианофенил)-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B³ 7,51, 423, F (CDCl₃ и ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,54 (с, 1H) 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,77-8,68 (м, 1H), 7,87-7,74 (м, 4H), 5,05-4,92 (м, 1H), 3,10-2,87 (м, 2H), 2,57-2,37 (м, 2H), 2,35-1,97 (м, 6H), 1,22-1,02 (м, 3H). 270
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-фенил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B³ 7,92, 398, F (CDCl₃ и ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,37 (с, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,75-8,65 (м, 1H), 7,69-7,62 (м, 2H), 7,57-7,50 (м, 2H), 7,47-7,40 (м, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,10-2,87 (м, 2H), 2,55-2,37 (м, 2H), 2,34-2,05 (м, 6H), 1,21-1,03 (м, 3H).

271
3-(2-хлорфенил)-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B³ 8,08, 432, F (CDCl₃, 400 МГц): 10,64 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,78 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,48-7,39 (м, 3H), 5,08-4,96 (м, 1H), 3,06-2,88 (м, 2H), 2,53-2,38 (м, 2H), 2,32-2,00 (м, 6H), 1,16-1,01 (м, 3H). 272
3-(3-хлорфенил)-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N² NA B³ 8,66, 432, F (CDCl₃, 400 МГц): 10,34 (с, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,56-7,41 (м, 3H), 5,17-5,05 (м, 1H), 3,06-2,88 (м, 2H), 2,56-2,40 (м, 2H), 2,38-2,20 (м, 4H), 2,19-2,05 (м, 2H), 1,17-1,05 (м, 3H).

273
3-бром-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A NA D B 6,43, 400/402, F (400 МГц, CD₃OD): 8,71 (с, 1H), 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,00-4,91 (м, 1H), 3,03-2,95 (м, 2H), 2,51 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 2,36-2,25 (м, 2H), 2,24-2,15 (м, 2H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H). 274
3-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A Стилле C B ¹C 7,27, 402, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,03 (с, 1H), 9,01 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 8,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 5,02-4,93 (м, 1H), 4,63-4,51 (м, 1H), 3,47-3,38 (м, 2H), 3,18-3,06 (м, 2H), 2,35-2,24 (м, 2H), 2,22-2,10 (м, 2H), 1,49 (д, J=6,7 Гц, 6H).

275
3-(3-метокси-4-метилфенил)-5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидинкарбоновой кислоты A N B C² 8,66, 414, F (CD₃OD и CDCl₃, 400 МГц): 8,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 5,06-4,96 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,27-3,17 (м, 2H), 2,79-2,68 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,29-2,19 (м, 2H), 2,01-1,89 (м, 2H). 276
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(3-метокси-4-метилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N NA B 8,79, 442, F (CDCl₃, 400 МГц): 10,81 (с, 1H), 8,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,11-5,02 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,09-2,88 (м, 2H), 2,57-2,40 (м, 3H), 2,38-2,05 (м, 8H), 1,20-1,02 (м, 3H).

277
3-(4-гидроксиметил-3-метоксифенил)-5-(-пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N B C 5,86, 430, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,88-4,78 (м, 1H), 4,57 (с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,10-3,01 (м, 2H), 2,60-2,51 (м, 2H), 2,13-2,04 (м, 2H), 1,88-1,75 (м, 2H). 278
5-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил 3-хинуклининол A N NA C⁸ 6,25, 400, F (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,90 (с, 1H); 8,95 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,50 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,45-3,26 (м, 1H), 3,17-2,95 (м, 2H), 2,92-2,78 (м, 1H), 2,77-2,56 (м, 2H), 2,29-2,10 (м, 2H), 1,77-1,63 (м, 1H), 1,56-1,42 (м, 2H).

279
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-этил 4-гидроксипиперидин A N NA B⁵ 4,72, 497, F (CDCl₃, 400 МГц): 10,01 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,84-8,71 (м, 2H), 7,65-7,56 (м, 2H), 7,55-7,49 (м, 2H), 5,12-5,01 (м, 1H), 3,77 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,61 (с, 2H), 2,99 (с, 2H), 2,57-2,41 (м, 5H), 2,37-2,00 (м, 4H), 1,73-1,50 (ушир.с, 4H), 1,20-1,04 (ушир.с, 2H). 280
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(1-пропилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил N-пропил-4-гидроксипиперидин A N NA Q 6,75, 416, F (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,91 (ушир.с, 1H), 8,96 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,76 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 4,83-4,71 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,89-2,77 (м, 2H), 2,24 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,18-1,88 (м, 6H), 1,51-1,35 (м, 2H), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3H).

281
5-((S)-1-этилпиперидин-3-илокси)-3-пиридин-4-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (R)-1-этилпирролидин-3-ол A N NA B 3,40, 385, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,11 (с, 1H), 9,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,71 (дд, J=4,7, 1,6 Гц, 2H), 7,85 (дд, J=4,6, 1,7 Гц, 2H), 5,49-5,44 (м, 1H), 3,20-3,13 (м, 1H), 3,10-3,03 (м, 1H), 2,55-2,22 (м, 5H), 2,21-2,11 (м, 1H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H). 282
транс-3-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-илметил)фенил]-5-(1-этил-3-фторпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил цис-1-этил-3-фторпиперидин-4-ол A N NA B⁴ 4,73, 340, F (CDCl₃ 400 МГц): 10,70 (с, 1H), 8,92 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 2H), 5,14-4,79 (м, 2H), 3,74-3,60 (м, 2H), 3,38-3,23 (м, 1H), 3,07-2,93 (м, 1H), 2,74-2,41 (м, 6H), 2,26-1,96 (м, 6H), 1,69-1,48 (м, 2H), 1,18-1,03 (м, 3H).

283
3-пиридин-4-ил-5-[1-(2,2,2-трифтор-этил)пиперидин-4-илокси]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ол A N NA B, Q¹ 9,41, 453, F (CDCl₃ и CD₃OD, 300 МГц): 9,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,74-8,67 (м, 2H), 7,80-7,74 (м, 2H), 5,09-4,96 (м, 1H), 3,18-3,02 (м, 4H), 2,72-2,57 (м, 2H), 2,32-2,07 (м, 4H). 284
5-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси)-3-пиридин-4-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол A N NA E¹ 4,40, 411, F (ДМСО-D₆, 300 МГц): 13,03 (ушир.с, 1H), 9,14 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,81-8,78 (м, 2H), 8,75-8,71 (м, 2H), 7,88-7,83 (м, 2H), 5,15-4,99 (м, 1H), 3,25-3,17 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,06 (дд, J=8,4, 2,9 Гц, 4H), 1,94-1,86 (м, 2H), 1,54-1,43 (м, 2H).

285
5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-3-пиридин-4-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил 1-изопропилпиперидин-4-ол A N NA E 4,93, 413, F (CDCl₃ и CD₃OD, 300 МГц): 8,99 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,73-8,66 (м, 2H), 7,81-7,75 (м, 2H), 5,09-4,93 (м, 1H), 3,05-2,90 (м, 2H), 2,88-2,71 (м, 1H), 2,53-2,35 (м, 2H), 2,33-2,00 (м, 4H), 1,09 (д, J=6,5 Гц, 6H). 286
5-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илокси]-3-пиридин-4-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил 1-(2-метоксиэтил)-4-пиперидинол A N NA E² 4,76, 429, F (CDCl₃ и CD₃OD, 300 МГц): 9,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,73-8,66 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 2H), 5,08-4,95 (м, 1H), 3,56 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,10-2,97 (м, 2H), 2,65 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,45-2,32 (м, 2H), 2,31-2,07 (м, 4H).

[00722] Соединения примеров, представленных в таблице 13, получали, следуя общим методикам алкилирования, с последующим использованием общих методик бромидного замещения, описанных выше.

Таблица 13 Пример Структура/название Способ алкилирования Способ бромидного замещения Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 287
5-(3-метиламинопропокси)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A E Q 5,29, 362, A (CD₃OD, 400 МГц): 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,73-8,69 (м, 1H), 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 4,70 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,05-3,96 (м, 3H), 3,00 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,51 (с, 3H) 2,32-2,22 (м, 2H). 288
5-(3-диметиламинопропокси)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A E Q 4,96, 362, A (CD₃OD, 400 МГц): 8,83 (с, 2H), 8,71 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,94-7,92 (м, 1H), 4,70 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,02-3,97 (м, 3H), 3,00 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,44 (с, 6H).

289
5-(3-диметиламинопропокси)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A E Q 5,20, 388, A (ДМСО-D₆, 400 МГц, ДМСО-d₆): 12,89 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,79-8,75 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,99 (д, J=0,8 Гц, 1H), 4,66 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,00 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,54 (с, 4H), 1,66-1,50 (м, 4H).

[00723] Соединения примеров, представленных в таблице 14, получали, следуя общим методикам бромидного замещения, описанным выше.

Таблица 14 Пример Структура/название Способ бромидного замещения Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 290
5-(1-этилпиперидин-4-иламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B C, Q, B 5,85, 401, F (CDCl₃ и MeOD, 400 МГц): 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,40 (с, 1H); 8,03 (с, 1H); 7,95 (д, J=0,8 Гц, 1H); 4,17-4,07 (м, 1H); 4,02 (с, 3H); 3,11-3,01 (м, 2H); 2,51 (кв., J=7,2 Гц, 2H); 2,29-2,12 (м, 4H); 1,92-1,78 (м, 2H); 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H). 291
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(2-пирролидин-1-илэтиламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B C, B¹ 5,84, 387, F (CDCl₃ и MeOD, 400 МГц): 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,37 (с, 1H); 8,03 (с, 1H); 7,91 (с, 1H); 4,02-3,97 (м, 5H); 2,98 (т, J=6,1 Гц, 2H); 2,76-2,68 (м, 4H); 1,86-1,77 (м, 4H).

292
5-(3-диметиламинопропиламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил B C, B² 6,09, 375, F (CDCl₃ и MeOD, 400 МГц): 8,87 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H); 8,38 (с, 1H); 8,07 (с, 1H); 7,96 (д, J=0,8 Гц, 1H); 4,02 (с, 3H); 3,99 (т, J=6,9 Гц, 2H); 2,72 (т, J=7,1 Гц, 2H); 2,44 (с, 6H); 2,16-2,06 (м, 2H). 293
5-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A Q¹ 5,15, 387, F (CDCl₃ и MeOD, 400 МГц): 8,82 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,74-8,71 (м, 2H); 8,05 (с, 1H); 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H); 4,02 (с, 3H); 3,71-3,64 (м, 4H); 2,94-2,84 (м, 4H); 2,67 (кв., J=7,2 Гц, 2H); 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H). 294
3-бром-5-(4-этилпиперазин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C B¹ 4,62, 385, F (CDCl₃ и MeOD, 400 МГц): 8,78 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,75 (с, 1H); 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H); 3,68-3,61 (м, 4H); 2,90-2,81 (м, 4H); 2,65 (кв., J=7,25 Гц, 2H); 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H).

295
3-бром-5-(1-этилпиперазин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил C C, Q 2,84, 399, G (CDCl₃ и MeOD, 400 МГц): 8,70 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,62 (д, J=2,1 Гц, 1H); 8,43 (с, 1H); 4,22-4,08 (м, 1H); 3,12-3,01 (м, 2H); 2,52 (кв., J=7,2 Гц, 2H); 2,31-2,14 (м, 4H); 1,93-1,74 (м, 2H); 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H). 296
3-бром-5-(4-диэтиламинопиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D C, B 2,57, 427, G (CDCl₃ и MeOD, 400 МГц): 8,73-8,71 (м, 2H); 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H); 3,68-3,54 (м, 4H); 2,96-2,86 (м, 1H); 2,80 (кв., J=7,2 Гц, 4H); 2,19-2,11 (м, 2H); 1,99-1,86 (м, 2H); 1,17 (т, J=7,2 Гц, 6H). 297
3-бром-5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D C, B¹ 5,42, 415, F (CDCl₃ и MeOD, 400 МГц): 8,80 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,74 (с, 1H); 8,70 (д, J=2,2 Гц, 1H); 3,69-3,60 (м, 6H); 3,42 (с, 3H); 2,94-2,87 (м, 4H); 2,79 (т, J=5,45 Гц, 2H).

298
3-бром-5-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D C, B¹ 4,60, 439, G (CDCl₃ и MeOD, 300 МГц): 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H); 8,75 (с, 1H); 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H); 3,66-3,60 (м, 4H); 3,25 (кв., J=9,6 Гц, 2H); 3,10-3,04 (м, 4H). 299
3-бром-5-[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил D   2,45, 463, G  

[00724] Соединения примеров, представленных в таблице 15, получали, следуя общему способу Мицунобу или общим способам бромидного замещения, с последующим использованием общей методики восстановления, описанной выше.

Таблица 15 Пример Структура/название Способ Мицунобу Способ бромидного замещения Способ восстановления Способ удаления защиты Способ очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 300
5-(пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA A B C² 4,74, 294, F (MeOD и CDCl₃, 300 МГц): 8,73 (с, 1H); 8,66 (с, 1H); 8,65-8,63 (м, 1H); 7,46-7,41 (м, 1H); 4,96-4,87 (м, 1H); 3,21-3,13 (м, 2H); 2,72-2,62 (м, 2H); 2,23-2,13 (м, 2H); 1,99-1,88 (м, 2H). 301
5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA A E B⁴ 5,10, 322, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,94 (с, 1H); 8,79 (с, 1H); 8,71 (дд, J=6,0, 1,7 Гц, 1H); 8,60 (дд, J=9,4, 1,7 Гц, 1H); 7,47 (дд, J=12,5, 4,7 Гц, 1H); 4,78-4,66 (м, 1H); 2,90-2,78 (м, 2H); 2,34 (кв., J=7,2 Гц, 2H); 2,13-2,00 (м, 4H); 1,99-1,86 (м, 2H); 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H).

302
5-((S)-1-этил-пирролидин-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B E B² 4,28, 308, F (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,92 (с, 1H); 8,78 (с, 1H); 8,74-8,68 (м, 2H); 7,45 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H); 5,43-5,36 (м, 1H); 3,05-2,94 (м, 2H); 2,71-2,62 (м, 1H); 2,57-2,42 (м, 2H); 2,41-2,26 (м, 2H); 2,21-2,09 (м, 1H); 1,06 (т, J=7,2 Гц, 3H). 303
5-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B E C, Q² 4,88, 320, F (ДМСО-D₆, 300 МГц): 13,27-12,47 (ушир.c, 1H); 8,76 (с, 1H); 8,70 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H); 8,53 (дд, J=7,9, 1,7 Гц, 1H); 7,48 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H); 5,09-4,98 (м, 1H); 3,11-2,97 (м, 2H); 2,89-2,54 (с, 4H); 2,26-2,18 (м, 1H); 2,17-2,03 (м, 1H); 1,76 (м, 1H); 1,56-1,39 (м, 2H). 304
5-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B E C, Q² 2,25, 336, H (CDCl₃ и MeOD, 300 МГц): 8,74 (с, 1H); 8,68-8,66 (м, 1H); 8,65 (с, 1H); 7,46-7,40 (м, 1H); 4,99-4,86 (м, 1H); 3,05-2,94 (м, 2H); 2,87-2,74 (м, 1H); 2,50-2,38 (м, 2H); 2,29-2,02 (м, 4H); 1,11 (д, J=6,6 Гц, 6H).

305
5-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B E C, Q² 5,46, 352, F (CDCl₃ и MeOD, 300 МГц): 8,74 (с, 1H); 8,68-8,63 (м, 2H); 7,45-7,40 (м, 1H); 5,00-4,86 (м, 1H); 3,57 (т, J=5,5 Гц, 2H); 3,37 (с, 3H); 3,07-2,97 (м, 2H); 2,66 (т, J=5,55 Гц, 2H); 2,44-2,31 (м, 2H); 2,28-2,04 (м, 4H). 306
5-[(S)-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)окси-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA B E B¹ 5,02, 320, F (ДМСО-D₆, 300 МГц): 13,01 (ушир.c, 1H); 8,82 (д, J=0,5 Гц, 1H); 8,73 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H); 8,56 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H); 7,49 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1H); 5,27-5,17 (м, 1H); 4,14-3,99 (м, 1H); 3,83-3,69 (м, 1H); 3,55-2,92 (м, 5H); 2,42-2,23 (м, 1H); 1,97-1,62 (м, 3H). 307
5-(4-этилпиперазин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA C A NA R⁷ 3,29, 307, F (CDCl₃ и CD₃OD, 400 МГц): 8,86 (с, 1H); 8,84 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H); 8,69 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H); 7,50 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H); 4,01-3,76 (м, 4H); 3,74-3,57 (м, 4H); 3,42 (кв., J=7,3 Гц, 2H); 1,49 (т, J=7,3 Гц, 3H).

308
5-(1-этилпиперидин-4-иламино)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA C A NA R⁷ 4,27, 321, F (CDCl₃ и CD₃OD, 400 МГц): 8,71 (д, J=8,0 Гц, 1H); 8,62 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1H); 8,53 (с, 1H); 7,43 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1H); 4,44-4,32 (м, 1H); 3,74-3,61 (м, 2H); 3,27-3,03 (м, 4H); 2,56-2,41 (м, 2H); 2,30-2,14 (м, 2H); 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3H). 309
5-(4-диэтиламинопиперидин-1-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA D A NA R⁷ 5,05, 349, F (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 8,78 (с, 1H), 8,72 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 8,66 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 3,75-3,61 (м, 5H), 3,46-3,35 (м, 4H), 2,37-2,29 (м, 2H), 2,28-2,15 (м, 2H), 1,44 (т, J=7,3 Гц, 6H). 310
5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA D A NA R⁷ 4,17, 337, F (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 8,84 (с, 1H), 8,80 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 3,87-3,76 (м, 6H), 3,66-3,50 (м, 4H), 3,47 (с, 3H), 3,45-3,36 (м, 2H).

311
5-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA D A NA R⁷ 10,56, 361, F (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 8,75 (с, 1H), 8,72 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=6,3, 1,6 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 3,66-3,60 (м, 4H), 3,24 (кв., J=9,7 Гц, 2H), 3,10-3,05 (м, 4H). 312
5-[4-(2-метансульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил NA D A NA R⁷ 4,53, 385, F (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 8,77 (с, 1H), 8,74 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=6,2, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1H), 3,73-3,62 (м, 4H), 3,51-3,39 (м, 2H), 3,24-3,12 (м, 4H), 3,10-2,94 (м, 5H).

313
транс-5-(-1-этил-3-фторпиперидин-4-илокси)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил A NA A E R⁵ 4,73, 340, F (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,75(с, 1H), 8,69 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 8,63(дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1H), 7,38(дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 5,15-4,74(м, 2H), 3,36-3,23(м, 1H), 3,04-2,94(м, 1H), 2,62-2,35(м, 3H), 2,28-2,04 (м, 3H), 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[00725] Пример 314: 5-Бром-6-хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00726] Стадия 1: 5-Бром-6-хлор-4-йодникотиновая кислота

[00727] н-Бутиллитий (1,6M в гексане, 172 мл, 276 ммоль) добавляли к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (48,5 мл, 285 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) при -50°C. Через 20 минут добавляли порциями твердую 5-бром-6-хлорникотиновую кислоту (21,6 г, 92 ммоль), полученной суспензии давали нагреться до -20°C в течение 1 часа и перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь охлаждали до -60°C и переносили через канюлю в раствор йода (70 г, 276 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при -60°C с такой скоростью, при которой внутренняя температура раствора оставалась ниже -40°C. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться медленно до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученную темно-красную суспензию растворяли в воде (500 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3×200 мл). pH водного слоя доводили до 2 добавлением 1M водного раствора хлористоводородной кислоты, полученный бежевый осадок отделяли фильтрованием и сушили в условиях вакуума, с получением указанного в заголовке соединения (17,7 г, 53%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,30 (с, 1H).

[00728] Стадия 2: трет-бутиловый эфир (5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты

[00729] Триэтиламин (20,6 мл, 147 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-6-хлор-4-йодникотиновой кислоты (17,7 г, 49 ммоль) и дифенилфосфоразида (15,8 мл, 73 ммоль) в толуоле (100 мл) и NBuOH (90 мл) и полученный раствор нагревали при 110°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться, затем концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 330 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21,1 г, 90%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,04 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 1,47 (с, 9H).

[00730] Стадия 3: 5-Бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-иламин

[00731] Трифторуксусную кислоту (30 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (19,0 г, 44 ммоль) в DCM (120 мл) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток загружали на SCX-2 картридж (70 г), элюируя ацетонитрилом (100 мл), затем 2н раствором аммиака в метаноле (100 мл). Основную фракцию концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (11,5 г, 78%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 7,23 (с, 1H), 5,92 (с, 2H).

[00732] Стадия 4: 2-Фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)пиридин

[00733] Дегазированную смесь 5-бром-2-фторпиридина (578 мкл, 5,60 ммоль), 4-пиперидин-1-илметил-бороновой кислоты (1,23 г, 5,6 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (205 мг, 5% моль) в 1н раствора фторида калия (4 мл) и ацетонитрила (9 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 15 минут. Полученную неочищенную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенный органический слой очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-10% (2н раствор аммиака в MeOH) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (1,27 г, 84%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,41 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,96 (тд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,99 (дд, J=8,5, 3,0 Гц, 1H), 3,52 (с, 2H), 2,40 (ушир., c, 4H), 1,59 (п, J=6,0 Гц, 4H), 1,44 (т, J=6,0 Гц, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,05 мин, M+H⁺=271.

[00734] Стадия 5: 2-Фтор-3-бороновая кислота-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)пиридин

[00735] Диизопропиламин лития (7,1 мл, 14,1 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)пиридина (1,27 г, 4,70 ммоль) и триизопропилбората (3,26 мл, 14,1 ммоль) в безводном ТГФ (12 мл) при -10°C. Полученный раствор перемешивали при температуре в пределах от -10°C до 0°C в течение 1 часа и затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл). Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенное масло растирали со смесью циклогексан:DCM (3:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (677 мг, 46%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 8,53 (с, 1H), 8,35-8,31 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,54-3,42 (м, 2H), 2,44-2,24 (м, 4H), 1,57-1,45 (м, 4H), 1,44-1,36 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=1,79 мин, M+H⁺=315.

[00736] Стадия 6: 5'-Бром-6'-хлор-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00737] Смесь 5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)пиридин-2-фтор-3-бороновой кислоты (515 мг, 1,6 ммоль), 5-бром-6-хлор-4-йодпиридин-3-иламина (546 мг, 1,6 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (60 мг, 5% моль) в 1н растворе фторида калия (5 мл) и ацетонитриле (15 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 110°C в течение 20 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 24%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,57 (дд, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,90 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,41 (ушир.c, 4H), 1,64-1,58 (м, 4H), 1,48-1,44 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,41 мин, M+H⁺=475/477.

[00738] Стадия 7: 5-Бром-6-хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00739] Бис(триметилсилил)амид натрия (3,9 мл, 3,90 ммоль) добавляли к раствору 5'-бром-6'-хлор-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (187 мг, 0,39 ммоль) в безводном ТГФ (7,0 мл) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали DCM:MeOH (4:1,3×20 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4 г колонка, ISCO, 0-15% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка (30 мг, 17%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 2,51-2,47 (м, 4H), 1,68-1,59 (м, 4H), 1,51-1,45 (м, 2H). ЖХМС (способ A): R_T=7,10 мин, M+H⁺=455/457.

[00740] Пример 315: 6-Хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-5-винил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00741] Стадия 1: 6'-Хлор-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-5'-винил[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00742] Смесь 5'-бром-6'-хлор-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (93 мг, 0,19 ммоль), винилтрибутилолова (63 мкл, 0,21 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (11 мг, 5% моль) и хлорида лития (25 мг, 0,59 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4 г колонка, ISCO, 0-10% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка (77 мг, 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,50 (дд, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,88 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 7,54-7,47 (м, 4H), 6,53 (дд, J=18,0, 11,5 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=11,5, 1,0 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=18,0, 1,0 Гц, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,55-3,50 (м, 2H), 2,48-2,35 (м, 4H), 1,68-1,58 (м, 4H), 1,50-1,44 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,32 мин, M+H⁺=423/425.

[00743] Стадия 2: 6-Хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-5-винил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00744] Бис(триметилсилил)амид натрия (1,3 мл, 1,3 ммоль) добавляли к раствору 6'-хлор-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-5'-винил[3,4']бипиридинил-3'-иламина (53 мг, 0,13 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором соли (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Полученный осадок отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка (13 мг, 26%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,58-7,55 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,22-7,14 (м, 1H), 6,03-6,01 (м, 1H), 5,99-5,97 (м, 1H), 3,56 (с, 2H), 2,47-2,37 (м, 4H), 1,64-1,59 (м, 4H), 1,52-1,44 (м, 2H). ЖХМС (способ A): R_T=6,81 мин, M+H⁺=403/405.

[00745] Пример 316: 5-Этил-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00746] Стадия 1: 9-бензолсульфонил-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

[00747] Трифторметансульфоновый ангидрид (0,91 г, 0,54 мл, 3,22 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (1,03 г, 2,93 ммоль) в пиридине (1,2 мл, 14,7 ммоль) и безводном DCM (20 мл) при 0°C. Реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывали 1н раствором хлористоводородной кислоты (10 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали DCM (2×10 мл), объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, Si-SPE, DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (855 мг, 60%). ЖХМС (способ B): R_T=4,22 мин, M+Н⁺=483.

[00748] Стадия 2: 9-Бензолсульфонил-5-винил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00749] Смесь 9-бензолсульфонил-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (150 мг, 0,31 ммоль), трибутил(винил)станнана (102 мкл, 0,35 ммоль), хлорида лития (40 мг, 0,93 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,0 мг, 6,0 мкмоль) в диоксане (1,5 мл) дегазировали аргоном и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем разбавляли DCM (9 мл) и метанолом (1 мл). Полученный остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si-SPE, 0-2% MeOH в DCM) и растирали с пентаном (2×2 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (60 мг, 52%). ЖХМС (способ B): R_T=3,73 мин, M+Н⁺=361.

[00750] Стадия 3: 9-Бензолсульфонил-5-этил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00751] Смесь 9-бензолсульфонил-5-винил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (60 мг 0,16 ммоль) и 10% палладия на углероде (20 мг) в ТГФ (4 мл) и IMS (3 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов. Реакционный сосуд затем продували азотом, затем реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита промывали DCM, затем этилацетатом и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (60 мг, 99%). ЖХМС (способ B): R_T=3,78 мин, M+H⁺=363.

[00752] Стадия 4: 5-Этил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00753] Смесь 9-бензолсульфонил-5-этил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (60 мг, 0,16 ммоль), DCM (3,0 мл) и 7н раствора аммиака в метаноле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с метанолом (2 мл) и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (28 мг, 81%). ЖХМС (способ B): R_T=2,81 мин, M+Н⁺=223.

[00754] Стадия 5: 3-Бром-5-этил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00755] К раствору 5-этил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (48 мг, 0,21 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли NBS (54 мг, 0,30 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл). Водную фазу промывали DCM (2×10 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (2×10 мл) и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (50 мг, 79%). ЖХМС (способ B): R_T=3,34 мин, M+H⁺=301/303.

[00756] Стадия 6: 5-Этил-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00757] Смесь 3-бром-5-этил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (48 мг, 0,16 ммоль), 4-пиперидин-1-илметилфенилбороновой кислоты (56 мг, 0,26 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (12 мг, 0,016 ммоль) в 2н водном растворе карбоната натрия (0,5 мл) и ацетонитриле (0,63 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 35 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, ISCO, 0-5% метанола в DCM) и растирали с диэтиловым эфиром (2×1 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (29 мг, 46%).

¹H ЯМР (ДМСО-D_6, 400 МГц): 12,93 (ушир.с, 1H), 8,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,53-3,43 (м, 4H), 2,42-2,33 (м, 4H), 1,55-1,47 (м, 4H), 1,46-1,37 (м, 5H). ЖХМС (способ A): R_T=6,23 мин, M+H⁺=396.

[00758] Пример 317: 5-Гидрокси-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00759] Стадия 1: 9-Бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00760] Смесь 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (150 мг, 0,35 ммоль), 4-пиперидин-1-илметилфенилбороновой кислоты (126 мг, 0,6 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (27 мг, 0,04 ммоль) в 2н водном растворе ацетата калия (1,1 мл) и ацетонитриле (1,4 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл), что приводило к образованию осадка. Надосадочные жидкости сливали и осадок растворяли в 10% растворе метанола в DCM. Слитые жидкости разделяли и водную фазу промывали 10% раствором метанола в DCM (2×10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 2 г картридж, Si-SPE, 0-20% MeOH в DCM), с получением неочищенного продукта, который растирали с ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (60 мг, 31%). ЖХМС (способ B): R_T=2,65 мин, M+H⁺=524.

[00761] Стадия 2: 5-Гидрокси-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00762] 9-Бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (50 мг, 0,01 ммоль) растворяли в 0,15н растворе гидроксида калия в метаноле (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов, затем обрабатывали раствором первичного кислого фосфата калия (136 мг, 1,0 ммоль) в воде (2 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли водой (5 мл). pH водной фазы доводили до 7 добавлением 1н раствора хлористоводородной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, DCM и ТГФ. Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 500 мг колонка, Si-SPE, 10-20% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли (25 мг, 63%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 11,86 (ушир.с, 1H), 10,41 (с, 1H), 9,13 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,33 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,39-3,29 (м, 2H), 2,92-2,83 (м, 2H), 1,85-1,63 (м, 5H), 1,45-1,31 (м, 1H). ЖХМС (способ A): R_T=5,32 мин, M+H⁺=384.

[00763] Пример 318: Гидрохлорид 5-этокси-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00764] Стадия 1: 9-Бензолсульфонил-3-бром-5-этокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00765] Раствор 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (120 мг, 0,28 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали гидридом натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 12 мг, 0,30 ммоль). После прекращения выделения газа добавляли йодэтан (424 мкл, 4,10 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем нагревали при 60°C в течение 5 часов. Реакционной смеси затем давали охладиться, разбавляли толуолом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si II SPE, 10-100% этилацетата в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (30 мг, 23%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,86 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,24-8,22 (м, 1H), 8,22-8,20 (м, 1H), 7,81-7,75 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 4,75 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,64 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ B): R_T=3,30 мин, M+H⁺=457/459.

[00766] Стадия 2: гидрохлорид 5-этокси-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00767] Дегазированную смесь 9-бензолсульфонил-3-бром-5-этокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'd]пиррол-6-карбонитрила (60 мг, 0,13 ммоль), 4-пиперидин-1-илметилфенилбороновой кислоты (48 мг, 0,22 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (10 мг, 0,013 ммоль) в 2н водном растворе карбоната натрия (0,42 мл) и ацетонитриле (0,53 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом (5 мл) и ТГФ (5 мл) и промывали гидрокарбонатом натрия (5 мл). Водную фазу экстрагировали ТГФ (2×5 мл), затем объединенный органический слой концентрировали в вакууме. Полученный остаток поглощали смесью 1:1 DCM:MeOH, содержащей 0,5 мл 1М хлористоводородной кислоты, очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si-SPE, 5-25% метанола в DCM) и растирали с ацетонитрилом и 20% MeOH в ацетонитриле, с получением указанного в заголовке соединения в форме гидрохлоридной соли в виде коричневого порошка (24 мг, 41%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,98 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 2H), 4,64 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,34 (с, 2H), 3,54-3,45 (м, 4H), 3,44-3,26 (м, 1H), 3,02-2,82 (м, 2H), 1,91-1,66 (м, 4H), 1,62 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ A): R_T=4,94 мин, M+H⁺=412.

[00768] Пример 319: 5-(2-Метоксиэтокси)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00769] Стадия 1: 9-Бензолсульфонил-3-бром-5-(2-метоксиэтокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00770] Раствор 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (120 мг, 0,28 ммоль), 2-метоксиэтанола (128 мкл, 1,60 ммоль) и трифенилфосфина (315 мг, 1,60 ммоль) в безводном ДМФА (1,25 мл) обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (252 мкл, 1,60 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 9 часов. Смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, Si-SPE, 30-50% DCM в пентане), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 37%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,58 (с, 1H), 8,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,24-8,22 (м, 1H), 8,22-8,00 (м, 1H), 7,66-7,60 (м, 1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 4,74-4,69 (м, 2H), 3,87-3,83 (м, 2H), 3,48 (с, 3H). ЖХМС (способ B): R_T=4,25 мин, M+H⁺=487/489.

[00771] Стадия 2: 5-(2-Метоксиэтокси)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00772] Дегазированную смесь 3-бром-5-(2-метоксиэтокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (50 мг, 0,10 ммоль), 4-пиперидин-1-илметилфенилбороновой кислоты (31 мг, 0,14 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (9 мг, 0,012 ммоль) в 2н водном растворе карбоната натрия (0,42 мл) и ацетонитриле (0,53 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали 10% раствором MeOH в DCM. Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 500 мг колонка, Si-SPE, 0-20% метанола в DCM). Полученный остаток растворяли в растворе 0,15M гидроксида калия в метаноле (7 мл) и перемешивали в течение 45 минут. Добавляли 1н раствор дигидрофосфата калия (1 мл), затем смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли водой и pH доводили до 7 добавлением 1н раствора дигидрофосфата калия. Водную фазу экстрагировали DCM (3×10 мл) и 20% этанола в DCM (10 мл), объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 500 мг колонка, Si-SPE, 2-4% метанола в DCM) и растирали с ацетонитрилом, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (14 мг, 32%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,91 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,75-4,69 (м, 2H), 3,95-3,89 (м, 2H), 3,58 (с, 2H), 3,47 (с, 3H), 2,51-2,37 (м, 4H), 1,68-1,54 (м, 4H), 1,52-1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ A): R_T=6,27 мин, M+H⁺=442.

[00773] Пример 320: Гидрохлорид 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(пирролидин-3-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила

[00774] Стадия 1: трет-бутиловый эфир 3-(9-бензолсульфонил-3-бром-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты

[00775] Раствор 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (200 мг, 0,46 ммоль), трет-бутилового эфира 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (670 мг, 3,56 ммоль) и трифенилфосфина (724 мг, 2,76 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) обрабатывали по каплям диэтилазодикарбоксилатом (0,53 мл, 3,40 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, затем оставляли выстаиваться в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным раствором соли (3×15 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 20 г колонка, Si-SPE, 0-20% метанола в DCM). Сбор соответствующих фракций давал указанное в заголовке соединение (160 мг, 57%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,57 (с, 1H), 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,24-8,23 (м, 1H), 8,23-8,21 (м, 1H), 7,71-7,61 (м, 1H), 7,58-7,45 (м, 2H), 5,88-5,83 (м, 1H), 4,36-4,11 (м, 1H), 3,87-3,36 (м, 2H), 2,48-2,26 (м, 2H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,46 (с, 9H). ЖХМС (способ B): R_T=4,51 мин, M+H⁺=598/600.

[00776] Стадия 2: трет-бутиловый эфир 3-[6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты

[00777] Дегазированную смесь трет-бутилового эфира 3-(3-бром-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (160 мг, 0,20 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (54 мг, 0,26 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (20 мг, 0,026 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (0,60 мл, 0,60 ммоль) и ацетонитриле (0,60 мл) нагревали при 130°C в условиях микроволнового облучения в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды разбавляли водой (5 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (5 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si-SPE картридж, 0-100% этилацетата в DCM, затем метанол) и растирали с ацетонитрилом, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (28 мг, 30%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 8,78-8,71 (м, 2H), 8,46 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,85-7,80 (м, 1H), 5,81 (с, 0,5H), 5,73 (с, 0,5H), 4,01 (с, 3H), 3,86-3,57 (м, 3H), 2,58-2,40 (м, 1H), 2,37-2,17 (м, 2H), 1,39 (с, 4H), 1,33 (с, 5H). ЖХМС (способ B): R_T=3,09 мин, M+H⁺=460.

[00778] Стадия 3: 3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(пирролидин-3-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил, гидрохлоридная соль

[00779] трет-Бутиловый эфир 3-[6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (28 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали смесью ацетилхлорида и метанола (2:5, 1 мл). Через 1 час смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растирали с ацетонитрилом, твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, с получением соединения в виде желтого твердого вещества (25 мг, 100%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,07 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,99 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,11 (д, J=0,8 Гц, 1H), 5,68-5,61 (м, 1H), 3,98-3,88 (м, 5H), 3,62-3,43 (м, 2H), 2,43-2,34 (м, 1H), 2,29-2,17 (м, 1H). ЖХМС (способ A): R_T=4,97 мин, M+H⁺=360.

[00780] Пример 321: 3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-5-((S)-пирролидин-3-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил, гидрохлоридная соль

[00781] Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики, описанной в примере 320, с использованием трет-бутилового эфира (R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,06 (с, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 8,99 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,09 (д, J=0,8 Гц, 1H), 5,68-5,60 (м, 1H), 3,99-3,89 (м, 4H), 3,80-3,70 (м, 1H), 2,44-2,34 (м, 1H), 2,30-2,17 (м, 1H). ЖХМС (способ A): R_T=5,07 мин, M+H⁺=360.

[00782] Пример 322: 3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-5-((R)-пирролидин-3-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил, гидрохлоридная соль

[00783] Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики, описанной в примере 320, с использованием трет-бутилового эфира (S)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 13,07 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 8,99 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,11 (д, J=0,8 Гц, 1H), 5,68-5,61 (м, 1H), 3,98-3,88 (м, 5H), 3,62-3,43 (м, 2H), 2,43-2,34 (м, 1H), 2,29-2,17 (м, 1H). ЖХМС (способ A): R_T=4,97 мин, M+H⁺=360.

[00784] Пример 323: 5-(2-Метоксиэтокси)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00785] Стадия 1: 9-Бензолсульфонил-3-бром-5-(2-метоксиэтокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00786] Раствор 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (145 мг, 0,3 ммоль), 2-метоксиэтанола (158 мкл, 2,0 ммоль) и трифенилфосфина (525 мг, 2,0 ммоль) в безводном ДМФА (1,25 мл) обрабатывали диэтилазодикарбоксилатом (0,315 мл, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут, затем оставляли выстаиваться в течение 4 дней. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным раствором соли (3×10 мл), затем водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, Si-SPE, 0-100% этилацетата в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 23%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,58 (с, 1H), 8,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,26-8,18 (м, 2H), 7,68-7,60 (м, 1H), 7,57-7,47 (м, 2H), 4,74-4,69 (м, 2H), 3,89-3,80 (м, 2H), 3,49 (с, 3H).

[00787] Стадия 2: 5-(2-Метоксиэтокси)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00788] Смесь 9-бензолсульфонил-3-бром-5-(2-метоксиэтокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (35 мг, 0,07 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (20 мг, 0,096 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (7 мг) в 1н водном растворе фторида калия (0,30 мл) и ацетонитриле (0,30 мл) дегазировали и нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и добавляли этилацетат (5 мл). Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой (5 мл) и ацетонитрилом (5 мл) и оставляли сушиться на воздухе. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 500 мг колонка, Si-SPE, 10% MeOH в DCM) и растирали с ацетонитрилом (2×0,25 мл), с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (12 мг, 50%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,91 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 4,66-4,62 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,87-3,83 (м, 2H), 3,36 (с, 3H). ЖХМС (способ A): R_T=7,66 мин, M+H⁺⁼349.

[00789] Пример 324: 3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(пиперидин-4-илсульфанил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00790] Стадия 1: 5-Бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00791] Смесь 9-бензолсульфонил-5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-бипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (575 мг, 1,2 ммоль) и тетрабутиламмонийфторида (1,0M в ТГФ, 25 мл, 25 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь упаривали в вакууме, с получением остатка, который суспендировали в воде и обрабатывали ультразвуком. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и растирали с метанолом, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (420 мг, 100%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 3,92 (с, 3H).

[00792] Стадия 2: 5-Бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00793] К раствору 5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (547 мг, 1,55 ммоль) в ДМФА (25 мл) в токе азота добавляли гидрид натрия (93 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 2,39 ммоль). Через 20 минут происходило образование желтого раствора, и добавляли (2-хлорметоксиэтил)триметилсилан (358 мкл, 2,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней, затем разбавляли водой и обрабатывали ультразвуком. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и растирали с метанолом, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (404 мг, 54%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 9,13 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,93-7,88 (м, 1H), 7,83-7,77 (м, 1H), 6,06 (с, 2H), 4,06 (с, 3H), 3,70-3,59 (м, 2H), 1,03-0,92 (м, 2H), -0,03 (с, 9H).

[00794] Стадия 3: трет-бутиловый эфир 4-[6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илсульфанил]пиперидин-1-карбоновой кислоты

[00795] К дегазированной суспензии 5-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (120 мг, 0,25 ммоль), трет-бутилового эфира 4-меркаптопиперидин-1-карбоновой кислоты (54 мг, 0,25 ммоль) и трет-бутоксида натрия (26,4 мг, 0,28 ммоль) в диметоксиэтане (0,4 мл) в герметично закрытом 5 мл микроволновом сосуде добавляли дегазированный раствор ацетата палладия(II) (2,2 мг, 0,01 ммоль) и (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина (5,5 мг, 0,01 ммоль) в диметоксиэтане (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 22 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Полученный остаток адсорбировали на HM-N, затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Si-SPE, 0-10% (2M аммиак в MeOH) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (106 мг, 68%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,33 (с, 1H), 9,11-9,06 (м, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,05-8,01 (м, 1H), 6,05 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,86-3,73 (м, 2H), 3,64-3,53 (м, 2H), 2,97-2,78 (м, 3H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,64-1,45 (м, 2H), 1,35 (с, 9H), 0,87-0,78 (м, 2H), -0,17 (с, 9H).

[00796] Стадия 4: 3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(пиперидин-4-илсульфанил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00797] Смесь трет-бутилового эфира 4-[6-циано-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илсульфанил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (106 мг, 0,17 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) в дихлорметане (9 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 22 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между дихлорметаном (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток адсорбировали на HM-N, затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25 г колонка, Si-SPE, 0-13% (2M аммиака в MeOH) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (21,5 мг, 25%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,02-8,97 (м, 2H), 8,29 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,54-3,21 (м, 1H), 2,97-2,86 (м, 2H), 2,49-2,36 (м, 2H), 1,89-1,77 (м, 2H), 1,65-1,47 (м, 2H). ЖХМС (способ F): R_T=7,08 мин, M+H⁺=390.

[00798] Пример 325: 5-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00799] Стадия 1: 9-Бензолсульфонил-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00800] Суспензию 9-бензолсульфонил-3-бром-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (5,0 г, 11,7 ммоль) и 10% палладия на углероде (500 мг) в промышленном этиловом спирте, денатурированном метиловым спиртом (120 мл), этилацетате (25 мл), диметилформамиде (25 мл) и триэтиламине (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 20 часов. Реакционный сосуд продували азотом, затем реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат упаривали в вакууме. Полученный коричневый остаток суспендировали 1н водном растворе хлористоводородной кислоты (1M, 40 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 20 минут, затем фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (4,0 г, 98%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,27 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,73-8,65 (м, 2H), 8,19 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,78-7,69 (м, 1H), 7,65-7,54 (м, 3H).

[00801] Стадия 2: 9-бензолсульфонил-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-иловый эфир 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты

[00802] К суспензии 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (4,0 г, 11,4 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли пиридин (8,9 мл, 114 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут, затем охлаждали до 0°C и добавляли нонафторбутансульфоновый ангидрид (7,01 мл, 22,9 ммоль) в течение 10 минут. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2,5 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (IM, 120 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Si-SPE, DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (5,34 г, 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,93 (с, 1H), 8,84 (дд, J=4,8, 1,65 Гц, 1H), 8,67 (дд, J=8,1, 1,65 Гц, 1H), 8,33-8,28 (м, 2H), 7,71-7,63 (м, 1H), 7,59-7,51 (м, 3H).

[00803] Стадия 3: 9-Бензолсульфонил-5-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00804] Смесь 9-бензолсульфонил-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты (5,43 г, 8,4 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (10,0 г, 31 ммоль) в 1,4-диоксане (175 мл) нагревали при 100°C в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, затем упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,38 г, 68%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,74 (с, 1H), 9,02 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 8,84 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,29-8,22 (м, 2H), 7,78-7,68 (м, 2H), 7,67-7,58 (м, 2H).

[00805] Стадия 4: 9-Бензолсульфонил-5-(1-этилпиперидин-4-илметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00806] Смесь 1-этил-4-метиленпиперидина (540 мг, 4,32 ммоль) и 9-борабицикло[3.3.1]нонана (0,5M в ТГФ, 8,0 мл, 4,0 ммоль) нагревали при 65°C в течение 3,5 часов. Полученный охлажденный раствор затем добавляли порциями к дегазированной суспензии 9-бензолсульфонил-5-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (420 мг, 1 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(II) (90 мг, 0,11 ммоль) и карбоната калия (180 мг, 1,3 ммоль) в воде (1 мл) и диметилформамиде (10 мл). Полученный оранжевый раствор нагревали при 65°C в течение 2 часов, затем давали охладиться до температуры окружающей среды и распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Si-SPE, 0-20% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 43%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,81 (с, 1H), 8,76 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,29-8,24 (м, 2H), 7,66-7,60 (м, 1H), 7,58-7,48 (м, 3H), 3,41 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,89 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 2,56-2,44 (м, 2H), 2,33-2,08 (м, 3H), 1,94-1,74 (м, 4H), 1,35 (т, J=7,3 Гц, 3H). ЖХМС (способ G): R_T=3,01 мин, M+H⁺=460.

[00807] Стадия 5: 5-(1-Этилпиперидин-4-илметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00808] Раствор 9-бензолсульфонил-5-(1-этилпиперидин-4-илметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (200 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламина (4 мл) в метаноле (40 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 дней. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si-SPE, 0-20% MeOH в DCM). Полученное вещество растирали с ацетонитрилом и метанолом, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (65 мг, 51%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,85 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,70 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 8,65 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 2,86-2,77 (м, 2H), 2,24 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,84-1,58 (м, 5H), 1,54-1,40 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,1 Гц, 3H). ЖХМС (способ H): R_T=4,56 мин, M+H⁺=320.

[00809] Пример 326: Метиловый эфир 6-циано-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3-карбоновой кислоты

[00810] 9-Бензолсульфонил-3-бром-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (150 мг, 0,278 ммоль), гексакарбонилмолибден (73 мг, 0,278 ммоль), катализатор Германа (транс-ди(μ-ацетато)бис[(2-ди-o-толилфосфино)бензил]дипалладий(II), 26 мг, 0,028 ммоль) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (20 мг, 0,069 ммоль) помещали в 5-мл микроволновой сосуд. К смеси добавляли диоксан (3 мл), метанол (1,5 мл) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ена (0,12 мл, 0,833 ммоль), пробирку герметично закрывали и нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 15 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали в этилацетат (4×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% MeOH в DCM). Полученное вещество растирали с MeOH и отделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (29 мг, 28%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 9,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 5,21-5,06 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,07-2,88 (м, 2H), 2,59-2,44 (м, 2H), 2,41-2,06 (м, 6H), 1,20-1,07 (м, 3H). ЖХМС (способ H): R_T=6,56 мин, M+H⁺=380.

[00811] Пример 327: 5-(1-Этилпиперидин-4-илокси)-3-изопропил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00812] Стадия 1: 5-(1-Этилпиперидин-4-илокси)-3-изопропенил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00813] 9-Бензолсульфонил-3-бром-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (147 мг, 0,272 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (11 мг, 0,014 ммоль) растворяли в ТГФ (9 мл) и добавляли 1н водный раствор карбоната натрия (3 мл) с последующим добавлением пинаконового эфира изопропенилбороновой кислоты (0,076 мл, 0,408 ммоль) и помещали в атмосферу аргона. Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 50 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали в этилацетат (4×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (163 мг), которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 12,05 (ушир.c, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,48 (с, 1H), 5,28-5,24 (м, 1H), 5,09-4,97 (м, 1H), 3,02-2,91 (м, 2H), 2,49 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,35-2,20 (м, 7H), 2,19-2,07 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[00814] Стадия 2: 5-(1-Этилпиперидин-4-илокси)-3-изопропил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00815] Суспензию 5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-3-изопропенил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (98 мг, 0,271 ммоль), 10% палладия на углероде (50 мг) и триэтиламина (0,5 мл) в IMS (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 18 часов. Смесь фильтровали через PTFE фильтр и фильтрат концентрировали в вакууме, с получением коричневого твердого вещества. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-5% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27 мг, 27%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 12,96 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 5,11-4,77 (м, 1H), 3,65-3,48 (м, 2H), 3,28-3,18 (м, 2H), 3,14-2,90 (м, 3H), 2,42-2,18 (м, 4H), 1,37 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,29-1,17 (м, 3H). ЖХМС (способ H): R_T=7,10 мин, M+H⁺=364.

[00816] Пример 328: 5-(1-Этилпиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-3,6-дикарбонитрил

[00817] ДМФА (8 мл) добавляли к смеси 9-бензолсульфонил-3-бром-5-(1-этилпиперидин-4-илокси)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (200 мг, 0,37 ммоль), цианида цинка (217 мг, 1,85 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (43 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Затем добавляли триэтиламин (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 24 часов. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали в 10% MeOH в DCM (2×25 мл). Объединенную органическую фазу адсорбировали на HM-N, затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (6 мг, 5%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,99 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 4,86-4,76 (м, 1H), 2,97-2,87 (м, 2H), 2,42 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 2,23-2,13 (м, 2H), 2,12-1,94 (м, 4H), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ H): R_T=5,27 мин, M+H⁺=347.

[00818] Пример 329: 5-[1-(2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-илметил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00819] Стадия 1: трет-бутиловый эфир 4-(9-бензолсульфонил-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

[00820] Смесь трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты (0,70 г, 3,55 ммоль) и 9-борабицикло[3.3.1]нонана (0,5M раствор в ТГФ, 7 мл, 3,5 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и добавляли к дегазированной смеси 9-бензолсульфонил-5-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (0,41 г, 1,0 ммоль), [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,090 г, 0,11 ммоль) и карбоната калия (0,18 г, 1,3 ммоль) в воде (1 мл) и ДМФА (10 мл) и реакционную смесь затем нагревали при 65°C в течение 1,25 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и дихлорметаном (10 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с пентаном (10 мл) и полученное вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, SPE-Si II, 0-2% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (202 мг, 38%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,81 (с, 1H), 8,79 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,33-8,27 (м, 3H), 7,66-7,60 (м, 1H), 7,55-7,46 (м, 3H), 4,22-4,01 (м, 2H), 3,34-3,27 (м, 2H), 2,62-2,50 (м, 2H), 1,97-1,76 (м, 2H), 1,72-1,46 (м, 3H), 1,45 (с, 9H).

[00821] Стадия 2: 9-Бензолсульфонил-5-пиперидин-4-илметил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00822] Раствор трет-бутилового эфира 4-(9-бензолсульфонил-6-циано-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-5-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (202 мг, 0,38 ммоль) в дихлорметане (6 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, SPE-NH₂, 0-8% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (150 мг, 80%). ЖХМС (способ г): R_T=3,07 мин, M+H⁺=432.

[00823] Стадия 3: 9-Бензолсульфонил-5-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-илметил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00824] N,N-Диизопропилэтиламин (100 мг, 0,77 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (100 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли к раствору 9-бензолсульфонил-5-пиперидин-4-илметил-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила в ТГФ (4 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Смесь затем фильтровали через 2 г SiII SPE картридж, элюируя ТГФ. ТГФ промывки концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 2 г колонка, Si II SPE, 0-20% этилацетата в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,16 г, 85%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,81 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,81-8,75 (м, 1H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,28 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,66-7,59 (м, 1H), 7,55-7,45 (м, 3H), 3,35-3,27 (м, 2H), 3,02-2,88 (м, 5H), 2,32-2,21 (м, 2H), 1,86-1,60 (м, 4H).

[00825] Стадия 4: 5-[1-(2,2,2-Трифторэтил)пиперидин-4-илметил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00826] 9-Бензолсульфонил-5-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-илметил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил (0,16 г, 0,3 ммоль) растворяли в тетрабутиламмонийфториде (1M в ТГФ, 5 мл, 5 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Раствор фильтровали через 2 г NH₂ картридж, элюируя смесью 1:1 метанол/дихлорметан. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой (10 мл) и полученный осадок отделяли фильтрованием. Очистка твердого вещества флэш-хроматографией (диоксид кремния, 5 г колонка, SPE Si-II , 0-6% метанола в DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (90 мг, 80%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,88 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,72-8,64 (м, 2H), 7,46 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1H), 3,09 (кв., J=10,3 Гц, 2H), 2,92-2,83 (м, 2H), 2,25-2,15 (м, 2H), 1,85-1,72 (м, 1H), 1,66-1,58 (м, 2H), 1,57-1,43 (м, 2H). ЖХМС (способ H): R_T=9,20 мин, M+H⁺=374.

[00827] Пример 330: 5-(Азетидин-3-илокси)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00828] Стадия 1: 9-Бензолсульфонил-5-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00829] Смесь 9-бензолсульфонил-5-гидрокси-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (210 мг, 0,50 ммоль), карбоната цезия (320 мг, 0,98 ммоль) и йодида натрия (37 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали при 130°C в течение 10 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и этилацетатом (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка остатка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, SPE Si-II, 0-10% метанола в DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (240 мг, 76%). ЖХМС (способ G): R_T=4,12 мин, M+H⁺=652.

[00830] Стадия 2: 5-[Азетидин-3-илокси)-3-π-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрил

[00831] К перемешиваемому раствору 9-бензолсульфонил-5-(1-бензгидрилазетидин-3-илокси)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонитрила (238 мг, 0,37 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°C добавляли раствор 1-хлорэтилхлорформиата (120 мкл, 1,1 ммоль) в DCM (10 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, затем нагревали при 40°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем концентрировали в вакууме. Очистка остатка флэш-хроматографией (диоксид кремния, 11 г колонка, SPE NH₂, 0-20% метанола в DCM) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5 мг, 5%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 8,85 (с, 1H), 8,74-8,69 (м, 2H), 8,08 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 5,73-5,64 (м, 1H), 4,19-4,05 (м, 4H), 4,01 (с, 3H). ЖХМС (способ G): R_T=5,59 мин, M+H⁺=346.

[00832] Соединения примеров, представленных в таблице 16, получали с использованием способов, описанных выше, из коммерчески доступных исходных веществ и с использованием общих способов Сузуки.

Таблица 16 Пример Структура/название Способ сочетания по методу Сузуки Способ (способы) очистки ЖХМС R _T , M+H ⁺ , Способ ¹ H ЯМР (м.д.) 331
6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол I B¹ 4,7, 423, A (CD₃OD, 300 МГц): 8,85 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,31 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 2,56-2,44 (м, 4H), 1,71-1,58 (м, 4H), 1,55-1,45 (м, 2H). 332
6-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол I C, B, E, D 4,9, 437, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,12 (с, 1H), 8,92 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,26 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,00 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,21 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,41-2,34 (м, 4H), 1,58-1,48 (м, 4H), 1,47-1,37 (м, 5H).

333
3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-6-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол I C, B, D 951, 451, A (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,13 (с, 1H), 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,25 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,40-2,34 (м, 4H), 1,91-1,80 (м, 2H), 1,56-1,48 (м, 4H), 1,43-1,38 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H). 334
6-(1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол J B 5,5, 465, A (CD₃OD, 300 МГц): 8,85 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,02 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,74 (с, 2H), 2,70-2,58 (м, 4H), 2,35-2,19 (м, 1H), 1,73-1,64 (м, 4H), 1,59-1,48 (м, 2H), 0,98 (д, J=6,7 Гц, 6H). 335
6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол J N, O, P, Q³ 5,8, 499, A (CD₃OD, 300 МГц): 8,84 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,12 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,42-7,29 (м, 5H), 5,42 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 2,55-2,45 (м, 4H), 1,68-1,60 (м, 4H), 1,53-1,47 (м, 2H).

336
6-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол J O 4,7, 437, A (CD₃OD, 300 МГц): 8,93 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,52-2,45 (м, 4H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,54-1,45 (м, 2H). 337
3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-6-тиазол-5-ил-9Н-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол     6,02, 426, A (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,93 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,92 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,56 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,43 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,75-7,70 (м, 2H), 7,55-7,49 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 2,67-2,53 (м, 4H), 1,74-1,63 (м, 4H), 1,59-1,47 (м, 2H) плюс один заменяемый, не наблюдаемый.

[00833] Пример 338: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00834] Стадия 1: 5-Бром-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00835] Смесь 4-йодпиридин-3-иламина (1,027 г, 4,67 ммоль), 2-фтор-5-бромпиридин-3-бороновой кислоты (2,05 г, 9,33 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (191 мг, 0,233 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) и 1н водном растворе фторида калия (12 мл) нагревали при 95°C в течение 3 часов. Реакционной смеси давали охладиться, обрабатывали дополнительными порциями бороновой кислоты (0,5 экв.) и катализатора (5,0% моль) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смеси давали охладиться, разбавляли DCM и водой и фильтровали для удаления твердых веществ. Слои фильтрата разделяли, водную фазу экстрагировали в DCM и объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученный остаток снова растворяли в 20% метанола в DCM и абсорбировали на силикагеле для очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, 100 г колонка, Biotage, 1-20% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (861 мг, 69%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,43 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,3 Гц, 2,5 Гц, 1H) 8,11 (с, 1H), 7,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=4,8 Гц, 1H), 5,37 (с, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=0,95 мин, M+H⁺=268/270.

[00836] Стадия 2: 5-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00837] Дегазированную смесь 5-бром-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (861 мг, 3,2] ммоль), 4-пиперидин-1-илметилфенилбороновой кислоты (816 мг, 3,72 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладия(II)хлорида (169 мг, 0,241 ммоль) в ацетонитриле (14 мл) и 1н водном растворе фторида калия (8,0 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 25 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и 20% метанола в DCM, слои разделяли и водную фазу экстрагировали в 20% метанола в DCM. Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в смеси DCM/метанол, абсорбировали на целите и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 100 г колонка, Biotage, 0-20% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-оранжевого пенистого вещества (753 мг, 65%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 8,58 (с, 1H), 8,20 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,84 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,74 (м, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,07 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,31 (с, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,35 (м, 4H), 1,51 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=1,27 мин, M+H⁺=363.

[00838] Стадия 3: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00839] 1н раствор бис(триметилсилил)амида в ТГФ (2,78 мл, 2,80 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (101 мг, 0,278 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды и затем обрабатывали водой. Полученный коричневый раствор распределяли между DCM и водой, слои разделяли и водную фазу экстрагировали в 20% метанола в DCM. Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученный остаток абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 1-20% метанола в DCM), с получением светлого оранжево-желтого твердого вещества (39,9 мг, 42%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,24 (с, 1H), 8,99 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,36 (м, 4H), 1,52 (m 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=4,64 мин, M+H⁺=343.

[00840] Пример 339: 3-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновая кислота

[00841] Дегазированную смесь 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (37,7 мг, 0,13 ммоль), пинаконового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилбороновой кислоты (58,5 мг, 0,194 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (4,5 мг, 6,4 мкмоль) в ацетонитриле (2 мл) и водном растворе карбоната натрия (2 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 10% водным раствором серной кислоты, фильтровали и неочищенный раствор очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в течение 30 минут, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,62 (с, 1H), 9,66 (с, 1H), 9,14-8,95 (м, 4H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,9 Гц, 2H), 3,97 (д, J=13,4 Гц, 2H), 3,55 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,20 (кв., J=11,1 Гц, 2H), 3,04 (т, J=11,9 Гц, 2H), 2,89 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=5,09 мин, M+H⁺=388.

[00842] Пример 340: 3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновая кислота

[00843] Дегазированную смесь метилового эфира 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (30,4 мг, 99,3 мкмоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (31,0 мг, 0,149 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (3,5 мг, 5,0 мкмоль) в ацетонитриле (2,5 мл) и 2н водном растворе карбоната натрия (2,5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 10% водным раствором серной кислоты, твердое вещество удаляли фильтрованием и полученный фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в течение 30 минут, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,84 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,95 (с, 2H), 8,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 3,92 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=5,24 мин, M+H⁺=294.

[00844] Пример 341: 3-(3-Трифторметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновая кислота

[00845] Дегазированную смесь 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (20,0 мг, 68,5 мкмоль), 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (19,5 мг, 0,103 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (2,4 мг, 3,4 мкмоль) в ацетонитриле (0,3 мл) и 2н водном растворе карбоната натрия (0,3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 10% водным раствором серной кислоты. Твердое вещество удаляли фильтрованием и полученный фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (5-45% MeCN в течение 45 минут, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D_6, 400 МГц): 12,75 (с, 1H), 9,38-9,00 (м, 3H), 8,21 (м, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,65-7,60 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=10,76 мин, M+H⁺=358.

[00846] Пример 342: 3-(3-[N-[(4-Метоксифенил)метил]аминокарбонил}фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновая кислота

[00847] Стадия 1: 3-(N-[(4-Метоксифенил)метил)аминокарбонил)фенилбороновая кислота

[00848] 3-Карбоксифенилбороновую кислоту (140 мг, 0,84 ммоль), PyBOP (376 мг, 0,72 ммоль) и HOBt (97,7 мг, 0,72 ммоль) растворяли в ДМФА (3,18 мл) и обрабатывали DIPEA (420 мкл, 2,41 ммоль). По прошествии 5 минут при температуре окружающей среды добавляли 4-метоксибензолметанамин (78 мкл, 0,60 ммоль). Гомогенную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (5-40% MeCN в течение 40 минут, 35 мл/мин), с получением продукт в виде белого твердого вещества.

[00849] Стадия 2: 3-(3-(N-[(4-Метоксифенил)метил]аминокарбонил)фенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновая кислота

[00850] Дегазированную смесь метилового эфира 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (40,4 мг, 0,13 ммоль), N-[(4-метоксифенил)метил]аминокарбонил}фенилбороновой кислоты (41,4 мг, 0,15 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (4,6 мг, 66 ммоль) в ацетонитриле (3,3 мл) и 2н водном растворе карбоната натрия (3,3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 10 минут. Охлажденную реакционную смесь подкисляли 10% водным раствором серной кислоты. Твердое вещество удаляли фильтрованием и полученный фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (5-40% MeCN в течение 40 минут, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,74 (с, 1H), 9,28 (м, 1H), 9,13 (м, 1H), 9,07 (м, 1H), 9,00 (м, 1H), 8,35 (м, 1H), 8,02 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,30 (кв., J=8,6 Гц, 2H), 6,91 (кв., J=8,6 Гц, 2H), 4,48 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=9,61 мин, M+H⁺=423.

[00851] Пример 343: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоксамид

[00852] Раствор метилового эфира 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (67,3 мг, 0,168 ммоль) в растворе 7M аммиака в метаноле (8,0 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов в герметично закрытой пробирке. Смеси давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ (2-60% MeCN/вода, модифицированная 0,1% гидроксида аммония), с получением светло-желтого хлопьевидного твердого вещества (10,3 мг, 16%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,56 (с, 1H), 9,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,36 (м, 4H), 1,56-1,47 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=5,88 мин, M+H⁺=386.

[00853] Пример 344: N-Этил-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоксамид

[00854] Раствор метилового эфира 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (152 мг, 0,380 ммоль) в 2M этиламина в ТГФ (8,0 мл) нагревали до 80°C в течение 4 дней в герметично закрытой пробирке. Смеси давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток снова растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ [2-60% MeCN/вода, модифицированная 0,1% гидроксида аммония], с получением темно-коричневого твердого вещества (74,9 мг, 48%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 9,19 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,97 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,72 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,47-3,33 (м, 2H), 2,38 (м, 4H), 1,53 (м, 4H), 1,42 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ E): R_T=3,30 мин, M+H⁺=414.

[00855] Пример 345: N-(2-Аминоэтил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоксамид

[00856] Раствор метилового эфира 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (152 мг, 0,380 ммоль) в этилендиамине (8,0 мл) нагревали до 80°C в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. Смеси давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ (2-60% MeCN/вода, модифицированная 0,1% гидроксида аммония), с получением светло-коричневого твердого вещества (45,4 мг, 28%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,19 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,74 (м, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,41-3,33 (м, 2H), 2,76 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,38 (м, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,45 мин, M+H⁺=429.

[00857] Пример 346: Амид 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00858] DIPEA (14 мкл, 77 мкмоль) добавляли к раствору 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (20,0 мг, 51,6 мкмоль), PyBOP (28,2 мг, 54,2 мкмоль) и HOBt (8,4 мг, 62 мкмоль) в ДМФА (1 мл). По прошествии 10 минут при температуре окружающей среды к реакционной смеси добавляли раствор 0,5M аммиака в 1,4-диоксане (500 мкл, 0,258 ммоль). Через 30 минут реакционную смесь подкисляли 10% водным раствором серной кислоты и делали гомогенной добавлением ДМСО. Неочищенный раствор очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в течение 30 минут, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,48 (с, 1H), 9,11-8,89 (м, 4H), 7,77 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,9 Гц, 2H), 3,97 (д, J=13,5 Гц, 2H), 3,55 (кв., J=12,2 Гц, 2H), 3,20 (кв., J=11,4 Гц, 2H), 3,03 (т, J=12,0 Гц, 2H), 2,89 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=6,35 мин, M+H⁺=387.

[00859] Пример 347: Диметиламид 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00860] DIPEA (14 мкл, 77 мкмоль) добавляли к раствору 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил]фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (20,0 мг, 51,6 мкмоль), PyBOP (28,2 мг, 54,2 мкмоль) и HOBt (8,4 мг, 62 мкмоль) в ДМФА (0,6 мл). По прошествии 10 минут при температуре окружающей среды к реакционной смеси добавляли гидрохлорид диметиламина (20,0 мг, 0,258 ммоль) и DIPEA (45 мкл, 0,26 ммоль). Через 30 минут реакционную смесь подкисляли 10% водным раствором серной кислоты, твердое вещество удаляли фильтрованием и полученный фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в течение 30 минут, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,40 (с, 1H), 9,03 (м, 1H), 8,92 (м, 1H), 8,89 (м, 1H), 8,55 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,9 Гц, 2H), 3,97 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,56 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,08 (м, 6H), 3,02 (м, 2H), 2,98 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=6,19 мин, M+H⁺=415.

[00861] Пример 348: (2-Гидроксиэтил)амид 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00862] DIPEA (13,5 мкл, 77,4 мкмоль) добавляли к раствору 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (20,0 мг, 51,6 мкмоль), PyBOP (28,2 мг, 54,2 мкмоль) и HOBt (8,4 мг, 62 мкмоль) в ДМФА (0,6 мл). По прошествии 10 минут при температуре окружающей среды к реакционной смеси добавляли этаноламин (16 мкл, 0,26 ммоль). Через 30 минут полученную смесь подкисляли 10% водным раствором серной кислоты и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМФА, воде и 10% водном растворе серной кислоты и очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в течение 30 минут, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,49 (с, 1H), 9,71 (ушир.с, 1H), 9,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,97 (д, J=13,4 Гц, 2H), 3,57 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 3,04 (м, 2H), 2,89 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=6,31 мин, M+H⁺=431.

[00863] Пример 349: 6-(Пирролидинилкарбонил)-3-[4-(4-метилпиперизин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00864] Стадия 1: 6-(Пирролидинилкарбонил)-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00865] Метиловый эфир 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (140 мг, 0,458 ммоль) растворяли в пирролидине (6 мл) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смеси давали охладиться и концентрировали в вакууме, с получением ярко-оранжевого маслянистого твердого вещества. Остаток использовали без очистки.

[00866] Стадия 2: 6-(Пирролидинилкарбонил-3-[4-(4-метилпиперизин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00867] Дегазированную смесь 6-(пирролидинилкарбонил)-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (158 мг, 0,457 ммоль), пинаконового эфира 4-(4-метилпиперизин-1-ил)фенил-1-бороновой кислоты (597 мг, 1,98 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (69,0 мг, 99,0 мкмоль, 5,0% моль) в ацетонитриле (2,5 мл) и 1,0M водном растворе карбоната натрия (2,5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°C в течение 10 минут, давали охладиться и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN/вода, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты), с получением не совсем белого твердого вещества (10,0 мг, 5%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц) 12,39-12,29 (с, 1H), 9,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 31), 8,86 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,78 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,57 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,25-3,18 (м, 4H), 2,47 (м, 3H), 2,24 (м, 4H), 1,87 (м, 4H). ЖХМС (способ D): R_T=7,36 мин, M+H⁺=441.

[00868] Пример 350: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-метанол

[00869] 1M раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (1,2 мл, 1,2 ммоль) медленно добавляли к суспензии метилового эфира 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (48,0 мг, 0,120 ммоль) в ТГФ при 0°C. Смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Медленно добавляли дополнительную порцию 1M раствора литийалюминийгидрида в ТГФ (1,2 мл, 1,2 ммоль) к гомогенной смеси яркого оранжево-желтого цвета, при температуре окружающей среды. Через 1 час смесь обрабатывали водным раствором хлорида аммония и разбавляли водой и смесью 50% DCM/метанол. Полученную смесь обрабатывали сегнетовой солью и оставляли для интенсивного перемешивания в течение 2 часов. Твердые вещества удаляли фильтрованием и слои фильтрата разделяли. Водную фазу экстрагировали 20% раствором метанола в DCM и объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ (2-60% MeCN/вода, модифицированная 0,1% гидроксид аммония), с получением светло-желтого твердого вещества (7,1 мг, 16%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,10 (с, 1H), 9,02 (м, 1H), 8,90 (м, 1H), 8,82 (м, 1H), 8,28 (м, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 5,40 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,74 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,59-3,41 (м, 2H), 2,38 (м, 4H), 1,54 (м, 4H), 1,42 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=4,48 мин, M+H⁺=373.

[00870] Пример 351: {3-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил}метанол

[00871] Стадия 1: 3-Бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-метанол

[00872] Литийалюминийгидрид (1М раствор в ТГФ, 16,3 мл, 16,3 ммоль) добавляли по каплям к суспензии метилового эфира 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (500 мг, 1,63 ммоль) в ТГФ (10 мл). Через 10 минут реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, разбавляли DCM и водой и твердое вещество удаляли фильтрованием. Слои полученного фильтрата разделяли и водную фазу снова экстрагировали DCM. Объединенный органический слой концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 1-15% метанола в DCM).

[00873] Стадия 2: (3-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил)метанол

[00874] Суспензию 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-метанола (40,7 мг, 0,146 ммоль), пинаконового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилбороновой кислоты (46,4 мг, 0,154 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (5,1 мг, 7,3 мкмоль) в ацетонитриле (0,73 мл) и 2н водном растворе карбоната натрия (0,73 мл) нагревали при 150°C в условиях микроволнового облучения в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ТГФ, твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали ТГФ и DCM. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 1-15% (2н раствор аммиака в метаноле) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,46 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 9,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,13 (с, 2H), 3,38-3,30 (м, 8H), 2,89 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=5,24 мин, M+H⁺=374.

[00875] Пример 352: 2-{3-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил}пропан-2-ол

[00876] Стадия 1: метиловый эфир 3-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00877] Метиловый эфир 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,327 ммоль), пинаконовый эфир 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилбороновой кислоты (104 мг, 0,343 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (11,5 мг, 0,016 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (1,8 мл) и 1н водном растворе ацетате калия (1,8 мл) и нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и DCM и твердое вещество удаляли фильтрованием. Слои полученного фильтрата разделяли и водную фазу снова экстрагировали DCM. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-20% (MeOH, содержащий 1% триэтиламин) в DCM).

[00878] Стадия 2: 2-{3-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил}пропан-2-ол

[00879] Раствор 3н метилмагнийхлорида в ТГФ (545 мкл, 1,6 ммоль) добавляли к суспензии метилового эфира 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (54,7 мг, 0,136 ммоль) в ТГФ (4 мл) при температуре окружающей среды. Через 5 минут реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляли DCM и водой. Слои разделяли и водную фазу снова экстрагировали DCM. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде, ДМФА и 10% водном растворе серной кислоты и очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в течение 40 минут, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,85 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,15-8,84 (м, 4H), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,98 (д, J=13,6 Гц, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,20 (кв., J=10,0 Гц, 2H), 3,03 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,89 (с, 3H), 1,65 (с, 6H). ЖХМС (способ D): R_T=2,91 мин, M+H⁺=402.

[00880] Пример 353: 6-Бром-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00881] Способ 1: Стадия 1: 6'-Бром-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00882] Смесь 6-бром-4-йодпиридин-3-амина (3,3 г, 8,0 ммоль), 5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)пиридин-2-фтор-3-бороновой кислоты (3,2 г, 10,0 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (360 мг, 0,44 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (21 мл) и ацетонитриле (45 мл) нагревали при 90°C в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 2M аммиака в метаноле)), с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого твердого вещества (3,2 г, 91%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц,): 8,62 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74 (д, J=6,5 Гц, 2H), 7,42 (д, J=6,5 Гц), 7,35 (с, 1H), 5,57 (с, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,34 (с, 4H), 1,51 (с, 4H), 1,40 (с, 2H).

[00883] Стадия 2: 6-Бром-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00884] К раствору 6'-бром-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (1,5 г, 3,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (41 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1н раствор в ТГФ, 10,5 мл, 10 ммоль) в токе азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем гасили добавлением уксусной кислоты (1 мл). Реакционную смесь упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 2M аммиака в метаноле), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (620 мг, 43%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц) 12,37 (с, 1H), 9,03 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,51 (с, 2H), 2,38 (с, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=8,63 мин, M+H⁺=422/424.

[00885] Способ 2: Стадия 1: 6'-Хлор-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00886] Дегазированную смесь 5-бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (1,35 г, 4,46 ммоль), гидробромида 4-(пиперидин-1-илметил)фенилбороновой кислоты (2,28 г, 7,59 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (0,29 г, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (70 мл) и 1н водном растворе фторида калия (12 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 2M аммиака в метаноле)), с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого твердого вещества (0,95 г, 54%).

[00887] Стадия 2: 6-Бром-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00888] К раствору 6'-хлор-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (1,6 г, 0,004 моль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли бромтриметилсилан (27 мл, 0,2 моль), что сразу приводило к образованию белого осадка. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 48 часов. Твердое вещество из охлажденной реакционной смеси отделяли фильтрованием и промывали этилацетатом (2×20 мл). Полученное твердое вещество затем очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 2M аммиака в метаноле)), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (1,1 г, 45%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 8,62 (с, 1H), 8,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74 (д, J=6,5 Гц, 2H), 7,42 (д, J=6,5 Гц), 7,35 (с, 1H), 5,57 (с, 2H), 3,47 (с, 2H), 2,34 (с, 4H), 1,51 (с, 4H), 1,40 (с, 2H).

[00889] Пример 354: 6-Хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00890] Дегазированную смесь 3-бром-6-хлор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (1,00 г, 3,55 ммоль), гидрохлорида 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина (1,24 г, 3,67 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,29 г, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и 2н водном растворе фторида калия (10 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, поглощали смесью DCM/метанол и загружали на SCX-2 картридж (20 г), который затем промывали метанолом (50 мл), затем 2н раствором аммиака в метаноле (50 мл). Объединенные основные фракции концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 80 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества (0,87 г, 66%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,38 (с, 1H), 9,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,71 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,39-2,33 (м, 4H), 1,56-1,48 (м, 4H), 1,45-1,37 (м, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,27 мин, M+H⁺=377.

[00891] Пример 355: 6-Хлор-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00892] Дегазированную смесь 3-бром-6-хлор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (43,0 мг, 0,152 ммоль), пинаконового эфира 4-(4-метилпиперизин-1-ил)фенил-1-бороновой кислоты (48,2 мг, 0,159 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (5,3 мг, 7,6 мкмоль, 5,0% моль) в ацетонитриле (0,63 мл) и 1M водном растворе ацетата калия (0,63 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут, давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде, ДМФА и 10% серной кислоте и очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN/вода, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты), с получением светло-желтого твердого вещества (21,3 мг, 35%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,34 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,7, 3H), 7,09 (д, J=8,8, 3H), 3,26-3,17 (м, 4H), 2,47 (м, 4H), 2,24 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=8,90 мин, M+H⁺=378.

[00893] Пример 356: 6-Хлор-3-[(1-метилпиразол-4-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00894] Дегазированную смесь 3-бром-6-хлор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (34,6 мг, 0,122 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (26,8 мг, 0,129 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (4,3 мг, 6,1 мкмоль, 5,0% моль) в ацетонитриле (0,51 мл) и 1M водном растворе ацетата калия (0,51 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут, давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде, ДМФА и 10% серной кислоте и очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN/вода, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты), с получением не совсем белого твердого вещества (15,4 мг, 44%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,32 (с, 1H), 8,89 (с, 2H), 8,69 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,28 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 3,90 (с, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=9,61 мин, M+H⁺=284.

[00895] Пример 357: 6-Фтор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00896] Стадия 1: 6-Фтор-4-йодпиридин-3-иламин

[00897] трет-Бутиловый эфир (6-Фтор-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (1,75 г, 5,18 ммоль) растворяли в DCM (25 мл) и добавляли TFA (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем упаривали в вакууме. Полученный остаток обрабатывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали в этилацетат (2×100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, которое кристаллизовалось при выстаивании (1,23 г, 99%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,61 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 3,99 (с, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=2,52 мин, M+H⁺=239.

[00898] Стадия 2: 5-Бром-2,6'-дифтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00899] Смесь 6-фтор-4-йодпиридин-3-иламина (1,57 г, 6,59 ммоль), 2-фтор-5-бромпиридин-3-бороновой кислоты (2,17 г, 9,89 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,43 г, 0,53 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) и 1н водном растворе фторида калия (25 мл) дегазировали азотом в течение 20 минут. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 3 часов, давали охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (75 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-50% этилацетата в циклогексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,54 г, 29%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,37 (дд, J=2,5, 1,4 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,1, 2,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H). ЖХМС (способ B): R_T=3,01 мин, M+H⁺=286/288.

[00900] Стадия 3: 3-Бром-6-фтор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00901] Раствор 5-бром-2,6'-дифтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (0,79 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к бис(триметилсилил)амиду натрия (1н раствор в ТГФ, 5,5 мл, 5,52 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 минут, затем гасили добавлением воды (2 мл). Полученный черный раствор распределяли между этилацетатом (75 мл) и водой (50 мл) и слои разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением не совсем белого твердого вещества. Полученное твердое вещество растирали с этилацетатом (30 мл), отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром (5 мл) и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (0,51 г, 65%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 9,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=1,7, 0,9 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=2,4, 0,9 Гц, 1H). ЖХМС (способ B): R_T=3,10 мин, M+H⁺=266/268.

[00902] Стадия 4: 6-Фтор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00903] Смесь 3-бром-6-фтор-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (100 мг, 0,38 ммоль), 4-бензилпиперидинбороновой кислоты (123 мг, 0,56 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (31 мг, 0,038 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) и 2н водном растворе фторида калия (1,5 мл) дегазировали азотом в течение 20 минут. Реакционную смесь затем нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут, давали охладиться до температуры окружающей среды и разбавляли водой (3 мл). Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали водой (5 мл) и этилацетатом (10 мл). Полученный твердый остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 4 г колонка, ISCO, 0-20% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (90 мг, 67%).

¹H ЯМР (ДМСО-D6, 300 МГц): 12,27 (с, 1H), 9,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 2,42-2,29 (м, 4H), 1,54-1,47 (м, 4H), 1,44-1,34 (м, 2H). ЖХМС (способ A): R_T=5,87 мин, M+H⁺=361.

[00904] Пример 358: 6-Оксо-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-6,7-дигидро-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00905] К 6-метокси-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пирролу (200 мг, 0,5 ммоль) добавляли HBr (33% в уксусной кислоте, 5 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. Охлажденную реакционную смесь затем упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин], с получением указанного в заголовке соединения в виде ярко-желтого твердого вещества (50 мг, 30%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 11,51 (с, 1H), 8,91-8,74 (м, 2H), 8,28 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,29 (с, 1H), 6,68-6,44 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,51 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D) : R_T=4,97 мин, M+H⁺=359.

[00906] Пример 359: 6-Метокси-3-[4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00907] Стадия 1: трет-Бутил 6-метоксипиридин-3-илкарбамат

[00908] Смесь 6-метоксипиридин-3-амина (14 г, 0,11 моль) и ди-трет-бутилдикарбоната (32 г, 0,15 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) нагревали при 75°C в течение 16 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (150 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 120 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в гексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества (20 г, 80%).

[00909] Стадия 2: трет-бутиловый эфир (6-метокси-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты

[00910] н-Бутиллитий (2,5M в гексане, 100 мл, 240 ммоль) добавляли по каплям в течение 1 часа к охлажденной (-78°C) смеси трет-бутил-6-метоксипиридин-3-илкарбамата (16 г, 71 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (34 мл, 221 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, затем нагревали до -20°C и оставляли перемешиваться в течение 3 часов. Реакционную смесь переносили через канюлю в течение пятнадцати минут к охлажденному (-78°C) раствору 1-хлор-2-йодэтана (48 г, 243 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл). После завершения добавления, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и водой (200 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором сульфита натрия (50 мл), 1н раствором хлористоводородной кислоты (100 мл), водой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 120 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в гексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (18 г, 72%).

[00911] Стадия 3: 6-Метокси-4-йодпиридин-3-амин

[00912] Раствор трет-бутилового эфира (6-метокси-4-йодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (18 г, 51 ммоль) в DCM (50 мл) и TFA (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем упаривали в вакууме. Полученный остаток обрабатывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (25 мл), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали в этилацетат (2×100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (10 г, 60%).

[00913] Стадия 4: 5-Бром-6'-метокси-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00914] Смесь 6-метокси-4-йодпиридин-3-амина (9,5 г, 38 ммоль), 5-бром-2-фторпиридин-3-илбороновой кислоты (16,7 г, 76 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (1,5 г, 2 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (95 мл) и ацетонитриле (200 мл) нагревали при 95°C в течение 16 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 120 г колонка, ISCO, 0-40% этилацетата в гексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого твердого вещества (8,0 г, 71%).

[00915] Стадия 5: 6'-Метокси-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00916] Смесь 6'-метокси-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (1,0 г, 3,4 ммоль), гидробромида 4-(пиперидин-1-илметил)фенилбороновой кислоты (1,7 г, 5,7 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (0,18 г, 0,25 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (8,4 мл) и ацетонитриле (12 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 25 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 2M аммиак в метаноле)), с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого твердого вещества (1,0 г, 77%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 8,59 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 3H), 7,42 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 4,71 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,47 (с, 2H), 2,34 (с, 4H), 1,51 (с, 4H), 1,40 (с, 2H).

[00917] Стадия 6: 6-Метокси-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00918] К раствору 6'-метокси-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (43 мг, 0,11 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,8 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1н раствор в ТГФ, 0,33 мл, 0,332 ммоль) в токе азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем гасили уксусной кислотой (1 мл). Реакционную смесь упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин], с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (10 мг, 20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 11,82 (с, 1H), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,51 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ E) : R_T=2,40, M+H⁺=373.

[00919] Пример 360: 6-Метокси-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00920] Стадия 1: 6-Метокси-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00921] 1н раствор бис(триметилсилил)амида в ТГФ (6,81 мл, 6,81 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-бром-2-фтор-6'-метокси[3,4']бипиридинил-3'-иламина (203 мг, 0,681 ммоль) в ТГФ (12,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали в этилацетат. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в этилацетате и метаноле, абсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-100% этилацетата в гексане), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжево-коричневого твердого вещества (89,0 мг, 47%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,44-12,12 (м, 1H), 7,79 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=3,5 Гц, 2H), 6,56 (с, 1H), 3,75 (с, 3H). ЖХМС (способ B): R_T=1,83 мин, M+H⁺=278/280.

[00922] Стадия 2: 6-Метокси-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00923] Дегазированную смесь 6-метокси-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (89,0 мг, 0,320 ммоль), пинаконового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил-1-бороновой кислоты (102 мг, 0,336 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (11,2 мг, 16,0 мкмоль, 5,0% моль) в ацетонитриле (1,3 мл) и 1M водном растворе ацетата калия (1,3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут, давали охладиться до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в воде, ДМФА и 10% серной кислоте и очищали препаративной ВЭЖХ [0-25% MeCN/вода, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты], с получением светло-желтого твердого вещества (17,3 мг, 15%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 11,72 (с, 1H), 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,46 (м, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 2,71 (м, 4H), 2,41 (м, 4H). ЖХМС (способ D): R_T=6,70 мин, M+H⁺=374.

[00924] Пример 361: 3,6-бис(1-метил-4-пиразолил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00925] Стадия 1: Гидразид 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00926] Раствор метилового эфира 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (582 мг, 1,90 ммоль) и гидразингидрата (2,29 мл, 47,0 ммоль) в этаноле (4,6 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере. Через 1 час реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали этанолом и оставляли сушиться на воздухе, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневато-желтого твердого вещества.

[00927] Стадия 2: азид 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты

[00928] Хлористый водород (3,0 мл, 90 ммоль) добавляли по каплям к суспензии гидразида 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (530 мг, 1,73 ммоль) в воде (12,4 мл). После того, как раствор становился гомогенным, его охлаждали до 0°C и к смеси добавляли раствор 3н нитрита натрия в воде (0,60 мл, 2,0 ммоль). Через 1 час добавляли еще 1,03 экв. 3н раствора нитрита натрия в воде (0,60 мл, 2,0 ммоль) и давали реакционной смеси нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. По прошествии 17 часов при комнатной температуре реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор 3н нитрита натрия в воде (0,60 мл, 2,0 ммоль) и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в дессикаторе в условиях вакуума, с получением твердого вещества, которое имело чистоту 70% по данным ЖХМС анализа.

[00929] Стадия 3: 6-Амино-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00930] Суспензию азида 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (1,09 г, 3,44 ммоль) в смеси 1:1 вода-уксусная кислота (3,52 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 1-20% (MeOH, содержащий 1% 2н раствора аммиака в MeOH) в DCM) и перекристаллизовывали из пиридина, с получением указанного в заголовке соединения.

[00931] Стадия 4: 3,6-Дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00932] Раствор бромистого водорода (33%) в уксусной кислоте (1,10 мл, 6,08 ммоль) добавляли к 6-амино-3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пирролу (80,1 мг, 0,304 ммоль) при 0°C. К полученной суспензии добавляли бром (18 мкл, 0,34 ммоль), затем 1н раствор нитрита натрия в воде (0,43 мл, 0,43 ммоль) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 1 час реакционную смесь разбавляли смесью концентрированный гидроксид аммония-вода (1:1) и DCM, фильтровали для удаления твердого вещества и слои фильтрата разделяли. Водную фазу экстрагировали в DCM и объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-100% этилацетата в гексане).

[00933] Стадия 5: 3,6-бис(1-Метил-4-пиразолил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00934] Суспензию 3,6-дибром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (9,3 мг, 28 мкмоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (17,8 мг, 85,3 мкмоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (1,0 мг, 14 мкмоль) в ацетонитриле (0,18 мл) и 2н водном растворе карбоната натрия нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 20 минут. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и полученный осадок отделяли фильтрованием и твердое вещество промывали последовательно водой, DCM и 20% MeOH в DCM. Фильтрат объединяли, слои разделяли и водную фазу экстрагировали в 20% MeOH в DCM. Объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 0-20% MeOH в DCM), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,01 (с, 1H), 8,83 (м, 2H), 8,78 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,21 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,97 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,98-3,91 (с, 6H). ЖХМС (способ D): R_T=7,53 мин, M+H⁺=330.

[00935] Пример 362: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-амин

[00936] Стадия 1: трет-Бутил-{3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил}карбамат

[00937] Суспензию 3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбонилазида (50,0 мг, 0,158 ммоль) в толуоле (3,0 мл) обрабатывали спиртом (1,00 мл, 10,4 ммоль) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Раствору давали охладиться до температуры окружающей среды и полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали DCM и сушили в условиях вакуума, с получением оранжевого твердого вещества (55,9 мг, 98%). Твердое вещество использовали без очистки.

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,12 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 8,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 1,51 (с, 9H).

[00938] Стадия 2: трет-Бутил-{3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил}карбамат

[00939] Дегазированную смесь трет-бутил{3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил}карбамата (229 мг, 0,631 ммоль), 4-пиперидин-1-илметилфенилбороновой кислоты (207 мг, 0,946 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (51,5 мг, 6,31 мкмоль, 10,0% моль) в 1,4-диоксане (12,4 мл) и 2M водного раствора карбоната цезия (1,32 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли DCM и водой и фильтровали для удаления осадка. Слои фильтрата разделяли, водную фазу экстрагировали DCM и объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 20% растворе метанола в DCM и абсорбировали на силикагеле для очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, 11 г колонка, Biotage, 1-20% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (86,9 мг, 30%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 11,96 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,99 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,57 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,35 (м, 4H), 1,55-1,45 (м, 4H), 1,52 (с, 9H), 1,39 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=9,11 мин, M+H⁺=458.

[00940] Стадия 3: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-амин

[00941] Дегазированную смесь трет-бутил{3-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил}карбамата (105 мг, 0,290 ммоль), 4-пиперидин-1-илметилфенилбороновой кислоты (73,7 мг, 0,336 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (17,8 мг, 2,18 мкмоль, 7,5% моль) в ацетонитриле (1,3 мл) и 1M водном растворе ацетате калия (1,3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли 20% раствором MeOH в DCM и водой и фильтровали для удаления твердых веществ. Слои фильтрата разделяли и водную фазу экстрагировали в 20% MeOH в DCM и объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (41 мг, 40%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 11,47 (с, 1H), 8,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,38 (м, 4H), 1,57-1,47 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,20 мин, M+H⁺=358.

[00942] Пример 363: N-(3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-илметансулфонамид

[00943] Раствор 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-амина (82,1 мг, 0,230 ммоль) в пиридине (8,2 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (58,7 мкл, 0,758 ммоль) и нагревали при 50°C в течение 15 часов. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли 20% раствором MeOH в DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали в 20% MeOH в DCM и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (38 мг, 38%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,03 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,22 (с, 3H), 2,36 (м, 4H), 1,55-1,46 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=7,37 мин, M+H⁺=436.

[00944] Пример 364: 1-Этил-3-{3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил}мочевина

[00945] Суспензию 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-амина (91,6 мг, 0,256 ммоль) в DCM (9,1 мл) обрабатывали пиридином (22,8 мкл, 0,282 ммоль) и этилизоцианатом (33,2 мкл, 0,423 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли 20% раствором MeOH в DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали в 20% MeOH в DCM и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (34 мг, 31%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 9,66 (т, J=5,4 Гц, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 3,53-3,44 (м, 4H), 2,36 (м, 4H), 1,58-1,46 (м, 4H), 1,41 (м, 2H), 1,31-1,21 (м, 3H). ЖХМС (способ D): R_T=8,06 мин, M+H⁺=429.

[00946] Пример 365: N-{3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил)изобутирамид

[00947] Суспензию 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-амина (80,9 мг, 0,226 ммоль) в DCM (1,8 мл) обрабатывали изобутирилхлоридом (26,3 мкл, 0,249 ммоль) и DIPEA (118 мкл, 0,679 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли 20% раствором MeOH в DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали в 20% MeOH в DCM и объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси DCM/метанол, абсорбировали на целите и очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN/вода, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты), с получением не совсем белого твердого вещества (12 мг, 12%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,03 (с, 1H), 10,32 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,90-8,85 (м, 2H), 8,62 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 2,79 (дт, J= 6,7, 13,5 Гц, 1H), 2,36 (м, 4H), 1,58-1,46 (м, 4H), 1,41 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H). ЖХМС (способ D): R_T=7,73 мин, M+H⁺=428.

[00948] Пример 366: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-6-(1H-имидазол-1-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00949] Смесь 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-амина (101,1 мг, 0,283 ммоль), параформальдегида (9,65 мкл, 0,283 ммоль), глиоксаля (13,0 мкл, 0,283 ммоль) и 0,17M водного раствора хлорида аммония (5,0 мл) в 1,4-диоксане (8,4 мл) и воде (8,4 мл) нагревали при 100°C в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и разбавляли 20% раствором MeOH в DCM и водой. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали в 20% MeOH в DCM, объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 17%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,37 (с, 1H), 8,96 (с, 2H), 8,82 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (с, 1H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (м, 4H), 1,58-1,46 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,62 мин, M+H⁺=409

[00950] Пример 367: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-6-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00951] Смесь 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-амина (22,3 мг, 62,4 мкмоль), 1,2-диформилгидразина (16,5 мг, 0,187 ммоль), хлортриметилсилана (119 мкл, 0,936 ммоль) в триэтиламине (60,9 мкл, 0,437 ммоль) и пиридине (340 мкл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой, DCM, метанолом и водой. Слои разделяли; водную фазу экстрагировали 20% раствором MeOH в DCM и объединенную органическую фазу концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (21 мг, 81%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,50 (с, 1H), 9,25 (с, 2H), 8,99 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,35 (м, 4H), 1,58-1,46 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=7,46 мин, M+H⁺=410.

[00952] Пример 368: 6-(1-Метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00953] Стадия 1: 6-Йод-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00954] Смесь 6-бром-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (250 мг, 0,6 ммоль), йодида меди(I) (23 мг, 0,12 ммоль), N,N'-диметил-1,2-этандиамина (0,013 мл, 0,12 ммоль) и йодида натрия (360 мг, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане нагревали при 110°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл), фильтровали и концентрировали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 2M аммиака в метаноле)), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (280 мг, 100%).

[00955] Стадия 2: 6-(1-Метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00956] Дегазированную смесь 6-йод-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (100 мг, 0,21 ммоль), 1-метил-5-(триметилстаннил)-1H-1,2,3-триазола (158 мг, 0,64 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (15 мг, 0,021 ммоль) в N,N-диизопропилэтиламине (0,74 мл, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (1,7 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (20-60% MeCN в воде (0,1% гидроксида аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, 20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,47 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,37 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 2,35 (с, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=8,04 мин, M+H⁺=424.

[00957] Пример 369: 6-((5-1H-1,2,3-Триазол-4-ил)метанол)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00958] Стадия 1: 6-(1-Бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00959] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично описанной в примере 368, с использованием 1-бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(триметилстаннил)-1H-1,2,3-триазола. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в DCM, содержащем 1% 7M аммиака в метаноле), с получением остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[00960] Стадия 2: 6-((5-1H-1,2,3-Триазол-4-ил)метанол)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00961] Раствор 6-(1-бензил-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола в 48% водном растворе бромистоводородной кислоты (1,5 мл) нагревали при 110°C в герметично закрытой пробирке в течение 7 часов. Охлажденную реакционную смесь затем нейтрализовали добавлением по каплям 6н раствора гидроксида натрия. Растворитель выпаривали, с получением остатка, который растворяли в ДМФА и очищали препаративной ВЭЖХ (20-60% MeCN в воде (0,1% гидроксида аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (20 мг, 20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,29 (с, 1H), 9,13 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,95-8,91 (м, 2H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,00 (с, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,35 (м, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,83 мин, M+H⁺=440.

[00962] Пример 370: 3-(5-Этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00963] Стадия 1: 6'-Хлор-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00964] Дегазированную смесь 5-бром-6'-хлор-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (2,0 г, 6,60 ммоль), бис(пинаколато)диборана (1,84 г, 7,30 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (270 мг, 0,33 ммоль) и ацетата калия (1,94 г, 19,8 ммоль) в диоксане (20 мл) и ДМСО (2 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат промывали водой (75 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-50% этилацетата в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (737 мг, 32%).

¹H ЯМР (CDCl_3, 300 МГц): 8,67 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 1,36 (с, 12H).

[00965] Стадия 2: 6'-Хлор-5-(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00966] Дегазированную смесь 6'-хлор-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (1,99 г, 5,70 ммоль), 2-бром-5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина (1,54 г, 6,30 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (466 мг, 0,57 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (22,5 мл) и ацетонитриле (22,5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь загружали на SCX-2 картридж (50 г) и элюировали 2н растворе аммиака в метаноле, с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Полученный коричневый остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (1,05 г, 47%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 8,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=9,0, 2,6 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 3,45 (с, 2H), 2,86-2,79 (м, 2H), 2,75-2,68 (м, 2H), 2,58-2,51 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H).

[00967] Стадия 3: 5-(5-Этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2-фтор-6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00968] Дегазированную смесь 6'-хлор-5-(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (1,05 г, 2,70 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (842 мг, 4,10 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (221 мг, 0,27 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (9 мл) и ацетонитриле (9 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), затем промывали водой (75 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (641 мг, 55%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,44 (дд, J=2,5, 1,1 Гц, 1H), 8,13 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,85 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 3,00-2,94 (м, 2H), 2,93-2,85 (м, 2H), 2,68 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[00969] Стадия 4: 3-(5-Этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00970] Раствор бис(триметилсилил)амида натрия (1н раствор в ТГФ, 4,5 мл, 4,5 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору 5-(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ил)-2-фтор-6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (638 мг, 1,50 ммоль) в безводном ТГФ (26 мл). Через 30 минут реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора фторида калия (10 мл). Полученный коричневый раствор распределяли между DCM (75 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-15% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (96 мг, 16%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,82 (с, 1H), 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,02-2,95 (м, 2H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,70 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H).

[00971] Пример 371: 3-(3,5-Диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00972] Стадия 1: 6'-Хлор-5-(3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[00973] Дегазированную смесь 6'-хлор-2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (630 мг, 1,80 ммоль), 3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,06 г, 1,98 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (147 мг, 0,18 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (10 мл) и ацетонитриле (8 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь распределяли между DCM (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 20 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (830 мг, 76%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,52-8,57 (м, 1H), 8,12-8,19 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,91 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 4,01 (с, 6H), 2,87-3,64 (очень ушир.м, 4H), 1,63-2,02 (с, 6H).

[00974] Стадия 2: 5-(3,5-Диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-2-фтор-6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина

[00975] Дегазированную смесь 6'-хлор-5-(3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (830 мг, 1,40 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (577 мг, 2,78 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (151 мг, 0,19 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (10 мл) и ацетонитриле (6 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 100°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), затем промывали водой (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 20 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (494 мг, 54%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,55 (дд, J=2,5, 1,0 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,85 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,95 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 4,01 (с, 6H), 3,95 (с, 3H), 3,61-3,22 (ушир.м, 2H), 3,19-2,90 (ушир.м, 2H), 2,02-1,47 (ушир.м, 6H).

[00976] Стадия 3: 3-(3,5-Диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00977] Раствор 5-(3,5-диметокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-2-фтор-6'-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (490 мг, 0,98 ммоль) в безводном ТГФ (16,7 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору бис(триметилсилил)амида натрия (1н раствор в ТГФ, 2,9 мл, 2,9 ммоль). Через 30 минут реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора фторида калия (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении, с получением коричневого остатка. Полученный коричневый остаток распределяли между этилацетатом (75 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-20% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (69 мг, 15%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,86 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,84-8,80 (м, 2H), 8,37 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,06 (д, J=0,8 Гц, 1H), 6,91 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 6H), 3,74 (с, 2H), 2,64-2,50 (м, 4H), 1,65-1,56 (м, 4H), 1,49-1,37 (м, 2H).

[00978] Пример 372: 3-[4-(4,4-Диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00979] Стадия 1: 6-Бром-3-[4-(4,4-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00980] Дегазированную смесь 4,4-диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина (836 мг, 2,5 ммоль), 3-йод-6-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (500 мг, 1,3 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (109 мг, 0,13 ммоль) в 1н водном растворе фторида калия (25 мл) и ацетонитриле (25 мл) нагревали при 80°C в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), затем промывали водой (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 120 г колонка, ISCO, 0-15% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (190 мг, 33%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,32 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 2,77-2,63 (м, 4H), 1,52 (т, J=5,6 Гц, 4H), 1,00 (с, 6H).

[00981] Стадия 2: 3-[4-(4,4-Диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00982] Дегазированную смесь 6-бром-3-[4-(4,4-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (200 мг, 0,45 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (185 мг, 0,89 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (37 мг, 0,05 ммоль) в 2н водного раствора карбоната натрия (5 мл) и ацетонитрила (5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Biotage, 0-15% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (78 мг, 38%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,85 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,06 (д, J=08 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,63 (с, 2H), 2,51 (т, J=5,0 Гц, 4H), 1,46 (т, J=5,6 Гц, 4H), 0,96 (с, 6H).

[00983] Пример 373: 3-[4-((2S,6R)-2,6-Диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

9

[00984] Стадия 1: 6-Бром-3-[4-((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00985] Дегазированную смесь (2S,6R)-2,6-диметил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина (685 мг, 2,08 ммоль), 3-йод-6-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (389 мг, 1,04 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (127 мг, 0,16 ммоль) в насыщенном растворе карбоната натрия (1 мл) и ТГФ (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и промывали водой (25 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-15% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (181 мг, 39%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,85 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,29 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,68-7,63 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,56-7,50 (м, 2H), 4,00 (с, 2H), 2,65-2,51 (м, 2H), 1,72-1,56 (м, 4H), 1,46-1,30 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,2 Гц, 6H).

[00986] Стадия 2: 3-[4-(2S,6R)-2,6-Диметилпиперидин-1-илметил)фенил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00987] Дегазированную смесь 6-бром-3-[4-((2S,6R)-2,6-диметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (223 мг, 0,50 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (208 мг, 1,0 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (41 мг, 0,05 ммоль) в 2н водном растворе карбоната натрия (6 мл) и ацетонитриле (6 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 25 г колонка, Biotage, 0-15% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (70 мг, 31%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,85 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,82-8,77 (м, 2H), 8,33 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,06 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,71-7,65 (м, 2H), 7,56-7,51 (м, 2H), 4,00 (д, J=1,9 Гц, 5H), 2,65-2,52 (м, 2H), 1,72-1,60 (м, 3H), 1,47-1,30 (м, 3H), 1,25 (д, J=6,2 Гц, 6H).

[00988] Пример 374: 6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00989] Стадия 1: 6-Бром-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00990] Дегазированную смесь пинаконового эфира 4-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты (486 мг, 1,61 ммоль), 3-йод-6-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (400 мг, 1,07 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (131 мг, 0,16 ммоль) в 2н водном растворе карбоната натрия (8 мл) и 2-метилтетрагидрофуране (16 мл) нагревали при 85°C в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-15% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (137 мг, 30%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 12,41 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,72 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,65-3,56 (м, 4H), 3,53 (с, 2H), 2,44-2,29 (м, 4H).

[00991] Стадия 2: 6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00992] Дегазированную смесь 6-бром-3-(4-морфолин-4-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (245 мг, 0,58 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (241 мг, 1,16 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (47 мг, 0,06 ммоль) в 2н водном растворе карбоната натрия (7 мл) и ацетонитриле (7 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (61 мг, 25%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,86 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,31 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,05 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,73-7,67 (м, 2H), 7,54-7,48 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,80-3,73 (м, 4H), 3,63 (с, 2H), 2,60-2,52 (м, 4H).

[00993] Пример 375: 6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-3-[4-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00994] Стадия 1: 1-[4-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]-4-трифторметилпиперидин

[00995] Дегазированную смесь 1-(4-бромбензил)-4-трифторметилпиперидина (1,0 г, 3,1 ммоль), бис(пинаколато)диборана (0,95 г, 3,7 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,13 г, 0,16 ммоль) и ацетата калия (0,91 г, 9,3 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и ДМСО (1 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде черного масла (1,9 г), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,79-7,74 (м, 2H), 7,32 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,01-2,91 (м, 2H), 2,04-1,90 (м, 3H), 1,85-1,76 (м, 2H), 1,72-1,60 (м, 2H), 1,34 (с, 12H). ЖХМС (способ B): R_T=2,53 мин, M+H⁺=370.

[00996] Стадия 2: 6-Бром-3-[4-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00997] Дегазированную смесь 6-бром-3-йод-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (0,64 г, 1,7 ммоль), 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]-4-трифторметилпиперидина (1,14 г, 3,1 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,21 г, 0,26 ммоль) в 2-метил-ТГФ (26 мл) и насыщенном водном растворе карбоната натрия (12 мл) нагревали при 85°C в течение 16 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через целит и распределяли между DCM и водой и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 40 г колонка, ISCO, 0-15% метанола в DCM). Растирание полученного остатка с ацетонитрилом давало указанное в заголовке соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (57 мг, 7%).

¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70-8,67 (м, 2H), 8,27 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,63 (с, 2H), 3,11-3,02 (м, 2H), 2,14-2,02 (м, 3H), 1,94-1,84 (м, 2H), 1,76-1,59 (м, 2H, ЖХМС (способ B): R_T=2,55 мин, M+H⁺=489.

[00998] Стадия 3: 6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-3-[4-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[00999] Дегазированную смесь 6-бром-3-[4-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил]дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (0,15 г, 0,30 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,13 г, 0,60 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II)(25 мг, 0,03 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) и насыщенном водном растворе карбоната натрия (3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь распределяли между DCM и водой, затем разделяли на гидрофобной фритте. Органическую фазу упаривали, затем полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением остатка, который очищали ВЭЖХ (C 18 колонка, 50-98% MeCN в воде (плюс 20 мМ триэтиламина), с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 31%).

¹H ЯМР (ДМСО-D_6, 400 МГц): 12,15 (с, 1H), 8,94-8,88 (м, 2H), 8,86 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,99 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,56 (с, 2H), 2,99-2,88 (м, 2H), 2,39-2,19 (м, 1H), 2,00 (т, J=1,5 Гц, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,57-1,38 (м, 2H). ЖХМС (способ A): R_T=5,22 мин, M+H⁺=491.

[001000] Пример 376: 3-[4-(4-Метоксипиперидин-1-илметил)фенил]-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001001] Стадия 1: 4-Метокси-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидин

[001002] Дегазированную смесь 1-(4-бромбензил)-4-метоксипиперидина (0,90 г, 3,18 ммоль), бис(пинаколато)диборана (0,89 г, 3,5 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,13 г, 0,16 ммоль) и ацетата калия (0,94 г, 9,5 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (1,07 г), которое использовали без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 7,78 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,38 (д, J=7,5 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,64 (ушир.c, 1H), 3,31 (с, 3H), 2,83-2,71 (м, 2H), 2,34 (ушир.c, 2H), 1,98 (ушир.c, 2H), 1,69 (ушир.c, 2H), 1,34 (с, 12H). ЖХМС (способ G): R_T=3,00 мин, M+H⁺⁼332.

[001003] Стадия 2: 6-Бром-3-[4-(4-метоксипиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001004] Дегазированную смесь 6-бром-3-йод-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (0,50 г, 1,3 ммоль), 4-метокси-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина (0,80 г, 2,4 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0,16 г, 0,2 ммоль) в 2-метил-ТГФ (20 мл) и насыщенном водном растворе карбоната натрия (10 мл) нагревали при 85°C в течение 3 часов. Полученное вещество распределяли между DCM, водой и метанолом и фазы разделяли. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в DCM). Полученное вещество растирали с метанолом, с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (0,165 г, 28%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,63 (с, H), 2,89-2,76 (м, 2H), 2,37-2,22 (м, 2H), 2,02-1,89 (м, 2H), 1,73-1,56 (м, 2H). ЖХМС (способ G): R_T=3,30 мин, M+H⁺=451.

[001005] Стадия 3: 3-[4-(4-Метоксипиперидин-1-илметил)фенил]-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001006] Получали дегазированную смесь 6-бром-3-[4-(4-метоксипиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (0,16 г, 0,36 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,15 г, 0,72 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (29 мг, 0,036 ммоль) в ацетонитриле (3,6 мл) и насыщенном водном растворе карбоната натрия (3,6 мл). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь распределяли между DCM и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали и полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-15% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (68 мг, 42%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 300 МГц): 8,86 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,81 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,06-8,04 (м, 2H), 7,71 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,74-3,63 (м, 2H), 2,94-2,79 (м, 2H), 2,47-2,25 (м, 2H), 2,04-1,90 (м, 2H), 1,78-1,58 (м, 2H). ЖХМС (способ A): R_T=4,76 мин, M+H⁺=453.

[001007] Пример 377: 3-(3-Метокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001008] Стадия 1: 6-Бром-3-(3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001009] Дегазированную смесь 1-[2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]пиперидина (885 мг, 2,7 ммоль), 3-йод-6-бром-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (500 мг, 1,3 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (163 мг, 0,2 ммоль) в 2н водном растворе карбоната натрия (10 мл) и 2-метилтетрагидрофуране (20 мл) нагревали при 85°C в течение 18 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (100 мл) и промывали водой (75 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка (357 мг, 61%), который использовали на следующей стадии без очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 2,56-2,48 (м, 4H), 1,67-1,59 (м, 4H), 1,52-1,41 (м, 2H).

[001010] Стадия 2: 3-(3-Метокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001011] Дегазированную смесь 6-бром-3-(3-метокси-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол (350 мг, 0,78 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (242 мг, 1,16 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (64 мг, 0,08 ммоль) в 2н водном растворе карбоната натрия (8 мл) и ацетонитриле (8 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 20 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 50 г колонка, Biotage, 0-25% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (61 мг, 17%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 300 МГц): 8,95-8,92 (м, 2H), 8,85 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,38-7,33 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 2,44-2,34 (м, 4H), 1,55-1,48 (м, 4H), 1,45-1,37 (м, 2H).

[001012] Пример 378: 6-(оксазол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001013] Смесь 6-бром-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (150 мг, 0,36 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазола (140 мг, 0,71 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (29 мг, 0,004 ммоль) в насыщенном водном растворе карбоната натрия (0,5 мл) и ацетонитриле (5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метаноле (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [20-60% MeCN в воде (0,1% гидроксиде аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (42 мг, 29%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,42 (с, 1H), 9,12 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 1,51 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=7,76 мин, M+H⁺=410.

[001014] Пример 379: 6-(1-Метил-1H-пиразол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001015] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола, с получением желто-оранжевого твердого вещества (20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,34 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,17 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,35 (с, 4H), 1,51 (м, 4H), 1,42 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,48 мин, M+H⁺=423.

[001016] Пример 380: 6-(1-Метил-1H-имидазол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001017] Смесь 6-бром-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (100 мг, 0,16 ммоль), 1-метил-5-(трибутилстаннил)-1H-имидазола (120 мг, 0,32 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (18 мг, 0,016 ммоль) и хлорида лития (68 мг, 1,6 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали, продували азотом и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 16 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 7M аммиака в метаноле)), с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [20-60% MeCN в воде (0,1% гидроксида аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин], с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (13 мг, 20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,26 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,95 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,39 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,57-1,47 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,54 мин, M+H⁺=423.

[001018] Пример 381: 6-(Тиазол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001019] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазола, с получением бежевого твердого вещества (21%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,32 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,25 (с, 2H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 3H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 1,53 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=8,36 мин, M+H⁺=426.

[001020] Пример 382: 6-(Изоксазол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001021] Смесь 6-бром-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (130 мг, 0,18 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола (140 мг, 0,74 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (18 мг, 0,002 ммоль) в 1н водном растворе ацетата калия (0,62 мл) и ацетонитриле (3 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 85°C в течение 18 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин], с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (10 мг, 10%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,32 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,55 мин, M+H⁺=410.

[001022] Пример 383: 6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001023] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола, с получением не совсем белого твердого вещества (20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,32 (с, 1H), 9,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,00 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,36 (с, 4H), 1,51 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,44 мин, M+H⁺=438.

[001024] Пример 384: 6-[2-Метилтиазол-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001025] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 2-метил-5-(триметилстаннил)тиазола, с получением бледно-желтого твердого вещества (20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,35 (с, 1H), 8,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,89 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,36 (с, 4H), 1,57-1,47 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=7,42 мин, M+H⁺=440.

[001026] Пример 385: 6-(1,2-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-3-[4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001027] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 1,2-диметил-5-(трибутилстаннил)-1H-имидазола, с получением бледно-желтого твердого вещества (20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,25 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,36 (с, 4H), 1,51 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,72 мин, M+H⁺=437.

[001028] Пример 386: 6-[1,3,4-Тиадиазол-2-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001029] Стадия 1: 3-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбогидразид

[001030] Раствор метилового эфира 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбоновой кислоты (425 мг, 1,06 ммоль) и гидразингидрата (1,29 мл, 26,5 ммоль) в этаноле (4,6 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Раствору давали охладиться до температуры окружающей среды и полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали этанолом и сушили в условиях вакуума, с получением желтого твердого вещества (337 мг, 79%). Твердое вещество использовали без очистки.

[001031] Стадия 2: 6-(1,3,4-Тиадиазол-2-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001032] Раствор 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбогидразида (87,3 мг, 0,218 ммоль) в муравьиной кислоте (1,0 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, затем давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли ксилолом (4,4 мл) и обрабатывали пентасульфидом фосфора (174 мг, 0,392 ммоль). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 часов, затем давали охладиться до температуры окружающей среды и обрабатывали дополнительным количеством пентасульфида фосфора (116 мг, 0,263 ммоль) и муравьиной кислотой (1,0 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 24 часов, давали охладиться и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (2-60% MeCN/вода, модифицированная 0,1% гидроксида аммония), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого хлопьевидного твердого вещества (9,5 мг, 10%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,63-12,59 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 9,24 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,38 (м, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=8,71 мин, M+H⁺=427.

[001033] Пример 387: 6-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001034] Раствор 3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-карбгидразида (53,8 мг, 0,134 ммоль) и триметоксиметана (1,21 мл, 11,0 ммоль) в ДМФА (0,81 мл) нагревали при 120°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, обрабатывали триметоксиметаном (1,0 мл) и несколькими каплями уксусной кислоты и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 часов. Смеси давали охладиться, обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, полученный белый осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Фильтрат экстрагировали DCM, 20% метанола в DCM и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, объединяли с выделенным твердым веществом и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ [2-60% MeCN/вода, модифицированная 0,1% гидроксида аммония], с получением светло-желтого хлопьевидного твердого вещества (6,0 мг, 27%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,77-12,69 (с, 1H), 9,41 (с, 1H), 9,26 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (м, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=7,69 мин, M+H⁺=411.

[001035] Пример 388: 6-(1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001036] Стадия 1: 6-((Триметилсилил)этинил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001037] Смесь 6-бром-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (170 мг, 0,40 ммоль), йодида меди(I) (7,7 мг, 0,04 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,2 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) дегазировали и продували азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (47 мг, 0,04 ммоль) и (триметилсилил)ацетилен (0,34 мл, 2,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанолом (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 7M аммиака в метаноле), с получением коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[001038] Стадия 2: 6-этинил-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001039] Смесь 6-((триметилсилил)этинил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (120 мг, 0,3 ммоль) и карбоната калия (170 мг, 1,2 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без очистки.

[001040] Стадия 3: 6-(1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001041] Смесь 6-этинил-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (90 мг, 0,2 ммоль), йодида меди(I) (4,7 мг, 0,02 ммоль) и азидометилбензола (36 мг, 0,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали при 60°C в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [20-60% MeCN в воде (0,1% гидроксида аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин], с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (20 мг, 20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,30 (с, 1H), 9,16 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,93 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,40 (м, 7H), 5,69 (с, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,57-1,46 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=9,35 мин, M+H⁺=500.

[001042] Пример 389: 6-(1H-1,2,3-Триазол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4'3'-d]пиррол

[001043] Стадия 1: 6'-((Триметилсилил)этинил)-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[001044] Смесь 6'-бром-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (100 мг, 0,23 ммоль), йодида меди(I) (4,3 мг, 0,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламине (0,08 мл, 0,45 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2,5 мл) дегазировали и продували азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (26 мг, 0,02 ммоль) и (триметилсилил)ацетилен (0,16 мл, 1,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 5 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в (DCM, содержащем 1% 7M аммиака в аммиаке)), с получением коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[001045] Стадия 2: 6'-этинил-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[001046] Смесь 6'-((триметилсилил)этинил)-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (90 мг, 0,2 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в метаноле (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без очистки.

[001047] Стадия 3: 6-(1-Бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001048] Смесь 6'-этинил-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (60 мг, 0,16 ммоль), йодида меди(I) (3,0 мг, 0,016 ммоль) и азидометилбензола (29 мг, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали при 60°C в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без очистки.

[001049] Стадия 4: 6-(1H-1,2,3-Триазол-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001050] К раствору 6'-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (80 мг, 0,16 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1н раствор в ТГФ, 0,46 мл, 0,46 ммоль) в токе азота и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (20-60% MeCN в воде (0,1% гидроксида аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (10 мг, 10%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,33 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,49 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H), NH триазола не обнаруживался. ЖХМС (способ D): R_T=6,68 мин, M+H⁺=410.

[001051] Пример 390: 6-(Тетразол-5-ил)-3-(-4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001052] Смесь 6-карбонитрил-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (269 мг, 0,732 ммоль) и азидотриметилолова(IV) (1,51 г, 7,32 ммоль) в смеси N,N-диметилацетамида (5 мл) и толуола (24 мл) нагревали 110°C в течение 24 часов. Реакционной смеси давали охладиться и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в 20% метанола в DCM, абсорбировали на целите в вакууме и очищали флэш-хроматографией (Amino Silica, Snap KP-ΝH, Biotage, 1-20% метанола в (DCM, содержащем 0,1% 7M аммиак в метаноле), с получением темно-желтого твердого вещества (80,5 мг). Твердое вещество дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (2-60% MeCN/вода, содержащая 0,1% гидроксида аммония), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (36,9 мг, 12%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,52 (с, 1H), 9,22 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,69 (с, 2H), 2,55 (м, 4H), 1,58 (м, 4H), 1,44 (м, 2H). ЖХМС (способ E): R_T=3,04 мин, M+H⁺=411.

[001053] Пример 391: 6-Пиридин-3-ил-3-[4-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001054] Смесь пиридин-2-бороновой кислоты (27 мг, 0,22 ммоль), 6-бром-3-[4-(4-трифторметилпиперидин-1-илметил)фенил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (55 мг, 0,11 ммоль) и 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (9 мг, 0,011 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и насыщенном водном растворе карбоната натрия (1 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 140°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь распределяли между DCM и водой и фазы разделяли с использованием гидрофобной фритты и органическую фазу упаривали. Остаток очищали ВЭЖХ (C 18 колонка, 50-98% MeCN в воде (содержащей 20 мМ триэтиламина) в течение 30 минут и фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали, затем подвергали сушке замораживанием, с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 11%).

¹H ЯМР (CDCl₃ плюс CD₃OD, 400 МГц): 9,22 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 9,05 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,86-8,83 (м, 2H), 8,59-8,56 (м, 2H), 8,48-8,44 (м, 1H), 7,73-7,69 (м, 2H), 7,58-7,54 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,11-3,03 (м, 2H), 2,17-2,04 (м, 3H), 1,93-1,85 (м, 2H), 1,74-1,61 (м, 2H). ЖХМС (способ A): R_T=5,43 мин, M+H⁺=488.

[001055] Пример 392: 6-(Пиридин-3-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001056] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 3-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридина, с получением бежевого твердого вещества (40%).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): 12,30 (с, 1H), 9,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,05 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,94 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=1,6 Гц, 3,2, 1H), 8,50 (дт, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,51 (с, 2H), 2,38 (с, 4H), 1,53 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,92 мин, M+H⁺=420.

[001057] Пример 393: 6-(Пиридин-3-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001058] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием пиридин-4-илбороновой кислоты, с получением бежевого твердого вещества (40%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,48 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 9,07 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,70 (д, J=6,1 Гц, 2H), 8,15 (д, J=6,1 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 1,58-1,47 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D) : R_T=7,01 мин, M+H⁺=420.

[001059] Пример 394: 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001060] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 5-4-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты, с получением бежевого твердого вещества (20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,36 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,48 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,49 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,57-1,47 (м, 4H), 1,40 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,56 мин, M+H⁺=450.

[001061] Пример 395: 6-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001062] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 3-метокси-5-(4,4,6,6-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридина, с получением бежевого твердого вещества (20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,39 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,04 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 2,36 (с, 4H), 1,52 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=7,68 мин, M+H⁺=450.

[001063] Пример 396: 3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001064] Стадия 1: 6-Йод-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001065] Дегазированную смесь 6-бром-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (0,20 г, 0,44 ммоль), йодида меди(I) (8,9 мг, 0,044 ммоль), N,N'-диметилэтилендиамина (9,4 мкл, 0,088 ммоль) и йодида натрия (0,264 мг, 1,76 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали при 110°C в течение 3 дней. Охлажденную реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,205 г, 92%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 8,88 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,78 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,41-8,36 (м, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 5,92 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,58 (т, J=8,2 Гц, 2H), 0,92 (т, J=8,2 Гц, 2H), -0,09 (с, 9H).

[001066] Стадия 2: 6-(4-Хлорпиридин-3-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001067] 6-йод-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол (0,21 г, 0,41 ммоль), 4-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,15 г, 0,615 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (17 мг, 0,021 ммоль) в насыщенном водном растворе карбоната натрия (1 мл) и ацетонитриле (4 мл) помещали в атмосферу аргона и нагревали при помощи микроволнового облучения при 100°C в течение 45 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,13 г, 66%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,22 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,91 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,53 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,32 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,48 (дд, J=5,4, 0,5 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,70-3,63 (м, 2H), 1,02-0,94 (м, 2H), -0,06 (с, 9H). ЖХМС (способ G): R_T=4,8 мин, M+H⁺=491.

[001068] Стадия 3: трет-бутиловый эфир 4-{3-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил)пиридин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты

[001069] Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 42 мг, 1,06 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксальдегида (0,16 г, 0,795 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Добавляли 6-(4-хлорпиридин-3-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол (0,13 г, 0,265 ммоль) в виде раствора в ДМФА (2,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1,5 часов. Полученное вещество распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выстаивании (0,1 г, 58%).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 9,19 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,51 (д, J=5,7 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 6,97 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 4,84-4,73 (ушир.c, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,71-3,62 (м, 2H), 3,60-3,39 (м, 4H), 1,97 (ушир.c, 2H), 1,88 (ушир.c, 2H), 1,41 (с, 9H), 1,01-0,93 (м, 2H), -0,07 (с, 9H).

[001070] Стадия 4: 3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-6-[4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001071] Смесь трет-бутилового эфира 4-{3-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил]пиридин-4-илокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,15 ммоль) в TBAF (1н в ТГФ, 10 мл) нагревали при 50°C в течение 19 часов. Охлажденную реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% метанола в DCM). Полученный остаток растворяли в DCM (5 мл) и TFA (1 мл) и оставляли перемешиваться в течение 30 минут. Смесь разбавляли DCM и водой. Водный слой отделяли, упаривали и полученный остаток загружали на SCX-2 картридж и промывали метанолом и 2M аммиаком в метаноле. Объединенные основные фракции очищали ВЭЖХ (C 18 колонка, элюируя 5-60% MeCN в воде (с 20 мМ триэтиламина) в течение 20 минут), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, 39%).

¹H ЯМР (MeOD, 400 МГц): 8,97 (с, 1H), 8,83-8,78 (м, 2H), 8,72 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,28 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,91-4,80 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,01-2,91 (м, 2H), 2,80-2,70 (м, 2H), 2,11-2,00 (м, 2H), 1,83-1,73 (м, 2H) плюс два заменяемых, не наблюдаемых. ЖХМС (способ A): R_T=4,0 мин, M+H⁺=426.

[001072] Пример 397: 6-[4-(1-Этилпиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001073] Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,133 г, 3,32 ммоль) добавляли к раствору 1-этилпиперидин-4-ола (0,306 г, 2,37 ммоль) в ДМФА (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Добавляли 6-(4-хлорпиридин-3-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол (0,121 г, 0,474 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 5 часов. Полученное вещество распределяли между водой и этилацетатом. Твердое вещество, суспендированное в водном слое, удаляли фильтрованием, затем водный слой отделяли, адсорбировали на HM-N и очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-10% (2н раствор аммиака в метаноле) в DCM). Полученный остаток растирали с этилацетатом и циклогексаном, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (28 мг, 13%).

¹H ЯМР (MeOD, 400 МГц): 8,97 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,83-8,80 (м, 2H), 8,73 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,43 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,97 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,65-2,54 (м, 2H), 2,53-2,43 (м, 2H), 2,39 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 2,13-2,03 (м, 2H), 1,97-1,86 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (способ A): R_T=4,0 мин, M+H⁺=454.

[001074] Пример 398: Диметил(2-{3-[3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол-6-ил)пиридин-4-илокси}этил)амин

[001075] Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 38 мг, 0,96 ммоль) добавляли к раствору N,N-диметилэтаноламина (63 мг, 0,71 ммоль) в ДМФА (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 75 минут. Добавляли 6-(4-хлорпиридин-3-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол (85 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 26 часов, затем при 80°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь добавляли к раствору N,N-диметилэтаноламина (0,48 мл) и гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 288 мг) в ДМФА (2 мл), который предварительно перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, затем выливали в воду и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием. Полученное вещество очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 12 г колонка, ISCO, 0-20% метанола в DCM, затем 20% (2н аммиака в метаноле) в DCM), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выстаивании (0,1 г, 58%).

¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): 8,94 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,81-8,77 (м, 2H), 8,71 (с, 1H), 8,58 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,48 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,28 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,42 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,03 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,42 (с, 6H). ЖХМС (способ A): R_T=3,93 мин, M+H⁺=414.

[001076] Пример 399: 6-(Пиразин-2-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001077] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 2-(трибутилстаннил)пиразина, с получением бледно-оранжевого твердого вещества (20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 500 МГц): 12,43 (с, 1H), 9,62 (д, J=1,4 Гц, 1H), 9,28 (с, 1H), 9,19 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,95 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,78-8,72 (м, 1H), 8,66 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 1,58-1,48 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ E): R_T=2,93 мин, M+H⁺=421.

[001078] Пример 400: 6-(Пиридазин-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001079] Стадия 1: 6'-(Пиридазин-4-ил)-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламин

[001080] Смесь 6'-бром-2-фтор-5-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-[3,4']бипиридинил-3'-иламина (200 мг, 0,45 ммоль), 4-(трибутилстаннил)пиридазина (334 мг, 0,91 ммоль) и хлорида лития (192 мг, 4,5 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали и продували азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (39 мг, 0,034 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 24 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, 10 г колонка, Biotage, 0-10% метанола в DCM, содержащем 0,1% аммиака), с получением коричневого остатка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[001081] Стадия 2: 6-(Пиридазин-4-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001082] К раствору 6'-(пиридазин-4-ил)-2-фтор[3,4']бипиридинил-3'-иламина (120 мг, 0,27 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли бис-(триметилсилил)амид натрия (1н раствор в ТГФ, 1,4 мл, 1,4 ммоль) в токе азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 часов, затем гасили уксусной кислотой (1 мл). Реакционную смесь затем упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [20-60% MeCN в воде (0,1% гидроксида аммония) в течение 30 мин, 35 мл/мин], с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (37 мг, 20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,58 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,35 (д, J=5,4 Гц, 1H), 9,25 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 9,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,98 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 2,38 (с, 4H), 1,53 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=7,78 мин, M+H⁺=421.

[001083] Пример 401: 6-(Пиримидин-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001084] Смесь 6-хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (40 мг, 0,08 ммоль), пиримидин-5-илбороновой кислоты (20 мг, 0,16 ммоль), 1,1'-[бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (3,2 мг, 0,004 ммоль) в насыщенном водном растворе карбоната натрия (0,15 мл) и ацетонитриле (1,50 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения при 130°C в течение 30 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM (20 мл) и метанола (2 мл) и промывали водой (15 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме, с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [0-30% MeCN в воде (0,1% муравьиной кислоты) в течение 30 мин, 35 мл/мин], с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого твердого вещества (10 мг, 23%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,44 (с, 1H), 9,52 (с, 2H), 9,21 (с, 1H), 9,08 (д, J=1,7 Гц, 2H), 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 1,53 (м, 4H), 1,41 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=6,84 мин, M+H⁺=421.

[001085] Пример 402: 6-(2-Аминопиримидин-5-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001086] Дегазированную смесь 6-хлор-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррола (74,4 мг, 0,197 ммоль), пинаконового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (45,8 мг, 0,207 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (8,1 мг, 9,87 мкмоль, 5,0% моль) в ацетонитриле (0,74 мл) и 1M водном растворе карбоната калия (0,74 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения (140°C) в течение 30 минут. Добавляли следующие порции боронатного эфира (1,0 экв.) и катализатора (5% моль), ацетонитрила (0,74 мл) и 1M водного раствора карбоната калия (0,74 мл) и смесь нагревали в условиях микроволнового облучения (140°C) еще в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде и ДМФА и подкисляли 10% (об/об) серной кислотой. Полученное твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ [0-30% MeCN/вода, модифицированная 0,1% муравьиной кислоты], с получением оранжевого хлопьевидного твердого вещества (5,1 мг, 14%). ЖХМС (способ E): R_T=5,45 минут, MH-H⁺=436.

[001087] Пример 403: 6-(Имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил)-3-(4-пиперидин-1-илметилфенил)-9H-дипиридо[2,3-b;4',3'-d]пиррол

[001088] Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично предыдущему примеру, с использованием 3-(триметилстаннил)имидазо[1,2-a]пиримидина, с получением бледно-желтого твердого вещества (20%).

¹H ЯМР (ДМСО-D₆, 400 МГц): 12,34 (с, 1H), 10,23 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (с, 1H), 3,52 (с, 2H), 2,39 (с, 4H), 1,54 (м, 4H), 1,42 (м, 2H). ЖХМС (способ D): R_T=7,32 мин, M+H⁺=460.

[001089] Пример i Анализы Chk1 и chk2 (первичные анализы chk)

[001090] Непроцессированный человеческий мутантный рекомбинантный белок, меченный гистидином и экспрессируемый в клетках насекомых, использовали в качестве источника ферментативной активности (Invitrogen, chk1 из продукта PV3982 и chk2 из продукта PV3983).

[001091] Анализ chk1 методом AlphaScreen осуществляли в течение 30 минут в присутствии 10 мкМ АТФ с использованием биотинилированного Akt субстрат-1 пептида (Cell Signalling Technology, продукт #1065) в качестве субстрата. Детекцию и количественный анализ фосфорилирования субстрата осуществляли с использованием метода AlphaScreen. Этот метод включает анти-фосфо-Akt субстрат-1 антитело (Cell Signalling technology Product #9611) и два шарика AlphaScreen (Perkin Elmer), один продукт, покрытый белком A, который связывается с цепью антитела Ig (продукт 6760137), и один, покрытый стрептавидином, который связывается с биотином на биотинилированном пептиде-1 Akt субстрата (продукт 6760002). Результатом Chk1 активности является продукция фосфорилированного Akt субстратного пептида-1, событие, которое заставляет две разновидности шариков находиться в непосредственной близости в присутствии антитела, приводя к генерации люминесценции, детекцию которой осуществляли на считывающем устройстве Perkin Elmer (Fusion).

[001092] Радиометрический анализ ChK1 с использованием АТФ осуществляли путем инкубации в течение 30 минут в присутствии 10 мкМ АТФ, содержащего 0,3 мкКи ³³P-АТФ в расчете на образец, и с использованием ChKTide (пептидная последовательность KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) в качестве субстрата. После подкисления 1% фосфорной кислотой и промывания, для удаления невключенного АТФ, осуществляли детекцию и количественное определение фосфорилирования субстрата путем измерения инкорпорированной радиоактивности с использованием счетчика Perkin Elmer Topcount.

[001093] Анализ chk2 методом AlphaScreen осуществляли в течение 30 минут в присутствии 30 мкМ АТФ с использованием биотинилированного пептида (Cell Signalling Technology, Product #1132) тирозингидроксилазы (ser 40) в качестве субстрата. Детекцию и количественное определение фосфорилирования субстрата осуществляли с использованием метода AlphaScreen. Этот метод включал антитело против пептида фосфо-тирозингидроксилазы (ser 40) (Cell Signalling technology Product #2791) и два шарика AlphaScreen (Perkin Elmer), один продукт, покрытый белком A, который связывается с цепью антитела Ig (продукт 6760137), и один, покрытый стрептавидином, который связывается с биотином на биотинилированном пептиде тирозингидроксилазы (ser 40) (продукт 6760002). Результатом Chk2 активности является продукция фосфорилированного пептида тирозинкарбоксилазы, событие, которое заставляет две разновидности шариков находиться в непосредственной близости в присутствии антитела, приводя к генерации люминесценции, детекцию которой осуществляли на считывающем устройстве Perkin Elmer (Fusion).

[001094] Радиометрический анализ ChK2 с использованием АТФ осуществляли путем инкубации в течение 30 минут в присутствии 30 мкМ АТФ, содержащего 0,3 мкКи ³³P-АТФ в расчете на образец, и с использованием ChKTide (пептидная последовательность KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) в качестве субстрата. После подкисления 1% фосфорной кислотой и промывания, для удаления невключенного АТФ, осуществляли детекцию и количественное определение фосфорилирования субстрата путем измерения инкорпорированной радиоактивности с использованием счетчика Perkin Elmer Topcount.

[001095] Тестируемые соединения разводили в ДМСО перед добавлением к буферу для анализа, конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 1%.

[001096] IC₅₀ определяли как концентрацию, при которой данное тестируемое соединение обеспечивало 50% ингибирование от контроля. IC₅₀ значения рассчитывали с использованием пакета программ XLfit (version 2.0.5).

[001097] Указанные в заголовке соединения примеров 1-119, 121-141, 143, 145-146, 148-171, 173, 175-178, 180-181, 184 и 186-403 демонстрировали значения IC₅₀ менее чем 5 мкМ в анализах, описанных в примере I, против chk1.

[001098] Пример ii Клеточный Анализ (отмена контрольной точки)

[001099] Соединения испытывали в клеточном анализе с использованием клеточной линии человеческой колоректальной аденокарциномы HT-29 (ATCC HTB-38).

[001100] Клеточную линию поддерживали в среде DMEM/F12 (1:1) (Invitrogen Gibco, # 31331), дополненной 10% FCS, при 37°C в инкубаторе с увлажнением 5% CO₂.

[001101] Клетки высевали в 96-луночные планшеты при плотности 30000 клеток/лунка и через 24 часа их подвергали воздействию до 20 нМ SN-38 в 0,4% ДМСО. Одну колонку из 8 лунок каждого планшета использовали для создания максимального сигнального контроля. Эти клетки обрабатывали 0,4% ДМСО без добавления SN-38. Клетки выращивали еще в течение 16 часов, затем среду, содержащую ДМСО плюс или минус SN-38, удаляли и заменяли средой, содержащей только 300 нМ нокодазола (для определения базовой линии) или в комбинации с десятью концентрациями ингибитора chk1 (конечная концентрация ДМСО составляла 0,4%). Клетки выращивали еще в течение 24 часов. Среду удаляли и заменяли 50 мкл лизисного буфера, содержащего ингибиторы протеазы и ингибиторы фосфатазы. Данный буфер содержал поверхностно-активное вещество для обеспечения разрыва клеток. После полного разрыва клеток, 25 мкл лизата переносили в MesoScale 96-луночный 4-гнездный планшет, покрытый антителом к гистону H3 (MesoScale Discovery (MSD) Product K110EWA-3), который был предварительно блокирован 3% бычьим сывороточным альбумином в Tris-забуференном физиологическом растворе. После переноса лизата в MSD планшет, гистон H3 в лизате захватывали на покрытии из антитела путем инкубации при комнатной температуре в течение 2 часов. После стадии захвата планшет промывали и затем инкубировали с антителом к фосфорилированному гистону H3, конъюгированным с меткой Sulfo-Tag. Данная метка давала сигнал при непосредственной близости к электроду в основании MSD планшета. Связывание меченного антитела с захваченным белком позволяло осуществлять детекцию с использованием считывающего устройства MSD.

[001102] Значение EC₅₀ определяли как концентрацию, при которой данное тестируемое соединение обеспечивало 50% снижение измеренных уровней фосфогистона H3 в пределах нормальной сигмоидальной кривой доза-ответ по сравнению с сигналом, генерируемым при использовании только 300 нМ нокодазола. EC₅₀ значения рассчитывали с использованием пакета программ XLfit (version 2.0.5) или Graphpad Prism, (version 3.03), строя сигмоидальную кривую с изменяющимся углом наклона.

[001103] Указанные в заголовке соединения примеров 1, 4-7, 9-13, 15-30, 32-41, 43-46, 48-55, 58-62, 64-77, 80, 84-90, 93-117, 119, 125, 127, 130-133, 135, 138, 157, 160, 166, 176, 180, 186, 188, 190, 194-195, 198-209, 211-212, 214, 216-282, 284-316, 319-322, 324-338, 343-344, 350-351, 353-362, 366, 368, 370-389, 391-395, 397-402 демонстрировали EC₅₀ менее чем 10 мкМ в анализе, описанном в примере ii.