ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛЫ, АКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ Российский патент 2018 года по МПК C07D401/04 C07D473/00 C07D487/04 A61K31/52 A61K31/506 A61K31/519 A61K31/53 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным производным пиррола, которые модулируют активность протеинкиназ. Следовательно, соединения по настоящему изобретению являются пригодными в лечении заболеваний, связанных с разрегулированной активностью протеинкиназ, например, рака, клеточных пролиферативных расстройств, вирусных инфекций, иммунных нарушений, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний костей.

Также настоящее изобретение относится к способам получения данных соединений, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и способам лечения заболеваний, в которых используются фармацевтические композиции, содержащие данные соединения.

Протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигналов, нарушая перенос фосфорила от нуклеозидтрифосфата на белок-акцептор, который принимает участие в сигнальном пути. Данные события фосфорилирования функционируют в качестве молекулярных переключателей on/off, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белков-мишеней и которые, в конечном итоге, запускаются в ответ на различные внеклеточные или другие стимулы. Примеры таких стимулов включают факторы окружающей среды и химические стрессовые сигналы (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовое облучение, бактериальный эндотоксин и Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-3 (IL-3), IL-2) и факторы роста (например, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), фактор роста фибробластов (FGF) и эритропоэтин (ЕРО)). Внеклеточный стимул может оказывать влияние на одну или более клеточных ответных реакций, связанных с ростом, миграцией, дифференцировкой клеток, секрецией гормонов, активацией транскрипционных факторов, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, регуляцией синтеза белков и регуляцией клеточного цикла.

Нарушение функции протеинкиназ (РК) является отличительным признаком многочисленных заболеваний. Большое количество онкогенов и протоонкогенов, вовлеченных в развитие рака человека, кодирует РК. Повышенная активность РК также имеет место в развитии многих незлокачественных заболеваний, которые включают, но, не ограничиваясь ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, псориаз, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные болезни, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера, гормональные заболевания. Следовательно, необходимо предпринять существенные усилия в медицинской химии для того, чтобы найти ингибиторы протеинкиназ, которые являются эффективными в качестве терапевтических средств. Общую информацию по нарушению функционирования или разрегулированию РК можно найти в Current Opinions in Chemical Biology, 1999, 3:459-465; Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1:309-315 и Carcinogenesis, 2008, 29:1087-10191.

JAK представляют собой семейство нерецепторных тирозинкиназ, состоящее из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. В то время как JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно у млекопитающих, JAK3 в основном экспрессируется в гематопоэтических клетках. JAK играют ключевую роль в сигнальном пути с участием гематопоэтических цитокинов и факторов роста (Nature, 1995, 377:591-594; Annu. Rev. Immunol., 1998, 16:293-322), и они критически связаны с ростом, выживаемостью, развитием и дифференцировкой миелоидных и иммунных клеток. Для эффективных врожденных и адаптивных иммунных ответов требуется функциональный сигнальный путь с участием JAK для защиты организмов от инфекций или развития опухолей, а также мутаций, приводящих к потере функции, и вызывающих наиболее распространенные наследственные тяжелые иммунодефициты. В результате сигнальный путь JAK/STAT опосредует многие аномальные иммунные ответы, такие как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, а также солидные новообразования и злокачественные заболевания крови, такие как лейкозы и лимфомы (Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).

В частности, киназа JAK2 исключительно вовлечена в трансдукцию сигналов, опосредованную эритропоэтином (ЕРО), тромбопоэтином (ТРО), гормоном роста (GH), пролактином (PR) и цитокинами, которые передают сигналы через общую бета-цепь рецептора IL-3, колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и IL-5. Кроме того, JAK2 вместе с JAK1 и/или TYK2 являются важными для цитокинов, которые передают сигналы через рецепторы gp130 (например, IL-6, IL-11), рецепторы цитокинов типа II, таких как IL-10, IL-19, IL-20 и IL-22, рецепторы цитокинов IL-12 и IL-23, содержащих субъединицу р40, и для сигналов рецепторов IFN типа I и типа II (Immunol. Rev., 2009, 228:273-287). Киназа JAK3 в основном экспрессируется в гематопоэтических клетках и избирательно связана с общей γ-цепью (γс), которая является компонентом рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21, которые представляют собой цитокины, вовлеченные в развитие и функционирование лимфоидных органов и гомеостаз иммунной системы. TYK2 в основном связана с интерферонами, IL-12 и IL-23, вовлеченными в регуляцию Th1 и Th2 клеток, которые играют ключевую роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Все эти факторы роста и цитокины в основном участвуют в пролиферации и дифференцировке миелоидных клеток, воспалительном ответе и развитии рака (Blood, 2009, 114:1289-1298; Clin. Cancer Res., 2006, 12:6270-6273; J. Leukoc. Biol., 2010, 88:1145-1156; Eur. J. Cancer, 2010, 46:1223-1231; J. Immunol., 2010, 184:141-147; J. Immunol., 2011, 187:181-189; Brain, 2011, 134:693-703).

Связывание лиганда со специфическим рецептором, скорее всего, индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое позволяет протекать транс- и/или аутофосфорилированию двух связанных молекул JAK. Активированная JAK затем фосфорилирует специфические остатки тирозина в цитоплазматических хвостах рецепторов, создавая докинг сайты для SH2-домена сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипционных белков (STAT). После связывания с рецепторами STAT фосфорилируют сами себя при участии JAK на остатках тирозина. Фосфорилированные STAT димеризуются и транслоцируются в ядро, где они регулируют транскрипцию генов. Таким образом, JAK ответственны за трансдукцию сигналов от клеточной поверхности в ядро посредством механизма передачи сигналов через фосфорилирование тирозина (J. Immun., 2007, 178:2623-2629; Oncogen, 2007, 26:6724-6737 и Cell Biochem. Biophys., 2006, 44:213-222).

JAK характеризуются 7 отдельными областями гомологии JAK (JH1-JH7), среди которых области JH1 образуют киназный домен и находятся в непосредственной близости с псевдокиназным доменом (JH2) в С-концевой половине белка. Функция псевдокиназного домена заключается в негативной регуляции активности киназного домена (N. Engl. J. Med., 2006, 355:2452-2466). Следует подчеркнуть, что большинство мутаций, приводящих к активации JAK, установленных в опухолях, находятся в псевдокиназном домене. Например, активирующая точечная мутация JAK2 (замена валина на фенилаланин, JAK2-V617F) в псевдокиназном домене наряду с другими активирующими мутациями в экзоне 12 гена JAK2 и в рецепторе ТРО (MPLW515L/K) идентифицированы в гематопоэтических клетках пациентов с миелопролиферативными расстройствами, или MPD (Nature, 2005, 434:1144-1148; N. Engl. J. Med., 2005, 352:1779-1790; Lancet, 2005, 365:1054-1061; Cancer Cell, 2005, 7:387-397; Blood, 2006, 108:1427-1428 и Leukemia, 2008, 22:87-95). На основании всех этих данных можно предположить, что JAK2 является подходящей мишенью для разработки специфической терапии MPD (Curr. Onc. Reports, 2009, 11:117-124). Кроме того, было показано, что путь JAK/STAT активируется не только в результате мутации, но также в результате амплификации, транслокации, сайленсинга ингибиторов белков SOCS пути JAK/STAT и сверхэкспрессии цитокинов в подобных солидным и гематологическим новообразованиям, таким как, но, не ограничиваясь ими, AML, ALL, ходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома и медиастинальная крупная В-клеточная лимфома, рак легких, предстательной железы, ободочной кишки и молочной железы. Общая информация о роли JAK в развитии рака приводится в Science, 1997, 278:1309-1312; Oncogene, 2007, 26:6724-6737; Trends in Biochemical Sciences, 2007, 33:122-131; PNAS, 2009, 106:9414-9418; Anti-Cancer Agents Med. Chem., 2007, 7, 643-650.

Данные, полученные в опытах на мышах, и результаты клинических испытаний свидетельствуют о многочисленных сигнальных событиях, опосредованных JAK, во врожденном и адаптивном иммунитете. Дефицит JAK3 и TYK2 приводит к определенным клиническим расстройствам, которые также имеют место на мышиных моделях. Примечательным фенотипом, связанным с инактивирующими мутациями JAK3, является синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита (Science, 1995, 270:797-800; Hum. Mutat., 2001, 18:255-263), в то время как мутация TYK2 приводит к другому первичному иммунодефициту, названному аутосомно-рецессивным синдромом гипериммуноглобулина Е (Immune, 2006, 25:745-755). В совокупности приведенные данные дают основание поддержать применение ингибиторов JAK при нескольких различных заболеваниях, таких как аномальные иммунные ответы, например, аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, а также подобных солидным и гематологическим новообразованиям, таких как лейкозы и лимфомы. Обзор общей информации по фармацевтическому воздействию на путь JAK/STAT приводится в J. Leukoc. Biol., 2010, 88:1145-1156; Eur. J. Cancer, 2010, 46:1223-1231; Immunol. Rev., 2009, 228:273-287; Trends Blood, 2009, 114:1289-1298; Clin. Cancer Res., 2008, 14:3716-3721; Biochem. Sciences, 2007, 33:122-131; Clin. Cancer Res., 2006, 12:6270-6273; Cancer Res., 2006, 66:3162-3168; AJP, 2004, 165:1449-1460; Eur. J. Hum. Genet., 2009, 17:1309-1313.

В WO2007/110344 описаны замещенные производные пиридил- и пиримидинилпиррола и их получение, и их применение для лечения заболеваний, связанных с разрегулированной активностью белков, в частности, измененной активностью киназы Cdc7.

В WO2007/070514 описаны пирроло[2,3-b]пиридины и пиримидины, замещенные гетероарилом, и их получение. В частности, в данном документе описано несколько замещенных пиразолов, пригодных для лечения заболеваний, связанных с активностью Янус-киназы.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что замещенные пирролы формулы (I), описанные ниже, являются сильными ингибиторами JAK и, таким образом, являются пригодными в лечении рака, клеточных пролиферативных расстройств, вирусных инфекций, иммунных расстройств, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний костей.

Следовательно, первой задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения замещенного пиррола формулы (I):

где

кольцо W представляет собой пиррол;

R1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил;

R2 представляет собой CN или CONR6R7, где R6 и R7 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-7-членную гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R4 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из:

где

R8 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, COR9, CONR10R11 и SO₂R12,

где

R9 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R10 и R11 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-7-членную гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R12 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R5 представляет собой атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам получения производных пиррола формулы (I), полученных способом, состоящим из обычных синтетических преобразований.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с разрегулированной активностью киназ, в частности, ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, Lck, Lyn, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alpha, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PKAalpha, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK2, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, более конкретно киназ семейства JAK, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, более конкретно человеку, эффективного количества соединения замещенного пиррола формулы (I), как определено выше.

Предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение заболевания, вызванного и/или связанного с разрегулированной активностью протеинкиназ, выбранного из группы, состоящей из рака, клеточных пролиферативных расстройств, вирусных инфекций, иммунных нарушений, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний костей.

Еще одним предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение определенных типов рака, включая, но, не ограничиваясь ими, карциному, такую как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, головного мозга, ободочной кишки, почек, печени, легких, включая немелкоклеточный рак легких, головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, яичников, матки, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному кожи; гематопоэтические опухоли лимфоидной линии дифференцировки, включая лейкоз, Т- и В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL), включая DS-ALL, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, волосатоклеточную лимфому, лимфому Беркитта и мантийноклеточную лимфому; гематопоэтические опухоли миелоидной линии дифференцировки, включая острый и хронический миелоидный лейкоз, такой как мегакариобластный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз, миелопролиферативные расстройства, такие как истинная полицитемия (PV), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), первичный миелофиброз и миелофиброз, вторичный для PV и ЕТ, хронический миеломоноцитарный лейкоз; опухоли мезенхимальной природы, включая саркому, фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Капоши, мезотелиому.

Другим предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение определенных типов клеточных пролиферативных расстройств, включая, но, не ограничиваясь ими, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, псориаз, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, ассоциированную с атеросклерозом, пульмонарный фиброз, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

Еще одним предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение вирусных инфекций, включающее профилактику развития СПИД у ВИЧ-инфицированных индивидуумов.

Предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение иммунных расстройств, включая, но, не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата, кожные расстройства, подобные псориазу, аллергии, астму и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит (RA), рассеянный склероз, системная красная волчанка (SLE), болезнь Крона и амиотрофический боковой склероз.

Другим предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение нейродегенеративных расстройств, включая, но, не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, дегенеративные заболевания нервной системы, энцефалит, инсульт, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз (ALS или болезнь Лу Герига), болезнь Гентингтона и болезнь Пика.

Еще одним предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение сердечно-сосудистых заболеваний, включая, но, не ограничиваясь ими, атеросклероз, первичный или вторичный диабету, сердечный приступ или инсульт.

Еще одним предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение заболеваний, связанных с потерей костной массы, включая, но, не ограничиваясь ими, остеопороз и метастазы в кости.

Кроме того, способ по настоящему изобретению также включает подавление ангиогенеза и метастазирования опухолей, а также лечение отторжения трансплантат органа и синдрома трансплантат против хозяина.

Кроме того, способ по настоящему изобретению дополнительно включает проведение млекопитающему, нуждающемуся в этом, лучевой терапии или схемы химиотерапии в комбинации, по меньшей мере, с одним цитостатическим или цитотоксическим агентом.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции соединения формулы (I), дополнительно содержащей один или более химиотерапевтических средств, например, цитостатических или цитотоксических средств, средств типа антибиотиков, алкилирующих средств, антиметаболитов, гормональных средств, иммунологических средств, средств типа интерферона, ингибиторов циклооксигеназы (например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторов матричной металлопротеазы, ингибиторов теломеразы, ингибиторов тирозинкиназы, антагонистов рецепторов факторов роста, таких как анти-HER-средства, анти-EGFR-средства, анти-Abl-средства, антиангиогенных средств (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторов фарнезилтрансферазы, ингибиторов гистондеацетилазы, ингибиторов пути трансдукции сигналов ras-raf, ингибиторов пути Akt, ингибиторов клеточного цикла, других ингибиторов CDK, средств, связывающиеся с тубулином, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II и тому подобное.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности белка киназы семейства JAK in vitro, включающему контакт указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I), как определено выше.

Кроме того, изобретение относится к продукту или набору, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и один или более химиотерапевтических средств в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для применения в качестве лекарственного препарата.

Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для применения в способе лечения рака.

Наконец, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в производстве лекарственного препарата с противораковой активностью.

Если не указано иное, то при обращении к самим соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемой композиции или к любому терапевтическому лечению, включающему их, настоящее изобретение включает все гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые биологические предшественники, носители, N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению.

Метаболит соединения формулы (I) представляет собой любое соединение, в которое данное соединение формулы (I) преобразуется in vivo, например, при введении млекопитающему, нуждающемуся в этом. Обычно, но это не является ограничивающим примером, при введении соединения формулы (I), это же производное может преобразовываться в различные соединения, например, включая более растворимые производные, такие как гидроксилированные производные, которые легко выделяются из организма. Следовательно, в зависимости от метаболического пути, который имеет место, любое из гидроксилированных производных может рассматриваться в качестве метаболита соединения формулы (I).

«Фармацевтически приемлемое пролекарство» и «фармацевтически приемлемые биологические предшественники» представляют собой любые ковалентно связанные соединения, которые высвобождают in vivo активное исходное лекарственное средство формулы (I).

Термины «фармацевтически приемлемое пролекарство» и «фармацевтически приемлемые биологические предшественники», как использовано в данном описании, относятся к пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые по высказанному врачами мнению, являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и низшими животными без проявления высокой токсичности, раздражающего действия, аллергической реакции и тому подобное, соизмеряя соотношение польза/риск, и являются эффективными для предназначенного применения, а также цвитерионы, где это возможно, соединений по изобретению. Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые быстро преобразовываются in vivo в активное исходное лекарственное средство формулы (I), например, в результате гидролиза в крови. Обсуждение этих вопросов приведено T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as novel delivery systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series и Edward B. Roche, Bioreversible carriers in drug design, American Pharmaceuticals Association and Pergamon Press, 1987.

N-оксиды являются соединениями формулы (I), в которых азот и кислород связаны через дативную связь. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли неорганических и органических кислот, например, азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, перхлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, фумаровой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, циннамовой, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли неорганических и органических оснований, например, щелочных и щелочноземельных металлов, в частности, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов натрия, калия, аммония или магния, ациклических или циклических аминов.

Если в соединении по настоящему изобретению имеется стереогенный центр или другая форма изомерного центра, то все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереоизомеры, предназначены для включения в объем изобретения. Соединения, содержащие стереогенный центр, могут использоваться в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическую смесь можно разделить с использованием хорошо известных методов и можно использовать только один отдельный энантиомер. В тех случаях, когда соединения содержат ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, то цис (Z)- или транс (Е)-изомеры входят в объем настоящего изобретения.

В тех случаях, когда соединения могут находиться в таутомерных формах, таких как кето-енольные таутомеры, то каждая таутомерная форма включена в объем настоящего изобретения, независимо от того находится она в равновесии или преимущественно в одной форме.

В настоящем описании, если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения.

Кольцо W представляет собой пиррол формулы (Ia), (Ib), (Id) или (Ie):

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Термин «арил» относится к моно-, би- или поликарбоциклическому углеводороду с 1-4 кольцевыми системами, необязательно дополнительно конденсированными или связанными друг с другом простыми связями, где, по меньшей мере, одно из карбоциклических колец является «ароматическим», где термин «ароматический» относится к полностью сопряженной π-электронной системе. Арильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсировано или связано с ароматическими и неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами. Неограничивающими примерами таких арильных групп являются фенил, α- или β-нафтил или бифенил.

Термин «гетероарил» относится к ароматическим гетероциклическим кольцам, как правило, 5-8-членным гетероциклам, с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, O или S; гетероарильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсировано или связано с ароматическими и неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами. Неограничивающими примерами таких гетероарильных групп являются, например, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, индолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, фенилпирролил, фурил, фенилфурил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиенил, бензотиенил, изоиндолил, бензоимидазолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3-триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазолил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиофенил, бензопиранил, 2,3-дигидробензоксазинил, 2,3-дигидрохиноксалинил и тому подобное.

Термин «гетероциклил» (также известный как «гетероциклоалкил») означает 3-7-членное, насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, такими как атом азота, кислорода и серы. Неограничивающими примерами таких гетероциклических групп являются, например, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и тому подобное.

Термин «С₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью» означает любую из групп, например, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.

Термин «С₃-С₇циклоалкил» означает, если не указано иное, 3-7-членное, полностью из атомов углерода моноциклическое кольцо, которое может содержать одну или более двойных связей, но не имеет полностью сопряженную π-электронную систему. Примерами циклоалкильных групп, но без ограничения, являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклгептан, циклогептен, циклогептадиен.

Термин «С₂-С₆алкенил с прямой или разветвленной цепью» означает любую из групп, например, такую как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-гексенил и тому подобное.

Термин «С₂-С₆алкинил с прямой или разветвленной цепью» означает любую из групп, например, такую как этинил, 2-пропинил, 4-пентинил и тому подобное.

Согласно настоящему изобретению и если не указано иное, то любой из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 может быть необязательно замещен в любом из свободных положений одной или более группами, например, 1-6 группами, независимо выбранными из атома галогена, нитро, оксо (=О), циано, С₁-С₆алкила, полифторированного алкила, полифторированного алкокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, гидроксиалкиламино, гидроксигетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, алкилгетероциклила, алкилциклоалкила, алкиларилалкила, алкилгетероарилалкила, алкилгетероциклилалкила, алкилциклоалкилалкила, алкилгетероциклилгетероциклила, гетероциклилгетероциклила, гетероциклилалкилгетероциклила, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, гидрокси, алкокси, гетероциклилокси, алкилгетероциклилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси, гетероциклилкарбонилокси, алкилиденаминоокси, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, амино, уреидо, алкиламино, аминоалкиламино, диалкиламино, диалкиламиногетероциклила, диалкиламиноалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, гетероциклиламино, алкилгетероциклиламино, алкилгетероциклилкарбонила, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, алкилгетероциклилкарбониламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклиламинокарбонила, алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклилалкиламино, алкоксиарилалкила, гидроксиламинокарбонила, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, циклоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, гетероциклиламиносульфонила, арилтио, алкилтио, фосфоната и алкилфосфоната.

В свою очередь, где это подходит, каждый из указанных выше заместителей может быть дополнительно замещен одной или более указанными выше группами.

В данном отношении термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин «циано» означает остаток -CN.

Термин «нитро» означает -NO₂.

Термин «полифторированный алкил или алкокси» означает С₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью или алкокси, замещенный одним или более атомами фтора, например, такой как трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил, трифторметокси и тому подобное.

Термины «алкокси», «циклилокси», «арилокси», «гетероциклилокси» и их производные означают указанный выше С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, арил или гетероциклил, связанные с остальной частью молекулы через атом кислорода (-О-). Специалисту в данной области из приведенного выше будет понятно, что любая группа, которая имеет сложное название, например, ариламино, может соответственно состоять из частей, из которых она получена, например, аминогруппа, которая может быть дополнительно замещена арилом, где арил является таким, как определено выше.

Аналогично, любой из терминов, например, такой как алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламино, циклоалкилоксикарбонил и тому подобное, включают алкильные, алкокси, арильные, С₃-С₇циклоалкильные и гетероциклильные группы, которые являются такими, как определено выше.

Предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что кольцо W представляет собой замещенный пиррол формулы (Ia), (Ib) или (Id):

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный арил, и W, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, и W, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R2 представляет собой CN, и W, R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R2 представляет собой CONR6R7, и W, R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Наиболее предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R3 представляет собой атом водорода, и W, R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R5 представляет собой атом водорода, и W, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.

Более конкретно, но без ограничения, предпочтительные соединения по изобретению, где это подходит в форме фармацевтически приемлемых солей, представляют собой следующее:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 9);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 63);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 68);

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 72);

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 123);

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 124);

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 125);

3-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 129);

3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 130);

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 131);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 189);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 190);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 191);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 192);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 197);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 198);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 199);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 204);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 205);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 206);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 211);

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 212);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 213);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 218);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 219);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 220);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 229);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 234);

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 235);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 236);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 237);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 240);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 241);

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 244);

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 245);

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 246);

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 256);

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 270);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 301);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 302);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 303);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 318);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 321);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 322);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 323);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 331) и

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 335).

Также настоящее изобретение относится к получению соединения формулы (I), как определено выше, с использованием реакционных путей и схем синтеза, описанных ниже, применяя методики, доступные в данной области и легкодоступные исходные вещества. Получение некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения описано в примерах, которые приведены ниже, но специалистам в данной области будет понятно, что описанные способы получения могут быть легко адаптированы для получения других вариантов осуществления изобретения. Например, синтез не приведенных в качестве примера соединений по изобретению можно проводить модификациями, известными специалистам в данной области, например, защитой соответствующим образом интерферирующих групп, изменением на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или проведением обычных модификаций реакционных условий. Альтернативно, очевидны другие реакции, представленные в данном описании или известные в данной области, как обладающие адаптируемостью для получения других соединений по изобретению.

Соединения по изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных соединений с использованием следующих общих способов и методик. Если не указано иное, то исходные соединения являются известными соединениями или они могут быть получены из известных соединений согласно хорошо известным методикам. Очевидно, понятно, что когда приводят обычные или предпочтительные условия способа (т.е. температура, время реакций, молярные соотношения реагентов, растворители, давление), то также могут быть использованы другие условия способа, если не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьировать в зависимости от используемых конкретных реагентов и растворителей, но такие условия может определить специалист в данной области обычными методами оптимизации. Кроме того, специалистам в данной области будет понятно, что могут потребоваться обычные защитные группы для предупреждения вступления некоторых функциональных групп в нежелательные реакции. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты с конкретных функциональных групп являются хорошо известными в данной области. Например, множество защитных групп описано T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 и цитированных там ссылках.

Соединение формулы (I) могут быть получены согласно общим способам синтеза, представленным ниже на схемах A, B, C, D, E и F.

На представленной схеме А показано получение соединения формулы (Ia), где R1, R3, R4 являются такими, как определено выше, R2 представляет собой CN, и R5 является атомом водорода.

Схема А

На представленной выше схеме R1, R3, R4 являются такими, как определено выше, R2 представляет собой CN, и R5 является атомом водорода, Х представляет собой атом галогена, и PG является защитной группой, такой как SEM, Boc или бензолсульфонил.

Специалистам в данной области будет понятно, что для любой трансформации, проводимой согласно указанным способам, могут потребоваться обычные модификации, например, такие как защита интерферирующих групп, замена на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или проведение обычных модификаций реакционных условий.

Следовательно, способ по настоящему изобретению включает следующие стадии:

стадию 1: взаимодействие производного формулы (II):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и PG является защитной группой, такой как бензолсульфонил, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

альтернативно,

стадию 1а: взаимодействие галогенсодержащего производного формулы (III):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, Х представляет собой атом галогена, и PG является защитной группой, такой как SEM, Boc, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

стадию 2: катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (IV):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и PG является защитной группой, такой как SEM, Boc, бензолсульфонил, с галогенсодержащим производным формулы (V):

где R4 является таким, как определено выше, и Х является атомом галогена;

стадию 3: снятие защиты с полученного соединения формулы (VI):

где R1, R3 и R4 являются такими, как определено выше, и PG является защитной группой, такой как SEM, Boc, бензолсульфонил, с получением соединения формулы (Ia):

где R1, R3, R4 являются такими, как определено выше, R2 представляет собой CN, и R5 является атомом водорода;

необязательно преобразование соединения формулы (Ia) в любое другое соединение формулы (Ia), и если требуется, преобразование соединения формулы (Ia) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение (Ia).

Согласно стадии 1 на схеме А, преобразование соединения общей формулы (II) в соединение формулы (IV) можно провести взаимодействием с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом в присутствии диизопропиламида лития в ТГФ при -78°С.

Согласно стадии 1а на схеме А, преобразование галогенсодержащего производного общей формулы (III) в соединение формулы (IV) можно провести последующей заменой галогена-лития и взаимодействием с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом в ТГФ при -78°С (Q. Jing, M. Ryan, P. Zhichin, J. Org. Chem., 2007, 72, 6618-6620).

Согласно стадии 2 на схеме А, катализируемую металлом реакцию сочетания соединения формулы (IV) с галогенсодержащим производным общей формулы (V), с получением соединения формулы (VI) можно провести различными путями. Предпочтительно соединение формулы (VI) можно получить из промежуточного соединения формулы (IV) реакцией сочетания Сузуки-Миаура, катализируемой Pd. Реакции сочетания гетероарилгалогенидов с гетероарилбороновыми кислотами или эфирами бороновых кислот, катализируемые комплексами переходных металлов, хорошо известны специалистам в данной области, см. ссылки: а) Miamura, Norio; Suzuki, Akira (1979). «Palladium-catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds». Chemical Reviews, 95(7): 2457-2483; (b) Suzuki, A. In Metal-catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich F. and Stang P.J., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 49-97. В так называемой реакции Сузуки-Миауры реакцию сочетания гетероарилбороновых кислот или эфиров бороновых кислот, как правило, проводят в присутствии комплекса палладия. Комплексы фосфина и палладия, такие как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), используют для данной реакции, но также можно использовать бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II). Добавляют основание, такое как фосфат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат калия, трет-бутилат калия, гидроксид тетраэтиламмония, триэтиламин, и в качестве реакционной среды можно использовать тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, этанол и толуол. Как правило, температура находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Можно использовать обычное нагревание наряду с микроволновым облучением. Продолжительность реакции находится в пределах примерно от 30 мин до примерно 96 ч. В литературе описаны различные комбинации Pd-катализатор/основание/растворитель, которые позволяют тонко регулировать реакционные условия для обеспечения широкого ряда дополнительных функциональных групп в обоих партнерах в реакции сочетания.

Согласно стадии 3 на схеме А, удаление защитной группы PG в пиррольном кольце соединения формулы (VI) можно провести с использованием следующих методик, которые хорошо известны в данной области (Jolicoeur B., Chapman E.E., Thommpson A., Lubell W.D., Tetrahedron, 2006, 62, 11531). В зависимости от выбранной защитной группы можно использовать следующие условия: трет-бутоксикарбонил (Вос) можно удалить в присутствии ТФУК в DCM или Na₂CO₃ в DME, ДМФА, при температуре в пределах от комнатной температуры до 130°С; 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и триизопропилсилил (TIPS) можно удалить TBAF, HF.Py или ТФУК в растворителях, таких как ТГФ, DCM при комнатной температуре или ниже; бензолсульфонил (Bs) и толуолсульфонил (Ts) также можно удалить с использованием КОН, NaOH, K₂CO₃, LiOH, тритона В, магния в присутствии хлорида аммония в растворителях, таких как метанол, тетрагидрофуран, диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником; триметилсилилэтилсульфонил (SES) можно удалить с использованием TBAF в ТГФ при комнатной температуре; 4-метоксибензил (MB) и 2,4-диметоксибензил (DMB) могут быть удалены воздействием кислоты в присутствии анизола для захвата иона бензилкарбония (например, 5% H₂SO₄, ТФУК, анизол).

Настоящее изобретение также относится к альтернативному способу получения соединения формулы (Ia), где R2 представляет собой CONR6R7, R5 является атомом водорода, и R1, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено выше.

Схема В

На представленной выше схеме R2 представляет собой CONR6R7, R5 является атомом водорода, и R1, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено выше, Х представляет собой атом галогена, и PG является защитной группой, такой как бензолсульфонил.

Специалистам в данной области будет понятно, что для любой трансформации, проводимой согласно указанным способам, могут потребоваться обычные модификации, например, такие как защита интерферирующих групп, замена на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или проведение обычных модификаций реакционных условий.

Следовательно, способ по настоящему изобретению включает следующие стадии:

стадию 4: взаимодействие производного формулы (VII):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и PG является защитной группой, такой как бензолсульфонил, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

стадию 5: катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (VIII):

где R1 и R3 являются такими, как определено выше, и PG является защитной группой, такой как бензолсульфонил, с галогенсодержащим производным формулы (V), как определено выше;

стадию 6: гидролиз в щелочных условиях полученного эфира карбоновой кислоты формулы (IX):

где R1, R3, R4 и PG являются такими, как определено выше;

стадию 7: амидирование полученной карбоновой кислоты формулы (X):

где R1, R3, R4 являются такими, как определено выше, через взаимодействие с амином формулы (XI):

NHR6R7 (XI)

где R6 и R7 являются такими, как определено выше, с получением соединения формулы (Ia):

где R2 представляет собой CONR6R7, R5 является атомом водорода, и R1, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено выше;

необязательно преобразование соединения формулы (Ia) в еще одно другое соединение формулы (Ia), и если требуется, преобразование соединения формулы (Ia) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование в свободное соединение (Ia).

Согласно стадии 4 на схеме В, преобразование соединения общей формулы (VII) в соединение формулы (VIII) можно провести с использованием реакции, описанной для стадии 1 на схеме А.

Согласно стадии 5 на схеме В, катализируемую металлом реакцию сочетания соединения формулы (VIII) с галогенсодержащим производным общей формулы (V), с получением соединения формулы (IX) можно провести различными путями, как описано для стадии 2 на схеме А.

Согласно стадии 6 на схеме В, гидролиз полученного эфира карбоновой кислоты формулы (IX) в карбоновую кислоту формулы (X) можно провести различными путями. Как правило, используют LiOH⋅H₂O в ТГФ или NaOH или KOH в спиртовом растворе при температуре в пределах от комнатной температуры до 150°С в течение периода времени примерно от 30 мин до примерно 96 ч. Можно использовать обычное нагревание наряду с микроволновым облучением. В тоже время происходит удаление бензолсульфонил-защитной группы.

Согласно стадии 7 на схеме В, преобразование карбоновой кислоты формулы (X) в карбоксамид формулы (Ia) можно провести различными путями и в разных экспериментальных условиях, которые хорошо известны в данной области для получения карбоксамидов. В качестве примера соединение формулы (X) можно преобразовать в его соответствующий ацилхлорид в присутствии тионилхлорида или оксалилхлорида в подходящем растворителе, таком как толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, при температуре в пределах примерно от -10°С до температуры кипячения с обратным холодильником в течение периода времени примерно от 1 ч до примерно 96 ч. Ацилхлорид можно выделить выпариванием растворителя и затем взаимодействием с 33% раствором гидроксида аммония или с амином NHR6R7 (XI) в подходящем растворителе, таком как толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, при температуре в пределах примерно от -10°С до температуры кипячения с обратным холодильником в течение периода времени примерно от 1 ч до примерно 96 ч. Альтернативно, соединение формулы (X) можно подвергнуть взаимодействию с аммониевой солью 1-гидроксибензотриазола или с амином NHR6R7 (XI) в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламино)карбодиимида и гидроксибензотриазол. Предпочтительно данную реакцию проводят в подходящем растворителе, например, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, и в присутствии акцептора протонов, например, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиленамин, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником, в течение примерно от 30 мин до примерно 96 ч.

На приведенной схеме С показано получение соединения формулы (Ib), где R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой CN.

Схема С

На представленной выше схеме R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, Х представляет собой атом галогена, и R2 представляет собой CN.

Специалистам в данной области будет понятно, что для любой трансформации, проводимой согласно указанным способам, могут потребоваться обычные модификации, например, такие как защита интерферирующих групп, замена на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или проведение обычных модификаций реакционных условий.

Следовательно, способ по настоящему изобретению включает следующие стадии:

стадию 8: взаимодействие галогенсодержащего производного формулы (XII):

где R1, R3 и R5 являются такими, как определено выше, Х представляет собой атом галогена, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

стадию 9: катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (XIII):

где R1, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с галогенсодержащим производным формулы (V), как определено выше, с получением соединения формулы (Ib):

где R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой CN;

необязательно преобразование соединения формулы (Ib) в еще одно другое соединение формулы (Ib), и если требуется, преобразование соединения формулы (Ib) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование в свободное соединение (Ib).

Согласно стадии 8 на схеме C, преобразование галогенсодержащего производного общей формулы (XII) в соединение формулы (XIII) можно провести в условиях, описанных для стадии 1а на схеме А.

Согласно стадии 9 на схеме С, катализируемую металлом реакцию сочетания соединения формулы (XIII) с галогенсодержащим производным общей формулы (V), с получением соединения формулы (Ib) можно провести различными путями, описанными для стадии 2 на схеме А.

На представленной ниже схеме D показано получение соединения формулы (Ic), где R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой CN.

Схема D

На представленной выше схеме R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, Х представляет собой атом галогена, и R2 представляет собой CN.

Специалистам в данной области будет понятно, что для любой трансформации, проводимой согласно указанным способам, могут потребоваться обычные модификации, например, такие как защита интерферирующих групп, замена на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или проведение обычных модификаций реакционных условий.

Следовательно, способ по настоящему изобретению включает следующую стадию:

стадию 10: взаимодействие производного формулы (XIV):

где R1, R3 и R5 являются такими, как определено выше, с галогенсодержащим производным формулы (V), как определено выше, в присутствии основания или металла-катализатора, с получением соединения формулы (Ic):

где R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и R2 представляет собой CN;

необязательно преобразование соединения формулы (Ic) в еще одно другое соединение формулы (Ic), и если требуется, преобразование соединения формулы (Ic) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование в свободное соединение (Ic).

Согласно стадии 10 на схеме D, взаимодействие соединения формулы (XIV) с галогенсодержащим производным общей формулы (V), с получением соединения формулы (Ic) можно провести в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и тетрагидрофуран или диоксан может использоваться в качестве реакционной среды. Как правило, температура находится в пределах от 5°С до температуры кипячения с обратным холодильником. Продолжительность реакции составляет примерно от 30 мин до примерно 24 ч. Альтернативно, катализируемую металлом реакцию сочетания соединения формулы (XIV) с галогенсодержащим производным формулы (V) можно провести в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия и три-трет-бутилфосфина. Добавляют основание, такое как карбонат натрия, карбонат цезия, карбонат калия, и в качестве реакционной среды можно использовать тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид и толуол. Как правило, температура находится в пределах от комнатной температуры до 150°С. Можно использовать обычное нагревание наряду с микроволновым облучением. Продолжительность реакции находится в пределах примерно от 30 мин до примерно 24 ч.

На представленной ниже схеме Е показано получение соединения формулы (Id), где R2 представляет собой CONR6R7, R3 представляет собой атом водорода, и R1, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше.

Схема Е

На приведенной выше схеме R2 представляет собой CONR6R7, R3 является атомом водорода, и R1, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше, Х является атомом галогена, и PG представляет собой защитную группу, такую как бензолсульфонил.

Специалистам в данной области будет понятно, что для любой трансформации, проводимой согласно указанным способам, могут потребоваться обычные модификации, например, такие как защита интерферирующих групп, замена на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или проведение обычных модификаций реакционных условий.

Следовательно, способ по настоящему изобретению включает следующие стадии:

стадию 11: взаимодействие производного формулы (XV):

где R1 и R5 являются такими, как определено выше, PG представляет собой защитную группу, такую как бензолсульфонил, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

стадию 12: катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (XVI):

где R1 и R5 являются такими, как определено выше, PG представляет собой защитную группу, такую как бензолсульфонил, с галогенсодержащим производным формулы (V), как определено выше;

стадию 13: гидролиз в щелочных условиях полученного эфира карбоновой кислоты формулы (XVII):

где R1, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и PG представляет собой защитную группу;

стадию 14: амидирование полученной карбоновой кислоты формулы (XVIII):

где R1, R4 и R5 являются такими, как определено выше, через взаимодействие с амином формулы (XI), как определено выше, с получением соединения формулы (Id):

где R1, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше, и R3 представляет собой атом водорода;

необязательно преобразование соединения формулы (Id) в еще одно другое соединение формулы (Id), и если требуется, преобразование соединения формулы (Id) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование в свободное соединение (Id).

Согласно стадии 11 на схеме Е, преобразование соединения общей формулы (XV) в соединение формулы (XVI) можно провести с использованием реакции, описанной для стадии 1 на схеме А.

Согласно стадии 12 на схеме Е, катализируемую металлом реакцию сочетания соединения формулы (XVI) с галогенсодержащим производным общей формулы (V), с получением соединения формулы (XVII) можно провести различными путями, как описано для стадии 2 на схеме А.

Согласно стадии 13 на схеме Е, гидролиз полученного эфира карбоновой кислоты формулы (XVII) в карбоновую кислоту формулы (XVIII) можно провести реакцией, как описано для стадии 6 на схеме В.

Согласно стадии 14 на схеме Е, преобразование карбоновой кислоты формулы (XVIII) в карбоксамид формулы (Id) можно провести различными путями и в разных экспериментальных условиях, как описано для стадии 7 на схеме В.

На представленной схеме F показано получение соединения формулы (Ie), где R2 представляет собой CONR6R7, и R1, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше.

Схема F

На приведенной выше схеме R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, R2 представляет собой CONR6R7, где R6 и R7, являются такими, как определено выше, Х является атомом галогена, и PG представляет собой защитную группу, такую как Вос.

Специалистам в данной области будет понятно, что для любой трансформации, проводимой согласно указанным способам, могут потребоваться обычные модификации, например, такие как защита интерферирующих групп, замена на другие подходящие реагенты, известные в данной области, или проведение обычных модификаций реакционных условий.

Следовательно, способ по настоящему изобретению включает следующие стадии:

стадию 15: взаимодействие галогенсодержащего производного формулы (XIX):

где R1, R3 и R5 являются такими, как определено выше, PG представляет собой защитную группу, такую как Вос, и Х является атомом галогена, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

стадию 16: катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (ХХ):

где R1, R3 и R5 являются такими, как определено выше, и PG представляет собой защитную группу, такую как Вос, с галогенсодержащим производным формулы (V), как определено выше;

стадию 17: снятие защиты с полученного соединения формулы (XXI):

где R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, и PG является защитной группой, такой как такой как Boc;

стадию 18: взаимодействие полученного соединения формулы (XXII):

где R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше, с амином формулы (XI), как определено выше, в присутствии трифосгена, с получением соединения формулы (Ie):

где R2 представляет собой CONR6R7, R1, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено выше;

необязательно преобразование соединения формулы (Ie) в любое другое соединение формулы (Ie), и если требуется, преобразование соединения формулы (Ie) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение (Ie).

Согласно стадии 15 на схеме F, преобразование галогенсодержащего производного общей формулы (XIX) в соединение формулы (ХХ) можно провести в условиях, как описано для стадии 1а на схеме А.

Согласно стадии 16 на схеме F катализируемую металлом реакцию сочетания соединения формулы (XX) с галогенсодержащим производным общей формулы (V), с получением соединения формулы (XXI) можно провести различными путями, как описано для стадии 2 на схеме А.

Согласно стадии 17 на схеме F, снятие защиты с соединения формулы (XXI), с получением соединения формулы (XXII) можно провести в условиях, как описано для стадии 3 на схеме А.

Согласно стадии 18 на схеме F соединение формулы (XXII) подвергают взаимодействию с амином формулы (XI) в присутствии трифосгена, с получением соединения формулы (Ie). Реакцию проводят в подходящем галогенированном углеводороде, предпочтительно дихлорметане, и в присутствии амина, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, при комнатной температуре.

Как указано выше, соединение формулы (I), которое получено способами, которые являются предметом изобретения, могут быть соответственно преобразованы в другое соединение формулы (I), оперируя хорошо известными условиями синтеза, где примерами являются следующие преобразования:

преобразование 1), преобразование соединения формулы (I), где R2 представляет собой CN, в соответствующее соединение формулы (I), где R2 представляет собой CONH₂, гидролизом в кислых условиях:

,

предпочтительно проводимое в ледяной уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте, и концентрированной серной кислоте, более предпочтительно в соотношении от 1 до 1, и от 5 до 1, необязательно в присутствии воды, при температуре от комнатной температурой до 120°С, в частности, при температуре от 60°С до 90°С;

преобразование 2), преобразование соединения формулы (I), где R2 представляет собой CONH₂, в соответствующее соединение формулы (I), где R2 представляет собой CONR6R7, где R6 и R7 являются такими, как определено выше, но оба не являются атомами водорода:

посредством полного трет-бутоксикарбонилирования соединения формулы (I), обработкой амином формулы (XXIII):

NHR6R7 (XXIII)

где R6 и R7 являются такими, как определено выше, но оба не являются атомами водорода, и снятием защиты с трет-бутоксикарбонил-защитных групп (мягкое преобразование первичных карбоксамидов в замещенные амиды) (S. K. Davidsen et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 5482-5485);

преобразование 3), преобразование соединения формулы (Ia), где R5 представляет собой атом водорода, или (Id), где R3 представляет собой атом водорода, в соответствующее соединение формулы (Ia) или (Id), где R5 или R3 соответственно представляют собой необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила:

обработкой необязательно замещенным алкилгалогенидом формулы R5-X (XXIV) или R3-X (XXV), где R5 или R3 являются такими, как определено выше, и Х представляет собой атом галогена, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и в присутствии основания при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипячения с обратным холодильником в течение примерно от 30 мин до примерно 96 ч.

Из представленного выше, специалисту в данной области будет понятно, что соединение формулы (I), несущее функциональную группу, которую можно дополнительно дериватизировать в другую функциональную группу, проведением способов, хорошо известных в данной области, приводя к получению других соединений формулы (I), предназначено для включения в объем настоящего изобретения.

Необходимо также отметить, что любое из промежуточных соединений в описанных выше способах может быть преобразовано в другое промежуточное соединение, при желании или при необходимости, действуя аналогичным путем, как в любой из реакций преобразования, описанной выше.

Из представленного выше, специалисту в данной области будет понятно, что при получении соединений формулы (I) по одному из описанных выше вариантов способов, необязательные функциональные группы в исходных соединениях или их промежуточных соединениях, которые могут давать нежелательные побочные реакции, необходимо тщательно защитить с использованием обычных методов. Аналогично, преобразование последних в свободные соединения со снятой защитой можно провести с использованием известных методов.

Как можно легко понять, если соединения формулы (I), полученные способом, описанным выше, получают в виде смеси изомеров, то их разделение с использованием обычных методов на отдельные изомеры формулы (I), входит в объем настоящего изобретения.

Конечные соединения могут быть выделены и очищены с использованием обычных методик, например, хроматографией и/или кристаллизацией, и образованием солей.

Соединения формулы (I), как определено выше, можно преобразовать в фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы (I), как определено выше, или их фармацевтически приемлемые соли, затем можно формулировать с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, с получением фармацевтической композиции.

Синтез соединения формулы (I) согласно способу синтеза, описанному выше, можно провести постадийно, при этом каждое промежуточное соединение выделяют и очищают обычными методами очистки, например, такими как колоночная хроматография, до проведения последующей реакции. Альтернативно, две или более стадий последовательности синтеза можно провести так называемым способом «в одном реакторе», известном в данной области, посредством чего выделяют и очищают только соединение, полученное на двух или более стадиях.

В тех случаях, когда соединение формулы (I) содержит один или более асимметричных центров, то указанное соединение может быть разделено на отдельные изомеры методами, известными специалистам в данной области. Такие методы включают стандартные хроматографические методы, включая хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы, или кристаллизацию. Описаны общие способы разделения соединений, содержащих один или более асимметричных центров, например, Jacques Jean, Collet Andre, Wilen Samuel H. - Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley&Sons Inc., New York (NY), 1981.

Согласно любому варианту способа получения соединений формулы (I) исходные соединения и любые другие реагенты известны, или их можно легко получить известными способами, или как описано в экспериментальном разделе ниже.

Например, соединения формулы (II) можно получить, как описано в экспериментальном разделе, получение D; соединения формулы (III) можно получить, как описано в экспериментальном разделе, получение C; соединения формулы (VII) можно получить, как описано в экспериментальном разделе, получение Е и О; соединения формулы (XII) можно получить, как описано в экспериментальном разделе, получение Н; соединения формулы (XIV) можно получить, как описано в экспериментальном разделе, получение K; соединения формулы (XV) можно получить, как описано в экспериментальном разделе, получение L; соединения формулы (XIX) можно получить, как описано в экспериментальном разделе, получение M; соединения формулы (V) являются коммерчески доступными или их можно получить, как описано в экспериментальном разделе, получение N; соединения формулы (XI) являются коммерчески доступными.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде отдельных средств или, альтернативно, в комбинации с хорошо известными методами лечения рака, такими как лучевая терапия, или схема химиотерапии в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими средствами, такими как средства типа антибиотиков, алкилирующие средства, антиметаболиты, гормональные средства, иммунологические средства, средства типа интерферона, ингибиторы циклооксигеназы (например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторы матричной металлопротеазы, ингибиторы теломеразы, ингибиторы тирозинкиназы, антагонисты рецепторов факторов роста, такие как анти-HER-средства, анти-EGFR-средства, анти-Abl-средства, антиангиогенные средства (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы пути трансдукции сигналов ras-raf, ингибиторы пути Akt, ингибиторы клеточного цикла, другие ингибиторы CDK, средства, связывающиеся с тубулином, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II и тому подобное.

При формулировании в фиксированных дозах в таких комбинированных продуктах могут использоваться соединения по настоящему изобретению в диапазоне дозировок, описанных ниже, и другие фармацевтически активные средства в официально разрешенном диапазоне дозировок.

Соединения формулы (I) могут быть использованы последовательно с известными противораковыми средствами, когда комбинированное формулирование является неподходящим.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, подходящие для введения млекопитающему, например, людям, можно вводить обычными путями, и доза зависит от возраста, массы тела, состояния пациента и пути введения.

Например, подходящая доза соединения формулы (I), принятая для перорального введения, может находиться в пределах примерно от 10 до примерно 500 мг на дозу, 1-5 раз в день. Соединения по изобретению могут вводиться в различных дозированных формах, например, перорально, в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахарной или пленочной оболочкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или внутривенной и/или интратекальной и/или интраспинальной инъекцией или инфузией.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может представлять собой носитель или разбавитель.

Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, обычно получают согласно обычным способам и вводят в подходящей фармацевтической форме. Например, твердые формы для перорального введения могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; лубриканты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующие вещества, например, крахмалы, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезинтегранты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолят крахмала натрия; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в формулировании фармацевтических составов. Данные фармацевтические препараты можно получить известным способом, например, посредством смешения, гранулирования, таблетирования, покрытия сахарной оболочкой или покрытия пленочной оболочкой.

Жидкие дисперсии для перорального введения, могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве примера сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или манит или сорбит.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве примеров носителей природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и если желательно, подходящее количество лидокаина гидрохлорида. Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя стерильную воду или предпочтительно они могут находиться в виде стерильных, водных, изотонических солевых растворов или они могут содержать пропиленгликоль в качестве носителя.

Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, масло-какао, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты в качестве поверхностно-активного вещества или лектин.

Для лучшей иллюстрации настоящего изобретения, но без ограничения, ниже приводятся следующие примеры.

Экспериментальный раздел

Для обращения к любому конкретному соединению формулы (I) по изобретению, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, см. экспериментальный раздел и формулу изобретения. Обращаясь к примерам, которые следуют ниже, соединения по настоящему изобретению синтезировали с использованием способов, описанных в данном описании, или других способов, которые хорошо известны в данной области.

Общие методы очистки и анализа

Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60 F₂₅₄ Merck. Колоночную хроматографию проводили при среднем давлении на силикагеле (силикагель 40-63 мкм Merck) или проводили с использованием флэш-системы для очистки Biotage SP1 на заранее набитых силикагелем картриджах (Biotage или Varlan). Компоненты визуализировали под УФ-светом (λ: 254 нм) или проявлением парами йода. При необходимости соединения очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Waters Symmetry C18 (19×50 мм, 5 мкм) или колонке Waters X Terra RP 1 (30×150 мм, 5 мкм) с использованием системы для препаративной ВЭЖХ Waters 600, снабженной детектором 996 Waters PDA и одиночным квадрупольным масс-спектрометром Micromass mod. ZMD, c ионизацией электрораспылением, положительный режим. Метод 1: фаза А: 0,1% ТФУК/ACN 95/5; фаза В: ACN/Н₂О 95/5. Градиент от 10 до 90% В в течение 8 мин, сохранение 90% В в течение 2 мин; скорость потока 20 мл/мин. Метод 2: фаза А: 0,05% NH₄OH/ACN 95/5; фаза В: ACN/Н₂О 95/5. Градиент от 10 до 100% В в течение 8 мин, сохранение 100% В в течение 2 мин; скорость потока 20 мл/мин.

¹Н-ЯМР спектры снимали в ДМСО-d₆ или CDCl₃ на спектрофотометре Varian Inova 400, работающем при 400,50 МГц для ¹Н и на спектрофотометре Varian Inova 500, работающем при 499,75 МГц. Остаточный сигнал растворителя использовали в качестве стандарта (δ=2,50 или 7,27 м.д.). Химические сдвиги (δ) выражали в миллионных долях (м.д.) и константы сочетания (J) выражали в Гц. Следующие сокращения использовали для мультиплетности: с=синглет; шир. с=широкий синглет; д=дублет; т=триплет; м=мультиплет; дд=дублет дублетов.

Масс-спектры с ионизацией электрораспылением (ESI) получали на ионной ловушке Finnigan LCQ.

Если не указано иное, то все конечные соединения были однородными (чистота не менее чем 95%) по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Анализ ВЭЖХ-УФ-МС, использованный для оценки чистоты соединений, проводили объединением ионной ловушки МС с системой ВЭЖХ SSP4000 (Thermo Separation Products), снабженной автосамплером LC Pal (CTC Analytics) и диодным детектором UV6000LP (детектирование в УФ-свете при 215-400 нм). Инструментальный контроль, сбор и обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Xcalibur 1.2 (Finnigan). ВЭЖХ проводили при комнатной температуре и со скоростью потока 1 мл/мин с использованием колонки Waters X Terra RP 18 (4,6×50 мм; 3,5 мкм). Подвижная фаза А представляла собой 5 мМ ацетатно-аммонийный буфер (рН 5,5 с уксусной кислотой): ацетонитрил 90:10, и подвижная фаза В представляла собой 5 мМ ацетатно-аммонийный буфер (рН 5,5 с уксусной кислотой): ацетонитрил 10:90; градиент составлял от 0 до 100% В в течение 7 мин, затем сохранение 100% В в течение 2 мин до уравновешивания.

ESI(+) масс-спектры высокого разрешения (HRMS) получали на Waters Q-Tof Ultima, непосредственно соединенным с системой micro HPLC 1100 Aglient, как описано ранее (Colombo M., Riccardi-Sirtori F., Rizzo V., Rapid Commun. Mass Spectrom., 2004, 18, 511-517).

В примерах ниже, а также по тексту описания, следующие сокращения имеют следующие значения. Если термины не определены, то они имеют общепринятые значения.

Сокращения

ACN ацетонитрил AcOH уксусная кислота Boc трет-бутилоксикарбонил н-BuLi н-бутиллитий Cs₂CO₃ карбонат цезия CuCl хлорид меди (I) CuI йодид меди (I) DCM дихлорметан DIAD диизопропилазадикарбоксилат

DIPEA N,N-диизопропилэтиламин ДМФА N,N-диметилформамид ДМСО диметилсульфоксид экв эквиваленты ESI ионизация с электрораспылением EtOAc этилацетат EDCl гидрохлорид N-этил-N',N'-диизопропилкарбодиимида Et₂O диэтиловый эфир EtOH этанол г грамм(ы) ч час(часы) HCl хлористоводородная кислота HOBt 1-гидроксибензотриазол HOBt⋅NH₃ аммониевая соль 1Н-бензотриазол-1-ола ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография K₂CO₃ карбонат калия K₃PO₄⋅3H₂O тригидрат фосфата калия KOH гидроксид калия tBUOK трет-бутилат калия LDA диизопропиламид лития LiCl хлорид лития LiHMDS гексаметилдисилазид лития LiOH⋅H₂O моногидрат гидроксида лития M молярный MeOH метанол MeNH₂ метиламин мг миллиграмм(ы) мин минуты мкл микролитр(ы) мл миллилитр(ы) ммоль миллимоль(и) моль моль(и) Н нормальный NaCl хлорид натрия Na₂CO₃ карбонат натрия

Na₂S₂O₃ тиосульфат натрия Na₂SO₄ сульфат натрия NaH гидрид натрия NaHCO₃ бикарбонат натрия NaOH гидроксид натрия NBS N-бромсукцинимид NH₄Cl хлорид аммония NH₄OH гидроксид аммония Pd(OAc)₂ ацетат палладия (II) Pd₂(dba)₃ трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) PdCl₂(PPh₃)₂ бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид PdCl₂(dppf) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)хлорид Ph₃P трифенилфосфин SEM 2-(триметилсилил)этоксиметил SOCl₂ тионилхлорид TEA тиэтиламин ТФУК трифторуксусная кислота ТГФ тетрагидрофуран

Получение А

Метил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоат

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (8,96 г, 40 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли по каплям серную кислоту (96%, 4 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный раствор Na₂CO₃ при 5°С при перемешивании и затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (8,79 г, выход 92%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,15 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из 2-метил-5-(трифторметил)бензойной кислоты, получали следующее соединение:

метил 2-метил-5-(трифторметил)бензоат

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,08 (с, 1H), 7,86 (дд, J=1,6, 7,9 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,60 (с, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из 2-бром-5-(трифторметил)бензойной кислоты, получали следующее соединение:

метил 2-бром-5-(трифторметил)бензоат

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,10 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H).

Получение В

Метил 5-хлор-2-этилбензоат

В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, холодильником и 3-ходовым клапаном, соединенным с аргоном и вакуумом, вносили метил 2-бром-5-хлорбензоат (15,0 г, 60 ммоль), этилбороновую кислоту (5,3 г, 72 ммоль), K₃PO₄⋅3H₂O (48,0 г, 180 ммоль), трициклогексилфосфин (1,7 г, 6 ммоль), толуол (250 мл) и воду (12 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали три раза, каждый раз заполняя аргоном, перед внесением Pd(OAc)₂ (0,673 мг, 3 ммоль). Полученную смесь дегазировали четыре раза, каждый раз заполняя аргоном, и затем нагревали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через слой целита, промывали EtOAc, и фильтрат концентрировали и затем разбавляли EtOAc (400 мл) и водой (300 мл). Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенные органические фракции сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (смесь гексан/EtOAc 97/3), с получением указанного в заголовке соединения (9,3 г, выход 78%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 2,85 (кв., J=7,4 Гц, 2 H), 1,15 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из метил 2-бром-5-(трифторметил)бензоата, получали следующее соединение:

метил 2-этил-5-(трифторметил)бензоат

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,04 (д, J=1,10 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=1,5, 8,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,97 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H).

Получение С: получение соединений формулы (III)

5-Бром-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил (III)

Стадия 1: 3-(5-хлор-2-метилфенил)-3-оксопропаннитрил

К раствору LiHMDS (76 мл, 1М раствор) в ТГФ (70 мл), охлажденному до -78°С, добавляли по каплям ACN (4,1 мл, 79 ммоль). Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч и добавляли раствор метил 5-хлор-2-метилбензоата (7,38 г, 40 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. Затем добавляли NH₄Cl (110 мл, 10% водный раствор) и смесь экстрагировали EtOAc (120 мл). Затем водный слой экстрагировали EtOAc (80 мл), сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (смесь гексан/EtOAc 85/15), с получением указанного в заголовке соединения (6,2 г, выход 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,88 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,29-7,47 (м, 1H), 4,69 (с, 2H), 2,41 (с, 3H).

Стадия 2: 3-(5-хлор-2-метилфенил)-3-[(2,2-диэтоксиэтил)амино]проп-2-еннитрил

Смесь 3-(5-хлор-2-метилфенил)-3-оксопропаннитрила (4,65 г, 24 ммоль), диэтилацеталя 2-аминоацетальдегида (3,85 мл, 26,5 ммоль) и толуола (150 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота в аппарате Дина-Старка. Смесь выпаривали в вакууме и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: 2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил

К ТФУК (20 мл) при 5°С добавляли неочищенный 3-(5-хлор-2-метилфенил)-3-[(2,2-диэтоксиэтил)амино]проп-2-еннитрил, растворенный в DCM (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли EtOAc и насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Колоночная хроматография на силикагеле (смесь EtOAc/гексан, градиент элюирования от 0% до 20%) давала указанное в заголовке соединение (2,31 г, выход 45% с двух стадий).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,99 (шир.с, 1H), 7,42-7,47 (м, 1H), 7,39-7,42 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,04 (т, J=2,8 Гц, 1H), 6,59 (т, J=2,8 Гц, 1H), 2,26 (с, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из подходящего производного бензоата, получали следующие соединения:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,99 (шир.с, 1H), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,02 (т, J=2,81 Гц, 1H), 6,53-6,61 (м, 1H), 2,58 (кв., J=7,53 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,51 Гц, 3H);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,23 (шир.с, 1H), 7,80-7,96 (м, 3H), 7,12 (т, J=2,81 Гц, 1H), 6,65 (т, J=2,69 Гц, 1H);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,08 (шир.с, 1H), 7,74 (д, J=7,96 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,08 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,62 (т, J=2,61 Гц, 1H), 2,36-2,39 (м, 3H);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 12,05 (шир.с, 1H), 7,79 (дд, J=1,46, 8,06 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,06 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,61 (т, J=2,75 Гц, 1H), 2,69 (кв., J=7,51 Гц, 1H), 2,07 (с, 1H), 1,11-1,52 (м, 1H), 1,04 (т, J=7,51 Гц, 1H);

2-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрил

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,15 (шир.с, 1H), 7,94 (дд, J=1,28, 8,42 Гц, 2H), 7,76 (дд, J=1,28, 8,42 Гц, 2H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,02 (т, J=2,84 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=2,38, 2,93 Гц, 1H).

Стадия 4: 2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил

NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,452 г, 11,3 ммоль) добавляли к суспензии 2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (1,733 г, 8,0 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) при 0°С. Реакционную смесь выдерживали при той же температуре в течение 20 мин, затем добавляли 2-[(хлорметокси)этил](триметил)силан (2,0 мл, 11,3 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор NaCl (30 мл) при 0°С, и смесь экстрагировали EtOAc (2×35 мл). Отделенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄, и растворитель выпаривали, с получением указанного в заголовке соединения (2,637 г, выход 95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,50 (дд, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,21 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,16 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,95 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,27-3,30 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 0,69-0,76 (м, 2H), -0,08 (с, 9H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₂₃ClN₂OSi+H⁺ 347,1341, найдено 347,1345.

Стадия 5: 5-бром-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил

К раствору 2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила (2,5 г, 7,2 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ 2/1 (450 мл) добавляли NBS (1,281 г, 7,2 ммоль) тремя порциями в течение 3 ч при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре после каждого добавления. Смесь выпаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор NaCl и смесь экстрагировали EtOAc. Отделенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄, растворитель выпаривали и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (2,14 г, выход 70%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,52-7,57 (м, 1H), 7,40-7,48 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 5,17 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,94 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,27-3,30 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 0,62-0,82 (м, 2H), -0,08 (с, 9H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₂₂BrClN₂OSi+H⁺ 425,0446, найдено 425,0441.

Согласно данной методике, но исходя из подходящего замещенного карбонитрила, получали следующие соединения:

5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил (III)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,59 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,40 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,15 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,89 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,40-2,47 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, 1H), 1,05 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,65-0,78 (м, 2H), -0,07 (с, 9H);

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₂₄BrClN₂OSi+Na⁺ 439,0603, найдено 439,0600;

5-бром-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил (III)

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,03 (с, 1H), 7,93-8,01 (м, 2H), 6,98 (с, 1H), 5,23 (д, J=11,4 Гц, 1H), 5,06 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,27-3,30 (м, 2H), 0,61-0,77 (м, 2H), -0,11 (м, 9H);

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₉BrClF₃N₂OSi+Na⁺ 500,9983, найдено 500,9982;

5-бром-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил (III)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,80-7,90 (м, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,68 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,15 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,93 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,28-3,30 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 0,62-0,75 (м, 2H), -0,10 (с, 9H);

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₂₂BrF₃N₂OSi+Na⁺ 481,0529, найдено 481,0531;

5-бром-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил (III)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,89 (дд, J=1,5, 8,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 5,14 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,88 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,28-3,30 (м, 2H), 2,55-2,59 (м, 1H), 2,44 (кв.д, J=7,4, 14,7 Гц, 1H), 1,08-1,12 (м, 3H), 0,65-0,76 (м, 2H), -0,09 (с, 9H);

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₂₀H₂₄BrF₃N₂OSi+Na⁺ 495,0685, найдено 495,0689;

5-бром-2-фенил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил (III)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,51-7,63 (м, 5H), 6,91 (с, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,34-3,38 (м, 2H), 0,71-0,78 (м, 2H), -0,08 (с, 9H);

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₂₁BrN₂OSi+Н⁺ 377,0680, найдено 377,0685;

Стадия 5а: 5-бром-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил

К раствору 2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (400 мг, 1,85 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли NBS (329 мг, 1,85 ммоль) двумя порциями в течение 2 ч при 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре после каждого добавления. Смесь упаривали в вакууме, и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (379 мг, выход 69%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,72 (шир.с, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 6,73 (с, 1H), 2,26 (с, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из 2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,73 (шир.с, 1H), 7,51 (дд, J=2,20, 8,43 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,38 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 2,58 (кв., J=7,57 Гц, 2H), 1,02 (т, J=7,60 Гц, 3H).

Получение D: получение соединений формулы (II)

2-(5-Хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (II)

К раствору 2-(5-хлор-2-этилфенил)пиррол-3-карбонитрила (1,26 г, 5,46 ммоль) в ДМФА (13 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 262 мг, 6,55 ммоль) при 5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли по каплям бензолсульфонилхлорид (0,766 мл, 6,01 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь добавляли к воде (50 мл) при перемешивании. Добавляли EtOAc (75 мл), органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали, с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (1,44 г, выход 71%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,79-7,87 (м, 1H), 7,61 (дд, J=7,7, 8,4 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=0,9, 8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 2,01 (кв., J=7,6 Гц, 1H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 1H).

Получение Е: получение соединений формулы (VII)

Этил 2-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (VII)

Стадия 1: этил 3-оксо-3-фенилпропаноат-1Н-имидазол

Карбонилдиимидазол (7,31 г, 45 ммоль) добавляли к раствору бензойной кислоты (5,0 г, 41 ммоль) в ДМФА (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли хлорид магния (4,68 г, 49 ммоль) и моноэтилмалонат калия (14 г, 82 ммоль). Смесь нагревали при 100°С при перемешивании до окончания реакции, затем охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли к 750 мл ледяной воды, с получением осаждения твердого вещества. Твердое вещество выделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (8,66 г, выход 81,1%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,99 (шир.с, 1H), 7,71-7,81 (м, 2H), 7,28-7,39 (м, 3H), 5,24 (с, 2H), 4,00 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 2: этил 3-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксилат

Ацетилхлорид (4,17 г, 53,14 ммоль) добавляли к раствору 2,2-диэтоксиэтанамина (6,43 г, 48,3 ммоль) и ТЕА (6,84 г, 67,62 ммоль) в EtOAc (70 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли EtOAc (0,7 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали. EtOAc удаляли выпариванием из фильтратов, с получением N-(2,2-диэтоксиэтил)ацетамида в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Этил 3-оксо-3-фенилпропаноат-1Н-имидазол (8,66 г, 33,26 ммоль) в ТФУК (10,6 мл) обрабатывали N-(2,2-диэтоксиэтил)ацетамидом (48,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 60 мин при 60°С, затем ТФУК удаляли выпариванием, и маслянистый остаток растворяли в EtOAc, дважды промывали водой и насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, и растворитель выпаривали, с получением темного масла. Масло обрабатывали EtOH (28 мл) и 2Н раствором NaOH (14 мл), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор медленно добавляли к ледяной воде, с получением после фильтрования указанного в заголовке соединения (6,2 г, выход 55,8%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,60 (шир.с, 1H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 1H), 6,84 (т, J=2,75 Гц, 1H), 6,53 (т, J=2,75 Гц, 1H), 4,10 (кв., J=7,02 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,14 Гц, 3H).

Стадия 3: этил 2-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат

К раствору этил 3-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксилата (1,0 г, 4,65 ммоль) в ДМФА (12 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 223 мг, 5,58 ммоль) при 5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли по каплям бензолсульфонилхлорид (0,653 мл, 5,11 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь добавляли к ледяной воде при перемешивании. Добавляли EtOAc (150 мл), органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь циклогексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, выход 75%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,70-7,75 (м, 1H), 7,62-7,65 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,40-7,43 (м, 1H), 7,37-7,39 (м, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H), 6,90-6,98 (м, 2H), 6,72-6,76 (м, 1H), 3,88-3,94 (м, 2H), 0,82-0,96 (м, 3H).

Получение F

2-Хлор-2-этиланилин

Стадия 1: 4-этил-3-нитроанилин

4-Этиланилин (10,3 мл, 82,5 ммоль) добавляли по каплям к серной кислоте (96%, 63 мл), охлажденной до 8°С, поддерживая температуру ниже 10°С. После добавления реакционную смесь охлаждали до -5°С перед добавлением смеси азотной кислоты (100%, 4 мл) и серной кислоты (96%, 10 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на лед (200 мл), и осадок отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество суспендировали в воде (100 мл) и нейтрализовали NH₄OH (35%). Осадок отфильтровывали и сушили в сушильном шкафу, с получением светло-коричневого твердого вещества (10,0 г, выход 73%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=2,4, 8,3 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H), 2,63 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 1,11 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Стадия 2: 4-хлор-1-этил-2-нитробензол

Раствор нитрита натрия в воде (4,2 г, 5М раствор, 60 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному (5°С) раствору 4-этил-3-нитроанилина (10 г, 60 ммоль) в концентрированной HCl (200 мл), и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляли CuCl (9,5 г, 96 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 80°С еще в течение часа. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали DCM (3×100 мл), и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Затем неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (6,28 г, выход 56%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,78 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 1,19 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Стадия 3: 5-хлор-2-этиланилин

Раствор гидразингидрата (6,95 мл, 134,7 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли по каплям к раствору 4-хлор-1-этил-2-нитробензола (6,25 г, 33,7 ммоль) в метаноле (120 мл) в присутствии хлорида железа (III) (547 мг, 3,4 ммоль) и активированного угля (547 мг), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 14 ч. Твердые частицы удаляли фильтрованием через слой целита, фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розового масла (5,09 г, выход 97%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 6,89 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=2,2, 8,0 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 2,39 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Получение G

2-Этил-5-(трифторметил)анилин

Стадия 1: 1-этенил-2-нитро-4-(трифторметил)бензол

1-Бром-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (6,14 г, 40,1 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (200 мл). К полученному добавляли смесь ТЕА (19,8 мл, 140,3 ммоль) и винилтрифторбората калия (6,44 г, 48,1 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали три раза, каждый раз заполняя аргоном, перед добавлением PdCl₂(dppf) (1,5 г, 2,0 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали четыре раза, каждый раз заполняя аргоном, и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали EtOAc, и фильтрат концентрировали и затем разбавляли EtOAc и водой. Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г, выход 64%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,34 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=11,1, 17,3 Гц, 1H), 6,07 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,68 (д, J=11,1 Гц, 1H).

Стадия 2: 2-этил-5-(трифторметил)анилин

1-Этенил-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (2,2 г, 10,13 ммоль), растворенный в ТГФ (150 мл), встряхивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ (40 фунтов/кв. дюйм) в присутствии 10% Pd/C (200 мг) в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали EtOAc и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (1,76 г, выход 92%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,89 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,61-6,81 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 2,48 (кв., J=7,5 Гц, 2 H), 1,13 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Получение H: получение соединений формулы (XII)

4-Бром-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (XII)

Стадия 1: 1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол

5-Хлор-2-этиланилин (10,8 г, 69,44 ммоль) и 2,5-диметокситетрагидрофуран (9,87 мл, 76,38 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в AcOH (20 мл). Реакционную смесь выпаривали, и остаток разбавляли в EtOAc, промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным раствором соли и затем сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали, и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (градиент элюирования от 0% до 15% EtOAc в гексане), с получением указанного в заголовке соединения (12,52 г, выход 88%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,36-7,47 (м, 2H), 7,31 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,93 (т, J=2,1 Гц, 2H), 6,23 (т, J=2,1 Гц, 2H), 2,46 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Стадия 2: 1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил

К раствору 1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррола (11,8 г, 57,56 ммоль) в безводном ACN (150 мл) по каплям добавляли хлорсульфонилизоцианат (5,32 мл, 61,11 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин, и затем к смеси добавляли по каплям ДМФА (12 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 1 ч, реакционную смесь выливали в ледяную воду, перемешивали в течение 10 мин и затем разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли, и водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (градиент элюирования от 0% до 15% EtOAc в гексане), с получением указанного в заголовке соединения (10,62 г, выход 80%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,57-7,62 (м, 1H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,39 (дд, J=1,5, 2,6 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=1,5, 3,9 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=2,7, 4,0 Гц, 1H), 2,33 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Стадия 3: 4-бром-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил

К раствору 1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила (2,307 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли раствор NBS (1,87 г, 10,5 ммоль) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и затем добавляли раствор NBS (356 мг, 2 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и затем упаривали в вакууме. Добавляли насыщенный раствор NaCl и смесь экстрагировали EtOAc. Отделенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄, растворитель выпаривали, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (градиент элюирования от 0% до 15% EtOAc в гексане), с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г, 77% выход).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,60-7,64 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 2,34 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из подходящего анилина, получали следующие соединения:

4-бром-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (XII)

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,55-7,59 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,7 Гц, 1H), 2,06 (с, 1H);

4-бром-1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (XII)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,26 (с, 1H), 8,03 (д, J=0,7 Гц, 2H), 7,77 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,7 Гц, 1H);

4-бром-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (XII)

ESI (+) МС: m/z 330 (МН⁺);

4-бром-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (XII)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,89-7,95 (м, 2H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,6 Гц, 1H), 2,44 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3H);

4-бром-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрил (XII)

ESI (+) МС: m/z 248 (МН⁺).

Получение I

4-Хлор-2-йодбензол

Смесь 5-хлор-2-этиланилина (3,35 г, 21,5 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (12,29 г, 64,6 ммоль) и воды (2,15 мл) растирали в ступке в течение нескольких минут, с получением гомогенной пастообразной массы, к которой добавляли твердый нитрит натрия (3,71 г, 53,8 ммоль), и пастообразную массу растирали в течение 10 мин. Добавляли твердый йодид калия (8,94 г, 53,8 ммоль), и пастообразную массу растирали в течение 20 мин. Затем пасту растворяли в воде (50 мл) и обрабатывали сульфитом натрия (10% водный раствор) перед экстракцией EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (гексан), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла (4,35 г, выход 76%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=2,2, 8,30 Гц, 1H), 7,29-7,35 (м, 1H), 2,66 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Получение J

1-Этил-2-йод-4-(трифторметил)бензол

Стадия 1: 1-этил-4-(трифторметил)бензол

Раствор 1-этенил-2-нитро-4-(трифторметил)бензола (1,72 мл, 11,6 ммоль) в ТГФ (60 мл) перемешивали в присутствии Pd/C (10%, 400 мг) в атмосфере Н₂ (45 фунтов/кв. дюйм) в течение 7 ч. Твердое вещество отфильтровывали через слой целита (промывая DCM) и фильтрат осторожно концентрировали, поддерживая температуру ниже -20°С при 200 мм рт. ст. Концентрированный раствор использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,63 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,44 (д, J=7,9 Гц, 2H), 2,70 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H).

Стадия 2: 1-этил-2-йод-4-(трифторметил)бензол

Серную кислоту (96%, 1,9 мл) добавляли по каплям к раствору периодата натрия (3,73 г, 17,4 ммоль) и йода (2,95 г, 11,6 ммоль) в смеси уксусной кислоты (8,45 мл) и уксусного ангидрида (4,23 мл) при 0°C с последующим добавлением по каплям 1-этил-4-(трифторметил)бензола (2,0 г, 11,6 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 24 ч. Добавляли раствор метабисульфита натрия (10%) для гашения оставшегося йода, и последовательно добавляли NaOH (35%) до достижения рН=7. Водный слой экстрагировали DCM (3×50 мл), и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. После удаления растворителя неочищенный остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,11 (дкв., J=1,9, 0,7 Гц, 1H), 7,69-7,75 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,75 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,16 (т, J=7,51 Гц, 3H).

Получение К: получение соединений формулы (XIV)

4-(5-Хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (XIV)

Стадия 1: 5-хлор-2-метилбензальдегид

К раствору 4-хлор-2-йод-1-метилбензола (5,0 г, 19,8 ммоль) в ТГФ (40 мл) медленно добавляли по каплям н-BuLi (2,5М раствор в гексане, 8,72 мл, 21,8 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем добавляли ДМФА (7,7 мл, 99 ммоль) с последующим нагреванием до комнатной температуры в течение 4 ч и гашением 1Н HCl (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли 1Н HCl (50 мл) и Et₂O, органическую фазу отделяли, промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (3,14 г, выход 94%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 10,17 (с, 1H), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=2,4, 8,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 1H), 2,57 (с, 3H).

Стадия 2: 3-(5-хлор-2-метилфенил)акрилонитрил

К суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 950 мг, 23,28 ммоль) в сухом ТГФ (43 мл) добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (3,67 мл, 23,28 ммоль) в ТГФ (17 мл) при 5°С в течение 20 мин, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. Суспензию перемешивали 5°С в течение 60 мин. Добавляли по каплям раствор 5-хлор-2-метилбензальдегида (2,99 г, 19,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) в течение 20 мин, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду, растворитель выпаривали, остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (3,26 г, выход 95%) в виде бледно-желтого масла.

Стадия 3: 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил

К суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 263 мг, 6,58 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл) добавляли по каплям раствор 3-(5-хлор-2-метилфенил)акрилонитрила (970 мг, 15,48 ммоль) и (п-толуолсульфонил)метилизоцианида (1,28 г, 6,58 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 5°С в течение 10 мин, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 5°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду, растворитель выпаривали, остаток распределяли между DCM и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM, объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь гексан/EtOAc 7/3), с получением указанного в заголовке соединения (497 мг, выход 42%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,95 (шир.с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,5 Гц, 1H), 2,27 (с, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из подходящего замещенного йодбензола, получали следующие соединения:

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (XIV)

ESI (+) МС: m/z 231 (МН⁺);

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (XIV)

ESI (+) МС: m/z 271 (МН⁺);

4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (XIV)

ESI (+) МС: m/z 251 (МН⁺);

4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (XIV)

ESI (+) МС: m/z 265 (МН⁺);

4-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрил (XIV)

ESI (+) МС: m/z 169 (МН⁺).

Получение L: получение соединений формулы (XV)

Этил 3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XV)

Стадия 1: (Е)-2-(5-хлор-2-метилфенил)этенил-4-метилфенилсульфон

К раствору метил(4-метилфенил)сульфона (6,74 г, 39,6 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям н-BuLi (2,5М раствор в гексане, 34,8 мл, 87,12 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С, медленно по каплям добавляли диэтилхлорфосфат (5,70 мл, 39,6 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали 0°С в течение 30 мин, затем охлаждали до -78°С, с последующим добавлением раствора 5-хлор-2-метилбензальдегида (6,1 г, 39,6 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания при -78°С в течение 1 ч, температуру реакционной смеси поднимали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, с получением осадка, который отфильтровывали, промывали водой и сушили в печи при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (8,24 г, выход 68%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,79-7,85 (м, 2H), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,68-7,72 (м, 1H), 7,62-7,67 (м, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,43 (м, 1H), 7,30-7,34 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).

Стадия 2: этил 3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат

К суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 2,25 г, 56,19 ммоль) в сухом ТГФ (140 мл) добавляли по каплям раствор (Е)-2-(5-хлор-2-метилфенил)этенил-4-метилфенилсульфона (8,18 г, 26,76 ммоль) и этилизоцианоацетата (5,85 мл, 53,52 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли воду и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением коричневого масла, которое очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (3,44 г, выход 49%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,90 (шир.с, 1H), 7,19-7,28 (м, 2H), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,02-7,08 (м, 1H), 6,14 (т, J=2,5 Гц, 1H), 4,06 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 1H).

Стадия 3: этил 3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат

К раствору этил 3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата (526 мг, 2 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 96 мг, 2,4 ммоль) при 5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли по каплям бензолсульфонилхлорид (0,306 мл, 2,4 ммоль). Через 2,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляли к ледяной воде при перемешивании. Добавляли EtOAc, органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь гексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (783 мг, выход 97%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,03 (дд, J=1,0, 8,3 Гц, 2H), 7,85 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,78-7,83 (м, 1H), 7,62-7,75 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,11 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,52 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,96 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,04 (с, 3H), 0,82 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из подходящего замещенного бензальдегида, получали следующие соединения:

этил 3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XV)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,94-8,06 (м, 2H), 7,85 (д, J=3,30 Гц, 1H), 7,77-7,82 (м, 1H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,08 (д, J=2,38 Гц, 1H), 6,51 (д, J=3,30 Гц, 1H), 3,93 (кв., J=7,08 Гц, 2H), 2,28-2,40 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,60 Гц, 3H), 0,78 (т, J=7,05 Гц, 3H);

этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XV)

ESI (+) МС: m/z 458 (МН⁺);

этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XV)

ESI (+) МС: m/z 438 (МН⁺);

этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XV)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,04 (дд, J=1,19, 8,52 Гц, 2H), 7,89 (д, J=3,11 Гц, 1H), 7,79-7,82 (м, 1H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,06 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,06 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,57 (д, J=3,30 Гц, 1H), 3,88 (кв., J=7,02 Гц, 2H), 2,43-2,49 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,51 Гц, 3H), 0,71 (т, J=7,14 Гц, 3H);

этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XV)

ESI (+) МС: m/z 356 (МН⁺).

Получение М: получение соединений формулы (XIX)

трет-Бутил 2-(5-хлор-2-метилфенил)-4-йод-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XIX)

PdCl₂(PPh₃)₂ (70 мг, 0,10 ммоль) и CuI (39 мг, 0,20 ммоль) помещали в атмосфере аргона в высушенный на пламени сосуд с завинчивающейся крышкой. Добавляли сухой ТГФ (25 мл) и смесь дегазировали аргоном. К смеси последовательно добавляли ТЕА (0,69 мл, 5,00 ммоль), 5-хлор-2-метилбензоилхлорид (945 мг, 5,00 ммоль) и трет-бутилпроп-2-инилкарбамат (776 мг, 5,00 ммоль), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси последовательно добавляли йодид натрия (3,79 г, 25,00 ммоль), моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (1,94 г, 10,0 ммоль) и трет-бутиловый спирт (5 мл), которую перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором соли (50 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. После удаления растворителей в вакууме, остаток адсорбировали на целите и хроматографировали на силикагеле (смесь гексан/EtOAc 95/5), с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, выход 50%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,53 (д, J=1,71 Гц, 1H,), 7,42 (дд, J=8,09 Гц, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,20 (дд, 1H), 6,30 (д, J=1,71 Гц, 1H) 2,38 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).

Согласно данной методике, и используя подходящий ацилхлорид, получали следующие соединения:

трет-бутил 2-(5-хлор-2-этилфенил)-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилат (XIX)

ESI (+) МС: m/z 432 (МН⁺);

трет-бутил 2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилат (XIX)

ESI (+) МС: m/z 472 (МН⁺);

трет-бутил 2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилат (XIX)

ESI (+) МС: m/z 452 (МН⁺);

трет-бутил 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилат (XIX)

ESI (+) МС: m/z 466 (МН⁺);

трет-бутил 2-(фенил)-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилат (XIX)

ESI (+) МС: m/z 370 (МН⁺).

Получение N: получение соединений формулы (V)

4-Хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (V)

Стадия 1: 2-{4-хлор-6-[(4-метоксибензил)амино]пиримидин-5-ил}этанол

К раствору 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)этанола (470 мг, 2,43 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли DIPEA (592 мкл, 2,9 ммоль) и 4-метоксибензиламин (380 мкл, 3,40 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (520 мг, выход 73%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,12 (с, 1H), 7,76 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,82 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,52 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,51-3,61 (м, 2H), 2,81 (т, J=6,8 Гц, 2H).

Стадия 2: 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амин

2-{4-Хлор-6-[(4-метоксибензил)амино]пиримидин-5-ил}этанол (293 мг, 1 ммоль) в толуоле (5 мл) обрабатывали SOCl₂ (145 мкл, 2 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,17 (с, 1H), 8,03 (т, J=5,59 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,53 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,72 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,13 (т, J=7,3 Гц, 2H).

Стадия 3: 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин

К раствору 6-хлор-5-(2-хлорэтил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-4-амина в ДМФА (5 мл) добавляли К₂СО₃ (414 мг, 3 ммоль) и затем нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (261 мг, выход 95%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,15 (с, 1H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,50 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,53 (т, J=8,7 Гц, 2H), 3,00 (т, J=8,7 Гц, 2H).

Получение О: получение соединений формулы (VII)

Метил 2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (VII)

Стадия 1: метил 3-(5-хлор-2-этилфенил)проп-2-иноат

К раствору 4-хлор-1-этил-2-йодбензола (2,66 г, 10 ммоль) и метилпропиолата (1,79 мл, 20 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли Cu₂O (1,43 г, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С (масляная баня) в течение 20 ч при механическом перемешивании. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, слой промывали EtOAc (100 мл) и фильтрат промывали сначала водой, затем насыщенным раствором соли. Сушка органической фазы над сульфатом натрия, выпаривание и очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле (смесь гептан/Et₂O 95/5) давали указанное в заголовке соединение в виде масла (1,29 г, выход 58%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 2,75 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,18 (т, J=7,57 Гц, 3H).

Стадия 2: метил 3-[ацетил(2,2-диэтоксиэтил)амино]-3-(5-хлор-2-этилфенил)проп-2-еноат

Метил 3-(5-хлор-2-этилфенил)проп-2-иноат (500 мг, 2,25 ммоль) в ДМФА (4,5 мл) обрабатывали 2,2-диэтоксиэтанамином (0,368 мл, 2,48 ммоль) и нагревали при 110°С (масляная баня) в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении, и неочищенный остаток кипятили с обратным холодильником в уксусном ангидриде (9 мл). Через 10 ч реакция заканчивалась, и удаление летучих веществ при пониженном давлении давало указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3: метил 2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат

Метил 3-[ацетил(2,2-диэтоксиэтил)амино]3-(5-хлор-2-этилфенил)проп-2-еноат (2,25 ммоль) в DCM (0,350 мл) добавляли к хлориду магния (43 мг, 0,45 ммоль) в ТФУК (0,6 мл), нагревали при 65°С (масляная баня). Через 0,5 ч реакционную смесь выпаривали, и неочищенный остаток выделяли хроматографией на силикагеле (смесь гексан:EtOAc 8:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического вещества (142 мг, выход 24%).

ESI (+) МС: m/z 264 (МН⁺).

Стадия 4: метил 2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат

К раствору метил 2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата (0,2 г, 0,76 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 36 мг, 0,91 ммоль) при 5°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли по каплям бензолсульфонилхлорид (0,106 мл, 0,83 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь добавляли к ледяной воде при перемешивании. Добавляли EtOAc (30 мл), органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь циклогексан/EtOAc 9/1), с получением указанного в заголовке соединения (248 мг, выход 81%).

ESI (+) МС: m/z 404 (МН⁺).

Пример 1

5-(6-Аминопиримидин-1-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 1)

Схема А: стадии 1а, 2, 3

Стадия 1а: 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил (IV)

К раствору 5-бром-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила (948 мг, 2,23 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксиборолан (0,683 мл, 3,35 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Медленно добавляли по каплям н-BuLi (2,5М раствор в гексане, 1,95 мл, 5,025 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли МеОН (1,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, после чего медленно поднимали температуру. Добавляли раствор NH₄Cl (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (30 мл), промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2: 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил (VI)

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой, холодильником и 3-ходовым клапаном, соединенным с аргоном и вакуумом, вносили 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил, полученный на предшествующей стадии, 6-йодпиримидин-4-амин (740 мг, 3,35 ммоль), 2М раствор Na₂CO₃ (3,35 г, 6,70 ммоль) и диоксан (22 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали три раза, каждый раз заполняя аргоном, перед внесением PdCl₂(dppf) (182 мг, 0,223 ммоль). Полученную смесь дегазировали четыре раза, каждый раз заполняя аргоном, и затем нагревали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали EtOAc и фильтрат концентрировали и затем разбавляли EtOAc (30 мл) и водой 10 мл). Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные органические фракции промывали водным насыщенным раствором соли (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь DCM/MeOH/7Н NH₃ в МеОН 97/2/1), с получением указанного в заголовке соединения (343 г, выход 35% с 2 стадий).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,40 (с, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,39-7,51 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,01 (д, J=3,6 Гц, 3H), 6,69 (с, 1H), 5,78 (д, J=10,3 Гц, 1H), 5,40 (д, J=10,3 Гц, 1H), 3,02-3,17 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 0,53-0,63 (м, 1H), -0,18 (с, 9H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₂₂H₂₆ClN₅OSi+H⁺ 440,1668, найдено 440,1671.

Стадия 3: 5-(6-аминопиримидин-1-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил

ТФУК (1,4 мл) добавляли к раствору 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила (61 мг, 0,14 ммоль) в сухом DCM (2,8 мл) и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток обрабатывали EtOH (3 мл), 33% раствором NH₄OH (0,4 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Растворитель выпаривали досуха, и остаток очищали флэш-хроматографией (смесь DCM/MeOH/7Н NH₃ в МеОН 93/7/0,7), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (28 мг, выход 65%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,71 (шир.с, 1H), 8,36 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,48-7,53 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,73 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H).

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-N-метил-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 2)

ESI (+) МС: m/z 324 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 3)

ESI (+) МС: m/z 334 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 4)

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,94 (шир.с, 1H), 12,21 (шир.с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,64 (дд, J=2,5, 3,4 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,09 (дд, J=1,7, 3,5 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₂ClN₅₊H⁺ 334,0854, найдено 334,0860.

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 5)

ESI (+) МС: m/z 335 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(1Н-пиразоло[3,4-d]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 6)

ESI (+) МС: m/z 335 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 7)

ESI (+) МС: m/z 334 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 8)

ESI (+) МС: m/z 336 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрил на стадии 1а, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 9)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,71 (шир.с, 1H), 8,36 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,48-7,53 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,73 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,61 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₄ClN₅₊H⁺ 324,1011, найдено 324,1007.

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 10)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,78 (шир.с, 1H), 8,54 (шир.с, 1H), 8,19 (шир.с, 1H), 7,52-7,61 (м, 1H), 7,42-7,52 (м, 3H), 6,90 (шир.с, 1H), 2,89 (шир.с, 3H), 2,61 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆ClN₅₊H⁺ 338,1167, найдено 338,1169.

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 11)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,96 (шир.с, 1H), 12,21 (шир.с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,60-7,66 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 2H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,65 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,03 (т, J=7,5 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₄ClN₅₊H⁺ 348,1011, найдено 348,1014.

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(9Н-пурин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 12)

ESI (+) МС: m/z 349 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 13)

ESI (+) МС: m/z 349 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 14)

ESI (+) МС: m/z 348 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 15)

ESI (+) МС: m/z 350 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 16)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,90 (шир.с, 1H), 8,38 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,84-7,92 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 6,94 (с, 2H), 6,75 (д, J=1,28 Гц, 1H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₉ClF₃N₅₊H⁺ 364,0572, найдено 364,0572.

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 17)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,53-13,20 (м, 1H), 8,44 (шир.с, 1H), 7,72-8,05 (м, 3H), 7,23-7,56 (м, 1H), 6,82 (шир.с, 1H), 2,84 (д, J=3,5 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₁ClF₃N₅₊H⁺ 378,0728, найдено 378,0732.

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 18)

ESI (+) МС: m/z 388 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(9Н-пурин-6-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 19)

ESI (+) МС: m/z 389 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 20)

ESI (+) МС: m/z 389 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 21)

ESI (+) МС: m/z 388 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 22)

ESI (+) МС: m/z 390 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 23)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,77 (шир.с, 1H), 8,37 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,91 (с, 2H), 6,74 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₂F₃N₅₊H⁺ 344,1118, найдено 344,1116.

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 24)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,76 (шир.с, 1H), 8,42 (шир.с, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (шир.с, 2H), 6,81 (шир.с, 1H), 2,83 (д, J=4,21 Гц, 3H), 2,41 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄F₃N₅₊H⁺ 358,1274, найдено 358,1271.

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 25)

ESI (+) МС: m/z 368 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 26)

ESI (+) МС: m/z 368 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 27)

ESI (+) МС: m/z 370 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 28)

ESI (+) МС: m/z 358 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 29)

ESI (+) МС: m/z 372 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 30)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 13,05 (шир.с, 1H), 12,22 (шир.с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62-7,66 (м, J=2,7 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,76 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ESI (+) МС: m/z 382 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 31)

ESI (+) МС: m/z 382 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

5-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 32)

ESI (+) МС: m/z 384 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-фенил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)2-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 33)

ESI (+) МС: m/z 262 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-фенил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 34)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,64 (шир.с, 1H), 8,54 (шир.с, 1H), 7,79-7,88 (м, 1H), 7,57 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 1H), 6,93 (шир.с, 1H), 2,90 (д, J=4,40 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₃N₅₊H⁺ 276,1244, найдено 276,1243.

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-фенил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-фенил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 35)

ESI (+) МС: m/z 286 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-фенил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-фенил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 36)

ESI (+) МС: m/z 286 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-бром-2-фенил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиррол-3-карбонитрила на стадии 1а и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 2, получали следующее соединение:

2-фенил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 37)

ESI (+) МС: m/z 288 (МН⁺).

Пример 2

5-(6-Аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 9)

Схема А: стадии 1, 2, 3

Стадия 1: 2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (IV)

К раствору 2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (1,02 г, 2,77 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксиборолана (0,791 мл, 3,88 ммоль) в ТГФ (8,5 мл) медленно по каплям добавляли LDA (2М раствор в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 4,6 мл, 19,5 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Через 50 мин добавляли МеОН (4 мл), температуру поднимали и по каплям добавляли раствор NH₄Cl (20 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Et₂O, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2: 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (VI)

2-(5-Хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (2,77 ммоль), 6-йодпиримидин-4-амин (918 мг, 4,16 ммоль), PdCl₂(dppf) (226 мг, 0,277 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,71 г, 8,31 ммоль) дегазировали, каждый раз заполняя аргоном, и затем растворяли в диоксане (20 мл) и воде (4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли EtOAc, промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь DCM/MeOH/NH₃ 7Н в МеОН 95/5/0,5), с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, выход 39% с двух стадий).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,45 (д, J=0,92 Гц, 1H), 7,82 (т, J=7,42 Гц, 1H), 7,71-7,78 (м, 1H), 7,59-7,63 (м, 1H), 7,56 (дд, J=2,29, 8,33 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,43 Гц, 1H), 7,11 (шир.с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,83 (д, J=2,20 Гц, 1H), 6,64 (д, J=1,10 Гц, 1H), 2,03-2,24 (м, 2H), 1,01 (т, J=7,60 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₂₃H₁₈N₅O₂SCl+H⁺ 464,0943, найдено 464,0938.

Стадия 3: 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил

5-(6-Аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (299 мг, 0,647 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) обрабатывали LiOH⋅H₂O (109 мг, 2,59 ммоль) в воде (3 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения остаток разбавляли водой (20 мл) и промывали Et₂O (20 мл). Водный слой медленно добавляли к 1Н HCl (7 мл) в ледяной воде (70 мл) при перемешивании, и белое твердое вещество выделяли фильтрованием, с получением после сушки при 50°С в вакууме указанного в заголовке соединения (157 мг, выход 70%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,71 (шир.с, 1H), 8,36 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,48-7,53 (м, 1H), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,89 (с, 2H), 6,73 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,61 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₄ClN₅+H⁺ 324,1011, найдено 324,1007.

Пример 3

5-(6-Аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 38)

Схема В: стадии 4, 5, 6, 7

Стадия 4: этил 2-фенил-1-(фенилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (VIII)

К раствору 2-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоксилата (440 г, 1,24 ммоль) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксиборолана (0,303 мл, 1,2 ммоль) в ТГФ (1,9 мл) медленно по каплям добавляли LDA (2М раствор в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 1,61 мл, 3,22 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Через 50 мин добавляли МеОН (1 мл), температуру поднимали, и по каплям добавляли раствор NH₄Cl (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Et₂O, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 5: этил 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (IX)

Этил 2-фенил-1-(фенилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (1,24 ммоль), 6-йодпиримидин-4-амин (411 мг, 1,86 ммоль), PdCl₂(dppf) (101 мг, 0,124 ммоль) и Na₂CO₃ (394 мг, 3,72 ммоль) дегазировали, каждый раз заполняя аргоном, и затем растворяли в диоксане (12 мл) и воде (1,9 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли EtOAc, промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь DCM/MeOH/NH₃ 7Н в МеОН 95/5/0,5), с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, выход 43% с двух стадий).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,42 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,72 (квин., J=4,3 Гц, 1H), 7,48-7,53 (м, 4H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,26 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,00 (с, 2H), 6,96 (дд, J=1,2, 8,1 Гц, 2H), 6,82-6,86 (м, 1H), 6,67-6,70 (м, 1H), 3,95 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 0,87-1,01 (м, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₂₃H₂₀N₄O₄S+H⁺ 449,1278, найдено 449,1273.

Стадия 6: 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (X)

Этил 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-3-карбоксилат (290 мг, 0,647 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) обрабатывали LiOH⋅H₂O (109 мг, 2,59 ммоль) в воде (3 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения остаток разбавляли водой (20 мл) и промывали Et₂O (20 мл). Водную фазу медленно добавляли к 1Н HCl (7 мл) в ледяной воде (70 мл) при перемешивании, и белое твердое вещество выделяли фильтрованием, с получением после сушки при 50°С в вакууме указанного в заголовке соединения (153 мг, выход 85%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,42 (шир.с, 1H), 12,10 (шир.с, 1H), 8,53 (шир.с, 1H), 7,63 (д, J=6,8 Гц, 2H), 7,39-7,48 (м, 4H), 7,25-7,34 (м, 1H), 6,94 (шир.с, 1H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₅H₁₂N₄O₂+H⁺ 281,1033, найдено 281,1033.

Стадия 7: 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

Раствор 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0,143 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и DIPEA (99 мкл, 0,571 ммоль) перемешивали при 0°С. Добавляли EDCI (55 мг, 0,286 ммоль) и HOBT⋅NH₃ (44 мг, 0,286 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл), экстрагировали EtOAc, сушили над Na₂SO₄, фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь DCM/MeOH/NH₃ 7Н в МеОН 9/1/0,1), с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, выход 89%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,77 (шир.с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,19 (с, 1H), 6,79 (шир.с, 1H), 6,76 (с, 2H), 6,73 (д, J=1,1 Гц, 1H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₅H₁₃N₅O+H⁺ 280,1133, найдено 280,1196.

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 5, получали следующее соединение:

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 39)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,77 (шир.с, 1H), 8,36 (шир.с, 1H), 7,62-7,65 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,30 (шир.с, 1H), 7,26 (шир.с, 1H), 7,18 (шир.с, 1H), 6,80 (шир.с, 2H), 2,82 (д, J=4,58 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₅N₅O+H⁺ 294,1350, найдено 294,1350.

Согласно данной методике, но используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 5, получали следующее соединение:

2-фенил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 40)

ESI (+) МС: m/z 304 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя метиламин на стадии 7, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 41)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,77 (шир.с, 1H), 8,33 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,83 (кв., J=4,2 Гц, 1H), 7,60-7,67 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,76 (с, 2H), 6,73 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,67 (д, J=4,6 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₅N₅O+H⁺ 294,1350, найдено 294,1348.

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 5 и метиламин на стадии 7, получали следующее соединение:

N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 42)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,78 (шир.с, 1H), 8,37 (шир.с, 1H), 7,83 (д, J=4,58 Гц, 1H), 7,59-7,66 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,33 (д, J=7,33 Гц, 1H), 7,21 (шир.с, 2H), 6,81 (шир.с, 1H), 2,83 (д, J=4,58 Гц, 3H), 2,67 (д, J=4,58 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₇N₅O+H⁺ 308,1506, найдено 308,1501.

Согласно данной методике, но используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 5 и метиламин на стадии 7, получали следующее соединение:

N-метил-2-фенил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 43)

ESI (+) МС: m/z 318 (МН⁺).

Пример 4

4-(6-Аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 44)

Схема С: стадии 8, 9

Стадия 8: 1-(5-хлор-2-метилфенил)4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (XIII)

К раствору 4-бром-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила (591 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксиборолан (0,446 мл, 2,2 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Медленно по каплям добавляли н-BuLi (2,5М раствор в гексане, 0,88 мл, 2,2 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли МеОН (1,0 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, после чего медленно повышали температуру. Добавляли раствор NH₄Cl (10 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл), промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, упаривали при пониженном давлении и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,27 (с, 12H).

Стадия 9: 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой, холодильником и 3-ходовым клапаном, соединенным с аргоном и вакуумом, вносили 1-(5-хлор-2-метилфенил)4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил, полученный на предшествующей стадии, 6-йодпиримидин-4-амин (663 мг, 3,0 ммоль), 2М раствор Na₂CO₃ (3,0 мл, 6,0 ммоль) и диоксан (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали три раза, каждый раз заполняя аргоном, перед внесением PdCl₂(dppf) (163 мг, 0,2 ммоль). Полученную смесь дегазировали четыре раза, каждый раз заполняя аргоном, и затем нагревали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, пропускали через слой целита, промывали EtOAc, и фильтрат концентрировали и затем разбавляли EtOAc и водой. Объединенные органические слои промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь гексан/MeOH/7Н NH₃ 95/5/0,5), с получением указанного в заголовке соединения (291 мг, выход 47% с двух стадий).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,33 (д, J=0,98 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,64-7,69 (м, 2H), 7,55-7,61 (м, 1H), 7,50-7,54 (м, 1H), 6,81 (с, 2H), 6,65 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,10 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₂ClN₅+H⁺ 310,0854, найдено 310,0858.

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 45)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,38 (шир.с, 1H), 8,01 (шир.с, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (шир.с, 1H), 6,72 (шир.с, 1H), 2,82 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,10 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₄ClN₅+H⁺ 324,1011, найдено 324,1014.

Согласно данной методике, но используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 46)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,52 (с, 1H), 8,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,3, 2,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,3, 1H), 7,62 (дд, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=1,3, 4,8 Гц, 1H), 7,03-7,09 (м, 1H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₂ClN₅+H⁺ 334,0854, найдено 334,0851.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 47)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,33 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,61-7,64 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,81 (с, 2H), 6,65 (с, 1H) 2,39 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,04 (т, J=7,3 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₄ClN₅+H⁺ 324,1011, найдено 324,1006.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 48)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,38 (шир.с, 1H), 8,02 (шир.с, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (шир.с, 1H), 6,72 (шир.с, 1H), 2,82 (д, J=4,4 Гц, 3H), 2,39 (кв., J=7,33 Гц, 2H), 1,04 (т, J=7,3 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆ClN₅+H⁺ 338,1167, найдено 338,1164.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 49)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,52 (с, 1H), 8,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,3, 2,6 Гц, 1H), 8,07 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=2,6, 4,8 Гц, 1H), 2,39-2,46 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,06 (Т, J=7,6 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₄ClN₅+H⁺ 348,1011, найдено 348,1008.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 50)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,34 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,94-8,06 (м, 2H), 7,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,84 (шир.с, 2H), 6,67 (д, J=1,1 Гц, 1H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₉ClF₃N₅+H⁺ 364,0572, найдено 364,0577.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-[(6-метиламино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 51)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,39 (шир.с, 1H), 8,26 (шир.с, 1H), 8,10 (шир.с, 1H), 8,03 (шир.с, 2H), 7,77 (шир.с, 1H), 7,28 (шир.с, 1H), 6,73 (шир.с, 1H), 2,82 (д, J=4,4 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₁ClF₃N₅+H⁺ 378,0728, найдено 378,0733.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 52)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,62 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,10-8,14 (м, 2H), 8,08 (шир.с, 2H), 7,45-7,50 (м, 1H), 7,08 (дд, J=2,56, 4,58 Гц, 1H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₉ClF₃N₅+H⁺ 388,0572, найдено 388,0566.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 53)

ESI (+) МС: m/z 344 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 54)

ESI (+) МС: m/z 358 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 55)

ESI (+) МС: m/z 368 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 56)

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,31-8,36 (м, 1H), 8,03 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,87-7,96 (м, 2H), 7,78 (д, J=8,61 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,65 Гц, 1H), 6,82 (с, 2H), 6,66 (д, J=1,10 Гц, 1H), 2,52 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,3 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄F₃N₅+H⁺ 358,1274, найдено 358,1279.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-этил]-5-(трифторметил)фенил]-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 57)

ESI (+) МС: m/z 372 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 58)

ESI (+) МС: m/z 382 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 59)

ESI (+) МС: m/z 362 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-фенил-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 60)

ESI (+) МС: m/z 276 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-фенил-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 61)

ESI (+) МС: m/z 286 (МН⁺).

Пример 5

1-[2-Хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 62)

Схема С: стадии 8, 9

Стадия 8: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение XIII)

К раствору 4-бром-1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила (349 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксиборолан (0,230 мл, 1,1 мл) при -78°С в атмосфере аргона. Медленно по каплям добавляли н-BuLi (2,5М раствор в гексане, 0,440 мл, 1,1 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли метанол (0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, после чего медленно поднимали температуру. Добавляли раствор NH₄Cl (5 мл), и смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (30 мл), промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, выпаривали при пониженном давлении и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,27 (с, 12H).

Стадия 9: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой, холодильником и 3-ходовым клапаном, соединенным с аргоном и вакуумом, вносили 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил, полученный на предшествующей стадии, 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин (412 мг, 1,5 ммоль), 2М раствор Na₂CO₃ (1,5 мл, 3,0 ммоль) и диоксан (8 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали три раза, каждый раз заполняя аргоном, перед внесением PdCl₂(dppf) (81,6 мг, 0,1 ммоль). Полученную смесь дегазировали четыре раза, каждый раз заполняя аргоном, и затем нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали EtOAc, и фильтрат концентрировали и затем разбавляли EtOAc и водой. Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фракции промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (градиент элюирования от 30% до 50% EtOAc в гексане), с получением 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-[9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин-6-ил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила (178 мг, выход 35% с 2 стадий).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,87 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,54 (д, J=1,65 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,15 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,97-8,05 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,42 (с, 2H), 3,69 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₂₅H₁₆ClF₃N₆+H⁺ 509,1099, найдено 509,1100.

Раствор 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-[9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин-6-ил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила (60 мг, 012 ммоль) в ТФУК (1,0 мл) перемешивали в течение 5 ч при 70°С. Раствор концентрировали и затем разбавляли DCM и промывали насыщенным раствором NaHCO₃. Объединенные органические фракции промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из Et₂O, c получением указанного в заголовке соединения (33 мг, выход 72%).

¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 13,50 ((шир.с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,59 (шир.с, 1H), 8,56 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,98-8,11 (м, 2H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₈ClF₃N₆+H⁺ 389,0524, найдено 389,0527.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 63)

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 12,13 (шир.с, 1H), 8,72 (шир.с, 1H), 8,32 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,09 (дд, J=1,6, 3,6 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₂ClN₆+H⁺ 334,0854, найдено 334,0859.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 64)

ESI(+) MC: m/z 333 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 65)

ESI(+) MC: m/z 335 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиридин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 66)

ESI(+) MC: m/z 335 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 67)

ESI(+) MC: m/z 336 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 68)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,13 (шир.с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,33 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,63-7,67 (м, 1H), 7,56-7,61 (м, 3H), 7,08 (дд, J=1,6, 3,6 Гц, 1H), 2,43 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₄ClN₅+Н⁺ 348,1011, найдено 348,1014.

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 69)

ESI(+) MC: m/z 349 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 70)

ESI(+) MC: m/z 349 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 71)

ESI(+) MC: m/z 350 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 72)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,15 (шир.с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,45 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,36 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,03-8,09 (м, 3H), 7,61 (дд, J=2,4, 3,5 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=1,7, 3,6 Гц, 1H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₉ClF₃N₅+Н⁺ 388,0572, найдено 388,0575.

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 73)

ESI(+) MC: m/z 389 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 74)

ESI(+) MC: m/z 390 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина, получали следующее соединение:

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 75)

ESI(+) MC: m/z 368 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-бром-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил на стадии 8, получали следующее соединение:

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 76)

ESI(+) MC: m/z 369 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 77)

ESI(+) MC: m/z 369 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 78)

ESI(+) MC: m/z 370 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 79)

ESI(+) MC: m/z 382 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 80)

ESI(+) MC: m/z 383 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 81)

ESI(+) MC: m/z 383 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 82)

ESI(+) MC: m/z 384 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-фенил-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 83)

ESI(+) MC: m/z 286 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8, получали следующее соединение:

1-фенил-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 84)

ESI(+) MC: m/z 287 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-фенил-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 85)

ESI(+) MC: m/z 287 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-бром-1-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрила на стадии 8 и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурина на стадии 9, получали следующее соединение:

1-фенил-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 86)

ESI(+) MC: m/z 288 (МН⁺).

Пример 6

1-(Аминопиримидин-4-ил)-4-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 87)

Схема D: стадия 10

К суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 60 мг, 1,5 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) добавляли по каплям раствор 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (216 мг, 1 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 5°С в течение 20 мин, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. Суспензию перемешивали при 5°С в течение 60 мин. Добавляли по каплям раствор 4,6-дихлорпиримидина (179 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (4 мл) в течение 10 мин, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в раствор NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь гексан/EtOAc 8/2), с получением 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (203 мг, выход 62%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,01 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,36-7,44 (м, 3H), 2,33 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₀Cl₂N₄+Na⁺ 351,0175, найдено 351,0172.

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (100 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали концентрированным NH₄OH (4 мл) в закрытом сосуде при 130°С в течение 1 ч в микроволновом аппарате. После охлаждения осадок собирали, промывали водой, с получением указанного в заголовке соединения (82 мг, выход 88%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,33-7,46 (м, 3H), 7,24 (с, 2H), 6,66 (д, J=0,7 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₂ClN₅+Н⁺ 310,0854, найдено 310,0852.

Согласно данной методике, но используя метиламин вместо NH₄OH, получали следующее соединение:

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 88)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,41 (с, 2H), 2,32 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₄ClN₅+Н⁺ 324,1011, найдено 324,1013.

Согласно данной методике, но исходя из 4-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 89)

ESI(+) MC: m/z 324 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя метиламин вместо NH₄OH, получали следующее соединение:

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 90)

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆ClN₅+Н⁺ 338,1167, найдено 338,1169.

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 91)

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₉ClF₃N₅+Н⁺ 364,0572, найдено 364,0575.

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя метиламин вместо NH₄OH, получали следующее соединение:

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 92)

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₁ClF₃N₅+Н⁺ 378,0728, найдено 378,0731.

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 93)

ESI(+) MC: m/z 344 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя метиламин вместо NH₄OH, получали следующее соединение:

1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 94)

ESI(+) MC: m/z 358 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 95)

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄F₃N₅+Н⁺ 358,1274, найдено 358,1270.

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя метиламин вместо NH₄OH, получали следующее соединение:

4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 96)

ESI(+) MC: m/z 372 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-фенил-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 97)

ESI(+) MC: m/z 262 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя метиламин вместо NH₄OH, получали следующее соединение:

1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-4-фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 98)

ESI(+) MC: m/z 276 (МН⁺).

Пример 7

4-(5-Хлор-2-метилфенил)-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 99)

Схема D: стадия 10

К суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 60 мг, 1,5 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) добавляли по каплям раствор 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (216 мг, 1 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 5°С в течение 20 мин, поддерживая температуру реакции ниже 10°С. Суспензию перемешивали при 5°С в течение 60 мин. Добавляли по каплям раствор 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (183 мг, 1,2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в раствор NH₄Cl и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией Biotage SP1 (смесь гексан/EtOAc 85/15), с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, выход 55%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,81 (д, J=2,38 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,32 (дд, J=1,19, 2,66 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2,38 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=1,28, 4,76 Гц, 1H), 7,44-7,46 (м, 1H), 7,41 (д, J=1,28 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=2,56, 4,76 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₂ClN₅+Na⁺ 334,0854, найдено 334,0858.

Согласно данной методике, получали следующие соединения:

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 100)

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₄ClN₅+Na⁺ 348,1011, найдено 348,1013;

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 101)

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₉ClF₃N₅+Н⁺ 388,0572, найдено 388,0568;

4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 102)

ESI(+) MC: m/z 368 (МН⁺);

4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 103)

ESI(+) MC: m/z 382 (МН⁺);

4-фенил-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 104)

ESI(+) MC: m/z 286 (МН⁺).

Пример 8

4-(5-Хлор-2-метилфенил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 105)

Схема D: стадия 10

4-Хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (157 мг, 0,55 ммоль), Cs₂CO₃ (223 мг, 0,69 ммоль), 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (100 мг, 0,46 ммоль) и сухой толуол (2,5 мл) добавляли при комнатной температуре. Полученную смесь дегазировали, каждый раз заполняя аргоном перед добавлением Pd₂(dba)₃ (10 мг, 0,011 ммоль) и три-трет-бутилфосфина (23 мкл, 0,023 ммоль, 1,0М раствор в толуоле). Полученную смесь дегазировали, каждый раз заполняя аргоном, и затем нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (градиент элюирования от 10% до 20% EtOAc в гексане), с получением 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (110 мг, выход 51%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,80 (с, 1H), 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,94 (д, J=3,8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,41 (с, 2H), 7,26 (д, J=3,8 Гц, 1H), 5,69 (с, 2H), 3,56 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 0,85 (т, J=8,0 Гц, 2H), -0,09 (с, 9H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₂₄H₂₆ClN₅OSi+Н⁺ 464,1668, найдено 464,1665.

ТФУК (2,1 мл) добавляли к раствору 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (100 мг, 0,21 ммоль) в сухом DCM (4,2 мл) и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток обрабатывали 96% EtOH (6 мл), 33% NH₄OH (0,5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и промывали EtOH, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества 57 мг, выход 79%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,57 (шир.с, 1H), 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,73 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,31-7,44 (м, 3H), 7,12 (д, J=3,5 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₂ClN₅+Н⁺ 334,054, найдено 334,0858.

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, получали следующее соединение:

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 106)

ESI(+) MC: m/z 333 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-9-(4-метоксибензил)-9Н-пурин вместо 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, получали следующее соединение:

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 107)

ESI(+) MC: m/z 335 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, получали следующее соединение:

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 108)

ESI(+) MC: m/z 335 (МН⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, получали следующее соединение:

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 109)

ESI(+) MC: m/z 336 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 110)

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₄ClN₅+Н⁺ 348,1011, найдено 348,1015.

Согласно данной методике, но исходя из 4-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, получали следующее соединение:

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 111)

ESI(+) MC: m/z 350 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 112)

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₉ClF₃N₅+Н⁺ 388,0572, найдено 388,0575.

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, получали следующее соединение:

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 113)

ESI(+) MC: m/z 390 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 114)

ESI(+) MC: m/z 368 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, получали следующее соединение:

4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 115)

ESI(+) MC: m/z 370 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 116)

ESI(+) MC: m/z 382 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, получали следующее соединение:

4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 117)

ESI(+) MC: m/z 384 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрила, получали следующее соединение:

4-фенил-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 118)

ESI(+) MC: m/z 286 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 4-фенил-1Н-пиррол-3-карбонитрила и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4-хлор-7-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина, получали следующее соединение:

4-фенил-1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 119)

ESI(+) MC: m/z 288 (МН⁺).

Пример 9

5-(6-Аминопиридин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 120)

Схема Е: стадии 11, 12, 13, 14

Стадия 11: этил 3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(фенилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XVI)

К раствору этил 3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата (403 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли по каплям LDA (2М раствор в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 0,55 мл, 1,1 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона. Через 30 мин к смеси добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксиборолан (0,230 мл, 1,1 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли МеОН (0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, после чего медленно поднимали температуру, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (30 мл ×3), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, растворитель выпаривали при пониженном давлении и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 12: этил 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XVII)

Этил 3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(фенилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат, 6-йодпиримидин-4-амин (221 мг, 1 ммоль) и Na₂CO₃ (318 мг, 3 ммоль) растворяли в смеси диоксан/вода (3/1, 10 мл). Полученную смесь дегазировали три раза, каждый раз заполняя аргоном, перед внесением PdCl₂(dppf) (81 мг, 0,1 ммоль). Полученную смесь дегазировали четыре раза, каждый раз заполняя аргоном, и затем нагревали при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали и затем разбавляли EtOAc, промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на Biotage SP1 (смесь DCM/MeOH/7Н NH₃ в МеОН 98/2/0,2), с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, выход 40%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,23-8,30 (м, 3H), 7,77-7,83 (м, 1H), 7,66-7,73 (м, 2H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 1H), 7,17 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,04 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,63 (д, J=0,92 Гц, 1H), 3,99-4,10 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 0,90 (т, J=7,11 Гц, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₂₄H₂₁ClN₄O₄S+Н⁺ 497,1045, найдено 497,1049.

Согласно данной методике, но используя (4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина, получали следующее соединение:

этил 3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XVII)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,78 (с, 1H), 8,35 (дд, J=1,19, 8,52 Гц, 2H), 7,80-7,85 (м, 2H), 7,70-7,78 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,32-7,34 (м, 1H), 7,31 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,88 (д, J=3,66 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 4,09 (кв., J=7,14 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,11 (с, 9H), 0,92 (т, J=7,05 Гц, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из 3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата, получали следующее соединение:

этил 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XVII)

ESI(+) MC: m/z 511 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата и используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина, получали следующее соединение:

этил 3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XVII)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,79 (с, 1H), 8,33 (дд, J=1,01, 8,52 Гц, 2H), 7,80-7,85 (м, 2H), 7,70-7,78 (м, 2H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,31-7,38 (м, 1H), 7,27 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,83 (д, J=3,66 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 3,99-4,10 (м, 2H), 1,11 (с, 9H), 1,02-1,07 (м, 3H), 0,88 (т, J=7,14 Гц, 3H).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата, получали следующее соединение:

этил 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XVII)

ESI(+) MC: m/z 545 (МН⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата и используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина, получали следующее соединение:

этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7-{[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил}-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (XVII)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,79 (с, 1H), 8,28-8,45 (м, 2H), 7,81-7,87 (м, 2H), 7,73-7,78 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,84 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 4,02 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 2,61 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 1,11 (с, 9H), 1,06-1,10 (м, 3H), 0,81 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 13: 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновая кислота (XVIII)

Этил 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат (80 мг, 0,161 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) обрабатывали LiOH⋅Н₂О (27 мг, 0,644 ммоль) при 150°С в микроволновом аппарате в течение 15 мин. После охлаждения остаток концентрировали, обрабатывали 1Н HCl (300 мкл), нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия, полученный осадок выделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, выход 98%).

ESI(+) MC: m/z 329 (МН⁺).

Согласно данной стадии, получали следующие соединения:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (XVIII)

ESI(+) MC: m/z 343 (МН⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]- 1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (XVIII)

ESI(+) MC: m/z 377 (МН⁺);

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (XVIII)

ESI(+) MC: m/z 353 (МН⁺);

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (XVIII)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,42-12,89 (м, 1H), 12,24 (шир.с, 1H), 11,39 (шир.с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,62 (дд, J=2,47, 3,39 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,25 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,01 (дд, J=1,65, 3,48 Гц, 1H), 2,52-2,56 (м, 2H), 1,00-1,05 (м, 3H);

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота (XVIII)

ESI(+) MC: m/z 401 (МН⁺);

Стадия 14: 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид

Раствор 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (52 мг, 0,158 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) и DIPEA (55 мкл, 0,634 ммоль) перемешивали при 0°С. Добавляли EDCI (60 мг, 0,317 ммоль) и HOBT⋅NH₃ (48 мг, 0,317 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия при 5°С, перемешивали в течение 30 мин, полученный остаток выделяли фильтрованием, с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, выход 80%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,83 (шир.с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,38 (шир.с, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,08 (шир.с, 1H), 6,85 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 2,10 (с, 3H).

HRMS (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₄ClN₅O+Н⁺ 328,0960, найдено 328,0955.

Согласно данной стадии, получали следующие соединения:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 121)

ESI(+) MC: m/z 342 (МН⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 122)

ESI(+) MC: m/z 376 (МН⁺);

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 123)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,16 (шир.с, 1H), 12,04 (шир.с, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,63-7,76 (м, 1H), 7,58 (дд, J=2,38, 3,48 Гц, 1H), 7,24-7,27 (м, 2H), 7,22 (д, J=1,28 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,01 (дд, J=1,74, 3,57 Гц, 1H), 2,14 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄ClN₅O+H⁺ 352,0960, найдено 352,0961;

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 124)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,17 (шир.с, 1H), 12,03 (шир.с, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,64 (шир.с, 1H), 7,58 (дд, J=2,38, 3,48 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,19 (д, J=2,02 Гц, 1H), 7,14 (шир.с, 1H), 7,12 (д, J=2,20 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=1,83, 3,66 Гц, 1H), 1,01 (т, J=7,51 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₆ClN₅O+H⁺ 366,1116, найдено 366,1111;

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 125)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,17 (шир.с, 1H), 12,14 (шир.с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,79 (шир.с, 1H), 7,60 (дд, J=1,28, 8,06 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,56, 3,48 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,06 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,28 Гц, 1H), 7,17 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,13 (шир.с, 1H), 7,01 (дд, J=1,74, 3,57 Гц, 1H), 2,60 (кв., J=7,51 Гц, 2H), 1,05 (т, J=7,51 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₂₀H₁₆F₃N₅O+H⁺ 400,1380, найдено 400,1380.

Согласно данной методике, но используя метиламин, получали следующие соединения:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 126)

ESI (+) МС: m/z 342 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-3-(5-хлор-2-этилфенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 127)

ESI (+) МС: m/z 356 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 128)

ESI (+) МС: m/z 390 (MH⁺);

3-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 129)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,16 (шир.с, 1H), 12,03 (шир.с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,29 (кв., J=4,15 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=2,47, 3,39 Гц, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,21 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=1,65, 3,48 Гц, 1H), 2,70 (д, J=4,58 Гц, 3H), 2,13 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₆ClN₅O+H⁺ 366,1116, найдено 366,1119;

3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 130)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,16 (шир.с, 1H), 12,03 (шир.с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,27 (кв., J=4,33 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,38, 3,48 Гц, 1H), 7,29-7,32 (м, 1H), 7,26-7,28 (м, 1H), 7,17 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,20 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=1,65, 3,66 Гц, 1H), 2,69 (д, J=4,58 Гц, 3H), 2,45-2,48 (м, 1H), 1,00 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₂₀H₁₈ClN₅O+H⁺ 380,1273, найдено 380,1272;

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 131)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,16 (шир.с, 1H), 12,12 (шир.с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,38 (кв., J=4,03 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=1,37, 8,15 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,47, 3,39 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,06 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,10 Гц, 1H), 7,17 (д, J=1,65 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=1,74, 3,57 Гц, 1H), 2,69 (д, J=4,40 Гц, 3H), 2,58 (кв., J=7,51 Гц, 2H), 1,04 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₂₁H₁₈F₃N₅O+H⁺ 414,1536, найдено 414,1534.

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 132)

ESI (+) МС: m/z 342 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 133)

ESI (+) МС: m/z 352 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 134)

ESI (+) МС: m/z 354 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил-3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 135)

ESI (+) МС: m/z 356 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,24,]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 136)

ESI (+) МС: m/z 366 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил-3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 137)

ESI (+) МС: m/z 368 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 138)

ESI (+) МС: m/z 382 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 139)

ESI (+) МС: m/z 396 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 140)

ESI (+) МС: m/z 406 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 141)

ESI (+) МС: m/z 406 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 142)

ESI (+) МС: m/z 408 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, получали следующее соединение:

5-[6-аминопиримидин-4-ил]-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 143)

ESI (+) МС: m/z 362 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 144)

ESI (+) МС: m/z 376 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 145)

ESI (+) МС: m/z 386 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 146)

ESI (+) МС: m/z 386 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 147)

ESI (+) МС: m/z 388 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амина вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 148)

ESI (+) МС: m/z 390 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 149)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 150)

ESI (+) МС: m/z 402 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 151)

ESI (+) МС: m/z 280 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 152)

ESI (+) МС: m/z 294 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-фенил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 153)

ESI (+) МС: m/z 304 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, получали следующее соединение:

3-фенил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 154)

ESI (+) МС: m/z 304 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 155)

ESI (+) МС: m/z 306 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 156)

ESI (+) МС: m/z 356 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 157)

ESI (+) МС: m/z 366 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 158)

ESI (+) МС: m/z 368 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 159)

ESI (+) МС: m/z 368 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 160)

ESI (+) МС: m/z 380 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12, и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 161)

ESI (+) МС: m/z 382 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 162)

ESI (+) МС: m/z 396 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 163)

ESI (+) МС: m/z 410 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 164)

ESI (+) МС: m/z 420 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 165)

ESI (+) МС: m/z 420 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11, используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 166)

ESI (+) МС: m/z 422 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 167)

ESI (+) МС: m/z 390 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 168)

ESI (+) МС: m/z 404 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

N-метил-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 169)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

N-метил-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 170)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 171)

ESI (+) МС: m/z 402 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 172)

ESI (+) МС: m/z 404 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 173)

ESI (+) МС: m/z 414 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, и удаляя 4-метоксибензил-защитную группу с использованием ТФУК в DCM, получали следующее соединение:

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 174)

ESI (+) МС: m/z 416 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 175)

ESI (+) МС: m/z 294(MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-N-метил-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 176)

ESI (+) МС: m/z 306 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

N-метил-3-фенил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 177)

ESI (+) МС: m/z 318 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлорпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

N-метил-3-фенил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 178)

ESI (+) МС: m/z 318 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из этил 3-фенил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбоксилата на стадии 11 и используя 4-хлор-7-(4-метоксибензил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 12 и метиламин на стадии 14, получали следующее соединение:

5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 179)

ESI (+) МС: m/z 320 (MH⁺).

Пример 10

4-(6-Аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 180)

Схема F: стадии 15, 16, 17, 18

Стадия 15: трет-бутил 2-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (XX)

трет-Бутил-2-(5-хлор-2-метилфенил)-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилат (442 мг, 1,06 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(пропан-2-илокси)-1,3,2-диоксиборолан (217 мг, 1,16 мл) в сухом ТГФ (1,6 мл) в атмосфере аргона при -78°С обрабатывали н-BuLi (2М раствор в гексане, 0,58 мл, 1,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°С. Через 2 ч добавляли метанол (1 мл), температуру поднимали и добавляли по каплям раствор NH₄Cl (2 мл) при комнатной температуре. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром и последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 16: трет-бутил-4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (XXI)

Неочищенный трет-бутил 2-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (392 мг, 0,94 ммоль), Na₂CO₃ (250 мг, 2,36 ммоль), PdCl₂(dppf) (77 мг, 0,094 ммоль) и 6-йодпиримидин-4-амин (311 мг, 1,41 ммоль) дегазировали три раза и пропускали аргон, и суспендировали в дегазированном 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С (масляная баня) в течение 2 ч. Раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. После сушки над безводным Na₂SO₄ органический слой упаривали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (смесь гексан/EtOAc 8:2), с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, выход 58).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,55 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,44 (с, 9H).

Стадия 17: 6-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-1H-пиррол-3-ил]пиримидин-4-амин (XXII)

трет-Бутил 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-1-карбоксилат (210 мг, 0,55 ммоль) в DCM (11 мл) обрабатывали ТФУК (5,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Летучие вещества выпаривали, и полученное твердое вещество суспендировали в EtOH и обрабатывали 30% гидроксидом аммония до рН 9-10. Раствор разбавляли и сначала промывали 10% гидроксидом аммония, затем насыщенным раствором соли, после сушки над безводным Na₂SO₄, органический слой упаривали, с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,46 (с, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,23 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 2,23 (с, 3H).

Стадия 18: 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-1H-пиррол-1-карбоксамид

К раствору трифосгена (97,5 мг, 0,325 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли раствор 6-[5-(5-хлор-2-метилфенил)-1H-пиррол-3-ил]пиримидин-4-амина (156 мг, 0,55 ммоль) в DCM (10 мл) с последующим добавлением DIPEA (373 мкл, 2,15 ммоль). Через 3 ч добавляли раствор метиламина (2М раствор в тетрагидрофуране, 430 мкл, 0,86 ммоль) и DIPEA (97 мкл, 0,56 ммоль) в DCM (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор промывали насыщенным раствором соли, органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (смесь DCM/MeOH 90/10), с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, выход 64% с двух стадий).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,45 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).

Согласно данной методике, но используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 16, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 181)

ESI (+) МС: m/z 356 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя (4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 16, и удаляя 2,2-диметилпропаноил-защитную группу с использованием LiOH⋅H₂O в ТГФ/воде при комнатной температуре, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 182)

ESI (+) МС: m/z 366 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из трет-бутил 2-(5-хлор-2-этилфенил)-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилата, получали следующее соединение:

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 183)

ESI (+) МС: m/z 356 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из трет-бутил 2-(5-хлор-2-этилфенил)-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилата и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 16, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 184)

ESI (+) МС: m/z 370 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из трет-бутил 2-(5-хлор-2-этилфенил)-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилата и используя (4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 16, удалив 2,2-диметилпропаноил-защитную группу с использованием LiOH⋅H₂O в ТГФ/воде при комнатной температуре, получали следующее соединение:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 185)

ESI (+) МС: m/z 380 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из трет-бутил 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилата, получали следующее соединение:

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 186)

ESI (+) МС: m/z 390 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из трет-бутил 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилата и используя 6-хлор-N-метилпиримидин-4-амин вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 16, получали следующее соединение:

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 187)

ESI (+) МС: m/z 404 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из трет-бутил 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-йод-1Н-пиррол-1-карбоксилата и используя (4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)метил-2,2-диметилпропаноат вместо 6-йодпиримидин-4-амина на стадии 16, и удаляя 2,2-диметилпропаноил-защитную группу с использованием LiOH⋅H₂O в ТГФ/воде при комнатной температуре получали следующее соединение:

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-1-карбоксамид (соединение 188)

ESI (+) МС: m/z 414 (MH⁺).

Пример 11

5-(6-Аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 189)

Преобразование 1

К раствору 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (59 мг, 0,19 ммоль) в ТФУК (0,90 мл) последовательно добавляли воду (0,11 мл) и 96% серную кислоту (0,22 мл) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали в течение 5 ч при 70°С и затем разбавляли, добавляя по каплям воду (1,5 мл). Реакционную смесь подщелачивали (рН 10-12) добавлением 30% водного раствора аммиака при перемешивании. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и, наконец, сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (42 мг, выход 68%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,91 (шир.с, 1H), 8,31 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 1H), 7,23-7,30 (м, 3H), 7,22 (шир.с, 1H), 6,76 (с, 2H), 6,70 (шир.с, 1H), 6,66 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,12 (с, 3H).

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₄ClN₅O+H⁺ 328,0960, найдено 328,0964.

Описанную выше методику применяли, исходя из подходящего карбонитрила, синтезируя следующие соединения:

2-(5-хлор-2-метилфенил}-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 190)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,91 (шир.с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,10-7,39 (м, 5H), 6,52-6,78 (м, 2H), 2,81 (д, J=4,5 Гц, 3H), 2,12 (м, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₆ClN₅O+H⁺ 342,1116, найдено 342,1112;

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 191)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,16 (шир.с, 1H), 12,08 (шир.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,61 (дд, J=2,5, 3,3 Гц, 1H), 7,47 (шир.с, 1H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,21-7,28 (м, 1H), 7,11 (дд, J=1,6, 3,5 Гц, 1H), 6,79 (шир.с, 1H), 2,14 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄ClN₅O+H⁺ 352,0960, найдено 352,0962;

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 192)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,85 (шир.с, 1H), 11,65 (шир.с, 1H), 8,16 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,39 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,27-7,38 (м, 4H), 7,02 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,74 (шир.с, 1H), 2,17 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₅ClN₄O+H⁺ 351,1007, найдено 351,1011;

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 193)

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,21 (шир.с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,21-7,33 (м, 3H), 6,82 (шир.с, 1H), 2,16 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₃ClN₆O+H⁺ 353,0912, найдено 353,0917;

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 194)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 14,00 (с, 1H), 12,47 (шир.с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 7,93-7,98 (м, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,22-7,39 (м, 3H), 6,90 (шир.с, 1H), 2,14 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₃ClN₆O+H⁺ 353,0912, найдено 353,0914;

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 195)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,67 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,02 (дд, J=1,3, 2,5 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,54 (шир.с, 1H), 7,47 (дд, J=1,3, 4,7 Гц, 1H), 7,27-7,37 (м, 1H), 7,16-7,27 (м, 2H), 7,05 (дд, J=2,5, 4,6 Гц, 1H), 6,85 (шир.с, 1H), 2,10 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄ClN₅O+H⁺ 352,0960, найдено 352,0955;

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 196)

ESI (+) МС: m/z 354 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 197)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,94 (шир.с, 1H), 8,31 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,4, 8,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (шир.с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,68 (шир.с, 1H), 6,66 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,46 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₆ClN₅O+H⁺ 342,1116, найдено 342,1119;

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 198)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,94 (шир.с, 1H), 8,35 (шир.с, 1H), 7,39 (дд, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,34 (шир.с, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (шир.с, 2H), 6,73 (шир.с, 1H), 6,68 (шир.с, 1H), 2,80 (шир.с, 3H), 2,46 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₅ClN₅O+H⁺ 356,1273, найдено 356,1273;

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 199)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,17 (шир.с, 1H), 12,08 (шир.с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,61 (дд, J=2,2, 3,3 Гц, 1H), 7,42 (шир.с, 1H), 7,37 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,00-7,14 (м, 1H), 6,76 (шир.с, 1H), 2,45 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₆ClN₅O+H⁺ 366,1116, найдено 366,1116;

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 200)

ESI (+) МС: m/z 367 (MH⁺);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 201)

ESI (+) МС: m/z 367 (MH⁺);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 202)

ESI (+) МС: m/z 366 (MH⁺);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 203)

ESI (+) МС: m/z 368 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 204)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,17 (шир.с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,65-7,81 (м, 3H), 7,43 (шир.с, 1H), 7,31 (с, 1H), 6,89 (шир.с, 2H), 6,76 (шир.с, 1H), 6,66 (с, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₁ClF₃N₅O+H⁺ 382,0677, найдено 382,0674;

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 205)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,13 (шир.с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,62-7,87 (м, 3H), 7,40 (шир.с, 1H), 7,34 (шир.с, 1H), 7,26 (шир.с, 1H), 6,74 (шир.с, 1H), 6,70 (с, 1H), 2,82 (д, J=4,39 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₃ClF₃N₅O+H⁺ 396,0834, найдено 396,0831;

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 206)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₁ClF₃N₅O+H⁺ 406,0677, найдено 406,0679;

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 207)

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,51 (шир.с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,03 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,68-7,81 (м, 3H), 7,56 (шир.с, 1H), 6,83 (шир.с, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₀ClF₃N₆O+H⁺ 407,0630, найдено 407,0625;

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 208)

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 14,08 (шир.с, 1H), 12,74 (шир.с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,69-7,82 (м, 3H), 7,62 (шир.с, 1H), 6,97 (шир.с, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₀ClF₃N₆O+H⁺ 407,0630, найдено 407,0627;

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 209)

ESI (+) МС: m/z 406 (MH⁺);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 210)

ESI (+) МС: m/z 408 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 211)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,00 (шир.с, 1H), 8,32 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (шир.с, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,78 (шир.с, 1H), 6,72 (шир.с, 1H), 6,66 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₄F₃N₅O+H⁺ 362,1223, найдено 362,1223;

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 212)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,96 (шир.с, 1H), 8,34 (шир.с, 1H), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,29 (шир.с, 1H), 7,20 (шир.с, 1H), 6,70 (шир.с, 2H), 2,78 (шир.с, 3H), 2,20 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆F₃N₅O+H⁺ 376,1380, найдено 376,1380;

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид(соединение 213)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,27 (шир.с, 1H), 12,10 (шир.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,58-7,64 (м, 2H), 7,55 (шир.с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,81 (шир.с, 1H), 2,25 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₄F₃N₅O+H⁺ 386,1223, найдено 386,1223;

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 214)

ESI (+) МС: m/z 387 (MH⁺);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 215)

ESI (+) МС: m/z 387 (MH⁺);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 216)

ESI (+) МС: m/z 386 (MH⁺);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 217)

ESI (+) МС: m/z 388 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 218)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,00 (шир.с, 1H), 8,31 (д, J=1,10 Гц, 1H), 7,64-7,68 (м, 1H), 7,51 (д, J=8,06 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,28 (шир.с, 1H), 6,77 (шир.с, 2H), 6,68 (шир.с, 1H), 6,66 (д, J=1,10 Гц, 1H), 2,56 (кв., J=7,63 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,63 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆F₃N₅O+H⁺ 376,1380, найдено 376,1382;

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 219)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,00 (шир.с, 1H), 8,35 (шир.с, 1H), 7,68 (д, J=7,51 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,36 (шир.с, 1H), 7,27 (шир.с, 1H), 7,20 (шир.с, 1H), 6,70 (шир.с, 1H), 6,68 (шир.с, 1H),, 2,81 (шир.с, 3H), 2,56 (кв., J=7,60 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₈F₃N₅O+H⁺ 390,1536, найдено 390,1538;

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 220)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,27 (шир.с, 1H), 12,09 (шир.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,75 (д, J=0,55 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=1,28, 8,24 Гц, 1H), 7,62 (д, J=3,11 Гц, 1H), 7,44-7,55 (м, 2H), 7,12 (д, J=3,48 Гц, 1H), 6,78 (шир.с, 1H), 2,59 (кв., J=7,61 Гц, 2H), 1,02 (т, J=7,61 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₂₀H₁₆F₃N₅O+H⁺ 400,1380, найдено 400,1385;

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(9H-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 221)

ESI (+) МС: m/z 401 (MH⁺);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 222)

ESI (+) МС: m/z 401 (MH⁺);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(пирроло[2,1-f][1,2_I4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 223)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 224)

ESI (+) МС: m/z 402 (MH⁺);

2-фенил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 225)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,09 (шир.с, 1H), 11,99 (шир.с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,66-7,73 (м, 2H), 7,59-7,62 (м, 2H), 7,53 (шир.с, 1H), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 1H), 7,09 (дд, J=1,74, 3,57 Гц, 1H), 6,87 (шир.с, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₃N₅O+H⁺ 304,1193, найдено 304,1188;

5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 226)

ESI (+) МС: m/z 306 (MH⁺).

Пример 12

4-(6-Аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 227)

Преобразование 1

К раствору 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (32 мг, 0,103 ммоль) в ТФУК (0,512 мл) последовательно добавляли воду (64 мкл) и 95% серную кислоту (128 мкл) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 70°С и затем разбавляли по каплям водой (1,5 мл). Реакционную смесь подщелачивали (рН 10-12) добавлением 30% водного раствора аммиака при перемешивании. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и, наконец, сушили в вакууме при 50°С, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (18 мг, выход 52%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,30 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,69 ((шир.с, 1H), 7,45-7,51 (м, 2H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,27-7,35 (м, 2H), 6,92 (шир.с, 1H), 6,71 (с, 2H), 6,57 (д, J=1,1 Гц, 1H), 1,94 (с, 3H).

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₄ClN₅O+H⁺ 328,0960, найдено 328,0958.

Описанную выше методику применяли, исходя из подходящего карбонитрила, синтезируя следующие соединения:

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 228)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,35 (шир.с, 1H), 7,70 (шир.с, 1H), 7,51 (шир.с, 1H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,15 (шир.с, 1H), 6,92 (шир.с, 1H), 6,62 (с, 1H), 2,81 (д, J=3,8 Гц, 3H), 1,94 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₆ClN₅O+H⁺ 342,1116, найдено 342,1120;

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 229)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,16 (шир.с, 1H), 12,08 (шир.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,61 (дд, J=2,5, 3,3 Гц, 1H), 7,47 (шир.с, 1H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,21-7,28 (м, 1H), 7,11 (дд, J=1,6, 3,5 Гц, 1H), 6,79 (шир.с, 1H), 2,14 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄ClN₅O+H⁺ 352,0960, найдено 352,0962;

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 230)

ESI (+) МС: m/z 351 (MH⁺);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 231)

ESI (+) МС: m/z 353 (MH⁺);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 232)

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 13,97 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,85 (шир.с, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (шир.с, 1H), 1,98 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₃ClN₆O+H⁺ 353,0912, найдено 353,0911;

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 233)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,46 (с, 1H), 8,05 (дд, J=1,3, 2,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,88 (шир.с, 1H), 7,48 (дд, J=1,1, 4,6 Гц, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (шир.с, 1H), 7,02 (дд, J=2,5, 4,6 Гц, 1H), 1,97 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄ClN₅O+H⁺ 352,0960, найдено 352,0956;

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 234)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,16 (с, 1H), 7,75 (шир.с, 1H), 7,54 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,34 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 2H), 6,92 (шир.с, 1H), 3,59 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,20 (т, J=8,6 Гц, 2H), 1,94 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆ClN₅O+H⁺ 354,1116, найдено 354,1116;

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 235)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,30 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,29 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,91 (шир.с, 1H), 6,71 (с, 2H), 6,57 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,25 (дкв., J=0,73, 7,53 Гц, 1H), 0,97 (т, J=7,63 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₆ClN₅O+H⁺ 342,1116, найдено 342,1120;

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 236)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,35 (шир.с, 1H), 7,69 (шир.с, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,51 (шир.с, 1H), 7,43 (дд, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,15 (шир.с, 1H), 6,91 (шир.с, 1H), 6,62 (с, 1H), 2,81 (д, J=4,0 Гц, 3H), 2,25 (дкв., J=2,5, 7,5 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₅ClN₅O+H⁺ 356,1273, найдено 356,1269;

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 237)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,03 (шир.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,87 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=1,6 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=2,6, 3,5 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=1,6, 3,5 Гц, 1H), 6,96 (шир.с, 1H), 2,29 (дкв., J=2,5, 7,5 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₆ClN₅O+H⁺ 366,1116, найдено 366,1117;

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(9H-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 238)

ESI (+) МС: m/z 367 (MH⁺);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 239)

ESI (+) МС: m/z 367 (MH⁺);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 240)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,46 (с, 1H), 7,98-8,10 (м, 2H), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,88 (шир.с, 1H), 7,44-7,51 (м, 2H), 7,34-7,41 (м, 2H), 7,04 (шир.с, 1H), 7,02 (дд, J=2,6, 4,6 Гц, 1H), 2,21-2,34 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₆ClN₅O+H⁺ 366,1116, найдено 366,1117;

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 241)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,41 (шир.с, 1H), 7,81 (шир.с, 1H), 7,60 (шир.с, 1H), 7,44-7,52 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 3,79 (шир.с, 2H), 2,18-2,32 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₈ClN₅O+H⁺ 368,1273, найдено 368,1276;

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 242)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,31 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,81-7,84 (м, 2H), 7,79 (шир.с, 1H), 7,63 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,96 (шир.с, 1H), 6,75 (шир.с, 2H), 6,59 (д, J=1,1 Гц, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₁ClF₃N₅O+H⁺ 382,0677, найдено 382,0681;

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 243)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,36 (шир.с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,80-7,84 (м, 1H), 7,76 (шир.с, 1H), 7,60 (шир.с, 1H), 7,57 (шир.с, 1H), 7,19 (шир.с, 1H), 6,96 (шир.с, 1H), 6,63 (с, 1H), 2,81 (д, J=3,5 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₃ClF₃N₅O+H⁺ 396,0834, найдено 396,0836;

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 244)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,07 (шир.с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,99 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,92-7,97 (м, 2H), 7,91 (шир.с, 1H), 7,78-7,87 (м, 2H), 7,57 (дд, J=2,5, 3,3 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=1,6, 3,6 Гц, 1H), 7,04 (шир.с, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₁ClF₃N₅O+H⁺ 406,0677, найдено 406,0680;

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 245)

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,51 (шир.с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,03 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,68-7,81 (м, 3H), 7,56 (шир.с, 1H), 6,83 (шир.с, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₀ClF₃N₆O+H⁺ 407,0630, найдено 407,0630;

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 246)

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 14,02 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,23 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,92 (шир.с, 1H), 7,81-7,89 (м, 2H), 7,12 (шир.с, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₀ClF₃N₆O+H⁺ 407,0630, найдено 407,0627;

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 247)

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,94 (шир.с, 1H), 7,82-7,88 (м, 2H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,09 (шир.с, 1H), 7,04 (дд, J=2,4, 4,4 Гц, 1H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₀ClF₃N₆O+H⁺ 406,0677, найдено 406,0674;

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 248)

ESI (+) МС: m/z 408 (MH⁺);

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 249)

ESI (+) МС: m/z 362 (MH⁺);

4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 250)

ESI (+) МС: m/z 376 (MH⁺);

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 251)

ESI (+) МС: m/z 386 (MH+);

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 252)

ESI (+) МС: m/z 387 (MH⁺);

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 253)

ESI (+) МС: m/z 387 (MH⁺);

1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 254)

ESI (+) МС: m/z 386 (MH⁺);

4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 255)

ESI (+) МС: m/z 388 (MH⁺);

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 256)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,36 (шир.с, 1H), 7,77 (шир.с, 1H), 7,74 (дд, J=1,28, 7,88 Гц, 1H), 7,57-7,64 (м, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,51 (д, J=1,83 Гц, 1H), 6,95 (шир.с, 3H), 6,61 (с, 1H), 2,29-2,38 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆F₃N₅O+H⁺ 376,1380, найдено 376,1383;

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 257)

ESI (+) МС: m/z 390 (MH⁺);

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 258)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺);

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 259)

ESI (+) МС: m/z 401 (MH⁺);

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 260)

ESI (+) МС: m/z 401 (MH⁺);

1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 261)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺);

4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пирамидин-4-ил)-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 262)

ESI (+) МС: m/z 402 (MH⁺);

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 263)

ESI (+) МС: m/z 280 (MH⁺);

4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 264)

ESI (+) МС: m/z 294 (MH⁺);

1-фенил-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 265)

ESI (+) МС: m/z 304 (MH⁺);

1-фенил-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 266)

ESI (+) МС: m/z 304 (MH⁺);

4-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пирамидин-4-ил)-1-фенил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 267)

ESI (+) МС: m/z 306 (MH⁺).

Пример 13

1-(6-Аминопиримидин-4-ил)-4-(5-хлор-2-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 268)

Преобразование 1

К раствору 1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (80 мг, 0,258 ммоль) в ТФУК (1,3 мл) последовательно добавляли воду (0,16 мл) и 95% серную кислоту (0,32 мл) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали в течение 8 ч при 70°С и затем разбавляли добавлением по каплям воды (2,0 мл). Реакционную смесь подщелачивали (рН 10-12) добавлением 30% водного раствора аммиака при перемешивании. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали водой и, наконец, сушили в вакууме при 50°С. Очистка флэш-хроматографией (смесь DCM/MeOH 95/5) давала указанное в заголовке соединение (47 мг, выход 55%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,32 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,25 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,49 ((д, J=2,4 Гц, 1H), 7,34 (шир.с, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 2H), 6,84 (шир.с, 1H), 6,56 (д, J=1,0 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H).

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₄ClN₅O+H⁺ 328,0960, найдено 328,0962.

Описанную выше методику применяли, синтезируя следующие соединения:

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 269)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,35 (шир.с, 2H), 7,73 (шир.с, 1H), 7,43-7,56 (м, 1H), 7,32 (шир.с, 1H), 7,24-7,26 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,84 (шир.с, 1H), 6,63 (шир.с, 1H), 2,85 (шир.с, 3H), 2,11-2,15 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₆ClN₅O+H⁺ 342,1116, найдено 342,1112;

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 270)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,47 (шир.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,71 (шир.с, 1H), 7,61 (шир.с, 1H), 7,21-7,29 (м, 3H), 7,17 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,91 (шир.с, 1H), 2,17 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄ClN₅O+H⁺ 352,0960, найдено 352,0960;

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 271)

ESI (+) МС: m/z 351 (MH⁺);

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(9H-пурин-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 272)

ESI (+) МС: m/z 353 (MH⁺);

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 273)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₃ClN₆O+H⁺ 353,0912, найдено 353,0909;

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 274)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,48 (с, 1H), 8,46 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,68 (шир.с, 1H), 7,62 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,15 (дд, J=2,7, 4,6 Гц, 1H), 7,00 (шир.с, 1H), 2,16 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₄ClN₅O+H⁺ 352,0960, найдено 352,0960;

4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 275)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆ClN₅O+H⁺ 354,1116, найдено 354,1120;

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-этилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 276)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₆ClN₅O+H⁺ 342,1116, найдено 342,1113;

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 277)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₅ClN₅O+H⁺ 356,1273, найдено 356,1267;

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 278)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₆ClN₅O+H⁺ 366,1116, найдено 366,1119;

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 279)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₆ClN₅O+H⁺ 366,1116, найдено 366,1111;

4-(5-хлор-2-этилфенил)-1-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 280)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₈ClN₅O+H⁺ 368,1273, найдено 368,1277;

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 281)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₆H₁₁ClF₃N₅O+H⁺ 382,0677, найдено 382,0681;

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 282)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₃ClF₃N₅O+H⁺ 396,0834, найдено 396,0838;

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 283)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₁ClF₃N₅O+H⁺ 406,0677, найдено 406,0674;

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 284)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₇H₁₀ClF₃N₆O+H⁺ 406,0677, найдено 406,0676;

4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 285)

ESI (+) МС: m/z 408 (MH⁺);

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 286)

ESI (+) МС: m/z 362 (MH⁺);

1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 287)

ESI (+) МС: m/z 376 (MH⁺);

4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 288)

ESI (+) МС: m/z 386 (MH⁺);

4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 289)

ESI (+) МС: m/z 386 (MH⁺);

1-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 290)

ESI (+) МС: m/z 388 (MH⁺);

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 291)

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆F₃N₅O+H⁺ 376,1380, найдено 376,1385;

4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 292)

ESI (+) МС: m/z 390 (MH⁺);

4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 293)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺);

4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 294)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺);

1-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 295)

ESI (+) МС: m/z 402 (MH⁺);

1-(6-аминопиримидин-4-ил)-4-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 296)

ESI (+) МС: m/z 280 (MH⁺);

1-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-4-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 297)

ESI (+) МС: m/z 294(MH⁺);

4-фенил-1-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 298)

ESI (+) МС: m/z 304 (MH⁺);

4-фенил-1-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 299)

ESI (+) МС: m/z 304 (MH⁺);

1-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 300)

ESI (+) МС: m/z 306 (MH⁺).

Пример 14

5-(6-Аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 301)

Преобразование 2

Раствор 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (341 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) и ТГФ (6 мл) обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (1,309 г, 6 ммоль) и DMAP (15,8 мг, 0,13 ммоль). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток, растворенный в ТГФ (2 мл), обрабатывали метиламином (2М раствор в ТГФ, 2 мл, 4 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в DCM (5 мл) и обрабатывали ТФУК (5 мл). Через 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc, промывали 10% аммиаком. Органическую фазу отделяли, промывали водным насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (смесь DCM/MeOH/7Н NH₃ 98/2/0,2) давала указанное в заголовке соединение (220 мг, выход 62%).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,93 (шир.с, 1H), 8,30 (д, J=1,10 Гц, 1H), 7,74 (кв., J=4,21 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,29, 8,33 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,20 (д, J=2,38 Гц, 1H), 6,76 (шир.с, 2H), 6,66 (д, J=1,10 Гц, 1H), 2,61 (д, J=4,58 Гц, 3H), 2,44 (кв., J=7,63 Гц, 2H), 0,95 (т, J=7,51 Гц, 3H).

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₈ClN₅O+H⁺ 356,1273, найдено 356,1272.

Описанную выше методику применяли, синтезируя следующие соединения:

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 302)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,96 (шир.с, 1H), 8,36 (шир.с, 1H), 7,75 (д, J=4,76 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=1,92, 8,15 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,23 (д, J=1,65 Гц, 2H), 6,74 (шир.с, 1H), 2,81 (шир.с, 3H), 2,61 (д, J=4,58 Гц, 4H), 2,44 (кв., J=7,63 Гц, 2H), 0,96 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₂₀ClN₅O+H⁺ 370,1429, найдено 370,1432;

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 303)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,18 (шир.с, 1H), 12,09 (шир.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,93 (кв., J=4,21 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,10 Гц, 1H), 7,60-7,64 (м, J=2,93 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=2,29, 8,33 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,20 Гц, 1H), 7,07 (д, J=3,30 Гц, 1H), 2,67 (д, J=4,58 Гц, 3H), 2,46 (кв., J=7,57 Гц, 2H), 0,97 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₂₀H₁₈ClN₅O+H⁺ 380,1273, найдено 380,1275;

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 304)

ESI (+) МС: m/z 380 (MH⁺);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 305)

ESI (+) МС: m/z 382 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 306)

ESI (+) МС: m/z 342 (MH⁺);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 307)

ESI (+) МС: m/z 364 (MH⁺);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 308)

ESI (+) МС: m/z 366 (MH⁺);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 309)

ESI (+) МС: m/z 366 (MH⁺);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 310)

ESI (+) МС: m/z 382 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 311)

ESI (+) МС: m/z 396 (MH⁺);

N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 312)

ESI (+) МС: m/z 410 (MH⁺);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 313)

ESI (+) МС: m/z 420 (MH⁺);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 314)

ESI (+) МС: m/z 420 (MH⁺);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 315)

ESI (+) МС: m/z 422 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-N-метил-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 316)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,00 (шир.с, 1H), 8,32 (д, J=1,10 Гц, 1H), 7,85 (кв., J=4,40 Гц, 1H), 7,58-7,63 (м, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,10 Гц, 1H), 6,79 (с, 2H), 6,66 (д, J=1,10 Гц, 1H), 2,61 (д, J=4,52 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₆F₃N₅O+H⁺ 376,1380, найдено 376,1384;

N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 317)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,99 (шир.с, 1H), 8,36 (шир.с, 1H), 7,84 (кв., J=4,85 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,88 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,22 (шир.с, 1H), 6,72 (шир.с, 1H), 2,81 (шир.с, 3H), 2,62 (д, J=4,71 Гц, 3H), 2,21 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₈F₃N₅O+H⁺ 390,1536, найдено 390,1531;

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 318)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,27 (шир.с, 1H), 12,11 (шир.с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,01 (кв., J=4,46 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,28 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=2,56, 3,48 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=1,37, 8,15 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,88 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=1,83, 3,48 Гц, 1H), 2,69 (д, J=4,40 Гц, 3H), 2,23 (с, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₂₀H₁₆F₃N₅O+H⁺ 400,1380, найдено 400,1382;

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 319)

ESI (+) МС: m/z 400 (MH⁺);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 320)

ESI (+) МС: m/z 402 (MH⁺);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 321)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,01 (шир.с, 1H), 8,31 (д, J=1,10 Гц, 1H), 7,82 (кв., J=4,52 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=1,56, 8,15 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,78 (с, 2H), 6,66 (д, J=1,10 Гц, 1H), 2,61 (д, J=4,58 Гц, 3H), 2,54 (кв., J=7,57 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₉H₁₈F₃N₅O+H⁺ 390,1536, найдено 390,1541;

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 322)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,00 (шир.с, 1H), 8,35 (шир.с, 1H), 7,83 (д, J=4,58 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,33 (шир.с, 1H), 7,20 (шир.с, 1H), 6,72 (шир.с, 1H), 2,81 (шир.с, 3H), 2,61 (д, J=4,58 Гц, 3H), 2,55 (кв., J=7,63 Гц, 2H), 1,00 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₂₀H₂₀F₃N₅O+H⁺ 404,1693, найдено 404,1698;

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 323)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,27 (шир.с, 1H), 12,11 (шир.с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,99 (кв., J=4,40 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,66 (дд, J=1,56, 7,97 Гц, 1H), 7,63-7,64 (м, 1H), 7,51 (шир.с, 1H), 7,49 (шир.с, 1H), 7,08 (дд, J=1,83, 3,48 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,57 (кв., J=7,51 Гц, 2H), 1,01 (т, J=7,60 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₂₁H₁₈F₃N₅O+H⁺ 414,1536, найдено 414,1534;

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 324)

ESI (+) МС: m/z 414 (MH⁺);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 325)

ESI (+) МС: m/z 416 (MH⁺);

N-метил-2-фенил-5-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 326)

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,10 (шир.с, 1H), 11,99 (шир.с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,99 (кв., J=4,76 Гц, 1H), 7,66-7,73 (м, 2H), 7,61 (дд, J=2,38, 3,48 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,30-7,34 (м, 1H), 7,06 (дд, J=1,74, 3,57 Гц, 1H), 2,73 (д, J=4,58 Гц, 3H);

HRMC (ESI) m/z: вычислено для C₁₈H₁₅N₅O+H⁺ 318,1350, найдено 318,1350;

5-(6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-N-метил-2-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 327)

ESI (+) МС: m/z 320 (MH⁺).

Пример 15

5-(6-Аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 328)

Преобразование 3

К раствору 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (98 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли Cs₂CO₃ (107 мг, 0,33 ммоль) и MeI (28 мкл, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем растворитель удаляли. К остатку добавляли EtOAc и воду, слои разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (смесь DCM/MeOH/7Н NH₃ в МеОН 95/5/0,5), с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, выход 42%).

ESI (+) МС: m/z 342 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя йодэтан, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-этил-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 329)

ESI (+) МС: m/z 366 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 330)ESI (+) МС: m/z 410 (MH⁺).

Согласно данной методике, но используя 2-(2-йодэтокси)тетрагидро-2Н-пиран и удаляя тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-защитную группу с использованием концентрированной HCl в EtOH, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамид (соединение 331)

ESI (+) МС: m/z 372 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-метил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 332)

ESI (+) МС: m/z 342 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-этил-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 333)

ESI (+) МС: m/z 366 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида и используя 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 334)

ESI (+) МС: m/z 410 (MH⁺).

Согласно данной методике, но исходя из 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида и используя 2-(2-йодэтокси)тетрагидро-2Н-пиран и удаляя тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-защитную группу с использованием концентрированной HCl в EtOH, получали следующее соединение:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-3-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиррол-2-карбоксамид (соединение 335)

ESI (+) МС: m/z 372 (MH⁺).

Фармакология

Биохимический анализ ингибиторов активности киназ JAK

Общий принцип - специфические пептидные субстраты JAK2, JAK1 или JAK3 трансфосфорилировали под действием киназ JAK в присутствии АТР, что определяют по 33Р-γ-АТР. В конце реакции фосфорилирования непрореагировавшую АТР, холодную и радиоактивную, захватывают избытком ионообменной смолы Dowex, которая в конце оседает под действием силы тяжести на дне реакционного планшета. Затем супернатант извлекают и переносят в планшет для определения радиоактивности, в котором затем проводят подсчет β-частиц.

Получение смолы Dowex - 500 г влажной смолы (SIGMA, обычная смола DOWEX 1×8 200-400 меш, 2,5 кг) взвешивают и разводят в соотношении 2 к 1 150 мМ натрий-формиатным буфером, рН 3,00. Смоле дают возможность осесть в течение ночи и затем супернатант отбрасывают. После трех промываний, как описано выше в течение двух суток, смоле дают возможность осесть, и добавляют два объема (по отношению к объему смолы) 150 мМ натрий-формиатного буфера.

Буфер для киназы (КВ) - буфер для киназы состоит из 50 мМ HEPES, рН 7,5, содержащий 10 мМ MgCl₂, 2,5 мМ DTT, 10 мкМ Na₃VO₄ и 0,2 мг/мл BSA.

Условия специфического анализа JAK2

Фермент - анализ проводили с коммерчески доступным киназным доменом JAK2 (Invitrogen, Eugene, OR), который показывал линейную кинетику без предварительного фосфорилирования.

Условия анализа - анализ активности JAK2 проводили при конечной концентрации фермента 1 нМ в присутствии 60 мкМ АТР, 3 нМ 33Р-γ-АТР и 64 мкМ субстрата BioDBn*306 (аминокислотная последовательность: LPLDKDYYVVREPGQ - SEQ ID NO:1). Пептидный субстрат получали от American Peptide Company (Sunnyvale, CA).

Условия специфического анализа JAK1

Фермент - анализ проводили с киназным доменом JAK1 (остатки 861-1152 полноразмерной аминокислотной последовательности из 1154 остатков, номер доступа Р23458 в базе данных UnitProKB/Swiss-Prot).

Киназный домен JAK1 предварительно активировали АТР в течение 1 ч при 28°С для получения линейной кинетики.

Условия анализа - анализ активности JAK1 проводили при конечной концентрации предварительно активированного фермента 2,5 нМ в присутствии 100 мкМ АТР, 2 нМ 33Р-γ-АТР и 154 мкМ субстрата BioDBn*306 (аминокислотная последовательность: KKHTDDGYMPMSPGVA - SEQ ID NO:2). Пептидный субстрат получали от American Peptide Company (Sunnyvale, CA).

Условия специфического анализа JAK3

Фермент - анализ проводили с киназным доменом JAK3 (остатки 781-1124 полноразмерной аминокислотной последовательности из 1124 остатков, номер доступа Р52333 в базе данных UnitProKB/Swiss-Prot), который показывал линейную кинетику без предварительного фосфорилирования.

Условия анализа - анализ активности JAK3 проводили при конечной концентрации фермента 1 нМ в присутствии 22 мкМ АТР, 1 нМ 33Р-γ-АТР и 40 мкМ субстрата BioDBn*306 (аминокислотная последовательность: LPLDKDYYVVREPGQ - SEQ ID NO:1). Пептидный субстрат получали от American Peptide Company (Sunnyvale, CA).

Условия специфического анализа TYK2

Фермент - анализ проводили с киназным доменом TYK2 (остатки 833-1187 полноразмерной аминокислотной последовательности из 1187 остатков, номер доступа Р29597 в базе данных UnitProKB/Swiss-Prot), который показывал линейную кинетику без предварительного фосфорилирования.

Условия анализа - анализ активности TYK2 проводили при конечной концентрации фермента 3 нМ в присутствии 31 мкМ АТР, 0,8 нМ 33Р-γ-АТР и 71 мкМ субстрата BioDBn*333 (аминокислотная последовательность: KKHTDDGYMPMSPGVA - SEQ ID NO:2). Пептидный субстрат получали от American Peptide Company (Sunnyvale, CA).

Пролиферация клеток

Клеточные линии: JAK2-зависимую клеточную линию мегакариобластного лейкоза человека SET-2 (DSMZ, Braunschweig, Германия) и JAK2-независимую клеточную линию хронического миелогенного лейкоза K562 (ECACC, Wiltshire, Великобритания) культивировали в среде RPMI-1640 с Glutamax (Gibco BRL, Gaithesburg, MD, США) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) при 37°С и в атмосфере 5% СО₂. IL-2-зависимую клеточную линию Т-лимфомы человека DERL-7 (DSMZ, Braunschweig, Германия) использовали для оценки активности соединений в клетках на киназах JAK1/JAK2, активированных IL-2. Клеточные линии DERL-7 культивировали в среде RPMI-1640 с Glutamax (Gibco BRL, Gaithesburg, MD, США) с добавлением 20% FBS и 20 нг/мл IL-2 человека (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, США).

Тест оценки пролиферации клеток: приблизительно 5×10³ клеток высевали в 384-луночный планшет для микротитрования в 50 мкл ростовой среды с различными концентрациями ингибиторов. Клетки инкубировали при 37°С и 5% СО₂ в течение 72 ч, затем планшеты подвергали обработке реагентом CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI, США), следуя инструкциям изготовителя. Кратко, в каждую лунку вносили 25 мкл/лунка раствора реагента и после 5 мин встряхивания микропланшеты анализировали на люминометре Envision (PerkinElmer, Waltham, MA, США).

Аппроксимация данных - данные анализировали с использованием программного обеспечения Symix Assay Explorer (Symex Technologies Inc.), которое обеспечивает сигмоидальный алгоритм аппроксимации кривых по 8 точкам разведений для определения IC₅₀.

Модель in vivo

Клетки линии мегакариобластного лейкоза SET-2 (10⁷ клеток) прививали мышам-самкам 5-6-недельного возраста с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) (Charles River), предварительно подвергшихся облучению гамма-лучами (200 рад на гамма-облучение всего тела). Мышей с пальпируемыми опухолями (100-200 мм³) обрабатывали растворителем (0,5% метоцель) или соединением формулы (I) в течение 10 суток дважды в сутки. Регулярно измеряли размеры опухолей с использованием штангенциркуля Vernier и рассчитывали ингибирование роста опухолей (TGI).

В биохимических опытах соединения формулы (I), тестированные, как описано выше, проявляли высокую ингибирующую активность в отношении киназ JAK. См., например, следующую таблицу А, где приведены экспериментальные данные (IC₅₀) для соединений по изобретению, полученные для репрезентативных ферментов JAK (т.е. JAK1 и JAK2) из семейства киназ JAK.

В клеточных тестах соединения формулы (I), тестированные как описано выше, проявляли более высокую активность в JAK2-зависимой клеточной линии SET-2 по сравнению с JAK2-независимой клеточной линии K562 (таблица А).

Таблица А Номер соединения Название соединения IC₅₀ мкМ JAK1 JAK2 SET-2 K-562 9 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,141 0,023 1,27 7,23 47 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-этилфенил-1Н-пиррол-2-карбонитрил 0,869 0,066 3,07 >10 63 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,015 0,004 1,38 1,89 68 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,014 0,006 0,34 4,13 72 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,017 0,007 0,51 6,61 123 3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,033 0,005 0,46 3,76 124 3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,018 0,004 0,33 9,66 125 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,019 0,006 0,30 >10 129 3-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,038 0,009 0,69 >10 130 3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,011 0,003 0,40 >10 131 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,025 0,009 0,48 2,80 189 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,139 0,019 0,89 >10 190 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,052 0,022 0,75 >10 191 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,020 0,001 0,69 >10 192 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,111 0,013 0,86 >10 197 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,008 0,001 0,15 >10 198 2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,008 0,002 0,19 >10 199 2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,007 0,001 0,10 >10 204 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,167 0,012 0,45 >10 205 2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,104 0,019 0,65 >10 206 2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,140 0,019 0,70 >10 211 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,108 0,011 0,59 >10 212 5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,048 0,021 0,46 >10 213 2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,027 0,008 0,29 >10 218 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,033 0,004 0,26 6,24 219 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,014 0,004 0,27 >10 220 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,019 0,002 0,15 6,87 227 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,595 0,073 2,36 >10 229 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,003 0,001 0,08 >10 232 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,315 0,033 1,68 >10 233 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(пирроло[2,3-f][1,2,4]триазин-4-ил-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,396 0,068 1,92 >10 234 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,008 0,006 0,26 >10 235 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,079 0,008 0,40 >10 236 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,093 0,012 0,50 >10 237 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,001 0,001 0,03 >10 240 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,134 0,020 0,66 >10 241 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,008 0,005 0,31 >10 242 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид 1,083 0,071 1,57 >10 244 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,004 0,001 0,06 7,23 245 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,386 0,027 1,23 >10 246 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,212 0,018 1,20 3,49 247 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,991 0,085 2,34 >10 256 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,053 0,006 0,62 >10 270 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид; 0,085 0,017 0,55 1,89 301 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,019 0,005 0,29 4,13 302 2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,001 0,001 0,13 6,61 303 2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,006 0,001 0,14 3,76 318 2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,063 0,025 0,35 >10 321 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,009 0,003 0,25 >10 322 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,013 0,004 0,22 2,80 323 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,006 0,003 0,22 >10

В биохимических опытах соединения формулы (I), тестированные как описано выше, проявляли высокую ингибирующую активность в отношении киназы TYK2. См., например, следующую таблицу В, где приведены экспериментальные данные (IC₅₀) для соединений по изобретению, полученные для киназы TYK2 (см. таблицу В).

Таблица В Номер соединения Название соединения TYK2 IC₅₀ мкМ 63 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,013 68 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,012 72 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,038 123 3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,023 124 3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,009 125 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,032 129 3-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид; 0,070 130 3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,007 131 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,087 190 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,094 191 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,007 192 2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,051 197 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,010 198 2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,023 199 2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,003 213 2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,073 218 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,054 219 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,046 220 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,020 229 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,002 232 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,069 233 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(пирроло[2,3-f][1,2,4]триазин-4-ил-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,123 234 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,008 235 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,032 236 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,048 237 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,001 240 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,027 241 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,016 244 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,003 246 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,058 256 4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,031 270 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,043 301 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,088 302 2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,010 303 2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,012 321 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,038 323 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,022

В клеточных тестах соединения формулы (I), тестированные как описано выше, проявляли высокую активность в JAK1/3-зависимой клеточной линии Т-лимфомы человека DERL-7 (см. таблицу С).

Таблица С Номер соединения Название соединения DERL7 IC₅₀ мкМ 10 2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,780 68 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил 0,332 124 3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 1,071 125 3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 1,075 130 3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 1,599 197 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,257 198 2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,170 199 2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,194 219 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,392 220 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,591 229 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,463 234 1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,208 237 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,018 241 1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 1,296 244 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид 0,146 270 4-(5-хлор-2-метилфенил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 1,794 302 2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,469 321 5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,548 322 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,246 323 2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид 0,510

До настоящего времени не было показано, что новые соединения по изобретению обладают высокой ингибирующей активностью в отношении JAK и TYK2, и поэтому являются особенно предпочтительными в терапии, например, рака и метастазов, клеточных пролиферативных расстройств, вирусных инфекций, иммунных расстройств, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний костей.

Изобретение относится к замещенным соединениям пиррола формулы (Ia), (Ib) или (Id), которые модулируют активность протеинкиназ и, следовательно, являются пригодными в лечении заболеваний, вызванных разрегулированной активностью протеинкиназ, в частности, киназ семейства JAK. Также изобретение относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и применению указанных соединений для лечения рака. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 15 пр.

R4 :

1. Соединение формулы (Ia), (Ib) или (Id):

где

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из атома галогена, С₁-С₆-алкила и полифторированного алкила;

R2 представляет собой CN или CONR6R7, где R6 и R7 независимо представляют собой атом водорода С₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью;

R3 и R5 представляют собой атом водорода;

R4 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из:

где

R8 представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из:

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 123);

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 124);

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 125);

3-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 129);

3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 130);

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 131);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 189);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 190);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 191);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 197);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 198);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 199);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 204);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 205);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 206);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 211);

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 212);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 213);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 218);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 219);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 220);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 229);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 234);

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 235);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 236);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 237);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 241);

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 244);

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(9Н-пурин-6-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 245);

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 246);

4-(6-аминопиримидин-4-ил)-1-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-2-карбоксамида (соединение 256);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 301);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 302);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 303);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 318);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 321);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 322) и

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида (соединение 323).

3. Способ получения соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id) по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:

стадию 4: взаимодействие производного формулы (VII):

где R1 и R3 являются такими, как определено в п.1, и PG является защитной группой, такой как бензолсульфонил, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

стадию 5: катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (VIII):

где R1 и R3 являются такими, как определено в п.1, и PG является защитной группой, такой как бензолсульфонил, с галогенсодержащим производным формулы (V):

,

где R4 являются такими, как определено в п.1, и Х представляет собой галоген;

стадию 6: гидролиз в щелочных условиях полученного эфира карбоновой кислоты формулы (IX):

где R1, R3, R4 и PG являются такими, как определено выше;

стадию 7: амидирование полученной карбоновой кислоты формулы (X):

где R1, R3, R4 являются такими, как определено выше, посредством взаимодействия с амином формулы (XI):

NHR6R7 (XI),

где R6 и R7 являются такими, как определено в п.1, с получением соединения формулы (Ia):

где R2 представляет собой CONR6R7, R5 является атомом водорода, и R1, R3, R4, R6 и R7 являются такими, как определено в п.1;

стадию 8: взаимодействие галогенпроизводного формулы (XII)

,

где R1, R3 и R5 определены выше, и Х представляет собой галоген, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

стадию 9: катализируемую металлом реакцию конденсации конечного соединения формулы (XIII)

,

где R1, R3 и R5 определены выше, с галогенпроизводным формулы (V), определенным выше, с получением соединения формулы (Ib)

,

где R1, R3, R4 и R5 определены выше, и R2 представляет собой CN;

альтернативно,

стадию 11: взаимодействие производного формулы (XV):

где R1 и R5 являются такими, как определено в п.1, PG представляет собой защитную группу, такую как бензолсульфонил, с 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксибороланом;

стадию 12: катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (ХVI):

где R1 и R5 являются такими, как определено в п.1, PG представляет собой защитную группу, такую как бензолсульфонил, с галогенсодержащим производным формулы (V), как определено в п.1;

стадию 13: гидролиз в щелочных условиях полученного эфира карбоновой кислоты формулы (XVII):

где R1, R4 и R5 являются такими, как определено в п.1, и PG представляет собой защитную группу;

стадию 14: амидирование полученной карбоновой кислоты формулы (XVIII):

где R1, R4 и R5 являются такими, как определено в п.1, посредством взаимодействия с амином формулы (XI), как определено в п.1, с получением соединения формулы (Id):

где R1, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в п.1;

необязательно преобразование соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id) в любое другое соединение формулы (Ia), (Ib) или (Id), и если требуется, преобразование соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id) в его фармацевтически приемлемую соль или преобразование соли в свободное соединение (Ia), (Ib) или (Id).

4. Способ получения соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id) по п.3, отличающийся тем, что необязательное преобразование соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id) в другое соединение формулы (Ia), (Ib) или (Id) осуществляют одной или более из следующих реакций:

;

преобразование 2): преобразование соединения формулы (I), где R2 представляет собой CONH₂, в соответствующее соединение формулы (I), где R2 представляет собой CONR6R7, где R6 и R7 являются такими, как определено в п.1, но оба не являются атомами водорода:

,

посредством полного трет-бутоксикарбонилирования соединения формулы (I), обработкой амином формулы (XXIII):

NHR6R7 (XXIII),

где R6 и R7 являются такими, как определено выше, но оба не являются атомами водорода, и снятия защиты с трет-бутоксикарбонил-защитных групп.

5. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с разрегулированной активностью протеинкиназ, путем ингибирования активности Янус киназы (JAK), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.

6. Способ ингибирования активности белка киназы семейства JAK in vitro, включающий контакт указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id) по п.1.

7. Соединение формулы (Ia), (Ib) или (Id) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для применения в качестве лекарственного препарата для лечения рака.

8. Применение соединения формулы (Ia), (Ib) или (Id) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 в производстве лекарственного препарата с противораковой активностью.