СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ МОЧЕГОННЫМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/7034 A61P29/00 A61P7/10 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным и противовоспалительным действиями, и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефритов, циститов, гипертонической болезни, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды.

В настоящее время особенно остро существует потребность в разработке мочегонных средств, обладающих высокой диуретической и противовоспалительной активностями. Это продиктовано необходимостью комплексного воздействия на патологический процесс при лечении заболеваний мочевыделительной системы, где наряду с мочегонным эффектом требуется противовоспалительная и антимикробная активности. Особый интерес представляет создание лекарственного средства, которое имеет диуретическую активность и не влияет на выделение почками ионов натрия, калия, магния.

Известно средство, обладающее мочегонным и противовоспалительным действиями, а именно фуросемид, который используют в качестве селективного антагониста натрий-калий-хлортранспортера (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков. - М.: Медицинская книга, 2000. - 256 с.).

Недостатком фуросемида является высокая калийуретическая активность, что при курсовом применении вызывает тяжелые нарушения водно-солевого обмена в организме в виде гипокалиемии (Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсикоаллергические аспекты. - Новосибирск.: ЦЭРИС, 2003. - 224 с.).

Наиболее близкими по достигаемому результату являются средства, обладающие мочегонным и противовоспалительным действиями, а именно лекарственные сборы, содержащие в своем составе листья толокнянки, брусники, зимолюбки, корневища бадана толстолистного и др.

Основными недостатками средств растительного происхождения являются: неудобные в применении экстемпоральные лекарственные формы (возникает необходимость ежедневно готовить лекарственную форму), ограниченные сроки хранения как самих сборов, так и приготовленных из них настоев и отваров, сложный режим дозирования (Куркин В.А. Основы фитотерапии. - Офорт, 2009 - 963 с.).

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих мочегонным и противовоспалительным действием синтетического происхождения.

Поставленная задача решается тем, что применяют 4-карбоксифенил-О-β-D-глюкопиранозида натриевую соль в качестве средства, обладающего мочегонным и противовоспалительным действиями.

Изобретение осуществляют следующим образом.

Заявляемое средство представляет собой 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида натриевую соль следующей формулы:

Заявляемое средство получают следующим образом:

Получение метилового эфира 4-карбоксифенил-2,3,4,6-тетраацетил -О-β-D-глюкопиранозида:

К раствору 3,9 г (10 ммоль) β-пентаацетата глюкозы и 1,52 г (15 ммоль) метил-4-гидроксибензоата в 40 мл сухого хлороформа вливают раствор 0,7 мл триэтиламина в 5 мл сухого хлороформа. Реакционную массу выдерживают 30 мин при перемешивании. Затем под атмосферой азота вносят 3,3 мл эфирата трифторида бора. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Хлороформ промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до прекращения газовыделения, водой (1×50 мл), 5% раствором гидроксида натрия (2×50 мл), водой (1×50 мл). После этого хлороформный слой сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, маслообразный остаток кристаллизуют из этанола. Получают 3,2 г (выход: 66%) белых кристаллов с температурой плавления 156°C.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.; 2.04, 2.05, 2.07, 2.08 (4×3H, с, ОСН₃'); 3.91 (м, Н-5' COCH₃); 4.14-4.31 (2Н, м, Н-6'a, Н-6'b); 5.13-5.31 (4Н, м, Н-1', Н-2', Н-3', Н-4'); 7.00 (2Н, д, J=9.0 Гц, Н-2, Н-6); 7.99 (2Н, д, Н-3, Н-5, J=8.7 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C, (CDCl₃), δ, м.д.; 20.5 (4×СН₃, COCH₃'); 52.0 (СН₃, COCH₃), 61.8 (CH₂, C6'); 68.0 (СН, С-4'); 70.9 (СН, С-2'); 72.1(СН, С-5'); 72.4 (СН, C-3'); 98.1 (СН, C-1); 116.1 (2×CH, С-2, С-6); 125.0 (C, C-4); 131.5 (2×CH, C-3, C-5); 160.1(С, С-1); 166.3, 169.3, 170.1,170.4 (4×C, COCH₃').

Получение метилового эфира 4-карбоксифенил -O-β-D-глюкопиранозида:

К суспензии 1.2 г метилового эфира 4-карбоксифенил-2,3,4,6-тетраацетил -O-β-D-глюкопиранозида в 12 мл метанола вливают 2 мл 5% раствора метилата натрия в метаноле. Реакционную массу интенсивно перемешивают до полного растворения и оставляют при комнатной температуре на 10 часов. Получают 1.11 г (выход: 93%) белых кристаллов с температурой плавления 170°C.

Спектр ЯМР ¹H (D₂O), δ, м.д.; 3.49-3.80 (6Н, м, Н-2', Н-3', Н-4', Н-5', Н-6'b, Н-6'a); 3.77 (3H, с, COCH₃); 5.1 (1H, м, H-1); 7.05 (2Н, д, J=8.7 Гц, H-3, H-5); 8.36 (2Н, д, Н-2, Н-6, J=8.7 Гц).

Спектр ЯМР, ¹³C, (D₂O), δ, м.д.; 52.3 (СН₃, COCH₃); 60.2 (СН₂, С6'); 69.1 (СН, С-4'); 72.6 (СН, С-2'); 75.4(СН, С-5'), 76,0 (СН, С-3'); 99.2(СН, C-1); 115.8 (2×CH, C-2, C-6); 123.7 (C, C-4); 131.4 (2×СН, C-3, C-5); 160.3 (C, C-1); 169.3 (CO, COCH₃).

Получение натриевой соли 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида:

К 1,07 г (3,3 ммоль) метилового эфира 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида, растворенного в 20 мл воды, добавляют 0,1 3 г (3,3 ммоль) г гидроксида натрия. Реакционную массу оставляют при перемешивании и комнатной температуре на 24 часа. Затем воду отгоняют досуха. Полученный остаток сушат в эксикаторе. Получают 0,9 г белых кристаллов (выход: 84%) с температурой плавления более 300°C.

Спектр ЯМР ¹H (D₂O), δ, м.д.; 3.42-3.80 (6Н, м, H-2', H-3', H-4', Н-5', H-6'b, Н-6'a); 5.1 (1Н, м, H-1); 7.02 (2Н, д, J=8.4 Гц, H-3, H-5); 7.74 (2Н, д, H-2, H-6,7=8.4 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C, (D₂O), δ, м.д.; 60.3 (СН₂, С6'); 69.2 (CH, C-4'); 72.7 (CH, C-2'); 75.3 (CH, C-5'), 75,9 (CH, C-3'); 99.5 (СН, C-1); 115.5 (2×СН, C-2, C-6); 131.4 (2×СН+C, C-3, C-5+С-4); 158.5 (C, C-1); 174.8 (CO, COCH₃).

Спектры ЯМР ¹H, ¹³C записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Вгикег (Германия) внутренний стандарт - ГМДС. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius фирмы Boetius (Германия).

Полученное средство характеризуется следующими свойствами: белые кристаллы. Растворим в воде, слабо в спирте.

Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Активность средства оценивали на 12 лабораторных крысах-самках массой 200-220 грамм.

Пример 1

В начале эксперимента были определены исходные показатели диуреза, а также содержание натрия и калия в моче подопытных животных. Концентрацию ионов в моче определяли методом пламенной фотометрии на анализаторе ФПА-2-01 (Россия). Исследуемые вещества вводили крысам внутрижелудочно в течение семи дней в дозе 54 мкМоль/кг.

Ежесуточно у экспериментальных животных измеряли объем выделенной мочи и экскрецию ионов один раз в 48 часов.

В таблице 1 представлена сравнительная характеристика диуретической и мочегонной активности 4-карбоксифенил -O-β-D-глюкопиранозида натриевой соли в дозе 54 мкМоль/кг.

Таблица 1 День введения исследуемого вещества E указатели функции почек Суточный диурез Экскреция натрия Экскреция калия Контроль 6,38±1,16 15,88±6,15 328,81±62,14 1 день 9,17±1,3 3,08±0,46* P<0,01 269,65±24 2 день 9,41±1,6     3 день 10,75±1,65* P<0,05 6,0±0,5* P<0,01 283,45±35,2 4 день 10,02±1,8     5 день 12,5±2,0* P<0,05 7,73±1,13* P<0,01 308±39,2 6 день 12,9°±2,36* P<0,05     7 день 11,1±1,8* P<0,05 6,38±0,92* P<0,01 258,2±26,5 Примечание. Звездочка - различие достоверно по сравнению с контролем.

Как видно из таблицы 1, введение соединения по изобретению увеличивало суточный диурез 2 и более раза по сравнению с контролем. Экскреция ионов натрия и калия снижалась по сравнению с контролем.

Таким образом, применяемое средство обладает выраженной мочегонной активностью и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефритов, циститов и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома.

Пример 2

Острое экссудативное воспаление индуцировали субплантарным введением 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина. Измерение объема правой задней конечности проводили с помощью плетизмометра до введения, а также через 60, 120 и 240 минут после инъекции флогистика. На основании данных среднего прироста конечности животных, полученных в результате трех параллельных измерений, рассчитывали степень противовоспалительной активности. Вещество обладает выраженной противовоспалительной активностью, если полученный результат превышал 30%. В качестве препарата сравнения использовался нимесулид. Результаты экспериментальных исследований обрабатывали статистическим методом с использованием критерия Стьюдента. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (P) был меньше 0,05.

Противовоспалительная активность 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида натриевой соли в дозе 54 мкМоль/кг представлена в таблице 2.

Таблица 2   Часы 1 2 4 Противовоспалитель-
ная активность, % Противовоспалитель-
ная активность, % Противовоспалительная активность, % 4-карбоксифенил-О-β-D-
глюкопиранозида натриевая соль 42,8 65,5 64,2 Нимесулид 40,81 47,27 61,19

Как видно из таблицы 2, соединение по предлагаемому изобретению обладает выраженной противовоспалительной активностью, которая несколько выше препарата сравнения нимесулида.

Таким образом, техническим результатом предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств, обладающих мочегонным и противовоспалительным действием.

Предложено средство, обладающее мочегонным и противовоспалительным действием. Показано, что натриевая соль 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида увеличивала суточный диурез в 2 и более раза, при этом экскреция ионов натрия и калия снижалась по сравнению с контролем; его противовоспалительная активность была несколько выше, чем у нимесулида. Благодаря сочетанию диуретического эффекта с противо-воспалительной и антимикробной активностями средство может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефритов, циститов застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, так как усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков. 2 табл.

Применение 4-карбоксифенил-O-β-D-глюкопиранозида натриевой соли формулы,

в качестве средства, обладающего мочегонным и противовоспалительным действиями.