СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ МОЧЕГОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/7004 A61P7/10 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

В настоящее время особенно остро существует потребность в разработке мочегонных средств, обладающих высокой диуретической активностью и при этом низкой токсичностью. Особый интерес представляет создание лекарственного средства, которое имеет диуретическую и не влияет на выделение почками ионов натрия, калия, магния.

Известно средство, обладающее мочегонным действием, а именно этакриновая кислота, которую используют в качестве селективного антагониста натрий-калий-хлортранспортера (NKCC).

Недостатком этакриновой кислоты является высокая токсичность, а также отсутствие диуретического действия у животных, например, у крыс. (Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсико-аллергические аспекты - Новосибирск.: ЦЭРИС, 2003. - 224 с.).

Наиболее близким по достигаемому результату является средство, обладающее мочегонным действием, а именно фуросемид.

Недостатком фуросемида в первую очередь является салуретическая активность. Как и все петлевые диуретики, фуросемид угнетает реабсорбцию в почечных канальцах натрия, калия и хлоридов. Помимо этого фуросемид вызывает такие метаболические нарушения как гипокалиэмия, гипохлорэмический алкалоз, гипергликэмия, гиперурикэмия (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков - М.: Медицинская книга, 2000. - 256 с.).

Техническим результатом заявляемого средства является расширение арсенала средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения.

Технический результат достигается тем, что применяют П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием.

Описание изобретения

Заявляемое средство представляет собой П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозид, следующей формулы:

Данный гликозид синтезирован сплавлением с алюминием. Структуру доказывали ЯМР. Ацильную защиту снимали этилатом натрия.

Заявляемое средство получают следующим образом: в трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 0,2 г алюминиевой фольги, эквимолярное количество п-крезола и нагревают при 120-130° 1,5 ч до полного растворения алюминия. К полученному феноляту алюминия прибавляют 3,9 г 1,2,3,4,6-пента-O-ацетил-D-глюкопиранозы и нагревают в течение 2 ч до 140-150° при непрерывном перемешивании. По истечении 2 часов реакционную массу охлаждают до 60°, растворяют в хлороформе (20 мл) и хлороформный раствор промывают 0,1 н серной кислотой (10 мл × 2 раза), 0,1 н едким натром (10 мл × 2 раза) и водой (10 мл × 2-3 раза) для удаления избытка п-крезола и алюминия. Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия. Затем хлороформ отгоняют. Маслообразный остаток перекристаллизовывают из спирта. Выпадают белые кристаллы 4-метилфенил-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-D-глюкопиранозида. Осадок отфильтровывают.

К суспензии, содержащей 2 г 4-метилфенил-2,3,4,6-тетра-O-α-ацетил-D-глюкопиранозида в 5 мл абсолютного метанола, добавляют 0,5 мл 2 н раствора метилата натрия, смесь взбалтывают до полного растворения осадка, затем оставляют при 5°C на 18 ч. Через 15-20 мин наблюдается выделение кристаллов П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозида. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 14%.

ЯМР-спектры заявляемого средства:

Спектр ЯМР ¹H (DMSO), δ, м.д,: 1.63 (3H, с, CH₃), 3.14-3.30 (4H, м, H-2′, H-3′, H-4′, H-5′); 3.66 (2H, д, Н-6′a, J=11.4 Гц); 4.82 (1H, д, H-1′, J=6.9 Гц); 6.96 (3H, м, H-2, H-4. H-6); 7.26 (2H, м, H-3, H-5). Не указан сигнал протона H-6′b, перекрывается сигналом растворителя.

Спектр ЯМР ¹³C, (DMSO), δ, м.д.: 25.1 (CH₃), 60.7 (CH₂, C6′); 69.2 (CH, C-4′); 73.3 (CH, C-2′); 76.6 (CH, C-3′); 77.1 (CH, C-5′); 100.5 (CH, C-1′); 116.2 (2CH, C-2, C-6); 121.8 (CH, C-4); 129.1 (2CH, C-3, C-5); 158.0 (CH, C-1).

Спектры ЯМР ¹H, ¹³C записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Bruker (Германия) внутренний стандарт - ГМДС, в качестве растворителя использовали дейтерированный ацетон. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius фирмы Boetius (Германия).

Полученное средство характеризуется следующими свойствами: белые кристаллы. Растворим в воде, спирте, хлороформе.

Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Активность средства оценивали на 12 лабораторных крысах-самках массой 200-220 грамм. В начале эксперимента были определены исходные показатели диуреза, а также содержание натрия и калия в моче подопытных животных. Концентрацию ионов в моче определяли методом пламенной фотометрии на анализаторе ФПА-2-01 (Россия). Исследуемые вещества вводили крысам внутрижелудочно в течение семи дней в дозе 54 мкмоль/кг. Ежесуточно у экспериментальных животных измеряли объем выделенной мочи. Результаты экспериментальных исследований обрабатывали статистическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (P) был меньше 0,05.

В таблице представлена сравнительная характеристика диуретической активности П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозида. Диуретическая активность П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозида в дозе 54 мкмоль/кг

Как видно из таблицы 1, введение соединения по изобретению увеличивало суточный диурез в 1,5 и более раза, по сравнению с контролем. Экскреция ионов натрия и калия под влиянием соединения по изобретению существенно уменьшилась начиная с 3 дня эксперимента.

Таким образом, заявляемое средство обладает выраженной диуретической активностью и применимо для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома.

Таблица 1. Средство, обладающее мочегонным действием День введения исследуемого вещества Показатели функции почек Суточный диурез Экскреция натрия Экскреция калия Контроль 2,42±0,33 29,71±9,66 451,41±45,27 1 день 3,93±0,53* 33,33±10,44 618,33±69,25 P<0,05 P<0,05 2 день 4,38±0,54* - - P<0,01 3 день 4,34±0,55* 9,49±1,59 321,67±41,14* P<0,01 P<0,05 P<0,05 4 день 4,44±0,51* - - P<0,01 5 день 3,84±0,71 9,19±2,00* 315,53±49,54* P<0,05 P<0,05 6 день 3,76±0,70 - - 7 день 5,17±0,68* 7,96±0,83 398,99±33,68 P<0,01 P<0,05 Примечание. Звездочка - различие достоверно по сравнению с контролем.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием, обладающего высокой диуретической и низкой салуретической активностью. 1 табл., 1 пр.

Применение П-метил-фенил-O-D-глюкопиранозида формулы

в качестве средства, обладающего мочегонным действием.