СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ МОЧЕГОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/7004 A61P7/10 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

В настоящее время особенно остро существует потребность в разработке мочегонных средств, обладающих высокой диуретической активностью и при этом низкой токсичностью. Особый интерес представляет создание лекарственного средства, которое имеет диуретическую и не влияет на выделение почками ионов натрия, калия, магния.

Известно средство, обладающее мочегонным действием, а именно этакриновая кислота, которую используют в качестве селективного антагониста натрий-калий-хлортранспортера (NKCC).

Недостатком этакриновой кислоты является высокая токсичность, а также отсутствие диуретического действия у животных, например, у крыс (Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсико-аллергические аспекты - Новосибирск: ЦЭРИС, 2003. - 224 с.).

Наиболее близким по достигаемому результату является средство, обладающее мочегонным действием, а именно фуросемид.

Недостатком фуросемида в первую очередь является салуретическая активность. Как и все петлевые диуретики, фуросемид угнетает реабсорбцию в почечных канальцах натрия, калия и хлоридов. Помимо этого фуросемид вызывает такие метаболические нарушения как гипокалиэмия, гипохлорэмический алкалоз, гипергликэмия, гиперурикэмия (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков - М.: Медицинская книга, 2000. - 256 с.).

Техническим результатом заявляемого средства является расширение арсенала средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения.

Технический результат достигается тем, что применяют Фенил-α-О-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием.

Описание изобретения

Заявляемое средство представляет собой Фенил-α-O-D-глюкопиранозид, следующей формулы:

Данный гликозид синтезирован сплавлением с алюминием. Структуру доказывали ЯМР. Ацильную защиту снимали этилатом натрия.

Заявляемое средство получают следующим образом: в трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают 0,2 г алюминиевой фольги, эквимолярное количество фенола и нагревают при 120-130° 1,5 ч до полного растворения алюминия. К полученному феноляту алюминия прибавляют 3,9 г 1,2,3,4,6-пента-O-ацетил-D-глюкопиранозы и нагревают в течение 2 ч до 140-150° при непрерывном перемешивании. По истечении 2 часов реакционную массу охлаждают до 60°, растворяют в хлороформе (20 мл) и хлороформный раствор промывают 0,1 н серной кислотой (10 мл ×2 раза), 0,1 н едким натром (10 мл ×2 раза) и водой (10 мл ×2-3 раза) для удаления избытка фенола и алюминия. Хлороформным слой сушат над сульфатом натрия. Затем хлороформ отгоняют. Маслообразной остаток перекристаллизовывают из спирта. Выпадают белые кристаллы фенил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-D-глюкопиранозида. Осадок отфильтровывают.

К суспензии, содержащей 2 г фенил-2,3,4,6-тетра-O-α-ацетил-D-глюкопиранозида в 5 мл абсолютного метанола, добавляют 0,5 мл 2н раствора метилата натрия, смесь взбалтывают до полного растворения осадка, затем оставляют при 5° на 18 ч. Через 15-20 мин наблюдается выделение кристаллов фенил-O-D-глюкопиранозида. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 12%.

ЯМР-спектры заявляемого средства:

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO), δ, м.д.: 3.13-3.33 (4Н, м, Н-2', Н-3', Н-4', Н-5'); 3.66 (2Н, д, Н-6' а, J=11.4 Гц); 4.83 (1H, д, Н-1', J=6.9 Гц); 6.96 (3Н, м, H-2, H-4. H-6); 7.26 (2Н, м, Н-3, Н-5). Не указан сигнал протона H-6'b, перекрывается сигналом растворителя.

Спектр ЯМР ¹³С, (DMSO), δ, м.д.: 60.7 (СН₂, С6'); 69.7 (СН, С-4'); 73.2 (СН, С-2'); 76.6(СН, С-3'); 77.1 (СН, С-5'); 100.3 (СН, С-1'); 116.2 (2СН, С-2, С-6); 121.8 (СН, C-4); 129.4 (2СH, С-3, C-5); 157.1 (СH, С-1).

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Bruker (Германия) внутренний стандарт - ГМДС, в качестве растворителя использовали дейтерированный ацетон. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius фирмы Boetius (Германия).

Полученное средство характеризуется следующими свойствами: белые кристаллы. Растворим в воде, спирте, хлороформе.

Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Активность средства оценивали на 12 лабораторных крысах-самках массой 200-220 грамм. В начале эксперимента были определены исходные показатели диуреза, а также содержание натрия и калия в моче подопытных животных. Концентрацию ионов в моче определяли методом пламенной фотометрии на анализаторе ФПА-2-01 (Россия). Исследуемые вещества вводили крысам внутрижелудочно в течение семи дней в дозе 54 мкмоль/кг. Ежесуточно у экспериментальных животных измеряли объем выделенной мочи. Результаты экспериментальных исследований обрабатывали статистическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (Р) был меньше 0,05.

В таблице представлена сравнительная характеристика диуретической активности Фенил-α-О-D-глюкопиранозида. Диуретическая активность Фенил-α-О-D-глюкопиранозида в дозе 54 мкмоль/кг

Как видно из таблицы 1, введение соединения по изобретению увеличивало суточный диурез в 2 и более раза по сравнению с контролем. Экскреция ионов натрия под влиянием соединения по изобретению имела тенденцию к увеличению, однако все полученные изменения по сравнению с контролем были статистически не достоверны. Экскреция ионов калия увеличилась в не более чем в 3 раза по сравнению с контролем на протяжении всего эксперимента.

Таким образом, заявляемое средство обладает высокой диуретической, низкой салуретической активностью и применимо для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензии, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома.

Предложено лекарственное средство мочегонного действия группы акваретиков Фенил-α-О-D-глюкопиранозид. Средство может быть использовано для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, так как усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков. Средство имеет высокую диуретическую и низкую салуретическую активность в отличие от существующих мочегонных средств и расширяет арсенал средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения. Средство применимо для лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся гипергидратацией и развитием отечного синдрома. 1 табл.

Применение Фенил-α-О-D-глюкопиранозида формулы

в качестве средства, обладающего мочегонным действием.