СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ МОЧЕГОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/7004 A61P7/10 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

В настоящее время особенно остро существует потребность в разработке мочегонных средств, обладающих высокой диуретической активностью и при этом низкой токсичностью. Особый интерес представляет создание лекарственного средства, которое имеет диуретическую и не влияет на выделение почками ионов натрия, калия, магния.

Известно средство, обладающее мочегонным действием, а именно этакриновая кислота, которую используют в качестве селективного антагониста натрий-калий-хлортранспортера (NKCC).

Недостатком этакриновой кислоты является высокая токсичность, а также отсутствие диуретического действия у животных, например, у крыс. (Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсико-аллергические аспекты - Новосибирск.: ЦЭРИС, 2003. - 224 с.).

Наиболее близким по достигаемому результату является средство, обладающее мочегонным действием, а именно фуросемид.

Недостатком фуросемида в первую очередь является салуретическая активность. Как и все петлевые диуретики, фуросемид угнетает реабсорбцию в почечных канальцах натрия, калия и хлоридов. Помимо этого фуросемид вызывает такие метаболические нарушения как гипокалиэмия, гипохлорэмический алкалоз, гипергликэмия, гиперурикэмия (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков. - М.: Медицинская книга, 2000. - 256 с.).

Техническим результатом заявляемого средства является расширение арсенала средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения.

Технический результат достигается тем, что применяют 2-нафтил-О-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием.

Описание изобретения

Заявляемое средство представляет собой 2-нафтил-O-D-глюкопиранозид, следующей формулы:

Гликозид получен с помощью ацетобромглюкозы в водном ацетоне. Структуру доказывали методом ЯМР. Ацильную защиту снимали метилатом натрия. Препаративный выход: 10,3%.

Заявляемое средство получают следующим образом: К 0,0012 моль (20% избыток по отношению к 2-нафтолу) ацетобромглюкозы, растворенной в 5 мл ацетона. Затем добавляют 0,001 моль 2-нафтола и эквимолярное количество 1.1 н. NaOH. Оставляют реакционную массу на 24 часа при комнатной температуре. Затем отгоняют ацетон под вакуумом. Проводят экстракцию CHCl₃ (3×20 мл), промывают 20 мл 1,1н щелочи. Хлороформный раствор сушат над хлоридом кальция. После чего хлороформ отгоняют. Маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Кристаллы 2-нафтил2,3,4,6-тетра-О-β-ацетил-D-глюкопиранозида отфильтровывают.

К суспензии, содержащей 2 г 2-нафтил2,3,4,6-тетра-O-β-ацетил-D-глюкопиранозида в 5 мл абсолютного метанола, добавляют 0,5 мл 2н. раствора метилата натрия, смесь взбалтывают до полного растворения осадка, затем оставляют при 5° на 18 ч. Через 15-20 мин наблюдается выделение. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 7,6%.

ЯМР-спектры заявляемого средства:

Спектр ЯМР ¹H (DMSO), δ, м.д,: 3.31-3.52 (6Н, м, H-2′ H-3′, H-4′, H-5′, H-6′a, Н-6′b); 5.01 (1Н, м, H-1′); 7.24 (1Н, дд, H-2, J=9.0, 2.1 Гц); 7.42 (1Н, т, H-6, J=7.5 Гц); 7.43 (2Н, м, H-2, H-7), 7.77 (3H, м, H-3, H-5, H-8).

Спектр ЯМР ¹³C, (DMSO), δ, м.д.: 61.7 (CH₂, С6′); 69.7 (CH, C-4′); 73.3 (СН, C-2′); 76.7 (СН, C-3′′); 77.1 (СН, C-5′); 100.5 (СН, C-1′); 110.4 (СН, C-10); 118.8 (СН, C-2); 124.1 (СН, C-6); 127.0(СН, C-7); 127.6 (2×СН, C-5, C-8); 129.1(СН, C-3); 129.2(СН, C-4); 134.0 (СН, C-9); 155.2 (C, C-1).

Спектры ЯМР ¹H, ¹³C записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Bruker (Германия) внутренний стандарт - ГМДС, в качестве растворителя использовали дейтерированный ацетон. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius фирмы Boetius (Германия).

Полученное средство характеризуется следующими свойствами: белые кристаллы. Растворим в воде, спирте, хлороформе.

Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Активность средства оценивали на 12 лабораторных крысах-самках массой 200-220 грамм. В начале эксперимента были определены исходные показатели диуреза, а также содержание натрия и калия в моче подопытных животных. Концентрацию ионов в моче определяли методом пламенной фотометрии на анализаторе ФПА-2-01 (Россия). Исследуемые вещества вводили крысам внутрижелудочно в течение семи дней в дозе 54 мкМоль/кг. Ежесуточно у экспериментальных животных измеряли объем выделенной мочи. Результаты

экспериментальных исследований обрабатывали статистическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (Р) был меньше 0,05.

В таблице представлена сравнительная характеристика диуретической активности 2-нафтил-O-D-глюкопиранозида. Диуретическая активность 2-нафтил-O-D-глюкопиранозида в дозе 54 мкМоль/кг.

Как видно из таблицы 1, введение соединения по изобретению увеличивало суточный диурез 2,5 и более раз, по сравнению с контролем. Экскреция ионов натрия и калия не изменялась.

Таким образом, заявляемое средство обладает выраженной диуретической активностью и применимо для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома.

Таблица 1. Средство, обладающее мочегонным действием День введения исследуемого вещества Показатели функции почек Суточный диурез Экскреция натрия Экскреция калия Контроль 4,00±0,45 5,38±0,78 300,43±41,60 1 день 10,34±1,9* Р<0,01 6,29±1,35 246,83±21,58 2 день 9,21±2,77* Р<0,05 - - 3 день 12,5±2,5* Р<0,01 8,67±2,89 384,90±50,13 4 день 13,24±2,72* Р<0,01 - - 5 день 12,56±2,16* Р<0,01 6,49±1,44 279,20±31,00 6 день 12,58±2,46* Р<0,01 - - 7 день 13,2±2,35* Р<0,01 9,8±3,00 350,80±32,70 Примечание. Звездочка - различие достоверно по сравнению с контролем.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению 2-нафтил-О-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием, обладающего высокой диуретической и низкой салуретической активностью. 1 табл., 1 пр.

Применение 2-нафтил-О-D-глюкопиранозида формулы:

в качестве средства, обладающего мочегонным действием.