СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ МОЧЕГОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/7004 A61P7/10 

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков, и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

В настоящее время особенно остро существует потребность в разработке мочегонных средств, обладающих высокой диуретической активностью и при этом низкой токсичностью. Особый интерес представляет создание лекарственного средства, которое имеет диуретическую и не влияет на выделение почками ионов натрия, калия, магния.

Известно средство, обладающее мочегонным действием, а именно этакриновая кислота, которую используют в качестве селективного антагониста натрий-калий-хлортранспортера (NKCC).

Недостатком этакриновой кислоты является высокая токсичность, а также отсутствие диуретического действия у животных, например, у крыс.(Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсико-аллергические аспекты - Новосибирск.: ЦЭРИС, 2003. - 224 с.).

Наиболее близким по достигаемому результату является средство, обладающее мочегонным действием, а именно фуросемид.

Недостатком фуросемида в первую очередь является салуретическая активность. Как и все петлевые диуретики, фуросемид угнетает реабсорбцию в почечных канальцах натрия, калия и хлоридов. Помимо этого фуросемид вызывает такие метаболические нарушения, как гипокалиэмия, гипохлорэмический алкалоз, гипергликэмия, гиперурикэмия (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков - М.: Медицинская книга, 2000. - 256 с.).

Техническим результатом заявляемого средства является расширение арсенала средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения.

Технический результат достигается тем, что применяют 4-нитро-фенил-O-D-глюкопиранозид в качестве средства, обладающего мочегонным действием.

Описание изобретения

Заявляемое средство представляет собой 4-нитро-фенил-О-О-глюкопиранозид следующей формулы:

Гликозид был получен с помощью ацетобромглюкозы в водном ацетоне. Структуру доказывали методом ЯМР. Ацильную защиту снимали метилатом натрия. Препаративный выход: 10,3%.

Заявляемое средство получают следующим образом: К 0,0012 моль (20% избыток по отношению к п-нитрофенолу) ацетобромглюкозы, растворенной в 5 мл ацетона. Затем добавляют 0,001 моль п-нитрофенола и эквимолярное количество 1.1 н. МаОН. Оставляют реакционную массу на 24 часа при комнатной температуре. Затем отгоняют ацетон под вакуумом. Проводят экстракцию CHCl₃ (3×20 мл), промывают 20 мл 1,1 н. щелочи. Хлороформный раствор сушат над хлоридом кальция. После чего хлороформ отгоняют. Маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Кристаллы 4-нитрофенил-2,3,4,6-тетра-O-β-ацетил-D-глюкопиранозида отфильтровывают.

К суспензии, содержащей 2 г 4-нитрофенил-2,3,4,6-тетра-D-β-ацетил-D-глюкопиранозида в 5 мл абсолютного метанола, добавляют 0,5 мл 2 н. раствора метилата натрия, смесь взбалтывают до полного растворения осадка, затем оставляют при 5 (на 18 ч. Через 15-20 мин наблюдается выделение. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 16%.

ЯМР-спектры заявляемого средства:

Спектр ЯМР ¹H (D₂O), δ, м.д.: 3.42-3.70 (5Н, м, Н-2', Н-3', Н-4', Н-5', Н-6'b); 3.84 (1Н, д, Н-6'a, J=12.0 Гц); 5.1 (1Н, м, Н-1'); 7.13 (2Н, д, J=8.1 Гц, Н-2, Н-6); 8.14 (2Н, д, Н-3, Н-5, J=8.4 Гц).

Спектр ЯМР ¹³С, (D₂O), δ, м.д.: 60.4 (СН₂, С6'); 69.3 (СН, С-4'); 72.7 (СН, С-2'); 75.5 (СН, С-5'), 76,2 (СН, С-3'); 99.4(СН, С-1'); 116.4 (2×СН, С-2, С-6); 126.0 (2×СН, С-3, С-5); 142.42(С, С-4); 161.7 (С, С-1).

Спектры ЯМР ¹H, ¹³С записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Bruker (Германия) внутренний стандарт - ГМДС, в качестве растворителя использовали дейтерированный ацетон. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius из фирмы Boetius (Германия).

Полученное средство характеризуется следующими свойствами:

белые кристаллы. Растворимо в воде, спирте, хлороформе.

Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Активность средства оценивали на 12 лабораторных крысах-самках массой 200-220 грамм. В начале эксперимента были определены исходные показатели диуреза, а также содержание натрия и калия в моче подопытных животных. Концентрацию ионов в моче определяли методом пламенной фотометрии на анализаторе ФПА-2-01 (Россия). Исследуемые вещества вводили крысам внутрижелудочно в течение семи дней в дозе 54 мкмоль/кг. Ежесуточно у экспериментальных животных измеряли объем выделенной мочи. Результаты экспериментальных исследований обрабатывали статистическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (Р) был меньше 0,05.

В таблице представлена сравнительная характеристика диуретической активности 4-нитро-фенил-О-D-глюкопиранозида. Диуретическая активность 4-нитро-фенил-О-D-глюкопиранозида в дозе 54 мкмоль/кг.

Как видно из таблицы 1, введение соединения по изобретению увеличивало суточный диурез в 1,5 и более раза по сравнению с контролем. Экскреция ионов натрия и калия под влиянием соединения по изобретению существенно уменьшилась начиная с 3 дня эксперимента.

Таким образом, заявляемое средство обладает выраженной диуретической активностью и применимо для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома.

Таблица 1. Средство, обладающее мочегонным действием День введения исследуемого вещества Показатели функции почек Суточный диурез Экскреция натрия Экскреция калия Контроль 2,42±0,33 29,71±9,66 451,41±45,27 1 день 3,93±0,53* 33,33±10,44 618,33±69,25   Р<0,05 Р<0,05   2 день 4,38±0,54*       Р<0,01 ---- ---- 3 день 4,34±0,55* 9,49±1,59 321,67±41,14*   Р<0,01 Р<0,05 Р<0,05 4 день 4,44±0,51*       Р<0,01 ---- ---- 5 день 3,84±0,71 9,19±2,00* 315,53±49,54*     Р<0,05 Р<0,05 6 день 3,76±0,70 ---- ---- 7 день 5,17±0,68* 7,96±0,83 398,99±33,68   Р<0,01 Р<0,05   Примечание. Звездочка - различие достоверно по сравнению с контролем.

Предложено лекарственное средство мочегонного действия группы акваретиков, 4-нитро-фенил-O-D-глюкопиранозид. Средство может быть использовано для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, так как усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков. Средство имеет высокую диуретическую и низкую салуретическую активность, в отличие от существующих мочегонных средств, и расширяет арсенал средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения. Средство применимо для лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся гипергидратацией и развитием отечного синдрома. 1 табл.

Применение 4-нитро-фенил-O-D-глюкопиранозида формулы

в качестве средства, обладающего мочегонным действием.