1-(4-ЭТИЛФЕНИЛ)-2-[3-(4-ЭТИЛФЕНИЛ)-2-(1Н)-ХИНОКСАЛИНИЛИДЕН]-1-ЭТАНОН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2014 года по МПК C07D241/44 A61K31/498 A61P29/00 

Изобретения относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 1-арил-2-[3-арил-2-(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанонов, а именно к 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанону (1) формулы:

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 3-дибензоилметилен-2-хиноксалон (2), проявляющий анальгетическую активность [Трапезникова Н.Н., Козьминых Е.Н., Козьминых Е.Н., Игидов Н.М., Козьминых В.О., Махмудов P.P. Взаимодействие 4-бензоил-5-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с некоторыми 1,2-X,N (X=O,S,N)-бинуклеофилами / Деп. ВИНИТИ 16.10.01 №2172. В. 2001] формулы:

В качестве этанола сравнения анальгетической активности взят метамизол натрия [М.Д.Машковский Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с.164].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 1-арил-2-[3-арил-2-(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанонов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ранее неописанного 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанона, который обладает анальгетической активностью.

Заявляемое соединение (1) синтезируют взаимодействием 1,4-бис(4-этилфенил)бут-2-ин-1,4-диона с о-фенилендиамином в среде ацетонитрила с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединения (1). К раствору 2,9 г (0.01 моль) 1,4-бис(4-этилфенил)бут-2-ин-1,4-диона в 10 мл абсолютного ацетонитрила добавляли 1.08 г (0.01 моль) о-фенилендиамина в 10 мл абсолютного ацетонитрила, доводили до кипения, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 3,53 г (93%). Т.пл. 162-3°С. (ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3027 ш (NH), 1595 ш (С=О). Спектр ЯМР ¹H, (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1.18-1.33 гс (6Н, 2СН₃), 2.63-2.80 с (4Н, 2СН₂), 6.41 с (1Н, =СН), 7.21-7.87 гс (12Н, 3C₆H₄), 15.80 с (1Н, NH). Найдено, %: С 82.10, Н 6.36, N 7.31. C₂₆H₂₄N₂O. Вычислено, %: С 82.07, Н 6.36, N 7.36.

Полученное соединение (1) представляет собой ярко-оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острая токсичность соединения (1). Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения (1) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С.27-32].

Для исследуемого соединения (1) ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение (I) относят к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - с.196].

Пример 3. Аналитическая активность соединения (1). Анальгетическую активность соединения (1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S.409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия [М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с.164]. Результаты испытаний представлены в таблице.

Анальгетическая активность и острая токсичность соединений (1-2) Соединения Доза, мг/кг ЛД₅₀, мг/кг Латентный период оборонительного рефлекса, с 2 часа Контроль 2% крахмальная слизь - - 10,20±0,37 Метамизол натрия 93 [ЕД₅₀]   16,33±3,02 1 50 >1500 24,80±3,11 2 50 >1000 21,4±1.94

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную анальгетическую активность, практически не токсично. Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Изобретения относится к области органической химии, а именно к 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанону формулы (1):

.

Технический результат: получено новое соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, которое может найти применение в медицине. 3 пр., 1 табл.

1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанон формулы (1):

обладающий анальгетической активностью.