N-(5-БРОМПИРИДИЛ)АМИДЫ 4-АРИЛ-4-ОКСО-2-(ОКСО-1,2-ДИФЕНИЛЭТИЛИДЕНГИДРАЗИНО)БУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК C07D213/81 A61K31/44 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям класса 2-гидразоно-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно К-(5-бромпиридил)амиды 4-арил-4-оксо-2-(оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)бутановые кислоты.

Известны в практической медицине препараты ортофен и метамизол натрия, аналогичны по фармакологическому действию предлагаемым соединениям (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: ООО «Новая волна», 2010. С. 175, 164).

Наиболее близким аналогом по структуре к предлагаемым соединениям является 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота формулы III,

(Патент 2 348 613 РФ, №2006144008/0; опубл. 10.03.2009.)

Технической задачей изобретение является синтез новых веществ с более высоким анальгетическим эффектом и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением N-(5-бромпиридил)амидов 4-арил-4-оксо-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиден-гидра-зоно)бутановых кислот, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения (1-3) синтезируют взаимодействием 5-арил-3-[(1,2-дифенил-2-оксоэтилиден)гидразоно]-3Н-фуран-2-онов с 2-амино-5-бромпиридином в среде абсолютного толуола при кипячении в течение часа с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Ниже приводим примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Получение N-(5-бромпиридил)амида 4-(4-метилфенил)-4-оксо-(2-оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)бутановых кислоты (соединение формулы I). К раствору 3,94 г (0,01 моль) 5-(4-метилфенил)-3-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиден)гидразоно-3Н-фуран-2-онов в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,73 г (0,01 моль) 2-амино-5-бромпиридина и выдерживают при кипячении в толуоле 1 час. Смесь охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 5,06 г (89,1%). T.пл. 133-135°C. Найдено, %: С 63,80; H 4,09; N 9,83; O 13,08; S 6.55 C₃₀H₂₃Br_N4O₃. Вычислено, %: C 63,50; H 4,09; N 9,87. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3351.7 (CONH), 1677 (CONH), 1605.6(C=O_кетон). Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), CDCl₃, ГМДС, δ, м.д.): 2,42 (с, 3H, Me), 4,61 (с, 2H, CH₂), 7,2-8,25 (м, 17H, аром.), 8,9 (с, 1H, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение N-(5-бромпиридил)амида 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-(2-оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)бутановых кислоты (соединение формулы II). К раствору 4,10 г (0,01 моль) 5-(4-метилфенил)-3-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиден)гидразоно-3Н-фуран-2-онов в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,73 г (0,01 моль) 2-амино-5-бромпиридина и выдерживают при кипячении в толуоле 1 час. Смесь охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 5,42 г (93,1%). T.пл. 176-177°C. Найдено, %: C 61,80; H 4,93; N 9,64; C₃₀H₂₃BrN₄O₄. Вычислено, %: C 61,76; H 3,97; N 9,60. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3373.7 (CONH), 1679 (CONH), 1607.8(C=O_кетон.). Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), CDCl₃, ГМДС, δ, м.д.): 3,88 (с, 3H, Me), 4,61 (c, 2H, CH₂), 6,95-8,25 (м, 17H, аром.), 8,92 (с, 1H, NH).

Полученное соединение 2 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получение N-(5-бромпиридил)амида 4-оксо-(2-оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)-4-(4-хлорфенил)бутановых кислоты (соединение формулы III). К раствору 4,14 г (0,01 моль) 3-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразоно)-5-(4-хлорфенил)-3H-фуран-2-онов в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,73 г (0,01 моль) 2-амино-5-бромпиридина и выдерживают при кипячении в толуоле 1 час. Смесь охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 5,46 г (93,2%). T.пл. 135-136°C. Найдено, %: C 59,31; H 4,47; N 9,54; C₂₃H₂₀BrN₄O₃. Вычислено, %: C 59,25; H 3,43; N 9,53. ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3384.3 (CONH), 1688.9 (CONH), 1612.4(C=O_кетон.). Спектр ЯМР ¹H (Varian Mercury 300 (300 MHz), DMSO-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 4,77 (с, 2H, CH₂), 6,95-8,25 (м, 17H, аром.), 9,23 (с, 1H, NH).

Полученное соединение 3 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 4. Биологическая активность соединений (соединение формулы I-III). Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений (1-3) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдения в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственной фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25, 12, 97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С. 27-32].

Для исследования соединений (1-3) ЛД₅₀ составляет>2000 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения (1-3) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Сапоцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическая активность соединения (1-3) изучена на беспородных мышах (самках) массой 18-20 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A metod for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodum. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л. Беленький, Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963. -С. 152). Эффект считали достоверным при р<0,05.

Исследуемые соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 часа до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания мышей на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия и ортофеном. Результаты исследований анальгетической активности приведены в таблице.

Анальгетическая активность и острая токсичность соединений (1-3) Соединения Доза, мг/кг ЛД₅₀, мг/кг, Латентный период оборонительного рефлекса, с 2 часа контроль - - 10,0 Аналогом по фармакологическому действию Ортофен 10[ЕД₅₀] 74 26,2 Аналогом по фармакологическому действию Метамизол натрия 74[ЕД₅₀] 3300 16,33 Структурный аналог Патент 2348613 50 1000 37,5±1,4 1 50 >2000 26,20±2,44^∗∗ 2 50 >2000 26,60±2,75^∗ 3 50 >2000 28,40±4,76^{∗∗ ∗}=р<0,05,
^∗∗р<0,01  

Как видно из таблицы, соединения формулы I-III обладают выраженной анальгетической активностью в концентрации 50 мг/кг, что практически в два раза превышают анальгетический эффект эталона метамизола натрия. Кроме того, выявленная анальгетическая активность соединений I-III составляет (26,2-28,40 с), по сравнению с ортофеном по латентному оборонительному рефлексу находится с ним на одном уровне.

Вещества - N-(5-бромпиридил)амида 4-(4-метилфенил)-4-оксо-(2-оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)бутановых кислоты, N-(5-бромпиридил)амида4-(4-метоксифенил)-4-оксо-(2-оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)бутановых кислоты и N-(5-бромпиридил)амида 4-оксо-(2-оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)-4-(4-хлорфенил)бутановых кислоты относятся к малотоксичным в соответствии с принятой классификацией (Измеров Н.Ф., Сапоцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. Справочник. М., 1977. - С.196). Гибель животных наблюдалась при введении доз>2000 мг/кг в брюшную полость белым мышам.

Как видно из таблицы, соединения проявляют выраженную анальгетическую активность в течение всего периода наблюдения. Кроме того, соединения 1-3 показали значительную анальгетическую активность, что превышает таковую у эталона сравнения.

В связи с тем, что вещества формул I-III обладают выраженным анальгетическим эффектом, они могут найти применение в практической медицине.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным N-(5-бромпиридил)амида 4-арил-4-оксо-2-(оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)бутановой кислоты, общей формулы

обладающим анальгетической активностью. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезной биологической активностью. 1 табл., 4 пр.

N-(5-бромпиридил)амиды 4-арил-4-оксо-2-(оксо-1,2-дифенилэтилиденгидразоно)бутановые кислоты, общей формулы:

обладающие анальгетической активностью.