Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 644 161

(13)

(51)

МПК

C07D207/38(2006-01-01)

A61K31/402(2006-01-01)

A61P29/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2016110223, 2016-03-21

(24)

Дата начала отсчета патента

2016-03-21

(22)

дата подачи заявки

2016-03-21

(45)

опубликовано

2018-02-08

(72)

авторы

Гейн Владимир ЛеонидовичБобровская Ольга ВасильевнаКовтоногова Ирина ВалерьевнаЧащина Светлана ВикторовнаЯковлев Игорь Борисович

(73)

патентообладатели

Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Государственная Фармацевтическая Академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации Впо Пгфа Минздрава России)

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Gein, VLet alГейн В.Ли др., "СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ 1-(4-АМИНОСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)-5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ." Химико-фармацевтический журнал, 2013, т.47.

Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов Российский патент 2018 года по МПК C07D207/38 A61K31/402 A61P29/00

Описание патента на изобретение RU2644161C2

Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов указанной формулы:

что позволяет предположить возможность их использования в медицине в качестве лекарственных средств при болях различного происхождения.

Ближайшими аналогами по структуре являются 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацетил(бензоил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (IV-XV) [Синтез и антибактериальная активность 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Т.Ф. Одегова, К.А. Ткаченко [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, №7. - С. 31-33].

Структурные аналоги (IV-XV) не изучены на наличие анальгетической активности и токсичности.

В медицинской практике широко используются метамизол-натрий (анальгин) и нимесулид, аналогичные по фармакологическому действию заявляемым соединениям (I-III), которые взяты нами в качестве эталонов сравнения [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - С. 159-160, 179].

Целью изобретения является поиск соединений в ряду 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов, обладающих высоким анальгетическим эффектом и низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается проведением биологических испытаний 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов (I-III) [Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, И.В. Ковтоногова, О.В. Бобровская [и др.] // Журн. общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 2. - С. 271-274] на животных и анализом результатов опытов.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) соединений (I-III) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 24-30 г. Для определения средней летальной дозы использован экспресс-метод Прозоровского В.Б. [Прозоровский B.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - C. 497-502]. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С. 27-32].

Установлено, что ЛД₅₀ соединений (I-III) составляет от 1200 (1000÷1500) до 1710 (1200÷2500) мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединения (I-III) относятся к малотоксичным веществам [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197].

Анальгетическую активность соединений определяли на беспородных мышах массой 18-22 г по методике «уксусных корчей» [Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012. - 197 с.]. Уксусную кислоту вводили в виде 0,75%-ного раствора внутрибрюшинно в левую подвздошную область в объеме 0,2 мл (0,1 мл/10 г массы тела), подсчет «корчей» начинали сразу и производили в течение 15 мин. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальном растворе в правую подвздошную область в дозе 50 мг/кг за 30 мин до введения уксусной кислоты. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» по сравнению с контрольными животными. В качестве эталона сравнения использовали метамизол-натрий (анальгин) и нимесулид.

Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при р<0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106].

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (I-III) обладают выраженной анальгетической активностью в дозе 50 мг/кг и превосходят активность метамизола-натрия примерно в два раза в этой же дозе по методике «уксусных корчей». Кроме того, соединения (I-III) оказывают анальгезирующее действие, сравнимое с действием нимесулида.

Следовательно, заявляемые соединения (I-III) могут найти применение в медицине в качестве анальгетических лекарственных средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Синтез и антибактериальная активность 1-(4-аминосульфонилфенил)-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Т.Ф. Одегова, К.А. Ткаченко [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, №7. - С. 31-33.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - С. 159-160, 179.

3. Синтез 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, И.В. Ковтоногова, О.В. Бобровская [и др.] // Журн. общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 2. - С. 271-274.

4. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41. - №4. - С. 497-502.

5. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25.12.97 / Вестн. фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С. 27-32.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

7. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. А.Н. Миронов - М.: Гриф и К, 2012. - 197 с.

8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград - 1963. - С. 81-106.

Похожие патенты RU2644161C2

название	год	авторы	номер документа
Применение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов в качестве анальгетических средств	2023	Гейн Владимир Леонидович Пастухова Евгения Валерьевна Чащина Светлана Викторовна	RU2816900C1
5-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-4-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЯ	2009	Левандовская Елена Болеславовна Гейн Владимир Леонидович Сыропятов Борис Яковлевич Вычегжанина Виктория Николаевна Ковалева Марина Юрьевна Данилова Наталия Владимировна	RU2429229C1
Применение 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью	2023	Горгопина Екатерина Владимировна Замараева Татьяна Михайловна Рудакова Ирина Павловна Гейн Владимир Леонидович	RU2811249C1
Применение 4-[1-(4-метилфенил)аминоэтилиден]-5-фенил-1-цианометилтетрагидропиррол-2,3-диона в качестве анальгетического средства	2023	Гейн Владимир Леонидович Булдакова Евгения Анатольевна Гейн Оксана Николаевна	RU2806330C1
Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие	2019	Гейн Владимир Леонидович Горгопина Екатерина Владимировна Замараева Татьяна Михайловна Рудакова Ирина Павловна Дозморова Наталья Викторовна	RU2717246C1
Применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью	2022	Гейн Владимир Леонидович Замараева Татьяна Михайловна Рудакова Ирина Павловна	RU2785688C1
Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью	2022	Гейн Владимир Леонидович Замараева Татьяна Михайловна Рудакова Ирина Павловна	RU2793550C1
Применение 4-гидрокси-4-метил-2-(3-нитрофенил)-6-(2-(2,4-динитрофенил)гидразоно)циклогексан-1,3-дикарбоксамида в качестве средства, проявляющего анальгетическую активность	2022	Гейн Владимир Леонидович Носова Наталья Владимировна Махмудов Рамиз Рагибович Лежнина Дарья Дмитриевна	RU2786808C1
Серебряные соли 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов, проявляющие противомикробную активность	2019	Гейн Владимир Леонидович Бобровская Ольга Васильевна Селиверстов Григорий Владимирович Новикова Валентина Васильевна Махмудов Рамиз Рагибович	RU2698328C1
N-(2-ТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-(2-ОКСО-3-ИНДОЛИНИЛИДЕН)ГИДРАЗИНО-4-ОКСО-4-ФЕНИЛ-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ	2008	Пулина Наталья Алексеевна Юшков Владимир Викторович Собин Федор Владимирович Одегова Татьяна Федоровна Вахрин Михаил Иванович Яценко Константин Вячеславович Федоренко Елена Николаевна	RU2401837C2

Реферат патента 2018 года Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов

Изобретение относится к новым анальгетическим средствам на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов. Анальгетическая активность соединений I-III превосходит активность метамизола-натрия и по анальгизирующему действию сравнима с действием нимесулида. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 644 161 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2644161C2

5-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-4-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЯ	2009	Левандовская Елена Болеславовна Гейн Владимир Леонидович Сыропятов Борис Яковлевич Вычегжанина Виктория Николаевна Ковалева Марина Юрьевна Данилова Наталия Владимировна	RU2429229C1
5-АРИЛ-1-ФЕНИЛ-4-ГЕТЕРОИЛ-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ	2003	Гейн В.Л. Гейн Л.Ф. Платонов В.С. Воронина Э.В.	RU2259369C2
Gein, V
L
et al
Кипятильник для воды	1921	Богач Б.И.	SU5A1
Гейн В.Л
и др., "СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ 1-(4-АМИНОСУЛЬФОНИЛФЕНИЛ)-5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ." Химико-фармацевтический журнал, 2013, т.47.

RU 2 644 161 C2

Авторы

Гейн Владимир Леонидович

Бобровская Ольга Васильевна

Ковтоногова Ирина Валерьевна

Чащина Светлана Викторовна

Яковлев Игорь Борисович

Даты

2018-02-08—Публикация

2016-03-21—Подача