СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОЯЗВЕННОГО ГАСТРОРЕТЕНТИВНОГО СРЕДСТВА Российский патент 2014 года по МПК A61K36/76 A61K9/20 A61P1/04 

Изобретение относится к области фармации и касается способа получения противоязвенного гастроретентивного средства.

Поиск и изучение новых высокоэффективных средств лечения заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, в том числе в виде современных лекарственных форм с контролируемым высвобождением лекарственных веществ является одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в области синтетических противоязвенных средств, растения продолжают оставаться одним из перспективных источников получения новых биологически активных соединений. Например, широко используются препараты из растительного сырья такие как «Викаир», «Викалин», «Бефунгин» и др., обладающие противоязвенным действием (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО «Изд-во Новая Волна», 2005. 1200 с., ил.).

Среди растительных сырьевых источников, содержащих биологически активные вещества (БАВ) противоязвенного действия, следует выделить кору осины обыкновенной (Populus tremula L.), семейства ивовых (Salicaceae), рода тополь (Populus), которая содержит в значительных количествах различные фенольные соединения (фенологликозиды, фенолокислоты, флавоноиды) (Турецкова В.Ф. Теоретическое и экспериментальное обоснование рационального использования коры и побегов облепихи крушиновидной и коры осины обыкновенной: автореф. дис.… д-ра. фарм. наук. Пермь, 2001. 49 с).

Известен способ получения средства, обладающего противоязвенным действием, из листьев ивы в виде настоя, представляющего собой водную вытяжку из высушенных измельченных листьев ивы, получаемую путем экстрагирования сырья кипящей водой при соотношении компонентов 1:9, времени настаивания 30 мин, охлаждения - 45 мин (Патент №2187322).

Недостатками известного способа являются:

- невозможность использования в промышленных условиях, в связи с химической и микробиологической нестабильностью водных извлечений при хранении (срок хранения не более 1 суток);

- использование кипящей воды в процессе изготовления, что сможет привести к разрушению основных БАВ (фенологликозидов) данного вида сырья.

Известен способ получения средства, обладающего противоязвенным действием, из коры осины сухого в виде экстракта, полученного путем многоступенчатого противоточного экстрагирования спиртом этиловым 40% с последующей очисткой, сгущением под вакуумом при температуре 40-50°С и сушкой в вакуумном шкафу марки СШВ-45 при температуре 40-50°С (Патент №2086251).

Недостатками известного способа являются:

- невозможность обеспечения высокой точности дозирования, так как он не является дозированным лекарственным средством;

- наличие горького вкуса и отсыреваемости при хранении. Наиболее близким по достигаемому техническому результату, прототипом, является способ получения средства, обладающего противоязвеным действием из экстракта коры осины сухого в виде таблетированной лекарственной формы (Патент №2124899).

Недостатками известного способа являются:

- низкая дозировка активного компонента, в связи с чем возникает необходимость трехкратного применения препарата в сутки, что создает определенные неудобства при лечении такого хронического заболевания как язвенная болезнь;

- сложность получения стабильного продукта, в связи с высокой отсыреваемостью;

- незначительный период нахождения действующей субстанции в желудке, что уменьшает эффективность лечения язвенной болезни данного отдела желудочно-кишечного тракта.

Техническим результатом заявляемого изобретения является расширение ассортимента противоязвенных препаратов растительного происхождения, за счет использования более совершенной гастроретентивной лекарственной формы, способной длительное время задерживаться в пределах желудка и регулировать высвобождение действующего вещества.

Технический результат достигается тем, что к экстракту коры осины сухому добавляют гуаровую камедь (гуар) и карбоксиметилцеллюлозу натриевую соль (Na-КМЦ) в массовом соотношении 35:17,5:17,5 соответственно, полученную смесь перемешивают до получения однородной массы, подвергают сухой грануляции путем прессования брикетов при давлении 120 МПа, которые размалывают и полученный гранулят таблетируют при давлении 40 МПа.

Авторы предлагают способ получения противоязвенного гастроретентивного средства, позволяющий повысить гастрозащитную активность экстракта коры осины сухого за счет его длительного времени удерживания в пределах желудка и регулирования высвобождения действующих веществ.

Способ осуществляют следующим образом.

Способ проиллюстрирован фиг.1-19.

На фиг.1 представлена сравнительная оценка вязкостей 0,1% растворов полимеров и их композиций.

На фиг.2 представлена зависимость вязкости 0,1% растворов изучаемых композиций полимеров от соотношения компонентов.

На фиг.3 представлены данные по изучению технологических свойств синергически взаимодействующих композиций, где $$\overline{X}$$ - среднее значение; $${\Delta }^{\overline{x}}$$ - доверительный интервал.

На фиг.4 предложены четыре прописи с экстрактом коры осины сухим, в состав которых включили различные количества исследуемых пар полимерных соединений.

На фиг.5 представлены данные по изучению технологических свойств изучаемых составов прописей с экстрактом коры осины сухим, где $$\overline{X}$$ - среднее значение; $${\Delta }^{\overline{x}}$$ - доверительный интервал.

На фиг.6 даны изменение отношения высоты к диаметру модельных таблеток (мм), полученных методом прямого прессования после выдерживания в различных средах.

На фиг.7 представлен объем (мм²) модельных таблеток, полученных методом прямого прессования при различных давлениях.

На фиг.8А представлена диаграмма прироста объема S (%) модельных таблеток, полученных методом прямого прессования после выдерживания в воде, очищенной в течение 1 часа.

На фиг.8Б представлена диаграмма прироста объема S (%) модельных таблеток, полученных методом прямого прессования, после выдерживания в хлористоводородной кислоте растворе 0,1 и в течение 1 часа.

На фиг.9 представлен профиль растворения модельных таблеток с экстрактом коры осины сухим в различных средах.

На фиг.10 представлена диаграмма изменения диаметра модельных таблеток с экстрактом коры осины сухим при набухании в различных средах.

На фиг.11 приведены данные гранулометрического состава таблетируемых масс, полученных методом сухой грануляции, где $$\overline{X}$$ - среднее значение; $${\Delta }^{\overline{x}}$$ - доверительный интервал.

На фиг.12 представлена зависимость сыпучести объединенных фракций таблетируемых масс от используемого давления прессования.

На фиг.13 представлены данные изменения отношения высоты к диаметру и объема разработанных гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим в течение 24 часов (в данной таблице знак «-» означает уменьшение объема, «+» - увеличение объема).

На фиг.14 представлен профиль растворения разработанных гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим в течение 24 часов.

На фиг.15 дана таблица анализа полученных таблеток по показателям «Описание», «Средняя масса» и «Микробиологическая частота» в течение полутора лет хранения.

На фиг.16 переведены данные по количественному содержанию основных групп БАВ в течение полутора лет хранения, где $$\overline{X}$$ - среднее значение; $${\Delta }^{\overline{x}}$$ - доверительный интервал.

На фиг.17 представлены основные показатели гастроретентивных лекарственных форм, таких как «набухание» и профиль растворения в течение полутора лет хранения, где $$\overline{X}$$ - среднее значение; $${\Delta }^{\overline{x}}$$ - доверительный интервал.

На фиг.18 представлено влияние курсового назначения экстракта коры осины таблетированной «ГР» и таблетированных смесей на развитие индометацинового язвообразования в слизистой желудка у мышей-самок CD-1 (Х±m) (в данной таблице перед уровнем значимости р указаны номера сравниваемых групп).

На фиг.19 представлено влияние курсового назначения экстракта коры осины таблетированной «ГР» и таблетированных смесей на развитие индометацинового язвообразования в слизистой желудка у мышей-самок CD-1 (Х±m) (в данной таблице перед уровнем значимости р указаны номера сравниваемых групп).

Пример выполнения способа

350 г измельченного экстракта коры осины сухого, полученного с использованием многоступенчатого противоточного экстрагирования спиртом этиловым 40% с последующей очисткой, сгущением под вакуумом при температуре 40-50°С и сушкой в вакуумном шкафу при температуре 40-50°С, тщательно смешивают с 175 г гуара (ГОСТ 5860-75) и 175 г Na-КМЦ (НД 42-11281-00). Полученную смесь перемешивают до получения однородной массы. Из указанной смеси на гидравлическом прессе П-10 при давлении 120 МПа получают брикеты диаметром 15 мм, которые размалывают на измельчителе центробежного действия. Таблетируемую смесь дозируют по 0,70 г и на гидравлическом прессе П-10 при давлении 40 МПа получают таблетки диаметром 12 мм.

Полученные таблетки имеют среднюю массу 0,696 г, отклонение от средней массы - 0,14-3,30%; содержание фенолокислот - 0,0186±0,0006 г; содержание фенологликозидов - 0,0670±0,0020 г; показатель «набухание» - более 15 мм; профиль растворения - через 1 ч 21,15±2,15%, 4 ч - 36,64±2,12% и 8 ч - 56,32±2,21%; по микробиологической чистоте соответствуют категории 3Б.

Заявляемый способ получения противоязвенного гастроретентивного средства с экстрактом коры осины сухим имеет следующие преимущества перед известным: повышение противоязвенного действия за счет использования более совершенной лекарственной формы с повышенной дозой экстракта коры осины сухого, способной длительное время задерживаться в пределах желудка и регулировать высвобождение действующего вещества.

Для изучения синергического эффекта сравнивали вязкость водных 0,1% растворов полимеров и композиций отдельных полимеров в соотношении 1:1, обеспечивающих аналогичную концентрацию раствора (Хойхман Д., Громова Л.И., Сэла Й. Исследование синергического гелеобразования композиции гуар-геллан в водных растворах // Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.41. №5. С.42-45).

Анализ представленных в таблице (фиг.1) данных свидетельствует о том, что синергические свойства проявляют только четыре пары полимерных соединений (№1, 2, 7 и 13), при этом наиболее значительное увеличение вязкости наблюдается при совместном присутствии ПВП с Na-КМЦ и гуара с Na-КМЦ (пары полимеров №7 и №13).

Изучение зависимости вязкости водных растворов 0,1% от массовых соотношений полимеров свидетельствуют о том, что в первой паре полимеров при увеличении количества ПВП вязкость увеличивается, максимальное значение вязкости полимеров проявляется при соотношении компонентов 1:4. В отличие от этого, максимальная вязкость во второй паре полимеров обеспечивается при соотношении компонентов 1:1 (фиг.2).

Анализ технологических свойств изучаемых пар полимеров позволил сделать заключение, что первая пара обладает плохой сыпучестью (3,37±0,07 г/сек), вторая пара обладает - очень плохой сыпучестью (2,38±0,01 г/сек). Первая пара имеет в два раза меньший показатель «насыпной массы», чем вторая (316,61±3,55 кг/м³ и 673,74±5,23 кг/м³ соответственно); высокую потерю в массе при высушивании (11,63±0,24% и 8,40±0,40% соответственно), высокую гигроскопичность (21,59±0,08% и 22,32±0,89% соответственно). Следует отметить, что первая пара полимеров имеет прессуемость выше показателя «очень хорошо» (189,47±1,81 Н), а вторая пара только удовлетворительную (33,60±1,42 Н) (фиг.3).

В связи с тем, что обе пары полимерных соединений могут быть использованы для получения таблеток с гастрорегентивным действием, было разработано и получено четыре прописи, в состав которых включили терапевтическую дозу экстракта коры осины сухого 0,35 г и различные количества изучаемых пар полимерных соединений (фиг.4).

Суммируя данные проведенных исследований по изучению технологических свойств таблетированных смесей для дальнейшего изучения, было выбрано две прописи - №1 и №4. Данные прописи имеют более высокие значения показателя «насыпной массы» (593,7±13,15 кг/м³ и 741,93±6,42 кг/м³ соответственно) и меньшее значение показателя потери в массе при высушивании (5,59±0,22% и 5,62±0,13% соответственно) по сравнению с другими прописями (фиг.5).

Так как гастроретентивные таблетки должны одновременно увеличиваться в размере до 15 мм и более в течение 1 часа, а также обеспечивать постепенное высвобождение действующих веществ, были проведены исследования по изучению показателя «набухание» и профилей растворения модельных таблеток диаметром 12 мм, изготовленных на основе таблетируемых смесей по прописям №1 и №4 в интервале давлений от 40 МПа до 120 МПа.

Определение показателя «набухание» исследуемых таблеток проводили на устройстве для определения растворимости таблеток АК-7 М-00-00 ПС («Вращающаяся корзинка») в двух средах (хлористоводородной кислоты раствор 0,1 пи вода очищенная), объем среды - 900 мл, температура - 37±0,5°С, скорость вращения корзинки - 100 об/мин. Время эксперимента составляло один час (соответствует времени пребывания таблетки в желудке).

Показатель «набухание» рассматривали с двух позиций: отношение высоты к диаметру таблетки после контакта с жидкой средой в течение одного часа выдерживания в среде растворения (мм) и как прирост объема таблетки S (%), который рассчитывали как отношение объема таблетки (V₁) после одного часа выдерживания в среде растворения к первоначальному объему (V₀) (Хойхман Д., Громова Л.И., Сэла Й. Исследование синергического гелеобразования композиции гуар-геллан в водных растворах // Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.41. №5. С.42-45).

Выявлено, что максимальное увеличение таблеток в течение одного часа обеспечивает пропись №4. Диаметр таблеток, изготовленных но данной прописи, в воде очищенной превышает 15 мм, вне зависимости от давления прессования. В кислой среде размера 15 мм достигают только таблетки, полученные по прописи №4, при давлении прессования 40 МПа (фиг.6).

Максимальное увеличение не только диаметра, но и объема таблетки достигается при получении модельных таблеток с экстрактом коры осины сухим по прописи №4 при давлении прессования 40 МПа (прирост объема в течение 1 часа варьирует от 190 до 263% в воде очищенной и от 180 до 221% в хлористоводородной кислоте растворе 0,1 н) (фиг.7, 8А, 8Б).

Учитывая вышеизложенное, для изучения профилей растворения модельные таблетки изготавливали только при давлении 40 МПа.

Определение профилей растворения модельных таблеток, полученных по прописям №1 и №4, проводили согласно требованиям ОФС 42-0003-00 «Растворение» на устройство для определения растворимости таблеток АК-7 М-00-00 ПС («Вращающаяся корзинка»). В качестве среды растворения использовали воду очищенную и раствор хлористоводородной кислоты 0,1 н, объем среды - 900 мл, температура - 37±0,5°С, скорость вращения корзинки - 100 об/мин. Отбор проб осуществляли через 1 час в течение 8 часов. После отбора среду растворения восполняли в том же объеме. Отобранные пробы охлаждали при комнатной температуре, в которых определяли концентрацию фенолокислот методом прямой СФМ, как наиболее трудно растворимую группу БАВ экстракта.

Анализ профилей растворения модельных таблеток (фиг.9), изготовленных по прописи №1, при давлении 40 МПа, указывает на то, что исследуемые вещества полностью высвобождаются в течение 4 часов в воде очищенной и 6,5 часов в кислой среде. Высвобождение действующего компонента из таблеток, полученных по прописи №4, при давлении 40 МПа идет более медленно в течение 8 часов.

Принципиально важное значение при разработке гастроретентивных таблеток имеет сохранение размера набухшей таблетки в течение длительного времени необходимого для ее удержания в пределах желудка. Поэтому параллельно с изучением профиля растворения измеряли диаметр модельных таблеток в течение 8 часов.

Сравнительная оценка диаметра таблеток, изготовленных по прописям №1 и №4, после набухания в различных средах, указывает на то, что требуемых 15 мм, необходимых для удерживания таблетки в желудке, достигают и сохраняют его в течение 8 часов только модельные таблетки, полученные по прописи №4 (фиг.10).

Учитывая тот факт, что выбранная таблетированная смесь (пропись №4) обладает плохой сыпучестью и прессуемостью выше показателя «очень хорошо», была изучена возможность применения метода сухой грануляции для увеличения сыпучести.

Таблетируемая смесь, полученная по прописи №4, была спрессована под различными давлениями (от 40 МПа до 120 МПа) в матрице диаметром 15 мм на гидравлическом прессе марки П-10 в брикеты. Брикеты размалывались на измельчителе центробежного действия, марки LU-2601, до получения крупного порошка. Изучение фракционного состава проводили по методике ГФ XI изд. ОФС «Определение измельченности порошков и сита» с использованием стандартного набора сит с последующим взвешиванием каждой фракции.

Исследования показали, что массы, полученные методом сухой грануляции, имеют полидисперсный состав с преобладанием крупнодисперсной фракции (от 17,95% до 24,86%), а также наимельчайшей фракции (от 20,15% до 33,75%) (фиг.11).

Сыпучесть объединенных фракций, полученных при давлениях прессования от 40 МПа до 120 МПа, оценивали по стандартной методике.

Сопоставление полученных данных свидетельствует о том, что гранулированные массы, полученные под давлением от 40 МПа до 120 МПа, обладают удовлетворительной сыпучестью (от 3,96 г/сек до 5,76 г/сек) (фиг.12).

Полученный гранулят дозировали с помощью ложки-дозатора ТК-3 по 0,70 г и на лабораторном гидравлическом прессе П-10 при давлении 40 МПа получали таблетки диаметром 12 мм.

Обоснование «in vitro» гастроретентивного и пролонгированного действия таблеток было проведено на основании изучения профилей растворения в течение 24 часов с одновременным измерением диаметра набухших таблеток.

Исследование проводили на устройстве для определения растворимости таблеток типа «Вращающаяся корзинка».

Анализ полученных данных по изучению показателя «набухание» показывает, что в кислой среде наблюдается постепенное увеличение объема таблеток, максимальный объем достигается через 14 ч - 2833,85 мм³, при этом прирост объема таблеток составляет +417,82%. После чего происходит постепенное уменьшение данного показателя (фиг.13).

Результаты одновременно измеряемого диаметра таблеток показывают, что требуемые 15 мм, необходимые для их удерживания в пределах желудка, достигаются через 1 ч нахождения в кислой среде и сохраняются в течение 22 ч. Максимальный диаметр таблеток обеспечивается через 14 ч (фиг.13).

Изучение профиля растворения полученных таблеток показывает, что практически полное высвобождение фенолокислот отмечается через 24 часа после нахождения в кислой среде 99,12±1,21%, при этом в течение первого часа высвобождается 20,13±0,15%, 4 часов - 36,64±2,12% и 8 часов - 56,32±2,21% (фиг.14).

Стабильность полученного препарата изучали по показателям, регламентируемым требованиями ГФ XI изд., ОФС «Таблетки» и ОСТу 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», и таким важным показателям гастроретентивных лекарственных форм, как «набухание» и профиль растворения в процессе естественного хранения при относительной влажности воздуха 40% и температуре 15-25°С в течение полутора лет.

Из данных, представленных на фиг.15 следует, что показатели, средняя масса таблеток и микробиологическая чистота, соответствуют предъявляемым требованиям и не изменяются в течение полутора лет.

Исследование стабильности таблетированного препарата по содержанию двух групп БАВ (фенолокислоты и фенологликозиды методом СФМ) показало, что содержание действующих веществ практически не изменяется в течение полутора лет хранения (фиг.16).

Изучение показателя «набухание» и профиля растворения таблеток показало, что за счет увеличения своего объема в среде, соответствующей рН желудка, они могут оказывать направленное гастрозащитное действие с постепенным высвобождением действующих веществ (фиг.17).

Сравнительная оценка фармакологической активности таблетированной смеси экстракта коры осины сухого и таблетированной «ГР» смеси, используемой при получении гастроретентивных таблеток, проведена на модели индометацинового ульцерогенеза на 41 аутбредных мышах-самках CD-1.

Индометациновая язва. Ульцерогенное действие нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), применяемых по жизненным показаниям в рамках кардиальной и противоревматической терапии, определяет актуальность разработки профилактических и лечебных гастроэнтерологических мероприятий. Среди нестероидных противовоспалительных препаратов индометацин обладает наиболее выраженным ульцерогенным действием, что послужило основанием для выбора данного препарата в качестве повреждающего агента.

Индометациновое повреждение слизистой желудка у мышей воспроизводили путем двукратного внутрижелудочного введения индометацина в дозе 20 мг/кг дважды с интервалом 4 ч, количество и характер деструктивных изменений слизистой определяли через 18 ч. Профилактическое курсовое введение (4 сут) исследуемых субстанций осуществляли внутрь через зонд однократно ежесуточно.

Последнее введение субстанций приходилось за 1 ч до начала действия язвообразующего фактора.

Критерии эффективности противоязвенной активности

В конце экспериментов животных умерщвляли методом кранио-цервикальной дислокации, желудки извлекали, вскрывали по малой кривизне, промывали холодным физиологическим раствором и макроскопически с помощью лупы при ярком освещении определяли число и площадь деструкции, которые дифференцировали на точечные (менее 1 мм) и крупные (более 1 мм). Подсчитывали среднее количество изъязвлений на одно животное в группе, процент животных с язвами (Хаджай Я.И. Фармакологическое исследование природных флавоноидов, фурохромов и кумаринов: Автореф. дис.… д-ра. мед. наук. Харьков, 1969. 24 с).

Индекс Паулса (ИП) определяли как интегральный показатель количества деструкции по формуле:

$$ИП=\frac{Среднеекол-воязв\times \%животныхсязвами}{100\%}$$

Противоязвенную активность (ПА) препаратов определяли как отношение индекса Паулса в контрольной группе к индексу Паулса в опытной группе. Исследуемое средство считали активным, если ПА составляла 2 и более единиц (Pauls F., Wick A.M., Mac. Key E.M. et al. An assau method for anti ulcer substances // Gastroenterology. 1947. №8. P.774-782.; Добряков Ю.И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов // Стресс и адаптация: Тез. Всесоюзного симпозиума. Кишинев, 1978. С.172-173).

Модель индометацинового новообразования

На модельной системе индометацинового повреждения слизистой желудка аутбредных мышей-самок CD-1 были использованы следующие группы:

1. Контрольная группа (n=11) - мыши получали очищенную воду в объеме 0,4 мл внутрижелудочно через зонд однократно ежесуточно профилактическим курсом в течение 4 сут, последнее введение приходилось за 1 ч до применения индометацина.

2. Таблетированная смесь 100 мг/кг (n=10) - мыши получали препарат в объеме 0,4 мл очищенной воды внутрижелудочно ежесуточно профилактическим курсом в течение 4 сут, последнее введение приходилось за 1 ч до применения индометацина.

3. Таблетированная «ГР» смесь 100 мг/кг (n=9) - мыши получали препарат в объеме 0,4 мл очищенной воды внутрижелудочно ежесуточно профилактическим курсом в течение 4 сут, последнее введение приходилось за 1 ч до применения индометацина.

4. Таблетированная «ГР» смесь 200 мг/кг (n=11) - мыши получали препарат в объеме 0,4 мл внутрижелудочно ежесуточно профилактическим курсом в течение 4 сут, последнее введение приходилось за 1 ч до применения индометацина.

Двукратное применение индометацина способствовало развитию всех видов язвенных деструкции в слизистой желудка у 100% мышей контрольной группы, при этом среднее количество язв на одно животное составило 18,09±1,47. Полученные данные свидетельствуют о полном воспроизведении модельной ситуации (фиг.18, 19).

Применение таблетированной смеси в дозе 100 мг/кг способствовало значительному снижению количества язвенных деструкции. Следует отметить статистически значимое уменьшение как среднего числа язв на одно животное в 1,7 раза, так и количества полосовидных - в 3,7 раза (р<0,05), крупных - 6,3 раза и точечных язв - в 1,4 раза (р<0,05). Кроме того, фиксировалось снижение числа мышей с крупными (р<0,01) и полосовидными (р<0,01) деструкциями но сравнению с аналогичными показателями группы контроля (фиг.18, 19). При этом значительно (в 2,7 раза) уменьшилось количество животных с наличием участков гастрита и проявлением отека. Однако, применение таблетированной смеси не позволило выявить гастрозащитный эффект экстракта коры осины сухого в полной мере: противоязвенная активность составила 1,7 бала на этой модельной системе.

При анализе остальных результатов выявлено, что гастроретентивная лекарственная форма (таблетированная «ГР» смесь), вводимая профилактическим курсом в дозах 100 и 200 мг/кг внутрижелудочно в аналогичном режиме, ограничивала образование как числа животных с язвами (р<0,01), так и всех видов язвенных деструкции, возникших после воздействия индометацина. Так, использование таблетированной «ГР» смеси в дозе 100 мг/кг приводило к снижению числа животных с точечными язвами на 22,2%, их количества - в 3,6 раза (р<0,01), числа мышей с полосовидными язвами - на 79,8%, их количества - в 24,8 раза (р<0,01) по сравнению с таковыми показателями нелеченых животных. Выявлено отсутствие крупных язв в слизистой животных этой группы (фиг.18). В результате чего среднее количество язвенных деструкции уменьшилось в 4,7 раза (р<0,01) относительно аналогичного показателя контрольных животных.

Кроме того, необходимо отметить статистически значимые отличия по таким изученным показателям таблетированной «ГР» смеси в дозе 100 мг/кг, как число животных с язвами, количество крупных и точечных язв, среднее число язв, процент животных с полосовидными язвами по сравнению с таковыми значениями группы применения таблетированной смеси.

Анализ полученных данных при исследовании гастроретентивной лекарственной формы позволил выявить идентичную закономерность: увеличение дозы до 200 мг/кг способствовало повышению противоязвенной активности до 8,8 балла. Выявленное положительное изменение эффекта суммировалось из совокупности статистически значимых результатов всех изученных показателей. Так, отмечалось снижение среднего числа животных с язвами (р<0,01) таковых показателей животных, получавших таблетированную (р<0,01) смесь. Гастрозащитное действие реализовалось в статистически значимом уменьшении количества точечных деструкции, среднего числа язв на 1 животное по сравнению с аналогичными показателями группы таблетированной в дозе 100 мг/кг смесей, при этом фиксировалось подавление генеза полосовидных язв. В результате проведенного исследования выявлена противоязвенная активность таблетированной «ГР» смеси, которая составила в дозе 100 мг/кг 6,0 балла; в дозе 200 мг/кг - 8,8 балла.

Таким образом, на модели индометацинового повреждения слизистой желудка у мышей выявлен выраженный противоязвенный эффект при использовании таблетированной «ГР» смеси экстракта коры осины в дозах 100 и 200 мг/кг, который превосходил аналогичную активность сравниваемой таблетированной смеси, что подтверждает рациональность выбора вспомогательных веществ и целесообразность разработки гастроретентивной лекарственной формы исследуемого перспективного противоязвенного средства.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения противоязвенного гастроретентивного средства. Способ получения противоязвенного гастроретентивного средства путем экстракции коры осины при определенных условиях, добавления к экстракту коры осины сухому гуаровой камеди (гуар) и карбоксиметилцеллюлозы натриевой соли (Na-КМЦ) в определенном соотношении, полученную смесь перемешивают до получения однородной массы, подвергают сухой грануляции путем прессования брикетов, которые размалывают и полученный гранулят таблетируют. Способ получения противоязвенного гастроретентивного средства обеспечивает повышение противоязвенного действия за счет использования более совершенной лекарственной формы с повышенной дозой экстракта коры осины сухого, способной длительное время задерживаться в пределах желудка и регулировать высвобождение действующего вещества. 19 ил.

Способ получения противоязвенного гастроретентивного средства, содержащего экстракт коры осины сухой, полученный с использованием многоступенчатого противоточного экстрагирования спиртом этиловым 40% с последующей очисткой, сгущением под вакуумом при температуре 40-50°С и сушкой в вакуум-сушильном шкафу при температуре 40-50°С, отличающийся тем, что к экстракту добавляют гуаровую камедь (гуар) и карбоксиметилцеллюлозу натриевую соль в массовом соотношении 35:17,5:17,5 соответственно, полученную смесь перемешивают до получения однородной массы, подвергают сухой грануляции путем прессования брикетов при давлении 120 МПа, которые размалывают и полученный гранулят таблетируют при давлении 40 МПа.