СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОЯЗВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 1999 года по МПК A61K35/78 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения больных с язвенной болезнью желудка, гастритом, с целью профилактики стрессовых язв у пациентов, находящихся на интенсивной терапии.

Известно противоязвенное средство алантон из корней девясила высокого в виде таблетированной лекарственной формы (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - т. 1. - М.: Медицина. - 1993. - с. 318).

Известно противоязвенное лекарственное средство экстракт коры осины сухой (Актуальные проблемы фармации, МЗ РФ, АГМУ, Барнаул, 1995 г., с. 300), принятое за прототип.

Однако известное лекарственное средство не обеспечивает высокую точность дозирования (т. к. не является дозированным лекарственным средством) и, как все экстракты, отсыревает при хранении. Кроме того, из экстракта коры осины сухого невозможно получить таблетированную лекарственную форму без добавления вспомогательных веществ, в связи с тем, что он имеет низкую сыпучесть (1,924 ± 0,064 г/сек) и достаточно высокую отсыреваемость (11,32 ± 0,44%) (таблица 1).

Результатом предлагаемого изобретения является увеличение точности дозирования за счет получения таблетированной лекарственной формы, удобство применения и уменьшение отсыреваемости за счет добавления вспомогательных веществ, а именно сахара молочного и талька.

Результат достигается тем, что экстракт коры осины сухой смешивают со вспомогательными веществами.

Состав на одну таблетку, г:
Экстракт коры осины сухой - 0,25
Сахар молочный - 0,048
Тальк - 0,002
Полученную смесь тщательно перемешивают и таблетируют на ротационном прессе, например РТМ-12, при давлении 100 - 120 кг/см² • 10 (9,80 - 11,76 МПа • 10).

Новизна предложенного изобретения заключается в том, что к экстракту коры осины сухому добавляют сахар молочный и тальк в соотношении 25:4, 8:0,2 соответственно, полученную смесь тщательно перемешивают и таблетируют на ротационном прессе при давлении прессования 100 - 120 кг/см² • 10 (9,80 - 11,76 МПа • 10).

Обоснование состава и режима прессования
Предварительный отбор состава прописи проводили на основании способности входящих вспомогательных веществ снижать поглощение влаги экстрактом коры осины сухим. Исследовали четыре прописи с наиболее часто применяемыми для этой цели вспомогательными веществами:
Составы на одну таблетку, г:
Пропись N 1
Экстракт коры осины сухой - 0,25
Крахмал - 0,048
Кальция стеарат - 0,002
Пропись N 2
Экстракт коры осины сухой - 0,25
Метилцеллюлоза кристаллическая - 0,048
Кальция стеарат - 0,002
Пропись N 3
Экстракт коры осины сухой - 0,25
Сахар молочный - 0,048
Тальк - 0,002
Пропись N 4
Экстракт коры осины сухой - 0,25
Крахмал - 0,024
Поливинилпирролидон - 0,024
Кальция стеарат - 0,002
Определение исходной влажности проводили по методике Государственной фармакопеи XI изд. вып.2, т. 2 - с. 161.

Отсыреваемость определяли по значению влажности после выдерживания навесок изучаемых смесей и исходного экстракта по 0,5 г в камере с относительной влажностью 100% в течение 24 ч (Кугач В.В. с соавт. Разработка технологии производства экстракта леспедецы // Хим. Фарм. журнал. - 1988. - N 4. - С. 471 - 476).

Данные анализа представлены на чертеже. Анализ результатов показал, что гигроскопичность сухого экстракта (11,32%) снижали все применявшиеся вспомогательные вещества, но в большей степени сахар молочный с тальком. Отсыреваемость прописи N 3 с сахаром молочным составила 6,86%. В остальных случаях она была значительно выше: с крахмалом - 10,40%, с МЦ кристаллической - 9,98%, с крахмалом и ПВП - 10,09%.

Поэтому дальнейшие исследования по определению технологических свойств были проведены со всеми выше указанными смесями.

Определение сыпучести, прессуемости и насыпной массы проводили следующим образом:
- Сыпучесть определяли на вибрационном устройстве модели ВП-12А;
- Прессуемость - путем прессования навески 0,3 г в матрице диаметром 9 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. После чего определяли прочность на сжатие;
- Насыпную массу - на приборе модели 54БР-АК-3.

Результаты исследований, представленные в табл. 2, показывают, что несколько лучшей сыпучестью обладает таблетируемая масса, приготовленная по прописи N 3 (2,242 ± 0,061 г/сек), наименьшую насыпную массу - таблетируемая масса, полученная по прописи N 2 (0,747 ± 0,003 г/см³), а лучшую прессуемость - смеси, полученные по прописи N 1 и N 2 (6,540 ± 0,068 кг и 6,420 ± 0,111 кг соответственно).

Так как на данном этапе не было выявлено смеси, обладающей резко выраженными лучшими или худшими технологическими свойствами, ни одна из предложенных прописей не была выделена или исключена.

Поэтому были проведены исследования по изучению качества таблеток, изготовленных из смесей по всем четырем прописям при различных давлениях прессования, т. к. последнее оказывает значительное влияние на показатели качества таблетируемых препаратов.

Для чего из четырех таблетируемых масс, полученных по вышеуказанным прописям, на гидравлическом прессе были отпрессованы таблетки средней массой 0,3 г и диаметром 9 мм при давлении прессования 60, 80, 100, 120, 600, 1100, 1600 и 2100 кг/см² • 10 (5,88; 7,84; 9,80; 11,76; 58,90; 107,80 и 205,80 МПа • 10).

Согласно требований ГФ XI изд., вып. 2, т.II. - ст. "Таблетки" оценку качества полученных таблеток проводили по методикам, изложенным в данной фармакопейной статье по следующим показателям: внешний вид, средняя масса, отклонение от средней массы отдельных таблеток, содержание основных биологически активных веществ (флавоноидов и фенологликозидов), распадаемость, прочность на сжатие и истирание, растворение и содержание талька.

Анализ данных таблиц 3 - 7 (таблица 7 здесь и далее по незаштрихованным участкам) позволяет сделать вывод, что всем требованиям ГФ XI изд., вып. 2, с. 154 (статья "Таблетки") одновременно отвечают:
- таблетки, изготовленные по прописи N 1 при давлении прессования 100 - 120 кг/см² • 10 (9,80 - 11,76 МПа • 10);
- таблетки, изготовленные по прописи N 3 при давлении прессования 100 - 120 кг/см² • 10 (9,80 - 11,76 МПа • 10);
- таблетки, изготовленные по прописи N 4 при давлении прессования 600 - 1100 кг/см² • 10 (58,90 - 107,80 МПа • 10).

Но учитывая, что пропись N 3 в предыдущих исследованиях показала наилучшую сыпучесть (2,242 ± 0,061 г/сек), как одного из наиболее существенных технологических параметров, наименьшую остываемость (8,86%) при всех прочих удовлетворяющих свойствах (насыпная масса 0,829 ± 0,013 г/см³, прессуемость 5,800 ± 0,124 кг/см²), мы посчитали наиболее целесообразным в качестве оптимального варианта выбрать таблетки, изготовленные по прописи N 3 при давлении прессования 100 - 120 кг/см² • 10 (9,80 - 11,76 МПа • 10).

Предлагаем примеры:
Пример 1. 250 г измельченного экстракта коры осины сухого смешивают с 48 г измельченного сахара молочного, добавляют 2 г талька и таблетируют на ротационном прессе при давлении прессования 100 кг/см² • 10 массой 0,3 г и диаметром 9 мм. Полученные таблетки с гладкой однородной светло-коричневой поверхностью имеют среднюю массу 0,296 г, отклонения от средней массы 1,54 ± 0,24%; содержание фенологликозидов 8,68 ± 0,03% (0,0257 г); содержание флавоноидов 1,00 ± 0,01% (0,003 г); распадаемость составляет 8,00 ± 0,00 мин; прочность на сжатие 3,58 ± 0,10 кг; прочность на истирание 99,75%; растворение фенологликозидов 98,71 ± 1,09%, растворение флавоноидов 91,98 ± 3,29%.

Пример 2. 250 г измельченного экстракта коры осины сухого смешивают с 48 г измельченного крахмала, добавляют 2 г стеарата кальция. Полученную смесь таблетируют на ротационном прессе при давлении прессования 100 кг/см² • 10 средней массой 0,3 г диаметром 9 мм. Полученные таблетки с гладкой однородной светло-коричневой поверхностью имеют среднюю массу 0,294 г отклонения от средней массы 0,68 ± 0,38%, содержание фенологликозидов 8,62 ± 0,01% (0,0253 г), содержание флавоноидов 0,99 ± 0,01% (0,029 г), распадаемость 12,10 ± 0,28 мин; прочность на сжатие 3,26 ± 0,07 кг, прочность на истирание 99,78%, растворение фенологликозидов 80,20 ± 2,12%, растворение флавоноидов 99,53 ± 0,42%.

Пример 3. 250 г экстракта коры осины сухого смешивают с 24 г крахмала, добавляют 24 г ПВП и 2 г стеарата кальция. Полученную смесь таблетируют на ротационном прессе при давлении прессования 100 кг/см² • 10 средней массой 0,3 г диаметром 9 мм. Полученные таблетки с гладкой однородной светло-коричневой поверхностью и ровными краями имеют среднюю массу 0,297 г; отклонение от средней массы 1,92 ± 0,79%; содержание фенологликозидов 8,69 ± 0,03% (0,0258 г); флавоноиды 1,01 ± 0,01% (0,003 г); распадаемость 8,50 ± 0,00 мин; прочность на сжатие 2,62 ± 0,10 кг; прочность на истирание 99,80%; растворение фенологликозидов 94,42 ± 0,72%; растворение флавоноидов 91,76 ± 0,38%.

Пример 4. 250 г экстракта коры осины сухого смешивают с 48 г МЦ кристаллической, добавляют 2 г стеарата кальция. Полученную смесь таблетируют на ротационном прессе при давлении прессования 100 кг/см² • 10 средней массой 0,3 г диаметром 9 мм. Полученные таблетки с гладкой однородной светлой поверхностью и ровными краями имеют среднюю массу 0,291 г; отклонение от средней массы 0,82 ± 0,40%; содержание фенологликозидов 8,53 ± 0,03% (0,0248 г); содержание флавоноидов 0,97 ± 0,02% (0,0028 г); распадаемость 25,20 ± 0,34 мин; прочность на сжатие 2,80 ± 0,09 кг; прочность на истирание 99,77%; растворение фенологликозидов 46,62 ± 1,05%, растворение флавоноидов 43,56 ± 1,44%.

Сравнительная оценка фармакологической активности экстракта коры осины сухого и его таблетированной формы проведена на животных с использованием модели острого стресса. В двух сериях опытов, выполненных на мышах-самцах, стрессорную реакцию вызывали подвешиванием животных за шейную складку на 22 часа. Препарат осины вводили зондом в желудок в течение 3 суток, в последний раз за 1 час до стрессорного воздействия. В конце опыта определяли массу внутренних органов (селезенки, тимуса, надпочечников) и подсчитывали число изъязвлений в слизистой оболочке желудка. Противоязвенную активность препарата рассчитывали после определения индекса Паулса по формуле:

Индекс Паулса высчитывали по формуле, приведенной ниже.

О наличии у препарата противоязвенных свойств говорят, если противоязвенная активность препарата равна 2 и превышает это значение.

Оценку в баллах выраженности стрессорных повреждений проводили, пользуясь таблицей, разработанной Ю.И. Добряковым, при этом сначала производили перерасчет массы внутренних органов на мышь массой 20 г и затем подсчитывали изменения этих показателей в процентах к норме. Согласно этой методике считают, что препарат обладает антистрессорной активностью, если разница в баллах между контрольной и опытной группой равна или более 2-х единиц.

Анализ проведенных исследований показал, что экстракт осины обладает выраженной противоязвенной активностью (табл. 8). Так, в первой серии опытов введение мышам исследуемого препарата в дозе 100 мг/кг вызывало снижение числа изъязвлений в слизистой оболочке желудка в 2,7 раза по сравнению с контрольной группой. Во второй серии экспериментов экстракт осины животные получали в двух дозах 100 и 200 мг/кг, количество язв в желудке этих мышей уменьшилось в 2 и 4 раза соответственно. Необходимо отметить, что увеличение дозы препарата приводило к значительному усилению его противоязвенной активности (табл. 8).

Аналогичные результаты наблюдались и при использовании таблетированной формы экстракта осины. Наибольшая противоязвенная активность обнаружена в случае применения препарата в дозе 200 мг/кг, дальнейшее повышение дозы до 400 мг/кг не приводило к увеличению эффективности экстракта.

Оценка изменений массы внутренних органов и повреждений слизистой оболочки желудка в баллах показало, что препарат обладает антистрессорной активностью во всех исследуемых дозах, поскольку разница в баллах между контрольной и опытными группами была равна или превышала 2-е единицы. Так, сумма баллов в группе стресс-контроля (1-я серия опытов) составила 8, тогда как при введении экстракта осины в дозе 100 мг/кг - 4, а в случае применения таблетированной формы экстракта в дозах 100 и 200 мг/кг этот показатель был равен 5 и 6 единицам соответственно (табл. 9, 10). Во второй серии экспериментов изменения, вызванные стрессорным воздействием, оказались более выраженными и сумма баллов в группе стресс-контроля была равна 16. При введении мышам экстракта осины в дозах 100 и 200 мг/кг этот показатель снизился до 12 и 9 соответственно (табл. 11, 12). У животных, которые получали таблетируемую форму экстракта, сумма баллов составила: при использовании препарата в дозе 100 мг/кг - 13, а в дозах 200 и 400 мг/кг - 11 баллов (табл. 12).

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что экстракт коры осины и его таблетированная форма обладают равной противоязвенной и антистрессорной активностью. Предварительное 3-кратное введение животным исследуемого препарата существенно ослабляет нарушения, развивающиеся в результате стрессорного воздействия.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения больных с язвенной болезнью желудка, гастрита. Для получения таблетированной формы к экстракту коры осины сухой добавляют молочный сахар и тальк в массовом соотношении 25:4,8:0,2 соответственно с последующим прессованием при давлении 98000-117600 МПа. Способ позволяет повысить точность дозирования препарата. 1 ил., 12 табл.

Способ получения противоязвенного средства, содержащего сухой экстракт коры осины, отличающийся тем, что к экстракту добавляют молочный сахар и тальк в массовом соотношении 25 : 4,8 : 0,2 соответственно с последующим прессованием при давлении 98000 - 117600 Мпа.