СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ У БЕРЕМЕННЫХ Российский патент 2014 года по МПК A61M1/38 A61K31/4184 A61K31/551 A61K31/57 A61K38/57 A61P1/18 A61P15/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для профилактики преждевременных родов при развитии острого панкреатита у беременных.

Распространенность панкреатита у беременных колеблется от 1:1000 до 1:12000 (Е.Ю. Еремина. Панкреатит у беременных // Проблемы женского здоровья. - 2012. -Т.7, №3. - С.61-70; S.G. Swisher, K.K. Hunt, P.J. Schmit et al. Management of pancreatitis complicating pregnancy // Am Surg. - 2006. - №60. - P. 759-62; Shou-Jiang Tang, E. Rodriguez, S. Singh et al. Острый панкреатит у беременных // Клиническая гастроэнтерология и гепатология (русское издание). - 2011. - №4(4). - С.207-12), увеличиваясь со сроком гестации и числом родов в анамнезе (K.D. Ramin, P.S. Ramsey. Disease of the gallbladder and pancreas in pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2001. - №28. - P.571-80). Трудности диагностики и лечения острого панкреатита у беременных способствуют высокому риску развития акушерских осложнений (Н.В. Баранюк, А.Т. Егорова. Оценка перинатальных исходов у беременных с острым панкреатитом // Врач-аспирант.- 2011. - Т.47, №4. - С.83-88). Показатель материнской смертности при остром панкреатите достигает 20-39%, а перинатальной - 33,9% (И.В. Маев, С.Г. Бурков, Ю.А. Кучерявый, Е.И. Овлашенко. Течение, диагностика и лечение острого панкреатита в период беременности // Проблемы женского здоровья. -2007. - Т.2, №4. - С.38-45). Кроме того, развитие данной патологии при беременности осложняется в 58% наблюдений преждевременными родами, что непосредственно отражается на показателях перинатальной заболеваемости и смертности (K.D. Ramin, P.S. Ramsey. Disease of the gallbladder and pancreas in pregnancy // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2001. - №28. - P.571-80).

Современные литературные источники утверждают, что возникновение острого панкреатита при беременности сроком до 12 недель определяет необходимость ее прерывания, а при сроке более 36 недель - досрочного родоразрешения. В то же время существует мнение, что в случае развития острого панкреатита нецелесообразно сохранение беременности любого срока при наличии угрозы ее прерывания (Е.Ю. Еремина. Панкреатит у беременных // Гастроэнтерология. - 2012. - №3(58). - С.23-28). Однако до настоящего времени отсутствуют убедительные данные, что прерывание беременности в I триместре или стимуляция преждевременных родов во второй ее половине улучшают прогноз для матери (И.В. Маев, С.Г. Бурков, Ю.А. Кучерявый, Е.И. Овлашенко. Течение, диагностика и лечение острого панкреатита в период беременности // Проблемы женского здоровья. - 2007. - Т.2, №4. - С.38-45).

Известен способ интенсивной терапии острого панкреатита у беременных, включающий: голод и холод местно, анальгетики и спазмолитики, системную антибиотикотерапию, антисекреторную терапию, гистопротекцию, инфузионную терапию, лечебное питание, внутривенное капельное введение озонированного физиологического раствора 200 мл в течение 20 минут 1 раз в сутки, 7 дней (В.С. Костенко, Т.П. Кабанько, В.С. Балацко, Н.Н. Погорелый, Ю.Н. Агафонов. особенности интенсивной терапии острого панкреатита у беременных // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2012. - Т.13, №2. - С.287-289).

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является известный способ лечения острого панкреатита при беременности, который складывается из следующих принципов: обезболивание, рациональная диетотерапия, коррекция функции поджелудочной железы, устранение этиологических факторов - купирование воспаления в желчных протоках. Однако эффективность данного способа рациональной терапии панкреатита при беременности составляет всего 85% (Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Сидельниковой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С.956-958).

Необходимо подчеркнуть, что применяемые схемы лечения острого панкреатита у беременных направлены только на купирование симптомов основного заболевания и не учитывают необходимости воздействия на выраженные нарушения гормонального фона при сочетании беременности и панкреатита с целью профилактики преждевременных родов.

Задачей изобретения является разработка эффективного способа профилактики акушерских осложнений при остром панкреатите, безопасного для беременной женщины и плода.

Нами впервые установлено повышение сывороточной концентрации стрессорных гормонов - пролактина и кортизола - у беременных с панкреатитом (табл.1). При поступлении беременных в стационар, до начала проведения патогенетической терапии острого панкреатита, содержание пролактина и кортизола в сыворотке крови достоверно превышало аналогичные показатели при физиологическом течении беременности (Рк<0,05).

Таблица 1 Результаты динамического исследования пролактина и кортизола у беременных с панкреатитом Исследуемый показатель (нг/мл) Беременные с панкреатитом - группа сравнения (n=18) Здоровые беременные -контрольная группа (n=25) При поступлении 4-5 сутки лечения Пролактин 22-31 неделя n=8
179,91±8,2* n=8
93,33±9,15 121,86±7,2 32-37 недель n=10
260,13±12,5* n=10
135,94±15,3 179,42±16,6 Кортизол 22-31 неделя n=8
348,39±10,3* n=8
369,56±15,8* 188,94±8,8 32-37 недель n=10
402,71±14,5* n=10
469,26±21,6* 226,31±12,5 * Р<0,05, различия показателей в сравнении с контрольной группой

По нашему мнению, значительное возрастание пролактина и кортизола является защитной реакцией организма женщины в ответ на болевой синдром и стресс, связанный с развитием острой хирургической патологии во время беременности. В динамике, на 4-5 сутки проведения лечебных мероприятий по стандартной схеме (группа сравнения), нами было отмечено резкое снижение уровня пролактина (в 1,9 раза) в сравнении с исходными данными, что можно объяснить формированием плацентарной недостаточности на фоне имеющихся нарушений гемокоагуляционных свойств крови при сочетании панкреатита и беременности (Е.Ю. Еремина. Панкреатит у беременных // Гастроэнтнрология. - 2012. - №3(58). - С.23-28). В тоже время концентрация общего кортизола в динамике несколько увеличивалась (Р>0,05) и оставалась достоверно выше контрольных значений. Известно, что в инициации родовой деятельности немаловажную роль играет возрастающая активность надпочечников плода (И.А. Салов. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение): Автореф. дис. докт.мед. наук, М., 1998. - 42 с.; Н.Ф. Хворостухина. Взаимосвязь пролактина и стероидных гормонов у женщин с внутриутробной гибелью плода, принципы их медикаментозной коррекции: Автореф. Дисс. канд. мед. наук, Волгоград, 2003. - 25 с.). Возможно, повышение сывороточной концентрации общего кортизола обусловлено возрастанием фетальных кортикостероидов в условиях недостаточной функции плаценты при остром панкреатите и гипоксии плода.

Необходимо отметить, что во всех случаях в группе сравнения у беременных на фоне проведения стандартной терапии имели место клинические (тянущие боли в низу живота, повышение тонуса матки при пальпации) и ультразвуковые признаки угрожающих преждевременных родов (укорочение шейки матки, раскрытие внутреннего зева цервикального канала).

Учитывая важную роль прогестерона в регуляции сократительной деятельности матки, мы также провели параллельное исследование этого гормона в динамике у беременных с острым панкреатитом (табл.2).

Таблица 2 Результаты динамического исследования прогестерона у беременных с панкреатитом Исследуемый показатель (нг/мл) Беременные с панкреатитом - группа сравнения (n=18) Здоровые беременные -контрольная группа (n=25) При поступлении 4-5 сутки лечения Прогестерон 22-31 неделя n=8
80,95±5,4 n=8
62,35±5,6* 99,21±9,4 32-37 недель n=10
128,05±12,1 n=10
93,42±10,4* 138,16±18,2 * Р<0,05, различия показателей в сравнении с контрольной группой

Исходно, при поступлении, установлено незначительное снижение уровня прогестерона у беременных с острым панкреатитом (Рк>0,05). Достоверное уменьшение концентрации гормона (в 1,6 раза) констатировано на 4-5 сутки проведения стандартной терапии (группа сравнения, Рк<0,05), что, по нашему мнению, также связано с формированием плацентарной недостаточности при сочетании беременности и панкреатита.

Нами впервые предложен способ профилактики преждевременных родов, который заключается в одновременном использовании, на фоне стандартной терапии острого панкреатита, натурального микронизированного прогестерона (Утрожестан© в дозе 200 мг интравагинально, с 1-х суток лечения панкреатита, ежедневно, до срока беременности 37 недель +1 день) и 2-х сеансов дискретного плазмафереза на 1-е и 3-й сутки лечения панкреатита у беременных, позволяющих предотвратить резкое снижение сывороточных концентраций пролактина и прогестерона, а также прогрессирующее возрастание уровня кортизола (на 4-5 сутки), стабилизировав тем самым гормональный фон для дальнейшего пролонгирования беременности.

При проведении 2 сеансов дискретного плазмафереза на 1-е и 3-и сутки лечения панкреатита у беременных удаляется 30-50% объема циркулирующей плазмы и замещается физиологическим раствором и раствором гидроксиэтилированного крахмала («Волювен 6%», фирмы «Фрезениус Каби»). Раствор крахмала 6% представляет собой плазмозаменитель нового класса, обладающий минимальными побочными эффектами и, наряду с присущими ему гемодинамическими и реологическими свойствами, является идеальной инфузионной средой для коррекции гиповолемии, гемореологических нарушений и коллоидно-осмотической недостаточности (Серов В.Н., Баранов И.И. Растворы гидроксиэтилированного крахмала в акушерско-гинекологической практике // Рус.мед. журнал. 2006. - Т. 14., №1. - С.3-6). Использование дискретного плазмафереза на 1-е и 3-и сутки лечения панкреатита у беременных позволяет предотвратить резкое снижение пролактина на 4-5 сутки, за счет нормализации функции плаценты, а также прогрессирующее повышение кортизола на 4-5 сутки, за счет стабилизации состояния плода.

Способ дискретного плазмафереза осуществляют следующим образом.

1) Пунктируют две кубитальные вены.

2) Производят введение плазмозамещающего раствора. Количество раствора, вводимого до начала эксфузии крови, зависит от показателей гемодинамики и колеблется от 100 до 200 мл (0,9% физиологический раствор). При необходимости введение плазмозаменителей проводят одномоментно с эксфузией крови.

3) Эксфузию крови (350-450 мл) осуществляют в пластиковые контейнеры типа ″Гемакон 500/300″.

4) Отделяют форменные элементы крови от плазмы в рефрижераторных центрифугах типа ОС-6М, ЦПР 5-01 или CR-412, используя режим 3000 об/мин при температуре +22°C, код ротора 24 в течение 7 минут.

5) Плазму удаляют плазмоэкстрактором, форменные элементы крови реинфузируют пациентке после разведения 100 мл 0,9% натрия хлорида.

6) Повторяют весь цикл в той же последовательности 2 раза (в зависимости от веса пациентки и переносимости процедуры), что позволяет удалить 500-700 мл плазмы (без гемоконсерванта). Объем плазмозамещения за один сеанс составляет 1000-1500 мл, из них физиологического раствора 500-1000 мл и раствора гидроксиэтилированного крахмала 130/04 (Волювен 6%, фирмы ″Фрезениус Каби″) 500 мл.

Параллельно, с целью коррекции гипопрогестеронемии, беременным с острым панкреатитом с 1-х суток комплексной терапии к лечению добавляется натуральный микронизированный прогестерон (Утрожестан©) в дозе 200 мг интравагинально, ежедневно на ночь, до срока беременности 37 недель +1 день. При сроке гестации 37 недель +1 день - 41 неделя (от первого дня последней менструации) беременность считается доношенной, а роды относят к разряду «нормальных». (О.Р. Баев, Л.М. Комиссарова, Т.К. Пучко, О.Н. Васильченко, Е.Т. Мальбахова, О.Л. Полянчикова, Е.М. Шифман. Базовый протокол ведения родов //Акушерство и гинекология. - 2011. - №4. - С.3-14).

Способ применен у 15 беременных при сроках гестации от 22 до 37 недель (основная группа) с первых суток консервативного лечения панкреатита. Определение сывороточной концентрации гормонов у беременных проводилось на 4-5 сутки предлагаемого способа лечения (табл.3).

Таблица 3 Результаты динамического исследования пролактина, кортизола и прогестерона у беременных с панкреатитом Исследуемый показатель (нг/мл) Основная группа (n=15) Группа сравнения(n=18) Контрольная группа (n=25) При поступлении 4-5 сутки лечения При поступлении 4-5 сутки лечения Пролактин 22-31 неделя n=7
182,79±6,3* n=7
153,16±7,8** n=8
179,91±8,2* n=8
93,33±9,15 121,86±7,2 32-37 недель n=8
269,13±10,1* n=8
227,62±12,7** n=10
260,13±12,5* n=10
135,94±15,3 179,42±16,6 Кортизол 22-31 неделя n=7
341,48±12,1* n=7
246,37±17,6** n=8
348,39±10,3* n=8
369,56±15,8* 188,94±8,8 32-37 недель n=8
409,26±14,6* n=8
310,84±16,3** n=10
402,71±14,5* n=10
469,26±21,6* 226,31±12,5 Прогестерон 22-31 неделя n=7
83,41±4,2 n=7
94,76±3,1** n=8
80,95±5,4 n=8
62,35±5,6* 99,21±9,4 32-37 недель n=8
125,34±10,7 n=8
144,21±11,3** n=10
128,05±12,1 n=10
93,42±10,4* 138,16±18,2 *Р<0,05, различия показателей в сравнении с контрольной группой **Р<0,05, различия показателей основной группы и группы сравнения

Результаты динамического исследования гормонов показали (табл.3), что после использования плазмафереза на фоне приема Утрожестана© у беременных основной группы концентрация пролактина и прогестерона в сыворотке крови на 4-5 сутки была достоверно выше исследуемого показателя пациенток, получавших стандартное лечение (группа сравнения), при этом отсутствовала достоверная разница содержания прогестерона в сравнении с показателями при физиологическом течении беременности аналогичных сроков гестации (Рк>0,05). Кроме того, нами не отмечено дальнейшего возрастания общего кортизола на 4-5 сутки предложенного лечения в основной группе. Уровень гормона у беременных основной группы был в 1,5 раза ниже значений кортизола в группе сравнения (Р<0,05).

Наблюдение беременных осуществлялось на протяжении всего срока гестации. Анализ течения и исходов беременностей в сочетании с острым панкреатитом показал высокую частоту осложнений гестации. Угроза прерывания беременности в течение недели от момента постановки диагноза имела место во всех наблюдениях группы сравнения (100%). В основной группе проявления угрозы прерывания констатированы лишь у 1 пациентки (6,7%). Преждевременными родами закончились 77,8% беременностей у женщин группы сравнения (n=14). При этом у 8 беременных (44,4%) досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения выполнено в связи с прогрессирующей отслойкой плаценты, а у 3 (16,7%) - в связи с развитием преэклампсии в период от 3 до 4 недель с момента постановки диагноза острого панкреатита. Следует отметить, что высокий процент акушерских осложнений в группе сравнения, по всей вероятности, обусловлен патогенетическими особенностями течения панкреатита в сочетании с беременностью, неустойчивым гормональным фоном в связи с нарушением взаимодействия в системе «мать-плацента-плод» и отсутствием лечебных мероприятий, направленных на профилактику фетоплацентарной недостаточности. В основной группе дополнительное использование дискретного плазмафереза и Утрожестана© способствовало пролонгированию беременности во всех случаях. Благополучный исход беременности и рождение живых детей констатирован в 100% наблюдений у женщин основной группы.

Таким образом, проведение беременным дискретного плазмафереза на 1-е и 3-и сутки консервативного лечения острого панкреатита, а также параллельное использование натурального микронизированного прогестерона (Утрожестан© в дозе 200 мг интравагинально, ежедневно на ночь, до срока беременности 37 недель +1 день) позволяют предотвратить прогрессирующее снижение пролактина и прогестерона к 4-5 суткам стационарного лечения, а также резкий подъем сывороточной концентрации кортизола в ответ на формирование плацентарной недостаточности и гипоксии плода при данной патологии, способствуя стабилизации гормонального фона у беременных женщин и создавая благоприятные условия для дальнейшего пролонгирования беременности.

1. Пример 1. Пациентка К., 22 лет, № истории болезни 25878. Клинический диагноз:

Острый панкреатит. Беременность 30-31 неделя.

При поступлении: жалобы на тошноту, рвоту, боль в эпигастральной области.

Длительность заболевания 3 часа. После проведенного обследования и верификации диагноза начата стандартная терапия панкреатита: местная гипотермия, анальгетики, спазмолитики, контрикал 60 тыс ЕД/сут, контролок 40 мг/сут, инфузионная терапия в объеме 15 мл/кг массы тела, антибиотики (цефазолин 1,0 в/м 2 раза в день).

Результаты обследования: при поступлении концентрация пролактина составила 180,1 нг/мл, кортизола - 339,6 нг/мл, прогестерона - 77,4 нг/мл; на 4-5-е сутки лечения отмечено снижение пролактина до 103,4 нг/мл, прогестерона до 63,5 нг/мл; а уровень кортизола на 4-5-е сутки увеличился до 412,2 нг/мл. Заключение УЗИ: Беременность 31 неделя. Угроза прерывания беременности.

На фоне лечения отмечена положительная динамика: болевой синдром, тошнота и рвота купированы. Однако на 7-е сутки лечения беременная была переведена из хирургического в родильное отделение с диагнозом: Беременность 31-32 недели. Угроза преждевременных родов. Несмотря на проведение интенсивной токолитической терапии в течение 3-х суток в условиях родильного отделения, в связи с прогрессирующей отслойкой плаценты, беременная была оперирована при сроке гестации 32 недели. Выполнена операция: Лапаротомия. Кесарево сечение в нижнем сегменте. Извлечен мертвый плод, мужского пола, весом 1850 гр., рост 43 см.

Пример 2. Пациентка М., 21 года, № истории болезни 22193. Клинический диагноз: Острый панкреатит. Беременность 29 недель.

При поступлении жалобы на изжогу, тошноту, рвоту, боль в области желудка. Длительность заболевания 4 суток. После проведенного обследования и верификации диагноза начата комплексная интенсивная терапия. На фоне стандартного лечения панкреатита с 1-х суток назначена гормонотерапия (Утрожестан©, 200 мг интравагинально, ежедневно на ночь) и дискретный плазмаферез на 1-е и 3-и сутки. Удалено всего 1500 мл плазмы. Плазмозамещение произведено физиологическим раствором 1500 мл, 6% «Волювен» 1000 мл за два сеанса плазмафереза. После всех процедур беременная отмечала удовлетворительное состояние.

Результаты обследования: при поступлении концентрация пролактина составила 168,4 нг/мл, кортизола - 311,1 нг/мл, прогестерона - 74,8 нг/мл; на 4-5-е сутки лечения отмечено некоторое снижение пролактина до 150,9 нг/мл, кортизола до 236,2 нг/мл; а уровень прогестерона на 4-5-е сутки увеличился до 92,7 нг/мл. Заключение УЗИ: Беременность 29-30 недель.

На 6-е сутки лечения беременная выписана из хирургического стационара под наблюдение участкового акушера-гинеколога с рекомендацией продолжить прием Утрожестана©, 200 мг интравагинально, ежедневно на ночь до срока гестации 37 недель+1 день. В дальнейшем беременность протекала без осложнений. Родоразрешение в срок через естественные родовые пути. Родилась девочка с оценкой по Апгар 8 баллов, вес 3.450 гр., рост 50 см.

Как видно из описания и приведенных примеров, применение Утрожестана© с 1-х суток терапии острого панкреатита, в дозе 200 мг интравагинально, ежедневно на ночь, до срока доношенной беременности (37 недель +1 день) и дискретного плазмафереза на 1-е и 3-и сутки лечения является надежным способом профилактики акушерских осложнений и преждевременных родов.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для профилактики преждевременных родов при развитии острого панкреатита у беременных. Беременным на фоне стандартной терапии острого панкреатита спазмолитическими, антибактериальными, антисекреторными и гистопротекторными препаратами дополнительно с первых суток назначают натуральный микронизированный прогестерон в дозе 200 мг интравагинально, ежедневно на ночь, до срока беременности 37 недель +1 день. Кроме того, назначают два сеанса дискретного плазмафереза на первые и третьи сутки лечения. Способ позволяет надежно провести профилактику акушерских осложнений и преждевременных родов при развитии острого панкреатита. 2 пр., 3 табл.

Способ профилактики преждевременных родов при остром панкреатите у беременных, включающий стандартную терапию спазмолитическими, антибактериальными, антисекреторными и гистопротекторными препаратами, отличающийся тем, что дополнительно с первых суток назначают натуральный микронизированный прогестерон в дозе 200 мг интравагинально, ежедневно на ночь, до срока беременности 37 недель + 1 день и два сеанса дискретного плазмафереза на первые и третьи сутки лечения.