Настоящей заявкой заявляется приоритет на патентную заявку США №61/103,043 от 6 октября 2008 года, которая полностью включена здесь в виде ссылки.
Область применения настоящего изобретения
Настоящее изобретение касается местных дерматологических составов, содержащих эффективное количество замещенного карбоновой кислотой производного идебенона. В частности, настоящее изобретение касается составов, обеспечивающих эффективную защиту от повреждающих кожу окислительных процессов, которые приводят к кожным изменениям, а также обеспечивает защиту самих этих составов (включая, например, составляющие косметических составов, содержащих замещенные карбоновой кислотой производные идебенона) от разрушающих окислительных процессов.
Предпосылки настоящего изобретения
Кожа подвергается повреждениям, которые возникают в результате действия различных источников, включая как факторы окружающей среды, так и биохимические процессы. Процессы окисления повреждают белки, липиды, а также другие компоненты клетки, которые необходимы для поддержания здоровья и внешнего вида кожи; это приводит к кожным изменениям, типа старения кожи (например, старческие пятна), гиперпигментации, повреждения от действия ультрафиолетового облучения, образованию складок, морщин, негладкой кожной текстуры (типа целлюлита), и т.п. Повреждения кожи в результате воздействия оксидантов, а также их случаи более подробно описаны в следующих работах: Miyachi Y. "Skin damage associated with oxidative injury", Fuchs J., Packer L. (eds.) Oxidative stress in dermatology. Marcel Derrer, New york, pp.323-331 (1993).
В основном известны повреждающие воздействия на кожу части УФ-излучения. В то время как лучи с длиной волны менее 290 нм (УФ-излучение спектра С) поглощаются в атмосфере Земли озоновым слоем, лучи в диапазоне длин волн 290-320 нм (УФ-лучи спектра В) вызывают эритему, неосложненные или даже более или менее серьезные солнечные ожоги. Более узкий диапазон в окрестности 308 нм выделяется как максимальный диапазон активности солнечных лучей, приводящий к возникновению эритемы. Известны многочисленные соединения для защиты от УФ-излучения спектра В, среди них производные 3-бензилиденкамфоры, 4-аминобензойная кислота, салициловая кислота, бензофенон и 2-фенилбензимидазол. Для диапазона от приблизительно 320 нм до приблизительно 400 нм (УФ-излучение спектра А) полезно располагать доступными фильтрами, так как такое излучение может вызвать реакции светочувствительной кожи. Было доказано, что УФ-излучение спектра А приводит к повреждениям эластичных и коллагеновых волокон соединительной ткани, а это допускает преждевременное старение кожи, это излучение также можно рассматривать как причину разнообразных фототоксичных и фотоаллергических реакций. Повреждающее действие УФ-излучения спектра В может быть усилено УФ-излучением спектра А. Также было доказано, что при УФ-излучении спектра А и УФ-излучении спектра В в коже инициируется потребление липофильных антиоксидантов, например, α-токоферола (Thiele et al., J.Invest. DermatoL, 100, p.756 ff (1998)).
Помимо этого, УФ-излучение представляет собой ионизирующее излучение. Поэтому существует риск того, что под воздействием УФ образуются смеси ионов, которые в свою очередь способны вмешаться в биохимические процессы.
Для защиты от УФ-излучения спектра А используются определенные производные дибензоилметана, фотостабильность которых не обеспечена в адекватной степени (J.Cosm. Science 10, 53 (1988)). Однако УФ-излучение способно вызвать фотохимические реакции, причем затем продукты этих фотохимических реакции вмешиваются в принцип работы кожного покрова.
Преобладающими продуктами таких фотохимических реакций являются соединения свободных радикалов, например гидроксильные радикалы. Помимо этого, продуцируемые самой кожей неидентифицируемые фотопродукты свободных радикалов за счет своей высокой реакционной способности могут инициировать неконтролируемые побочные реакции. Однако в УФ-излучении могут присутствовать синглет кислорода, несвободный радикал возбужденного состояния молекулы кислорода, короткоживущие эпоксиды, а также много подобных соединений. Синглет кислорода характеризуется, например, повышенной реакционной способностью по сравнению с существующим в обычном состоянии триплетом кислорода. Тем не менее, возбужденные, реакционно-способные триплетные состояния молекулы кислорода также существуют. Кроме того, присутствуют продукты перокисления липидов, такие как гидропероксиды и альдегиды, в которых в первую очередь может быть инициирована цепная реакция свободных радикалов и к которым можно отнести все цитотоксические свойства (Michiels and Ramacle, Toxicology, 66, 225 ff (1990)). Перокисление липидов представляет собой окислительный процесс, который разрушает липиды, причем свободные радикалы отнимают электроны из клеточных мембран липидов, вызывая таким образом окислительный стресс и разрушение клетки.
Светочувствительная кожа содержит такое нарушение, как фотодерматоз (фоточувствительные высыпания на коже). Другими обозначениями полиморфного светового дерматоза является акне, а также другие приводимые в литературе обозначения (например, A.Voelckel et al., Zentrablatt Hautund Geschlechtskrankheiten (1989), 156, p.2).
Симптомы эритроматоза кожи также бывают сопутствующими симптомами определенных кожных заболеваний или неоднородности кожи. Например, типичная сыпь в клинической картине акне представляет собой равномерное покраснение, проявляемое в большей или меньшей степени.
Для того чтобы предотвратить такие реакции, в состав косметических или дерматологических рецептур можно вводить дополнительные антиоксиданты и/или свободнорадикальные абсорбенты/поглотители. Антиоксидантами являются вещества, которые поглощают свободные радикалы и предотвращают окислительные процессы или же предотвращают самоокисление жиров, содержащих ненасыщенные соединения. Антиоксидантами, применяемыми в косметике или фармации, являются, например, α-токоферол (в частности, в форме α-токоферолацетата), сесамол, бутилгидроксианизол, бутил-гидрокситолуол и идебенон. В основном антиоксиданты используются как защитные вещества, предохраняющие разрушение тех составов, в которые они входят. Однако известно, что в коже человека и животного могут происходить нежелательные окислительные процессы. Такие процессы играют существенную роль в старении кожи. Таким образом, антиоксиданты и/или свободнорадикальные абсорбенты могут быть дополнительно включены в косметические составы в целях лечения или предотвращения повреждений, вызванных окислительным и дегенеративными биохимическими процессами. Было предложено использовать витамин Е в солнцезащитных составах (патенты США №4,414,325 и №4,248,861) в качестве вещества, обладающего известным антиоксидантным действием, однако именно здесь получаемый эффект был значительно ниже ожидаемого. Например, токоферол (витамин Е) распадается с образованием проокислительных продуктов.
Идебенон (6-(10-гидроксидецил)-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон) был использован ранее для лечения кожных изменений. Например, патент США №6,756,045 описывает применение идебенона в качестве состава местного назначения для лечения кожных изменений.
Краткое содержание настоящего изобретения
Настоящее изобретение касается соединений формулы I
в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, в которой две или более гидрокси-группы сахарной кислоты независимо замещены C1-C22 карбоновой кислотой.
Настоящее изобретение касается также способа получения соединения общей формулы I путем связывания соответствующих ди-, три- или поликарбоновых сахарных кислот с идебеноном. Например, способ получения глицерата идебенондипальмитоила включает следующие стадии: проведение дигидроксилирования бензилакрилата в целях получения бензил 2,3-дигидроксипропаноата; взаимодействия указанного бензил 2,3-дигидроксипропаноата с пальмитоилхлоридом с образованием 3-(бензилокси)-3-оксопропан-1,2-диилдипальмитата; взаимодействия указанного 3-(бензилокси)-3-оксопропан-1,2-диилдипальмитата с этилацетатом в целях получения 2,3-бис(пальмитоилокси)пропановой кислоты; и взаимодействия указанной 2,3-бис(пальмитоилокси)пропановой кислоты с идебеноном для получения глицерата идебенондипальмитоила.
Настоящее изобретение касается также составов, содержащих соединение общей формулы I, а также по меньшей мере одну добавку.
Помимо этого, настоящее изобретение касается способа лечения кожных изменений, включающего местное применение нуждающемуся в этом субъекту соединения, содержащего терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I.
Подробное описание настоящего изобретения
Согласно настоящему изобретению замещенные карбоновой кислотой производные идебенона являются антиоксидантами, и они обеспечивают существенное преимущество при лечении и предотвращении повреждения кожи, а также при нежелательных кожных изменениях, вызванных окислительными и дегенеративными процессами. Заявители с удивлением обнаружили, что полученные согласно настоящему изобретению составы с замещенными карбоновой кислотой производными идебенона обеспечивают значительное усовершенствование по сравнению с составами, изготовленными с идебеноном, из которого не было получено производных, или с идебеноном, из которого не было получено замещенных монокарбоновой кислотой производных. Заметим, что ни идебенон, из которого не было получено производных, ни идебенон, из которого не было получено замещенных монокарбоновой кислотой производных, не содержат сахарной кислоты, присоединенной к идебенону, как это имеет место в соединениях по настоящему изобретению. Наоборот, замещенные карбоновой кислотой производные идебенона неожиданно и значительно более эффективны в лечении кожных изменений, и они демонстрируют существенно повышенную толерантность к коже. Следовательно, эти соединения обеспечивают значительный прогресс в совершенствовании составов для лечения кожи.
Например, доставка активного ингредиента (идебенона) улучшена, поскольку присутствующие замещенные карбоновой кислотой производные идебенона повышают проницаемость кожи благодаря наличию карбоновых кислот (в частности, ди-, три-, или полижирных кислот), которые делают указанное соединение более растворимым в отношении внешнего двойного липидного слоя кожи, состоящего из керамидов, холестерина и основных жирных кислот. Доставка активного ингредиента улучшается также за счет того, что присутствующие замещенные карбоновой кислотой производные идебенона повышают проницаемость кожи, а это происходит поскольку клеточные мембраны состоят из жирорастворимых липидов. Помимо этого, составы, полученные с использованием замещенных карбоновой кислотой производных идебенона, способны также обеспечить терапевтическое воздействие с медленным высвобождением, так как указанное соединение с течением времени в коже подвергается гидролизу.
Все перечисленные выше преимущества, связанные с замещенными карбоновой кислотой производными идебенона (а именно снижение раздражения кожи, уменьшение воспаления, повышение проницаемости кожи, повышение проницаемости клеток и терапевтическое воздействие с медленным высвобождением) приводят к улучшению адаптации кожи и делают возможным применение составов для лечения кожи по настоящему изобретению для больших типов кожи, для большего количества состояний кожи и на больших площадях тела по сравнению с тем, что было эффективно реализовано с использованием составов, приготовленных с идебеноном, из которого не было получено производных, или с идебеноном, из которого не было получено замещенных монокарбоновой кислотой производных. Помимо этого, было установлено, что замещенные карбоновой кислотой производные идебенона по настоящему изобретению в большей степени гипоаллергены, чем идебенон, из которого не было получено производных, или идебенон, из которого не было получено замещенных монокарбоновой кислотой производных, и что они позволяют достичь повышенную эффективность при лечении повреждений кожи (например, коричневой пигментации).
Замещенные карбоновой кислотой производные идебенона по настоящему изобретению могут быть получены и использованы в составах местного назначения для лечения кожных изменений. Указанные составы по настоящему изобретению могут содержать другие компоненты или добавки, такие как гликозаминогликаны и их соли, в частности гиалуроновые кислоты с молекулярной массой, составляющей от 1 до 1000000, а также их соли, или ингибиторы гиалуронидазы, типа ингибитора интер-альфа-трипсина. Составы по настоящему изобретению можно использовать для лечения или предотвращения большого разнообразия кожных изменений (например, эритематозных), воспалительных, аллергических или аутоиммунных симптомов (например, дерматоза), изменений светочувствительной кожи (например, фотодерматоза), гиперпигментации (например, старческих пятен), а также повреждающего кожу воздействия УФ-части солнечного излучения.
Настоящее изобретение включает соединения формулы I
в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, в которой две или более гидрокси-группы сахарной кислоты независимо замещены C1-C22 карбоновой кислотой. Предпочтительно 2, 3, 4 или 5 гидрокси-групп сахарной кислоты независимо замещены C1-C22 карбоновой кислотой. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению также могут включать меньшее количество гидрокси-групп, замещенных карбоновыми кислотами с более длинной цепью, или большее количество гидрокси-групп, замещенных карбоновыми кислотами с менее длинной цепью.
Предпочтительные для использования по настоящему изобретению карбоновые кислоты включают монокарбоновые кислоты или поликарбоновые кислоты. Указанные карбоновые кислоты могут быть кислотами с неразветвленной цепью, насыщенными карбоновыми кислотами (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, капроновая кислота, энантовая кислота, каприловая кислота, пеларгоновая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота и стеариновая кислота), или ненасыщенными монокарбоновыми кислотами с короткой цепью (например, акриловая кислота).
Предпочтительно карбоновыми кислотами по настоящему изобретению являются жирные кислоты (например, сопряженные жирные кислоты, насыщенные или ненасыщенные монокарбоновые кислоты, длина цепи которых от средней до длинной, типа докозагексаоноевой кислоты и эйкозагептаеноевой кислоты). Из карбоновых кислот для использования по настоящему изобретению включаются также аминокислоты, кетокислоты (например, пировиноградная кислота, ацетоуксусная кислота), ароматические карбоновые кислоты (например, бензойная кислота, салициловая кислота), дикарбоновые кислоты (например, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, фталевая кислота и т.п.), трикарбоновые кислоты (например, лимонная кислота, изолимонная кислота, аконитиновая кислота, пропан-1,2,3-трикарбоновая кислота (например, трикарбаллициновая кислота карбаллициновая кислота), α-гидроксикарбоновые кислоты (например, гликолевая кислота, молочная кислота, гидроксиакриловая кислота, оксимасляная кислота, глицериновая кислота, малеиновая кислота, виннокаменная и лимонная кислота), а также гиалуроновая кислота.
«Сахарная кислота» описывается как прямая или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная С2-С22 алкильная группа, (предпочтительно С2-С10, более предпочтительно C2-C5) замещенная двумя или более карбоксильными группами, причем функциональные гидрокси-группы двух или более карбоксильных групп независимо замещены C1-C22 карбоновой кислотой (предпочтительно C14-C20, более предпочтительно C15-C18). Термин «разветвленная» касается одной или более групп низшего алкила, таких как метильная, этильная или пропильная группы, присоединенных к линейной алкильной цепи. В сахарной кислоте предпочтительно 2, 3, 4 или 5 гидрокси-групп независимо замещены С1-С22 карбоновой кислотой.
Заявители обнаружили, что соединения по настоящему изобретению неожиданно эффективны при лечении кожных изменений, поскольку они обеспечивают дополнительные преимущества, состоящие в снижении раздражения кожи, уменьшении воспаления, повышении проницаемости кожи, повышении проницаемости клеток, а также в терапевтическом воздействии с медленным высвобождением.
В предпочтительном варианте соединение формулы I представляет собой 3-оксо-3-(9-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)монилокси)пропан-1,2-диилдипальмитат (глицерат идебенон-дипальмитоила), в котором R1 представляет собой C2 сахарную кислоту, в которой две гидрокси-группы независимо замещены C16 карбоновой кислотой. Ниже приведена структура глицерата идебенондипальмитоила
В другом варианте настоящее изобретение включает составы местного назначения, содержащие замещенные карбоновой кислотой производные идебенона (например, глицерат идебенондипальмитоила или другое соединение формулы I), а также по меньшей мере одну добавку. Этот состав может быть обеспечен в виде некоторой формы, выбранной из кремов, лосьонов, растворов, сыворотки, безводных препаратов, эмульсий, микроэмульсий, составных эмульсий, гелей, твердой помады, мазей и аэрозолей. По меньшей мере одна добавка может быть выбрана из поверхностно-активных веществ, вспомогательных косметических средств, пигментов, фильтров УФ-излучения спектра А, фильтров УФ-излучения спектра В, сжатой жидкости в аэрозольном баллончике, загустителей, эмульгаторов, растворителей, воды, антиоксидантов, духов, красителей, дезодорантов, противомикробных веществ, жироудаляющих агентов, комплексообразующих и изолирующих агентов, средств с перламутровым эффектом, растительных экстрактов, витаминов, а также из их сочетаний.
В другом варианте настоящее изобретение касается способа получения замещенных карбоновой кислотой производных идебенона, имеющих формулу I. В основном соединения по настоящему изобретению получают путем синтеза, который включает реакцию, хорошо известную в данной технологии как этерификация Фишера; согласно этой реакции карбоновая кислота взаимодействует со спиртом с образованием сложного эфира. В общем виде это проиллюстрировано ниже:
Например, соединение общей формулы I (в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, в которой две или более гидрокси-группы сахарной кислоты независимо замещены C1-C22 карбоновой кислотой) может быть получено путем связывания ди-, три- или поликарбоновых кислот функционализированной сахарной кислоты с идебеноном.
В одном варианте соединения по настоящему изобретению можно синтезировать по следующей схеме реакций:
в которой R1 имеет указанное выше значение.
Например, глицерат идебенондипальмитоила может быть получен согласно способу, включающему следующие стадии: (а) проведение дигидроксилирования бензилакрилата в целях получения бензил 2,3-дигидроксипропаноата; (б) взаимодействия указанного бензил 2,3-дигидроксипропаноата с пальмитоилхлоридом с образованием 3-(бензилокси)-3-оксопропан-1,2-диилдипальмитата; (в) взаимодействия указанного 3-(бензилокси)-3-оксопропан-1,2-диилдипальмитата с этилацетатом в целях получения 2,3-бис(пальмитоилокси)пропановой кислоты; и (г) взаимодействия указанной 2,3-бис(пальмитоил-окси)пропановой кислоты с идебеноном для получения глицерата идебенондипальмитоила.
Еще в одном варианте настоящее изобретение касается способа лечения или предотвращения кожных изменений, например старения кожи (старческие пятна, морщины, мелкие складки), гиперпигментации (например, старческие пятна), повреждений в результате воздействий ультрафиолетового излучения, эритематоза, целлюлита, воспалительных симптомов и т.п. Указанный способ включает местное применение нуждающимся в этом пациентам эффективного количества замещенного карбоновой кислотой производного идебенона (например, глицерата идебенондипальмитоила). Составы по настоящему изобретению можно использовать для того, чтобы снизить (если не предотвратить полностью) повреждения кожи, вызванные влиянием окислителей, а также оказать регенеративное и оживляющее действие на постаревшую кожу, на кожу, подвергнутую стрессу или повреждениям; это осуществляется благодаря поддержке везикулярного дыхания, стабилизации мембран митохондрий, а также антиапоптических свойств. Эти способы лечения кожных изменений включают местное применение нуждающимся в этом пациентам состава по настоящему изобретению (содержащего замещенное карбоновой кислотой производное идебенона, в частности соединения формулы I, и предпочтительно глицерата идебенондипальмитоила), причем указанное производное идебенона, замещенное карбоновой кислотой, присутствует в терапевтически эффективном количестве. Такие соединения могут содержать замещенное карбоновой кислотой производное идебенона в терапевтически эффективном количестве, составляющем от 0,0001 весовых % до 30 весовых %, предпочтительно от 0,05 весовых % до 5 весовых %, более предпочтительно от 0,1 весовых % до 2,0 весовых % исходя из общего веса состава. Кожные изменения можно выбрать из старения кожи, гиперпигментации, изменений кожи в результате воздействий ультрафиолетового излучения, а также кожных изменений, включающих симптомы эритематоза.
Соединения формулы I можно использовать в местных составах косметического или дерматологического назначения. Они действуют как антиоксиданты и свободнорадикальные абсорбенты/поглотители. Эти соединения обеспечивают липидам, ДНК и белкам лучшую защиту от их повреждений, а также лучше предотвращают старение кожи и образование морщин. Примеры производных, замещенных карбоновой кислотой идебенона, имеющих формулу I, включают (но ими не ограничены): глицерат идебенондипальмитоила, глицерат идебенондимиристоила, глицерат идебенондиолеила, глицерат идебенондилинолеила, глицерат идебенондиэйкозапентаэнила, глицерат идебенондиэрицила и другие производные идебеноновой сахарной кислоты с двумя заместителями карбоновой кислотой, а также идебенон тримиристоилтригидроксипропаноат, идебенон триолеилтригидроксипропаноат, идебенон трилинолеилтригидроксипропаноат, идебенон триэйкозапентаенилтригидроксипропаноат и идебенон триэрицилтригидроксипропаноат, и другие производные идебеноновой сахарной кислоты с тремя заместителями карбоновой кислотой.
Соединения по настоящему изобретению, содержащие замещенные карбоновой кислотой производные идебенона, защищают кожу от светового воздействия, а также предотвращают или лечат воспалительные реакции. Нельзя было предположить, что местное применение соединений производных идебенона, замещенных карбоновой кислотой (типа соединений, содержащих ди-, три- или полижирные кислоты), приведет к значительно меньшему раздражению кожи или воспалению, чем аналогичные составы, содержащие идебенон, из которого не было получено производных, или идебенон, из которого не было получено замещенных монокарбоновой кислотой производных. Это было удивительным результатом. Составы по настоящему изобретению также демонстрируют более высокую стабильность по сравнению с другими ингредиентами, применяемыми для ухода за кожей (такие как витамин С и витамин Е). Благодаря тому, что замещенные карбоновой кислотой производные идебенона по настоящему изобретению демонстрируют повышенную толерантность кожи, они неожиданно и значительно более эффективны, чем аналогичные составы, содержащие идебенон, из которого не было получено производных, или идебенон, из которого не было получено замещенных монокарбоновой кислотой производных.
Составы по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере одну добавку. Пригодные для этого добавки включают (но ими не ограничены): поверхностно-активные вещества, вспомогательные косметические средства, пигменты, фильтры УФ-излучения спектра А, фильтры УФ-излучения спектра В, сжатые жидкости в аэрозольном баллончике, загустители, эмульгаторы, растворители (например, спиртовые растворители), воду, антиоксиданты, духи, красители, дезодоранты, противомикробные вещества, жироудаляющие средства, комплексообразующие и изолирующие агенты, растительные экстракты, витамины, активные ингредиенты и/или их производные и сочетания.
При использовании замещенных карбоновой кислотой производных идебенона, имеющих формулу I, не образуются проокислительные продукты разложения. В объем настоящего изобретения включено применение замещенных карбоновой кислотой производных идебенона в качестве антиоксидантов, а также их использование для борьбы и/или профилактики против старения кожи, вызванного окисляющим действием и воспалительными реакциями. Поэтому аналогично применение замещенных карбоновой кислотой производных идебенона в качестве антиоксидантов для стабилизации косметических или дерматологических составов, которые в качестве добавок содержат или витамин А и/или его производные (например, Е-ретиноевую кислоту, 9-Z-ретиноевую кислоту, 13-Z-ретиноевую кислоту, ретиналь, ретиниловый эфир), витамин В и/или его производные, витамин и/или его производные и витамин Е и/или его производные (например, α-токоферол ацетат) в чистом виде или в сочетании и входят в объем настоящего изобретения. Стабилизирующий эффект настоящего изобретения касается как запаха, так и цвета, а более конкретно активной составляющей указанного состава.
Помимо этого, в объем настоящего изобретения входит использование замещенных карбоновой кислотой производных идебенона в качестве средств поддержания везикулярного дыхания и стабилизации мембран митохондрий при дополнительном антиапоптическом действии на клетки кожи, а также их применение для регенерации и оживления подвергнутой стрессу или повреждениям кожи.
Указанные косметические или дерматологические составы по настоящему изобретению могут быть получены общепринятым способом и впоследствии использованы для того, чтобы обеспечить лечение, очистку кожи и уход за ней, а также в декоративной косметике как продукт макияжа. По настоящему изобретению замещенные карбоновой кислотой производные идебенона в целях их введения можно нанести на кожу местно в виде косметических и дерматологических составов по настоящему изобретению, используя стандартный для косметики способ.
Косметические и дерматологические составы по настоящему изобретению могут иметь различную форму. Следовательно, они могут представлять собой, например, раствор, сыворотку, безводный препарат, эмульсию или микроэмульсию типа вода-в-масле (W/O) или типа масло-в-воде (O/W), составные эмульсии, например, типа вода-в-масле-в-воде (W/O/W), гель, твердую помаду, мазь или аэрозоль. Производные идебенона, замещенные карбоновой кислотой, предпочтительно вводить в инкапсулированной форме, например в коллагеновой матрице, и в других общепринятых для инкапсулирования веществах (например, инкапсулирование в целлюлозные, желатиновые восковые матрицы или липосомное инкапсулирование).
В объеме настоящего изобретения в целях очистки кожи замещенные карбоновой кислотой производные идебенона возможно (и предпочтительно) вводить в системы, которые содержат воду, или в составы, содержащие поверхностно-активные вещества.
Использование замещенных карбоновой кислотой производных идебенона для защиты кожи от окислительного стресса также рассматривается в качестве предпочтительного варианта настоящего изобретения (в частности, применение указанных производных в моющих составах).
Указанные косметические и дерматологические составы по настоящему изобретению могут содержать вспомогательные косметические средства, которые стандартно используют в таких составах, например консерванты, бактерицидные препараты, духи, предотвращающие пенообразование вещества, красители, пигменты с красящим эффектом, загустители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, увлажняющие вещества и/или удерживающие влагу вещества, жиры, масла, воски, а также другие стандартные составляющие косметических или дерматологических составов (типа спиртов, полиолов, полимеров, стабилизаторов пены, электролитов, органических растворителей или производных силикона).
В частности, согласно настоящему изобретению замещенные карбоновой кислотой производные идебенона можно объединить с другими антиоксидантами и/или веществами, поглощающими свободные радикалы. Согласно настоящему изобретению все антиоксиданты, пригодные для косметических и/или дерматологических аппликаций или стандартные для них, можно использовать как подходящие антиоксиданты. Указанные антиоксиданты предпочтительно выбирают из группы, включающей резвератрол, аминокислоты (например, гистидин, тирозин, триптофан), а также их производные, имидазолы (например, уроканиновая кислота), а также их производные, пептиды (типа D,L-камозина, D-карнозина, L-камозина), а также их производные (например, ансерин), каротиноиды, каротины (например, α-каротин, β-каротин, ликопен), а также их производные, липоевую кислоту и ее производные (например, дигидролипоевая кислота), ауротиоглюкозу, пропилтиоурацил и другие тиолы (например, тиоредоксин, глютатион, цистеин, цистин, цистамин), а также их гликозильные, N-ацетильные, метильные, этильные, пропильные, амильные, бутильные, лаурильные, пальмитоильные, олеильные, γ-линолеильные, холестерильные и глицерильные сложные эфиры и их соли, дилаурилтиодипропионат, дистеарилтиодипропионат, тиодипропионовую кислоту и ее производные (сложные эфиры, пептиды, липиды, нуклеотиды, нуклеозиды и соли), а также сульфоксиминовые соединения (например, бутионинсульфоксимины, гомоцистеин- сульфоксимин, бутионинсульфоны, пентатионинсульфоксимин, гексатионинсульфоксимин, гептатионинсульфоксимин в очень низких допустимых дозировках (например, от пикомоль до мкмоль/кг); а также (металл)хелатные агенты (например, α-гидрокси жирные кислоты, пальмитиновая кислота, фитиновая кислота, лактоферрин), α-гидроксикислоты (например, лимонная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота), гуминовую кислоту, холевую кислоту, билирубин, биливердин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, этиленгликольтетрауксусную кислоту, и их производные, ненасыщенные жирные кислоты и их производные (например, γ-линоленовая кислота, линолевая кислота, олеиновая кислота), фолиевую кислоту и их производные, убихинон и убихинол, а также их производные, витамин С и производные (например, аскорбилпальмитат, магний аскорбилфосфат, аскорбилацетат), токоферолы и производные (например, витамин Е, ацетат), витамин А и производные (например, витамин А пальмитат) и кониферилбензоат, рутиновую кислоту и их производные, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, нордигидрогваяковую кислоту, нордигидрогуаретовую кислоту, тригидроксибутирофенон, мочевую кислоту и ее производные, маннозу и ее производные, сесамол, сесамолин, цинк и его производные (например, ZnO, ZnSO4), селен и его производные (например, селенметионин), стилбены и их производные (например, стилбеноксид, транс-стилбеноксид, ресвератрол); а также допустимые производные по настоящему изобретению (соли, сложные эфиры, сахара, нуклеотиды, нуклеозиды, пептиды и липиды) указанных активных ингредиентов.
Количество указанных выше антиоксидантов (одного или более) в составах может составлять от 0,0001 весовых % до 30 весовых %, предпочтительно от 0,05 весовых % до 20 весовых %, более предпочтительно от 1 весового % до 10 весовых %, исходя из общего веса этих составов.
В случае, если витамин Е, ресвератрол и/или их производные представляют собой дополнительный антиоксидант (дополнительные антиоксиданты), их конкретную концентрацию предпочтительно выбирать в диапазоне 0,0001-20 весовых % исходя из общего веса состава.
В случае, если витамин А, или производные витамина А, или каротины, или их производные представляют собой дополнительный антиоксидант (дополнительные антиоксиданты), предпочтительно их конкретную концентрацию выбирать в диапазоне 0,0001-10 весовых %, исходя из общего веса состава.
Согласно настоящему изобретению предпочтительны эмульсии, они содержат, например, указанные выше жиры, масла, воски и другие липоиды и воду, а также какой-нибудь эмульгатор, стандартно используемый для такого типа рецептуры.
Липидную фазу предпочтительно можно выбрать из следующей группы веществ: минеральные масла, минеральные воски, масла (такие как триглицериды каприновой или каприловой кислоты), природные масла (типа касторового масла), жиры, воски и другие липоиды, предпочтительно сложные эфиры жирных кислот и спиртов с небольшим количеством углерода (например, изопропанол, пропиленгликоль или глицерин) или сложные эфиры жирных спиртов с алкановыми кислотами с небольшим количеством углерода или с жирными кислотами; алкилбензоаты, силиконовые масла (типа диметилполисилоксанов, диэтилполисилоксанов, дифенилполисилоксанов), а также их смеси.
Маслосодержащую фазу указанных эмульсий, олеогели или липодисперсии в объеме настоящего изобретения предпочтительно выбирают из группы сложных эфиров насыщенных и/или ненасыщенных разветвленных и/или неразветвленных алкановых карбоновых кислот с длиной цепи от 3 до 30 атомов углерода, и насыщенных и/или ненасыщенных разветвленных и/или неразветвленных спиртов с длиной цепи от 3 до 30 атомов углерода, из группы сложных эфиров ароматических карбоновых кислот и насыщенных и/или ненасыщенных разветвленных и/или неразветвленных спиртов с длиной цепи от 3 до 30 атомов углерода. Такие сложноэфирные масла могут быть отобраны из группы, включающей изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, изопропилолеат, н-бутилстеарат, н-гексиллурат, н-децилолеат, изооктилстеарат, изононилизонаноат, 2-этилгексил-пальмитат, 2-этилгексиллаурат, 2-гексилдецилстеарат, 2-октилдодецил-пальмитат, олеумолеат, олеумэрукат, эруцилолеат, эруцилэрукат, полусинтетических и природных смесей таких сложных эфиров, например масло жожоба.
Помимо этого, указанную масляную фазу предпочтительно можно выбрать из группы разветвленных или неразветвленных углеводородов и восков, силиконовых масел, диалкиловых эфиров, группы насыщенных или ненасыщенных, разветвленных или неразветвленных спиртов, и жирных кислот триглицеридов (а именно триглицериновых эфиров насыщенных и/или ненасыщенных разветвленных и/или неразветвленных алкановых карбоновых кислот длиной от 8 до 24 атомов углерода, в частности от 12 до 18 атомов углерода). Указанные жирные кислоты триглицеридов предпочтительно можно выбрать, например, из группы полусинтетических и натуральных масел, например оливкового масла, подсолнечного масла, соевого масла, арахисового масла, масла из виноградных косточек, миндального масла, пальмового масла, кокосового масла, пальмового масла и им подобных.
В объеме настоящего изобретения предпочтительно можно использовать любые другие смеси таких масляных и восковых компонентов. Возможно также предпочтительное применение восков (например, цетилпальмитата) в качестве единственного липидного компонента масляной фазы.
Указанную масляную фазу предпочтительно можно выбрать из группы 2-этилгексилизостеарата, октилдодеканола, изотридецил-изононаноата, изоэйкозана, 2-этилгексилкокоата, C12-15 алкилбензоата, триглицерида каприл-каприновой кислоты, дикаприлового эфира.
Особенно предпочтительны смеси C12-15 алкилбензоата и 2-этилгексилизостеарата, смеси C12-15 алкилбензоата и изотридецилизононаноата и смеси C12-15 алкилбензоата, 2-этилгексилизостеарата и изотридецил-изононаноата.
В объеме настоящего изобретения из указанных углеводородов предпочтительно можно использовать парафиновое масло, сквилан и сквилен.
Указанная масляная фаза также может предпочтительно содержать циклические или линейные силиконовые масла или она может полностью состоять из таких масел, однако если это предпочтительно, то вместо силиконового масла или силиконовых масел используют дополнительные количества других компонентов масляной фазы.
Согласно настоящему изобретению в качестве силиконовго масла предпочтительно используют циклометикон (октаметилциклотетра-силоксан). Однако в объеме настоящего изобретения следует также предпочтительно использовать другие силиконовые масла, например гексаметилциклотрисилоксан, полидиметилсилоксан, поли(метилфенил-силоксан).
В частности, особенно предпочтительны смеси циклометикона и изотридецилизононаноата, циклометикона и 2-этилгексилизостеарата.
Водная фаза составов по настоящему изобретению может (необязательно) содержать: спирты, диолы или полиолы с небольшим количеством углерода, и их эфиры (предпочтительны этанол, изопропанол, пропиленгликоль, глицерин, этиленгликоль, моноэтиловый или монобутиловый эфир этиленгликоля, монометиловый или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), а также аналогичные продукты; и спирты с небольшим количеством углерода, например этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, глицерин; а также один или более загустителей, которые можно выбрать из группы, включающей силикона диоксид, силикаты алюминия, полисахариды или их производные (например, гиалуроновая кислота, ксантановая смола, гидроксипропилметилцеллюлоза), в частности предпочтительны представители группы полиакрилатов (в чистом виде или в сочетании).
В частности, используют смеси упомянутых выше растворителей. Для спиртовых растворителей дополнительным компонентом может быть вода.
Согласно настоящему изобретению стандартно используемые гели содержат спирты с низким содержанием углерода (например, этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, глицерин), а также воду или упомянутые выше масла в присутствии загустителей, которыми для масляно-спиртовых гелей предпочтительно являются диоксид силикона или силикат алюминия, а для водно-спиртовых или спиртовых гелей предпочтителен полиакрилат.
В качестве сжатой жидкости в аэрозольном баллончике для таких составов по настоящему изобретению, которые можно распылять из аэрозольных емкостей, пригодны общеизвестные высоколетучие сжиженные вещества, например углеводороды (пропан, бутан, изобутан), и их можно использовать в чистом виде или в смеси друг с другом. Предпочтительно также использование сжатого воздуха.
Для того чтобы защитить кожу от всего диапазона ультрафиолетового излучения составы по настоящему изобретению могут также содержать вещества, поглощающие УФ-излучение в диапазоне УФ-лучей спектра В, причем общее количество таких фильтров составляет, например, от 0,1 весовых % до 30 весовых %, предпочтительно от 0,5 весовых % до 10 весовых %, более предпочтительно от 1,0 весовых % до 6,0 весовых %, исходя из общего веса этого состава. Такие вещества могут служить также солнцезащитными средствами кожи.
Если составы по настоящему изобретению содержат вещества, поглощающие излучение в диапазоне УФ-лучей спектра В, то указанные вещества могут быть жирорастворимыми или водорастворимыми веществами. Согласно настоящему изобретению предпочтительными жирорастворимыми фильтрами УФ-лучей спектра В являются, например, минеральные масла, минеральные воски, масла (такие как триглицериды каприновой или каприловой кислоты), природные масла (типа касторового масла), жиры, воски и другие липоиды, предпочтительно сложные эфиры жирных кислот и спиртов с небольшим количеством углерода (например, изопропанол, пропиленгликоль или глицерин), или сложные эфиры жирных спиртов с алкановыми кислотами с небольшим количеством углерода или с жирными кислотами; алкилбензоаты, силиконовые масла (типа диметилполисилоксанов, диэтилполисилоксанов, дифенил-полисилоксанов), а также их смеси; 3-бензилиденкамфора, производные 4-аминобензойной кислоты, предпочтительно (2-этилгексил)-4-(диметиламино)бензоат, амил 4-(диметиламино)бензоат; сложные эфиры коричной кислоты, предпочтительно (2-этилгексил)-4-метоксициннамат, изопентил 4-метоксициннамат; сложные эфиры салициловой кислоты, предпочтительно (2-этилгексил)салицилат, (4-изопропил-бензил)салицилат, гомометилсалицилат; производные бензофенона, предпочтительно 2-гидрокси-4-метоксибензофенон, 2-гидрокси-4-метокси-4'-метилбензофенон, 2,2'-дигидрокси-4-метоксибензофенон; сложные эфиры бензилиденмалоновой кислоты, предпочтительно ди(2-этилгексил)-4-метоксибензилиденмалонат.
Преимущественными водорастворимыми фильтрами УФ-лучей спектра В являются, например, соли 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновой кислоты (типа ее натриевой, калиевой или триэтаноламмониевой соли,), а также сама сульфоновая кислота; бензофеноновые производные сульфоновой кислоты (предпочтительно 2-гидрокси-4-метокси-бензофенон-5-сульфоновая кислота) и их соли; 3-бензилиденкамфорные производные сульфоновой кислоты (такие как, например, 4-(2-оксо-3-борнилиденметил)бензолсульфоновая кислота, 2-метил-5-(2-оксо-3-борнилиденметил)сульфоновая кислота), а также их соли и 1,4-ди(2-оксо-10-сульфо-3-борнилиденметил)бензол и его соли (соответствующие 10-сульфато соединения, например, натриевая, калиевая или триэтаноаммониевая соль), также называемые бензол-1,4-ди(2-оксо-1-борнилиденметил)-10-сульфоновой кислотой.
Перечень указанных фильтров УФ-лучей спектра В, которые можно использовать в сочетании с активными ингредиентами по настоящему изобретению, не следует ограничивать.
В объем настоящего изобретения входит применение комбинации замещенных карбоновой кислотой производных идебенона по меньшей мере с одним фильтром УФ-лучей спектра В в качестве антиоксиданта или применение комбинации замещенных карбоновой кислотой производных идебенона по меньшей мере с одним фильтром УФ-лучей спектра В в качестве антиоксиданта в косметических или дерматологических составах.
Также может быть предпочтительным объединение замещенных карбоновой кислотой производных идебенона с фильтрами УФ-лучей спектра А, обычно присутствующими в косметических составах. Эти вещества преимущественно представляют собой производные дибензоилметана, в частности 1-(4'-трет-бутилфенил)-3-(4'-метокси-фенил)пропан-1,3-дион и 1-фенил-3-(4'-изопропилфенил)пропан-1,3-дион. Эти комбинации или составы, содержащие такие комбинации, также являются предметом настоящего изобретения. Могут быть применимы количества, используемые для фильтров УФ-лучей спектра В.
В объем настоящего изобретения входит также применение комбинации производных идебенона, замещенных карбоновой кислотой, по меньшей мере с одним фильтром УФ-лучей спектра А в качестве антиоксиданта или применение комбинации производных идебенона, замещенных карбоновой кислотой, по меньшей мере с одним фильтром УФ-лучей спектра А в качестве антиоксиданта в косметических или дерматологических составах.
В объем настоящего изобретения входит применение комбинации замещенных карбоновой кислотой производных идебенона по меньшей мере с одним фильтром УФ-лучей спектра А и с одним фильтром УФ-лучей спектра В в качестве антиоксиданта или применение комбинации, замещенных карбоновой кислотой производных идебенона по меньшей мере с одним фильтром УФ-лучей спектра А и с одним фильтром УФ-лучей спектра В в качестве антиоксиданта в косметических или дерматологических составах.
Косметические и дерматологические составы, включающие эффективное количество замещенных карбоновой кислотой производных идебенона, могут также содержать неорганические пигменты, обычно используемые в косметике в целях защиты кожи от лучей УФ-спектра. Этими пигментами являются оксиды титана, цинка, циркония, кремния, магния, церия, а также их смеси. В частности, особенно предпочтительны пигменты на основе диоксида титана.
Такие комбинации фильтров УФ-лучей спектра А и пигмента или составы, содержащие указанные комбинации, также включены в объем настоящего изобретения. Возможно применение тех количеств, которые ранее были указаны для этих комбинаций.
Косметические составы, которые представляют собой средства для очистки кожи или шампуни, предпочтительно содержат: по меньшей мере одно анионногенное, неионогенное или амфотерное поверхностно-активное вещество или смесь таких веществ, замещенные карбоновой кислотой производные идебенона в водной среде, а также вспомогательные вещества, обычно применяемые в таких средствах. Поверхностно-активное вещество или смеси этих веществ может содержаться в шампуне в концентрации, составляющей от 1 весового % до 50 весовых %.
Эти косметические или дерматологические составы могут также представлять собой аэрозоли, в которых используют стандартно применяемые вспомогательные вещества.
Косметические средства для очистки кожи на водной основе по настоящему изобретению, или концентраты таких средств с небольшим содержанием воды, или безводные средства, которые предназначены для водной очистки, могут содержать: анионногенное, неионогенное или амфотерное поверхностно-активное вещество (например, традиционные мыла, к примеру, натриевые соли жирных кислот), сульфаты алкиловых эфиров, алкан- и алкилбензолсульфонаты, сульфоацетаты, сульфобетаины, амидосульфобетаины, сульфосукцинаты, неполные эфиры сульфокоричной кислоты, а также и другие соединения.
Косметические составы, представляющие собой косметические составы для очистки кожи, могут иметь жидкую или твердую форму. Помимо замещенных карбоновой кислотой производных идебенона они предпочтительно содержат по меньшей мере одно анионногенное, неионогенное или амфотерное поверхностно-активное вещество или их смеси; при необходимости в них используются один или более электролитов и вспомогательных веществ. Указанное поверхностно-активное вещество может находиться в составе для очистки кожи в количестве, составляющем от 0,001 весового % до 99,999 весовых %, исходя из общего веса состава.
Косметические составы, представляющие собой шампуни, могут содержать, помимо производных идебенона, замещенных карбоновой кислотой, по меньшей мере одно анионногенное, неионогенное или амфотерное поверхностно-активное вещество или их смеси; при необходимости в них используются один или более электролитов и вспомогательных веществ. Указанное поверхностно-активное вещество может находиться в шампуне в количестве, составляющем от 0,001 весового % до 99,999 весовых %, исходя из общего веса состава.
Помимо упомянутых выше поверхностно-активных веществ, составы по настоящему изобретению содержат воду, а также (необязательно) добавки, обычно применяемые в косметических средствах, например духи, загустители, красители, дезодоранты, противомикробные препараты, жирорастворяющие средства, комплексообразующие и изолирующие агенты, растительные экстракты, витамины и/или их производные, активные ингредиенты и им подобные вещества.
Настоящее изобретение также включает косметический процесс, предназначенный для защиты кожи и волос от окислительных и фотоокислительных процессов, характеризующийся тем, что на кожу или на волосы в адекватном количестве наносят замещенные карбоновой кислотой производные идебенона в эффективной концентрации.
Аналогично настоящее изобретение включает также процесс предохранения косметических или дерматологических составов от окисления и фотоокисления, причем эти составы (например, составы для обработки волос и ухода за ними, в частности лаки для волос и шампуни, продукты для макияжа, такие как лаки для ногтей, губная помада, основа под макияж, составы для мытья или для душа, кремы для обработки кожи и ухода за нею, или другие косметические составы) содержат такие составляющие, которые могут создать проблемы, связанные с окислением или фотоокислением при хранении, отличающийся тем, что указанные косметические составы содержат эффективное количество замещенных карбоновой кислотой производных идебенона.
Количество замещенных карбоновой кислотой производных идебенона в таких составах может составлять 0,0001-30 весовых %, предпочтительно 0,05-5 весовых %, более предпочтительно 0,1-2,0 весовых %, исходя из общего веса состава.
В объем настоящего изобретения входят также процессы получения косметических средств по настоящему изобретению, которые отличаются тем, что комбинации активных ингредиентов по настоящему изобретению включены в косметические или дерматологические составы способом, известным квалифицированным в этой области людям.
Примеры
Применение этих, а также других примеров только проиллюстрировано представленным описанием, однако это никоим образом не ограничивает объем и смысл настоящего изобретения. Аналогично настоящее изобретение не ограничивается какими-либо описанными здесь конкретными предпочтительными вариантами. На самом деле, при ознакомлении с настоящим описанием квалифицированным в этой области людям будут очевидны модификации и варианты настоящего изобретения, и они могут быть реализованы, не отступая от духа и объема настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение должно быть ограничено присоединенной формулой изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, на которые настоящее изобретение дает право.
Пример 1 - синтез глицерата идебенондипальмитоила
Этим примером обеспечивается синтез 3-оксо-3-(9-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)монилоксипропан-1,2-диилдипальмитата (соединение 5, глицерат идебенондипальмитоила), являющегося репрезентативным замещенных карбоновой кислотой производных идебенона по настоящему изобретению.
Исходным веществом для синтеза глицерат идебенондипальмитоила является бензилакрилат (соединение 1), который может быть подвергнут различным химическим реакциям в целях получения неочищенного масла диола (соединение 2). Затем указанный диол подвергают реакции ацилирования с помощью пальмитоилхлорида для того, чтобы получить триэфир, соединение 3; реакция протекает в присутствии различных реагентов (тетраэтиламмоний, 4-диметиламинопиридин и CH2Cl2). Затем полученный продукт реагирует с этилацетатом в присутствии различных реагентов (Н2 и Pd-C (10%)) с образованием кислоты, соединение 4. После этого соединение 4 объединяют с растворителем (SOCl2/CH2Cl2) и проводят реакцию с идебеноном в присутствии различных реагентов (тетраэтиламмоний, 4-диметиламинопиридин и CH2Cl2) для получения конечного продукта, соединение 5 (глицерат идебенондипальмитоила).
Дигидроксилирование бензилакрилата (соединение 1) с образованием соединения 2 можно осуществлять различными путями. Один способ состоит во взаимодействии бензилакрилата (1,0 ммоль) с 0,4 моль % дигидрата осмата калия, тремя эквивалентами феррицианата калия (III) и тремя эквивалентами карбоната калия, реакция осуществляется в смеси трет-бутанола и воды в соотношении 1:1 (Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 1996, 35, 448-451). При комнатной температуре проводят перемешивание в течение приблизительно 21 ч. Для проведения реакции во всей ее полноте может быть необходимо дополнительное введение осмата в качестве катализатора. После обработки водой получают неочищенный диол (соединение 2) с почти эквивалентным выходом.
Другой способ дигидроксилирования бензилакрилата состоит в применении дигидрата нелетучего осмата калия (J.Org.Chem. 1998, 6094). Бензилакрилат (1,0 ммоль) взаимодействует с 0,5 моль% дигидрата осмата, 1,3 эквивалентами N-оксида N-метилморфолина (NMO), реакция проводится при комнатной температуре в смеси 1:1:1 растворителей вода:ацетон:ацетонитрил и полностью завершается через 12 ч. После обработки водой с почти эквивалентным выходом получают неочищенный диол в виде масла (соединение 2). Методом протонного ЯМР было показано, что полученный неочищенный диол имел чистоту, составляющую приблизительно 95%. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре указанное неочищенное масло приобрело коричневую окраску. По-видимому, это изменение цвета было вызвано присутствием в неочищенном масле небольшого количества остаточного осмата. Условия обработки могут быть изменены и могут включать бисульфитную промывку и/или фильтрование для удаления всех примесей. Если указанное потемнение устранить нельзя, то неочищенный диол (соединение 2) можно обработать непосредственно на триэфире (соединение 3) и очистить на кислотной стадии соединения 4.
В целях идентификации диола (соединение 2) указанное неочищенное масло было подвергнуто очистке с помощью колоночной хроматографии. Это соединение не ионизировалось электроспреем. Методом протонного ЯМР было подтверждено, что был получен искомый продукт - соединение 2.
Пример 2 - составы, содержащие соединения по настоящему изобретению
Составы по настоящему изобретению, содержащие замещенные карбоновой кислотой производные идебенона, предпочтительно не должны содержать сенсибилизирующих средств (например, парабена). Как описывается ниже, пригодные составы по настоящему изобретению могут быть получены с использованием различных ингредиентов. Соединение «CA-Sub производное идебенона», на которое ссылаются в каждом составе данного примера, касается замещенных карбоновой кислотой производных идебенона по настоящему изобретению, таких как глицерат идебенондипальмитоила.
Предназначенный для лица очиститель по настоящему изобретению содержит: воду, натрия лауроил, аминокислоты овса, натрия С12-С16 олефинсульфонат, оксид кокамидопропиламина, натрийлактат, ПЭГ-6, глицериды каприловой/каприновой кислоты, ПЭГ-6 лаурамид, молочную кислоту, глицерин, гликольпальмитат, цетеариловый спирт, CA-Sub производное идебенона, салициловую кислоту, триглицерид каприловой/каприновой кислоты, кокогликозид, кокосовый спирт, фруктовый экстракт, ПЭГ-120 диолеатметилглюкозы, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксид алюминия, стеариновую кислоту, ксантановую смолу, лимонную кислоту, двунатриевую соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты и феноксиэтанол.
Сыворотка для ухода за кожей вокруг глаз по настоящему изобретению содержит: воду, лактат натрия, изопропиллауроилсаркозинат, ППГ-3 бензиловый эфир миристата, экстракт водорослей, CI 77891, глицерин, пальмитоил, трипептид-3, молочную кислоту, децен/бутеновый сополимер, кофеин, CA-Sub производное идебенона, ретинол, хондрус курчавый, фенилтриметикон, циклопентасилоксан, фосфолипиды, диметиконол, ксантановую смолу, глюкозу, гидроксид алюминия, гидратированный кремнезем, альгиновую кислоту, CI 77489, кремнезем, полиакрилат натрия, цетеарилоливат, сорбитаноливат, С20-22 алкил фосфат, С20-22 спирты, полисорбат 20, акриламид/натрийакрилоил-диметилтауратовый сополимер, изогексадекан, полисорбат 80, гидроксиэтилцелюлозу, триэтаноламин, двунатриевую соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты и феноксиэтанол.
Увлажняющий крем для лица по настоящему изобретению содержит: воду, лактат натрия, триглицериды каприловой/каприновой кислоты, бис-гидроксиэтоксипропилдиметикон, глицерин, изопропиллауроил-саркозинат, молочную кислоту, цетеарилгликозид, глициновый соевый белок, оксидоредуктазу, CA-Sub производное идебенона, ретинол, гиалуронат натрия, натриевую соль пирролидонкарбоновой кислоты, мочевину, трегалозу, хондрус курчавый, глюкозу, изогексадекан, поликватерниум-51, полиакрилат натрия, ксантановую смолу, цетеарилоливат, сорбитаноливат, глицерилстеарат, ПЭГ-100 стеарат, полисорбат 20, акриламид/натрийакрилоилдиметилтауратовый сополимер, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, алюмосиликат магния, CI 77891, гидрогенизированное глицериновое масло, двунатриевую соль этилен-диаминтетрауксусной кислоты и феноксиэтанол.
Скраб по настоящему изобретению содержит: молочную кислоту, воду, лактат аммония, салициловую кислоту, CA-Sub производное идебенона и гидроксиэтилцеллюлозу.
Альтернативный состав (например, крем) по настоящему изобретению содержит: воду, глицерин, цетилрицинолеат, изодексадекан, глицерилстеарат, изопропиллауроилсаркозинат, серицин, диметикон, ПЭГ-60 гидрогенизированное касторовое масло, натриевую соль пиролидон-карбоновой кислоты, ПЭГ-100 стеарат, CI 77891, CA-Sub производное идебенона, холестерин, керамид III, линолевую кислоту, линолеиновую кислоту, токоферол, экстракт проса, гликозаминогликаны, пропиленгликоль, стирол-акрилатный сополимер, гидролизованный кукурузный крахмал, гидроксид аммония, ПЭГ-30 диполигидроксистеарат, цетилгидроксиэтилцеллюлозу, ксантановую смолу, алюмосиликат магния, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и феноксиэтанол.
Альтернативный состав (например, крем) по настоящему изобретению содержит: воду, лактат натрия, глицерин, кокоат сахарозы, молочную кислоту, изогексадекан, изопропиллауроилсаркозинат, глицерилстеарат, ПЭГ-100 стеарат, сорбитанстеарат, CI 77891, алюмосиликат магния, ПЭГ-60 гидрогенизированное касторовое масло, бутиленгликоль, метилдигидроксибензоат, CA-Sub производное идебенона, ретинол, токоферол, экстракт лакричного корня, экстракт листьев ромашки, экстракт винограда, аскорбилфосфат магния, бисаболол, алантоинглицирретовую кислоту, диметикон, полисорбат 20, ПЭГ-30 диполигидроксистеарат, ксантановую смолу, цетилгидрокси-этилцеллюлозу, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, пропиленгликоль, стирол-акрилатный сополимер, гидроксид аммония и феноксиэтанол.
Состав для защиты от солнца по настоящему изобретению содержит: оксид цинка, октиноксат, оксибензон, октисалат, воду, дикаприлил-карбонат, ПЭГ-20 стеарат, CA-Sub производное идебенона, пентиленгликоль, глицерилстеарат, кремнезем, бис-гидроксиэтокси-пропилдиметикон, цетеариловый спирт, кокогликозид, экстракт каритэ, фотолипиды, циклопентасилоксан, циклогексасилоксан, бутиленгликоль, триглицериды каприловой/каприновой кислоты, аскорбил-тетраизопальмитат, токоферол, натриевую соль этилендиамин-тетрауксусной кислоты, цеттилгидроксиэтилцеллюлозу, цетилфосфат калия, гидрогенизированные пальмовые глицериды, диметокси-дифенилсилан/триэтоксикаприлилсилановый кроссполимер, ксантановую смолу, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, диазолидинилмочевину и йодопропинилбутилкарбамат.
Состав для защиты от воздействия окружающей среды по настоящему изобретению содержит: воду, глицерин, дипропиленгликоль, глицерилстеарат, ПЭГ-100 стеарат, стеариловый спирт, CA-Sub производное идебенона, супероксид дисмутазы, гидроксиэтилцеллюлозу, ксантановую смолу, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и феноксиэтанол.
Предсказуемый состав по настоящему изобретению (например, крем для тела) по меньшей мере содержит: CA-Sub производное идебенона, ресвератрол, ксантин (например, кофеин), молочную кислоту и стимуляторы синтеза коллагена (например, витамин С и его производные).
Пример 3 - максимизированная проба глицерата идебенондипальмитоила
Настоящее исследование было проведено для того, чтобы оценить контактно-сенсибилизирующий потенциал крема для лица, который содержит глицерат идебенондипальмитоила (носитель+1% глицерат идебенондипальмитоила), исследование проводилось с помощью максимизированной пробы. Указанная проба представляет собой повторяемую аппликационную кожную пробу, при которой исследуемое вещество наносят на верхнюю внешнюю часть руки, предплечье или ладонь под окклюзивную повязку. Процедуру повторяют, нанося это же вещество пять раз на одни и те же участки в течение 48-часовых периодов, а затем - спустя 10-14 дней на участки кожи, которые не подвергались воздействию. Исследуемый образец назвали Крем А, его испытывали в неразведенном виде. Все исследуемые вещества сохранялись в недоступном месте при температуре окружающей среды под наблюдением экспериментатора.
Субъектами указанной пробы были здоровые взрослые добровольцы в возрасте от 18 лет. Никто из них не страдал терапевтическими или дерматологическими заболеваниями и не обладал сенситивностью к солнечному свету или к препаратам/косметике местного назначения. Критериями исключения являлись: наличие в истории болезни гиперчувствительности к солнцу и фотосенситивного дерматоза; наличие в истории болезни аллергии или гиперчувствительности к косметике, туалетным средствам или другим дерматологическим продуктам; наличие в истории болезни рецидивирующих дерматологических заболеваний, например псориаза, атопической экземы; беременные или кормящие матери; наличие царапин, родинок или других дефектов на верхней внешней части руки, предплечье или на ладони, которые могут мешать проведению исследования; наличие в истории болезни рецидивирующей крапивницы или крупа; систематический прием субъектом лекарственных средств или их местное применение, которые могут служить помехой для отсроченного иммунологического ответа (например, прием кортикостероидов); наличие в истории болезни аллергии на тестируемый продукт или на его компоненты; другие ситуации, рассматриваемые экспериментатором как обоснованная причина непригодности для исследования.
Кожную пробу наносили на верхнюю внешнюю часть руки, предплечье или на ладонь каждого субъекта. Тест включал две фазы - фазу введения и фазу контрольного заражения.
Фаза введения: приблизительно 0,05 мл лаурилсульфата натрия (0,25%) наносили на определенное место под 15-мм ватным диском, повязку закрепили на коже окклюзивным бинтом на 24 ч. Спустя этот период повязку с лаурилсульфатом натрия удалили, а на то же самое место нанесли 0,05 мл исследуемого вещества. После этого место опять закрыли окклюзивным бинтом (индукционная повязка). Указанную индукционную повязку оставили на 48 ч (или на 72 ч, если это приходилось на уик-энд), а затем ее удалили, и исследовали наличие раздражения на месте аппликации. Если раздражение присутствовало, то на то же место на 24 ч проводили повторное наложение повязки с 0,25% лаурилсульфатом натрия, а после этого провели повторную аппликацию свежей индукционной повязкой. Указанная последовательность, включающая 24-часовую предварительную обработку лаурилсульфатом натрия и последующую 48-часовую аппликацию исследуемым веществом, была повторена 5 раз. Если раздражение развивалось в любое время на протяжении фазы введения (как это отмечено выше), то повязку, сделанную на 24 ч для предварительной обработки лаурилсульфатом натрия, удаляли, и затем после 24-ч паузы повторно без всякой повязки наносили исследуемое вещество. Целью исследования на этой фазе являлось поддержание, по меньшей мере, минимальной степени раздражения для того, чтобы повысить проницаемость через роговой барьер.
Фаза контрольного заражения: после 10-дневной паузы с момента последнего нанесения последней индукционной повязки субъектам проводили единичную аппликацию исследуемого вещества, аппликация осуществлялась на новые участки другой руки - на верхнюю внешнюю часть, предплечье или на ладонь - для того, чтобы определить произошла ли сенсибилизация. До контрольного заражения проводили предварительную обработку лаурилсульфатом натрия. На новые участки кожи под 15-мм ватный диск нанесли приблизительно 0,05 мл лаурилсульфата натрия (0,25%), и повязку закрепили на коже окклюзивным бинтом, оставив повязку с лаурилсульфатом натрия на 1 ч. Затем повязку удалили, а на те же самые места нанесли исследуемое вещество. Затем контрольную повязку закрыли окклюзивным бинтом и оставили ее на 48 ч. После этого повязку удалили, и спустя 15-30 мин провели оценку реакции и спустя 24 ч повторили ее вновь.
Шкала оценок
0 = сенсибилизация отсутствует
1 = средняя сенсибилизация (а именно эритема и незначительная эдема)
2 = умеренная сенсибилизация (эритема с инфильтрацией, покраснение, распространяемое за границы повязки с везикуляцией или без везикуляции)
3 = сильная сенсибилизация (обширная везикуло-буллезная реакция)
На основании этих данных в приведенной ниже таблице указаны сведения о количестве субъектов с позитивным ответом на исследуемое вещество. Приведенная в этой таблице система использовалась для классификации аллергического потенциала исследуемого вещества.
В это испытание было включено 27 здоровых добровольцев обоих полов. Из них было 21 женщин и 6 мужчин, возраст добровольцев колебался от 21 года до 65 лет. Все 27 добровольцев прошли испытание полностью. На фазе введения ни у одного из участников не было зафиксировано никаких побочных или неожиданных реакций.
Результаты: после нанесения контрольных повязок ни у одного из 27 добровольцев в течение 48 или 72 ч не было зарегистрировано ни одного случая контактной аллергии. Успешным соединением считается такое соединение, которое не вызывает у субъекта никакой реакции или ответа.
Вывод: крем А, содержащий глицерат идебенондипальмитоила, не обладает выявляемым контакт-сенсибилизирующим потенциалом, и поэтому при нормальных условиях применения, скорее всего, не вызовет контактную реактивность.
Кроме того, глицерат идебенондипальмитоила является представителем целого рода замещенных карбоновой кислотой производных идебенона, описываемых общей формулой I, любой из которых (в частности, соединения, содержащие цепочки ди-, три- и полижирных кислот), как следует ожидать, демонстрирует аналогичную эффективность и толерантность к коже за счет, например, их высокой молекулярной массы. Например, глицерат идебенондимиристоила, глицерат идебенондиолеила, глицерат идебенондилинолеила, глицерат идебенондиэйкозапентаэнила, глицерат идебенондиэрицила, идебенон тримиристоилтригидроксипропаноат, идебенон триолеилтригидроксипропаноат, идебенон трилинолеилтригидроксипропаноат, идебенон триэйкозапентаенилтригидроксипропаноат и идебенон триэрицилтригидроксипропаноат, как следует ожидать, должны быть высокоэффективными при лечении кожных изменений, а также обеспечивать дополнительные преимущества, заключающиеся в снижении раздражения кожи, уменьшении воспаления, повышении проницаемости клеток и терапевтическом воздействии с медленным высвобождением. Ключевой структурной характеристикой, общей для всех замещенных карбоновой кислотой производных идебенона с формулой I, является наличие двух или более карбоновых кислот (в частности, ди-, три- и полижирных кислот), которое придает им более значительную растворимость в отношении внешнего двойного липидного слоя кожи, за счет увеличения проницаемости клеточных мембран улучшает доставку активного ингредиента, а также по мере гидролиза указанного соединения в коже обеспечивает терапевтическое воздействие с медленным высвобождением.
Пример 4 - клиническая оценка глицерата идебенондипальмитоила
На протяжении 6 недель проводился двойной слепой метод оценки, в эксперименте на пигментированной коже (красное и коричневое окрашивание) сравнивали контрольный носитель и глицерат идебенондипальмитоила. Для участия в исследовании было отобрано приблизительно 36 женщин в возрасте от 40 до 70 лет с умеренной гиперпигментацией и покраснением кожи. Случайным образом их помещали в одну из 3 групп. Группа I получала носитель - продукт, не содержащий идебенон в качестве активного ингредиента. Группа II получала тот же носитель, в который было добавлено 0,5% идебенона (гидроксидецилубихинон), а группа III - тот же носитель с добавлением 0,5% глицерата идебенондипальмитоила. Субъектам была дана инструкция дважды в день (утром и вечером) в течение 6 недель наносить продукт на лицевую часть. Визуальная оценка с помощью Canfield VISIA-CR RBX производилась на этапе включения, а также спустя 6 недель после эксперимента, и затем анализировалась. Также до аппликаций и после них были сделаны цифровые фотографии и фотографии в ультрафиолете со стандартного расстояния и при стандартном расположении субъектов.
На основании экспертной оценки и по результатам, полученным с помощью Canfield VISIA-CR RBX, было выявлено, что наименьшее покраснение наблюдалось у 27% субъектов из I группы, 58% из II группы и у 58% из III группы соответственно. Аналогично, уменьшение коричневой пигментации наблюдалось у 18% субъектов из I группы, 67% из II группы и у 75% из III группы соответственно. Таким образом, при использовании глицерата идебенондипальмитоила суммарно был достигнут самый высокий эффект по сравнению с идебеноном, из которого не было получено производных, или с идебеноном, из которого не было получено замещенных монокарбоновой кислотой производных.
Глицерат идебенондипальмитоила, протестированный в примерах 3 и 4, является представителем целого рода замещенных карбоновой кислотой производных идебенона, описываемых общей формулой I. Аналогичные результаты, в частности, касающиеся эффективности и толерантности кожи (например, отсутствие контактной чувствительности кожи), следует ожидать, если тестировать другие соединения формулы I в той же самой форме (например, в виде крема), или в форме, отличной от описываемой в примерах 3 и 4 (например, в виде лосьона или мази).
Пример 5 - сравнительные клинические испытания по сенсибилизации
Клинические испытания по сенсибилизации проводились на двух сложных эфирах идебенона со сравнительно низкой молекулярной массой (по сравнению с соединениями по настоящему изобретению, а именно на линолеате идебенона и фосфате идебенона). Ниже приведены структуры этих соединений:
При клинических испытаниях по сенсибилизации использовался тот же протокол эксперимента, который описан в примере 3, но испытания проводились на других субъектах.
В испытания с использованием линолеата идебенона (носитель+1% линолеата идебенона) принимало участие 25 здоровых взрослых добровольцев обоих полов, удовлетворяющих критерию отбора. Все добровольцы прошли испытания полностью. Результаты: у одного субъекта наблюдалась положительная реакция, а именно регистрируемый уровень сенсибилизации кожи. Сенсибилизация даже у одного субъекта является неудачей. Следовательно, соединения, содержащие линолеат идебенона, не обладают дополнительными преимуществами, заключающимися в снижении раздражения кожи и уменьшении воспаления, что было обнаружено для замещенных карбоновой кислотой производных идебенона по настоящему изобретению.
В испытания с использованием фосфата идебенона (носитель+1% линолеата идебенона) принимало участие 29 здоровых взрослых добровольцев обоих полов, удовлетворяющих критерию отбора. Среди них было 23 женщины и 6 мужчин, возраст добровольцев колебался от 19 до 65 лет. Все добровольцы прошли испытания полностью. Результаты: у четверых субъектов наблюдалась положительная реакция, а именно регистрируемый уровень сенсибилизации кожи. Сенсибилизация даже у одного субъекта является неудачей. Следовательно, соединения, содержащие фосфат идебенона, не обладают дополнительными преимуществами, заключающимися в снижении раздражения кожи и уменьшении воспаления, что было обнаружено для замещенных карбоновой кислотой производных идебенона по настоящему изобретению.
Заключение: приведенные выше примеры показывают, что замещенные карбоновой кислотой производные идебенона по настоящему изобретению были неожиданно эффективными в качестве соединений для лечения кожных изменений при одновременно увеличенной толерантности кожи. В частности, эти примеры и факты показывают, что замещенные карбоновой кислотой производные идебенона имеют высокие антиоксидантные свойства и демонстрируют особенное преимущество в повышении толерантности кожи.
Все публикации, патенты, статьи и другая цитируемая и/или обсуждаемая в настоящем описании информация включены в виде полных ссылок и в той степени, которая была бы отдельно предусмотрена для каждой ссылки.
Изобретение относится к новым производным идебенона, замещенным карбоновой кислотой с общей формулой I, в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, а две или более гидрокси-группы независимо замещены С1-С22 карбоновой кислотой, где термин «разветвленной» относится к одной или нескольким группам низшего алкила. Изобретение также относится к составу для обработки кожи, содержащему указанные производные идебенона, способу лечения кожных изменений путем местной аппликации этими производными идебенона, а также к способам их синтеза. Указанные производные идебенона неожиданно явились эффективными при лечении кожи, особенно в отношении толерантности кожи. При включении производных идебенона согласно настоящему изобретению в составы для местного применения они обладают антиоксидантным действием, полезным при лечении кожных изменений. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.
1. Соединение с общей формулой I
в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, а две или более гидрокси-группы независимо замещены С1-С22 карбоновой кислотой, где термин «разветвленной» относится к одной или нескольким группам низшего алкила.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что одна или более карбоновых кислот представляют собой жирную кислоту.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что одна или более жирных кислот представляют собой сопряженную жирную кислоту.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение с общей формулой I представляет собой глицерат идебенондипальмитоила.
5. Способ получения соединения с общей формулой I
в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, а две или более гидрокси-группы независимо замещены С1-С22 карбоновой кислотой, где термин «разветвленной» относится к одной или нескольким группам низшего алкила, отличающийся тем, что указанный способ включает стадию связывания соответствующих ди-, три- или поликарбоновых кислот функционализованной сахарной кислоты с идебеноном.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что одна или более карбоновых кислот представляют собой жирную кислоту.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что одна или более карбоновых кислот представляют собой сопряженную жирную кислоту.
8. Способ получения глицерата идебенондипальмитоила, включающий стадии:
(а) проведения реакции дигидроксилирования бензилакрилата в целях получения бензил 2,3-дигидроксипропаноата;
(б) взаимодействия полученного бензил 2,3-дигидроксипропаноата с пальмитоилхлоридом с образованием 3-(бензилокси)-3-оксопропан-1,2-диилдипальмитата;
(в) взаимодействия полученного 3-(бензилокси)-3-оксопропан-1,2-диилдипальмитата с этилацетатом в целях получения 2,3-бис(пальмитоилокси)пропановой кислоты; а также
(г) взаимодействия полученной 2,3-бис(пальмитоилокси)пропановой кислоты с идебеноном для получения глицерата идебенондипальмитоила.
9. Состав лечения кожных изменений, включающий терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I
в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, а две или более гидрокси-группы независимо замещены С1-С22 карбоновой кислотой, где термин «разветвленной» относится к одной или нескольким группам низшего алкила, а также по меньшей мере одну добавку.
10. Состав по п.9, отличающийся тем, что указанное соединение с общей формулой I представляет собой
11. Состав по п.9, отличающийся тем, что указанный состав обеспечивается в виде некоторой формы, выбранной из кремов, лосьонов, растворов, сыворотки, безводных препаратов, эмульсий, микроэмульсий, составных эмульсий, гелей, твердой помады, мазей и аэрозолей.
12. Состав по п.9, отличающийся тем, что по меньшей мере одна добавка выбрана из поверхностно-активных веществ, вспомогательных косметических средств, пигментов, фильтров УФ-излучения спектра А, фильтров УФ-излучения спектра В, сжатой жидкости в аэрозольном баллончике, загустителей, эмульгаторов, растворителей, воды, антиоксидантов, духов, красителей, дезодорантов, противомикробных веществ, жироудаляющих средств, комплексообразующих и изолирующих агентов, средств с перламутровым эффектом, растительных экстрактов, витаминов, а также из их сочетаний.
13. Способ лечения кожных изменений, включающий местное введение нуждающемуся в этом пациенту состава, содержащего терапевтически эффективное количество соединения с общей формулой I
в которой R1 представляет собой С2-С22 сахарную кислоту с прямой или разветвленной цепью, а две или более гидрокси-группы независимо замещены С1-С22 карбоновой кислотой, где термин «разветвленной» относится к одной или нескольким группам низшего алкила.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное соединение с общей формулой I представляет собой глицерат идебенондипальмитоила.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное терапевтически эффективное количество составляет от 0,0001 весовых % до 30 весовых % от общего веса указанного состава.
16. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное кожное изменение представляет собой старение кожи.
17. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное кожное изменение представляет собой гиперпигментацию.
18. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное кожное изменение вызвано повреждением от действия ультрафиолетового излучения.
19. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное кожное изменение включает симптомы эритематоза.
20. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанное кожное изменение представляет собой целлюлит.
| US 6756045 B1, 29.06.2004 | |||
| K | |||
| Lexmuller "Differences in Endogenous Esterification and Retention in the Rat Trachea between Budesonide and Ciclesonide Active Metabolite" Drug Metabolism and Disposition, 2007, pp | |||
| Устройство для автоматического подсчета голосов при голосованиях | 1925 |
|
SU1788A1 |
| RU 2006109020 A, 27.09.2007 | |||
| US 20050281853 A1, 22.12.2005 | |||
| Pignatello et al | |||
| "A calorimetric evaluation of the interaction of | |||
