Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям и их применению при лечении заболеваний, связанных с киназой Р13К и/или киназой mTOR.
Уровень техники
Мишень рапамицина у млекопитающих, mTOR, представляет собой белок передачи сигнала клетки, который регулирует ответ опухолевых клеток на питательные вещества и факторы роста, а также контроля кровоснабжения опухоли посредством эффектов на фактор роста сосудистого эндотелия, VEGF. Ингибиторы mTOR приводят к истощению раковых клеток и уменьшению опухолей путем ингибирования эффекта mTOR. Существует два важных эффекта, поскольку ингибиторы mTOR связываются с киназой mTOR. Во-первых, mTOR представляет собой расположенный ниже походу процесса медиатор пути PI3K/Akt. Как полагают, при многих формах рака происходит сверхактивация пути PI3K/Akt, и можно считать это широко распространенным ответом различных форм рака на ингибиторы mTOR. Сверхактивация пути выше по ходу процесса, кроме того, вызывала бы сверхактивацию киназы mTOR. Однако в присутствии ингибиторов mTOR данный процесс блокируется. Эффект блокирования препятствует передаче сигнала mTOR путям, находящимся ниже по ходу процесса, которые контролируют рост клеток. Сверхактивация пути киназы PI3K/Akt часто ассоциирована с мутациями в гене PTEN, которые распространены при многих формах рака и могут помочь предсказать, какие опухоли будут отвечать на ингибиторы mTOR. Второй основной эффект ингибирования mTOR состоит в антиангиогенезе, обусловленном снижением уровней VEGF. Данные противораковые препараты демонстрируют исключительную перспективу в плане лечения рака и могут изменить подход к лечению многих типов рака.
Ряд исследований демонстрирует, что mTOR играет центральную роль в контроле роста, пролиферации и метаболизма клеток. mTOR регулирует широкий круг клеточных функций, включая трансляцию, транскрипцию, обновление мРНК, стабильность белка, цитоскелетную организацию актина и аутофагию. mTOR является членом семейства киназ, родственных фосфоинозитидкиназе (PIKK), но не является фосфорилирующим фосфоинозитидом, который фосфорилирует белок на остатке серина или треонина. В клетках млекопитающих существует два комплекса mTOR. Комплекс mTOR I (mTORC1) представляет собой комплекс raptor-mTOR, который в основном регулирует рост клеток рапамицин-чувствительным образом, тогда как комплекс II mTOR (mTORC2) представляет собой комплекс rictor-mTOR, который регулирует цитоскелетную организацию рапамицин-нечувствительным образом.
Субъединицы киназы как mTORC1, так и mTORC2 регулируют рост и выживаемость клеток в ответ на питательные и гормональные сигналы. mTORC1 активируется в ответ на факторы роста или аминокислоты. Передача сигнала аминокислот на mTORC1 опосредуется ГТ Фазами Rag, которые вызывают индуцируемую аминокислотами релокализацию mTOR в системе эндомембраны. Стимулируемая фактором роста активация mTORC1 включает опосредованное AKT1 фосфорилирование TSC1-TSC2, которое приводит к активации ГТ Фазы Rheb, которая в сильной степени стимулирует активность протеинкиназы mTORC1. Активированная mTORC1 регулирует повышающим образом синтез белка путем фосфорилирования ключевых регуляторов трансляции мРНК и синтеза рибосом. mTORC1 фосфорилирует eIF4EBP1 и высвобождает его от ингибирования фактором инициации элонгации 4Е (eIF4E). mTORCI фосфорилирует и активирует S6K1 по Thr-421, который затем способствует синтезу белка, фосфорилируя PDCD4 и направляя его разложение. mTORC2 также активируется факторами роста, но, как считают, нечувствительна к питательным веществам. mTORC2, по-видимому, действует выше ГТ Фаз Rho по ходу процесса в плане регуляции цитоскелета актина, возможно, путем активации одного или более факторов замены нуклеотидов типа Rho. mTORC2 способствует индуцируемому сывороткой образованию стресс-волокон или F-актина. mTORC2 играет важную роль в фосфорилировании Ser-473 AKT1, которое может способствовать фосфорилированию петли активации AKT1 на Thr-308 посредством PDK1, что является предварительным условием полной активации. mTORC2 регулирует фосфорилирование SGK1 по Ser-422. mTORC2 также модулирует фосфорилирование PRKCA на Ser-657.
В связи с недавним обнаружением независимой от рапамицина функции mTOR (посредством mTOR2) в фосфорилировании АКТ (по S473), важной в регуляции выживаемости клеток и модуляции PKCα, которая играет главную роль в регуляции цитоскелетной организации актина, считают, что ингибирование функции mTOR рапамицином является частичным. Вследствие этого можно ожидать, что маленькая молекула, созданная для конкуренции с АТФ в каталитическом центре mTOR, будет ингибировать все зависимые от киназы функции mTORC1 и mTORC2 в отличие от рапалогов, которые направлены только на mTORC1. В данном контексте описывают обнаружение прямых ингибиторов киназы mTOR, которые можно использовать при лечении ряда форм рака, включая рак молочной железы, легкого, почки, простаты, крови, печени и яичников, а также лимфомы и других показаний, таких как ревматоидный артрит, синдромы гамартомы, отторжение трансплантата, рассеянный склероз и иммуносупрессия.
Фосфатидилинозитол (далее обозначаемый аббревиатурой "PI") представляет собой один из фосфолипидов в клеточных мембранах. Несколько лет назад стало ясно, что PI также играет важную роль в трансдукции внутриклеточного сигнала. В частности, в области техники ясно понимают, что PI (4,5) бисфосфат (PI(4,5)Р2) разлагается надиацилглицерин и инозит (1,4,5) трифосфатфосфолипазой С для индукции активации протеинкиназы С и мобилизации внутриклеточного кальция, соответственно [см. статьи М.J.Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y.Nishizuka, Science, 225, 1365(1984)].
Изначально считали, что PI3K представляет собой один фермент, но в настоящее время показано, что в PI3K присутствует множество подтипов. Каждый подтип имеет свой собственный механизм регуляции активности. Семейство PI3K содержит по меньшей мере 15 различных ферментов, разбитых на подгруппы по структурной гомологии и разделенных на 3 класса на основе гомологии последовательностей и продукта, образующегося при ферментном катализе. Класс I киназ PI3 состоит из 2 субъединиц: каталитической субъединицы 110 кД и регуляторной субъединицы 85 кД. Регуляторные субъединицы содержат домены SH2 и связываются с остатками тирозина, фосфорилированными рецепторами фактора роста с активностью тирозинкиназы, или продуктами онкогенов, индуцируя тем самым активность PI3K каталитической субъединицы р110α, которая фосфорилирует ее липидный субстрат. PI3K класса 1 далее делят на две группы, класс 1а и класс 1b, исходя из их механизма активации. PI3K класса Ia включают подтипы PI3K р110α, р110β и р110δ, которые передают сигналы от рецепторов, связанных с тирозинкиназой. Класс Ib PI3K включает подтип р110к, активируемый рецептором, связанным с G-белком. PI и PI(4)Р известны как субстраты для PI3K класса II. PI3K класса II включают подтипы PI3K С2α, С2β и С2γ, которые характеризуются содержанием доменов С2 на С-конце. Субстратом для PI3K класса III является только PI.
Большинство, если не все из ингибиторов mTOR нерапалогов, описанных в настоящее время в научной литературе, созданы для ингибирования других ферментов, особенно PI3K класса I. Поскольку PI3K регулирует активность mTOR, ингибиторы, которые направлены на оба фермента, как правило, не используют в качестве исследовательских инструментов для изучения регуляции или функции mTOR. Однако, лекарственные препараты, которые являются двойными ингибиторами PI3K/mTOR, могут иметь терапевтическое преимущество относительно ингибиторов, направленных на одну мишень, при регуляции ряда заболеваний. Ожидают, что ингибиторы PI3K и ингибиторы mTOR будут новыми типами лекарственных средств, используемых против нарушений пролиферации клеток, особенно в качестве канцеростатических препаратов. Таким образом, было бы полезно иметь новые ингибиторы mTOR и ингибиторы PI3K в качестве потенциальных схем лечения заболеваний, связанных с киназой mTOR и киназой PI3K.
Раскрытие изобретения
Обнаружено, что серия новых пиримидиновых соединений обладает активностью в качестве ингибиторов mTOR и PI3K. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I):
где R1 выбрано из:
(i) группы следующей формулы:
где
Р представляет собой (i) арил или гетероарил, который является
незамещенным или замещенным;
(ii) индазольную группу, которая является незамещенной или замещенной;
(iii) индольную группу, которая является незамещенной или замещенной, или
(iv) бензоимидазоловую группу, которая является незамещенной или замещенной;
Q выбрано из -Н, -OR, -SR, -гало, -NR3R4, -OS(O)mR, -OC(O)R, -OC(O)NHR, -S(O)mNR3R4, -NRC(O)R, -NRS(O)mR, -NRC(O)NR3R4, и -NRC(S)NR3R4, где каждое R, R3 и R4 независимо выбрано из Н, C1-C6алкила, C3-C10циклоалкила и 5-12-членной карбоциклической группы, арильной или гетероарильной группы, причем группы незамещенной или замещенной; m означает 1 или 2, либо R3 и R4, которые одинаковы или различны, независимо друг от друга выбраны из Н, C1-C6алкила, который является незамещенным или замещенным, C3-C10циклоалкила, который является незамещенным или замещенным, -C(O)R, -C(O)N(R)2 и -S(O)mR, где R и m такие, как определено выше, либо R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, формируют насыщенную 5-, 6- или 7-членную N-содержащую гетероциклическую группу, которая является незамещенной или замещенной; -C(O)R, -C(O)N(R)2 и -S(O)mR, где R и m такие, как определено выше;
Y выбрано из -O-(CH2)n-, -S(CH2)n- и -S(O)m(CH2)n - где m означает 1 или 2, n означает 0 или целое число от 1 до 3, и R2 выбрано из Н или 5-12-членной карбоциклической или гетероциклической группы, которая является незамещенной или замещенной, и группы -NR3R4, где R3 и R4 такие, как определено выше;
Z выбрано из (i) гало, -(CH2)s-COOR, -(CH2)sCHO, -(CH2)sCH2OR, -(CH2)sCONR3R4, -(СН2)sCH2NR3R4, -NR3R4 и -O(СН2)3NR3R4, где s означает 0 или целое число от 1 до 2 и где R, R3 и R4 такие, как определено выше; (ii) замещенного или незамещенного гетероарила, (iii) замещенного или незамещенного гетероциклила, (iv) замещенного или незамещенного арила и (v) замещенного или незамещенного C1-C6алкила, и
W выбрано из (i) NR5R6, где R5 и R6 формируют совместно с атомом N, к которому они присоединены, морфолиновый цикл, который является незамещенным или замещенным, (ii) замещенного или незамещенного гетероарила, (iii) замещенного или незамещенного гетероциклила, (iv) замещенного или незамещенного арила и (v) замещенного или незамещенного C1-C6алкила;
или его стереоизомер, или таутомер, или N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир, или пролекарственная форма, или гидрат либо сольват.
В данном контексте предусматривают фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), или его стереоизомер, или таутомер, или N-оксид, или фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир, или пролекарственную форму, или гидрат либо сольват, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Кроме того, в данном контексте предусматривают способ лечения заболеваний, связанных с киназой mTOR/киназой PI3K, который включает введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I), или его стереоизомера, или таутомера, или N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или пролекарственной формы, или гидрата либо сольвата.
Дополнительно в данном контексте предусматривают способ получения соединения формулы (I), или его стереоизомера, или таутомера, или N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или пролекарственной формы, или гидрата либо сольвата.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
где R1 выбрано из:
(i) группы следующей формулы:
где
Р представляет собой (i) арил или гетероарил, который является
незамещенным или замещенным;
(ii) индазольную группу, которая является незамещенной или замещенной;
(iii) индольную группу, которая является незамещенной или замещенной, или
(iv) бензоимидазоловую группу, которая является незамещенной или замещенной;
Q выбрано из -Н, -OR, -SR, -гало, -NR3R4, -OS(O)mR, -OC(O)R, -OC(O)NHR, -S(O)mNR3R4,-NRC(O)R,-NRS(O)mR,-NRC(O)NR3R4H-NRC(S)NR3R4, где каждое R, R3 и R4 независимо выбрано из Н, C1-C6алкила, С3-С10циклоалкила и 5-12-членной карбоциклической группы, арильной или гетероарильной группы, причем группы незамещенной или замещенной; m означает 1 или 2, либо R3 и R4, которые одинаковы или различны, независимо друг от друга выбраны из Н, C1-C6алкила, который является незамещенным или замещенным, С3-С10циклоалкила, который является незамещенным или замещенным, -C(O)R, -C(O)N(R)2 и -S(O)mR, где R и m такие, как определено выше, либо R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, формируют насыщенную 5-, 6- или 7-членную N-содержащую гетероциклическую группу, которая является незамещенной или замещенной; -C(O)R, -C(O)N(R)2 и -S(O)mR, где R и m такие, как определено выше;
Y выбрано из -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n- и -S(O)m(CH2)n-, где m означает 1 или 2, n означает 0 или целое число от 1 до 3, и R2 выбрано из Н или 5-12-членной карбоциклической или гетероциклической группы, которая является незамещенной или замещенной, и группы -NR3R4, где R3 и R4 такие, как определено выше;
Z выбрано из (i) гало, -(CH2)s-COOR, -(CH2)sCHO, -(CH2)sCH2OR, -(СН2)sSONR3R4, -(СН2)sCH2NR3R4, -NR3R4 и -O(СН2)sNR3R4, где s означает 0 или целое число от 1 до 2 и где R, R3 и R4 такие, как определено выше; (ii) замещенного или незамещенного гетероарила, (iii) замещенного или незамещенного гетероциклила, (iv) замещенного или незамещенного арила и (v) замещенного или незамещенного C1-C6алкила, и
W выбрано из (i) NR5R6, где R5 и R6 формируют совместно с атомом N, к которому они присоединены, морфолиновый цикл, который является незамещенным или замещенным, (ii) замещенного или незамещенного гетероарила, (iii) замещенного или незамещенного гетероциклила, (iv) замещенного или незамещенного арила и (v) замещенного или незамещенного C1-C6алкила;
или его стереоизомер, или таутомер, или N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир, или пролекарственная форма, или гидрат либо сольват.
C1-C6 алкильная группа является линейной или разветвленной. Предпочтительно, когда алкил представляет собой С1-C4 алкильную группу. C1-C6 алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более групп Z, как определено выше. Примеры C1-C6 алкильной группы включают, но без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы).
Галоген представляет собой F, Cl, Br или I. Предпочтительно, когда он представляет собой F, Cl или Br. C1-C6 алкильную группу, замещенную галогеном, можно обозначить термином "гало-C1-C6-алкил", который означает алкильную группу, в которой один или более атомов водорода замещены гало. Предпочтительно, когда гало-C1-C6 алкильная группа содержит одну, две или три галогруппы. Предпочтительной гало-C1-C6 алкильной группой является трифторметил.
С3-С10 циклоалкильная группа может быть насыщенной или ненасыщенной, неароматической и/или имеющей мостик и/или не имеющей мостик и/или слитой бициклической группой, имеющей 3-10 атомов углерода. Предпочтительно, когда циклоалкильная группа имеет 3-8, более предпочтительно имеет3-6 атомов углерода. Примеры С3-C10 циклоалкильной группы включают, но без ограничения перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил и циклогептенил. С3-С10 циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одной или более групп Z, как определено выше.
Ненасыщенная 5-12-членная карбоциклическая группа представляет собой 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное карбоциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере одну ненасыщенную связь. Она представляет собой моноциклическую или слитую бициклическую кольцевую систему. Группа является ароматической или неароматической, например, 5-12-членной ариловой группой. Примеры ненасыщенной 5-12-членной карбоциклической группы включают, но без ограничения перечисленным, фениловую, нафтиловую, инданиловую, индениловую и тетрагидронафтиловую группы. Группа является незамещенной или замещенной одной или более группами Z, как определено выше.
Арильная группа относится к 5-12-членной одновалентной моноциклической ароматической группе и/или одновалентной пол и циклической ароматической группе, которая содержит по меньшей мере один ароматический углеродный цикл. Предпочтительно, когда он моноциклический или бициклический. Примеры арильных групп включают, но без ограничения перечисленным, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Группа является незамещенной или замещенной группой Z, как определено выше.
Насыщенное 5-, 6- или 7-членное N-содержащее гетероциклическое кольцо относится к одновалентной моноциклической неароматической кольцевой системе или одновалентной полициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере один атом N, и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Примеры данного гетероциклического кольца включают, но без ограничения перечисленным, пиперидин, пиперазин, морфолин или пирролидин. Кольцо, как правило, содержит один атом азота и либо дополнительный атом азота, либо атом О, либо не содержит дополнительные гетероатомы. Кольцо является незамещенным или замещенным на одном или более атомов углерода и/или на любом дополнительном атоме N, находящемся на кольце. Примеры подходящих заместителей включают одну или более групп Z, как определено выше, и С1-C6 алкильную группу. Когда кольцо представляет собой пиперазин, он, как правило, является незамещенным или замещенным, как правило, на втором атоме азота, -C(O)R, -C(O)N(R)2 или -S(O)m R или C1-C6 алкилом, который является незамещенным или замещенным C1-C6алкокси или ОН.
Ненасыщенная 5-12-членная гетероциклическая группа, как правило, представляет собой гетероарил. Гетероарил может представлять собой 5-12-членную ароматическую группу, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, N и S. Как правило, она содержит один атом N и 0, 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S и N. Группа может представлять собой, например, фуран, тиофен, пиррол, индол, изоиндол, пиразол, имидазол, бензотиофен, бензотиазол, бензофуран, изоксазол, оксазол, оксадиазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, ди гидрой мидазол, пиридин, хинолин, изохинолин, хиноксалин, тиенопиразин, пиран, пиримидин, пиридазин, пиразин, триазин, триазол или тетразол. Группа может быть незамещенной или замещенной одной или более групп Z, как определено выше.
Конкретные примеры соединений, соответствующих изобретению, включают:
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-гидрокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0037)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-гидрокси-3-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0038)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0039)
Сложный этиловый эфир 2-(3-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0040)
3-[4-(2-Диметиламино-этокси)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенол (MTR-0043)
3-[4-(2-Диметиламино-этокси)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенол (MTR-0046)
3-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0047)
Сложный этиловый эфир 2-(3,5-дифтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0053)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индол-6-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0054)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индол-6-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0055)
Сложный этиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0056)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0057)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-3-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0058)
Сложный этиловый эфир 2-{3-[3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0059)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[3-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0060)
Сложный этиловый эфир 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0068)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0069)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0070)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0071)
Сложный этиловый эфир 2-(3-гидрокси-фенил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0073)
5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-индол (MTR-0074)
Сложный этиловый эфир 2-(1Н-индазол-4-ил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0075)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-мочевина (MTR-0076)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-мочевина (MTR-0077)
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-ацетамид (MTR-0078)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0079)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-этил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0081)
[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0083)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-индазол (MTR-0084)
3-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (MTR-0086)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина (MTR-0091)
3-(4-хлор-5-метансульфонил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол (MTR-0094)
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид (MTR-0096)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол (MTR-0098)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (MTR-0100)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-тиоуреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0102)
Сложный этиловый эфир 2-(4-бензолсульфониламино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0103)
1-(2-хлор-этил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0108)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-гидрокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0111)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-этилкарбамоилокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0112)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-фенилкарбамоилокси-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0113)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир (2-хлор-этил)-карбаминовой кислоты (MTR-0114)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты (MTR-0115)
3-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол (MTR-0116)
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота (MTR-0118)
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид (MTR-0119)
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота диэтиламид (MTR-0120)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-уреидо-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0121)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-диметиламино-фенил)-мочевина (MTR-0123)
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0124)
Амид 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0125)
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир фенил-карбаминовой кислоты (MTR-0127)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина (MTR-0128)
1-Этил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0129)
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир этил-карбаминовой кислоты (MTR-0130)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензолсульфонамид (MTR-0131)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-этил-мочевина (MTR-0132)
5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-иламин (MTR-0133)
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-фенил-мочевина (MTR-0134)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-фтор-фенил)-мочевина (MTR-0135)
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-этил-мочевина (MTR-0136)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-фтор-фенил)-мочевина (MTR-0137)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3,4-дифтор-фенил)-мочевина (MTR-0138)
(2-морфолин-4-ил-этил)-амид 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0139)
(2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0140)
1-{4-[5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-(пирролидин-1-карбонил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0141)
1-{4-[5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-(пиперидин-1-карбонил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0142)
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-(3-фтор-фенил)-мочевина (MTR-0143)
(2-диэтиламино-этил)-амид5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0144)
1-{4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0145)
Сложный этиловый эфир 2-(6-амино-пиридин-3-ил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0146)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(3-фтор-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0147)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[6-(3-фенил-уреидо)-пиридин-3-ил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0148)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-фтор-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0149)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3,4-дифтор-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0150)
1-(4-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0152)
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0153)
4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0154)
4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол (MTR-0155)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{6-[3-(4-фтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0156)
Сложный этиловый эфир 2-{6-[3-(3,4-дифтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0157)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{6-[3-(3-фтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0158)
1-Этил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0159)
4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-1Н-индазол (MTR-0160)
4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил-метил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фениламин (MTR-0161)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина (MTR-0162)
4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензолсульфонамид (MTR-0163)
1-(3-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина(МТР-0164)
1-(3,4-Дифтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0165)
[2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-метанол (MTR-0166)
1-(4-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина (MTR-0167)
1-(3-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина (MTR-0168)
1-{4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0169)
4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-1Н-индазол (MTR-0170)
4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фениламин (MTR-0171)
1-{4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0172)
1-{4-[4-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-ил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0173)
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-1H-индазол (MTR-0174)
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0175)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина (MTR-0176)
1-(3,4-дифтор-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0177)
1-(4-фтор-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0178)
3-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенол (MTR-0180)
Сложный этиловый эфир 2-(4-амино-фенил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0181)
Сложный этиловый эфир 5-метокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0182)
5-Метокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота (MTR-0183)
1-{4-[5-Метокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0184)
1-{4-[4-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-карбонил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0185)
1-{4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина (MTR-0186)
Сложный метиловый эфир [2-(4-амино-фенил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-уксусной кислоты (MTR-0187)
Сложный метиловый эфир {5-Метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил}-уксусной кислоты (MTR-0188)
{5-Метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил}-уксусная кислота (MTR-0189)
2-{5-Метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил}-ацетамид (MTR-0192)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-илметил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина (MTR-0193)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-метил-мочевина (MTR-0195)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-морфолин-4-ил-мочевина (MTR-0196)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0197)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-мочевина (MTR-0198)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-мочевина (MTR-0199)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-тиазол-2-ил-мочевина (MTR-0200)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-мочевина (MTR-0201)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-метил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0202)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[(морфолин-4-карбонил)-амино]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0203)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-диметиламино-пропил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0204)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-3-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0205)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-уреидо]-фенил} -6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0206)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-мочевина (MTR-0207)
1-(3-Диметиламино-пропил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0208)
1-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0209)
1-Метил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0210)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевина (MTR-0211)
Сложный этиловый эфир 4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойной кислоты (MTR-0212)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0213)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевина (MTR-0214)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0215)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевина (MTR-0216)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(2-морфолин-4-ил-этил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0217)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(2-фениламино-1Н-бензоимидазол-5-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0218)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-морфолин-4-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0219)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-тиазол-2-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0220)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0221)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0222)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0223)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-морфолин-4-ил-мочевина (MTR-0224)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0225)
1-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0226)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0227)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0228)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-метил-мочевина (MTR-0229)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-2-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0230)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0231)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0232)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0233)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(2-амино-фенил)-тиоуреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0234)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевина (MTR-0235)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-мочевина(МТР-0236)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-мочевина (MTR-0237)
1-{4-[4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0238)
1-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0239)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевина (MTR-0240)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0241)
1-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0242)
Сложный этиловый эфир 2-[4-(1Н-бензоимидазол-2-иламино)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0243)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0244)
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-3-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота (MTR-0245)
1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0246)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевина (MTR-0247)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевина (MTR-0248)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-тиазол-2-ил-мочевина (MTR-0249)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-ацетиламино-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0250)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-карбамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0251)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-{3-[3-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)-фенил]-уреидо}-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0252)
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0253)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-2-ил-мочевина (MTR-0254)
Сложный метиловый эфир 2-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-тиофен-3-карбоновой кислоты (MTR-0255)
1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0256)
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0257)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3,4-диметокси-фенил)-мочевина (MTR-0258)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-мочевина (MTR-259)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пента-2,4-диенил]-3-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-мочевина (MTR-0260)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевина (MTR-0261)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевина (MTR-0262)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевина (MTR-0263)
Сложный этиловый эфир 4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойной кислоты (MTR-0264)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-мочевина (MTR-0265)
1-[6-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0266)
4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0267)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]-мочевина(МТР-0268)
N-(3-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-2,2,2-трифтор-ацетамид (MTR-0269)
N-(3-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0270)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фемил]-мочевина (MTR-0271)
Сложный фениловый эфир [4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0272)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-сульфамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0273)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0274)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0275)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0276)
Сложный этиловый эфир 2-(4-{3-[4-(2-диметиламино-этилкарбамоил)-фенил]-уреидо}-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0277)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновойсислоты (MTR-0278)
Сложный фениловый эфир {4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-карбаминовой кислоты(МТР-0279)
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0280)
Сложный фениловый эфир [4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0281)
4-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0282)
4-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0283)
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-нитро-фениламин (MTR-0284)
1-(2-амино-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина (MTR-0285)
[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0286)
1-(2-амино-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина (MTR-0287)
4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0288)
(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амин (MTR-0289)
Сложный фениловый эфир [4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0290)
1-(6-бромо-пиридин-3-ил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0291)
1-(2-амино-фенил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина (MTR-0292)
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиоуреидо}-бензойная кислота (MTR-0293)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0294)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(2-метоксикарбонил-тиофен-3-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0296)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(1Н-индазол-4-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0297)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метил-1Н-бензотриазол-5-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0298)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0299)
Сложный этиловый эфир 2-(4-амино-3-фтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0300)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-феноксикарбониламино-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0301)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0302)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-тиомочевина (MTR-0303)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-тиомочевина (MTR-0304)
(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амин (MTR-0305)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изопропил-мочевина (MTR-0306)
[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовая кислота (MTR-0307)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина (MTR-0308)
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензол-1,2-диамин (MTR-0309)
(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амин (MTR-0310)
5-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-бензоимидазол-2-иламин (MTR-0311)
1-[4-(2-Диметиламино-этокси)-фенил]-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0312)
3-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0313)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-тиазол-2-ил-мочевина (MTR-0314)
1-(3,4-Диметокси-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0315)
4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойная кислота (MTR-0316)
1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0317)
1-[5-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0318)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-тиомочевина (MTR-0319)
Сложный этиловый эфир 2-(4-амино-2-фтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0320)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-4-феноксикарбониламино-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0321)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-4-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0322)
4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0323)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевина (MTR-0324)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0325)
4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0326)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-2-фтор-фениламино-мочевина (MTR-0327)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(5-морфолин-4-ил-пиридин-2-ил)-мочевина (MTR-0328)
1-(4-амино-фенил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0329)
1-трет-Бутил-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0330)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амино-мочевина (MTR-0331)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фениламин (MTR-0332)
1-трет-Бутиламино-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0333)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[5-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-2-ил]-мочевина (MTR-0334)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-тиомочевина (MTR-0335)
[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0336)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0337)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-мочевина (MTR-0338)
1-Изопропил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0339)
1-(6-бромо-пиридин-3-ил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0340)
1-Изопропил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0341)
1-трет-Бутил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0342)
1-[4-(2-Диметиламино-этокси)-фенил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0343)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-3-фтор-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0344)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-2-фтор-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0345)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(1Н-индазол-4-ил)-мочевина (MTR-0346)
N-(4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0347)
1,3-бис-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0349)
1-(4-амино-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0350)
4-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойная кислота (MTR-0351)
1-(6-бромо-пиридин-3-ил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0352)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-мочевина (MTR-0353)
Сложный фениловый эфир [4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0354)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0355)
[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-мочевина (MTR-0356)
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фениламин (MTR-0357)
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0358)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0359)
4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0360)
Сложный этиловый эфир 2-[4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-уреидо)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0361)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-этоксикарбонил-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0362)
Сложный этиловый эфир 2-(4-{3-[4-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-уреидо}-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0363)
4-(3-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-уреидо)-бензамид (MTR-0364)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метансульфонил-фенил}-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0365)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-изопропил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0366)
Сложный этиловый эфир 2-[4-(3-трет-Бутил-уреидо)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0367)
N-(4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0368)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метансульфониламино-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0369)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-ацетиламино-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0370)
N-(4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо} -фенил)-ацетамид (MTR-0371)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-мочевина (MTR-0372)
6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-иламин (MTR-0373)
1,3-бис-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0374)
3-фтор-4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0375)
N-(4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0376)
N-(3-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0377)
1-[3-фтор-4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил) -фенил]-мочевина (MTR-0378)
N-(4-{343-фтор-4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0379)
N-(4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0380)
1-[4-(5-Метансульфонил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0381)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина (MTR-0382)
2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0383)
3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0384)
4-{3-[2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0385)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-2-ил-мочевина (MTR-0386)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-метансульфонил-фенил)-мочевина (MTR-0387)
[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0388)
1-(6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-ил)-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0389)
Сложный фениловый эфир [4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0390)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0391)
4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0392)
N-(4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0394)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-мочевина (MTR-0395)
4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0396)
Сложный фениловый эфир [4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0397)
1-[4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0398)
1-[4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина (MTR-0399)
4-{3-[4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0400)
1-[4-(5-Метансульфинил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0401)
Сложный этиловый эфир 2'-амино-5-этокси-6-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-4-карбоновой кислоты (MTR-0402)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2'-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-[2,5']бипиримидинил-4-карбоновой кислоты (MTR-0403)
1-(4-Метансульфонил-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0404)
1-[2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0405)
1-[3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0406)
4-{3-[3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0407)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-тиомочевина (MTR-0408)
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0409)
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0410)
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0411)
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0412)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0413)
N-(5-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфамил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид (MTR-0415)
Сложный этиловый эфир 2'-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-4-карбоновой кислоты (MTR-0417)
Сложный этиловый эфир 2'-[3-(4-ацетиламино-фенил)-уреидо]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-4-карбоновой кислоты (MTR-0418)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0419)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0420)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина (MTR-0421)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевина (MTR-0422)
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0423)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-метансульфонил-фенил)-мочевина (MTR-0424)
5-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-2-он (MTR-0425)
N-(3-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0426)
N-(3-Диметиламино-пропил)-4-{3-[4-(5-метокси-4-морфоли-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0427)
5-Метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-иламин (MTR-0428)
4-[3-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-ил)-уреидо]-бензамид (MTR-0429)
1-[4-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (МТР-0430)
5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-иламин (MTR-0431)
4-[3-(6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-ил)-уреидо]-бензолсульфонамид (MTR-0432)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевина (MTR-0433)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевина (MTR-0435)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-мочевина (MTR-0436)
4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0437)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина (MTR-0438)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-тиомочевина (MTR-0440)
N-(5-{344-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид (MTR-0442)
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(6-ацетиламино-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0443)
N-[3-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид (MTR-0444)
N-[3-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-2,4-дифтор-бензолсульфонамид (MTR-0445)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0446)
1-[4-(5-этокси-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0447)
4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0448)
N-(4-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0449)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевина (MTR-0450)
1-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-ил)-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0451)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевина (MTR-0452)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0453)
1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-мочевина (MTR-0454)
1-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0455)
4-(3-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-уреидо)-бензамид (MTR-0456)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0457)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевина (MTR-0459)
4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0460)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина (MTR-0461)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0462)
N-(4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0463)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0464)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина (MTR-0465)
4-(5-Метилсульфанил-2,6-ди-пиридин-3-ил-пиримидин-4-ил)-морфолин (MTR-0466)
N-[3-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид (MTR-0467)
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-тиомочевина (MTR-0468)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0469)
1-(4-Метансульфонил-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0470)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевина (MTR-0471)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0472)
1-[4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина (MTR-0473)
1-[4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0474)
1-[4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0476)
1-Этил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0477)
1-Метил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0478)
1-Изопропил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0479)
1-[4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0480)
1-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0481)
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0482)
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-6-(4-аминофенил- пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0483)
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевина (MTR-0484)
1-Изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0485)
N-(5-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид (MTR-0486)
1-[4-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0487)
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0488)
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0489)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0490)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0491)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0492)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0493)
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0494)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0495)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0496)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0497)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина (MTR-0498)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина (MTR-0499)
1-[4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0500)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)- фенил]-мочевина (MTR-0501)
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)- фенил]-мочевина (MTR-0502)
1-[4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевина (MTR-0503)
1-Изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0504)
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевина (MTR-0505)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевина (MTR-0506)
1-Изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0507)
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевина (MTR-0508)
1-Изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина (MTR-0509)
или их стереоизомеры, или таутомеры, или N-оксиды, или фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры, или пролекарственные формы, или гидраты, или сольваты.
Пиримидиновые соединения формулы (I), или их стереоизомер, или таутомер, или N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир, или пролекарственная форма, или гидрат либо сольват можно получить любым способом, который, как известно, применим для получения химически близких соединений.
Согласно изобретению, подходящие фармацевтически приемлемые соли формулы (I) включают следующие соли: гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, мезилат, бесилат, ацетат, оксалат, цитрат, лактат, тартрат, сукцинат, метансульфонат, трифторацетат и малеат. Предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты. Когда соединения, соответствующие изобретению, несут заместитель со свободным карбокси, соли включают как вышеупомянутые кислотно-аддитивные соли, так и соли натрия, калия, кальция и амммония. Последние получают обработкой свободного пиримидина формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли соответствующим основанием металла или аммиаком.
Пиримидиновые соединения формулы (I) можно получить любым подходящим способом синтеза. Примерами способов могут быть способы, приведенные ниже на Схемах 1-10.
На Схеме 1 R1, R2, Y и W такие, как определено выше для формулы (I). Соединение формулы (1), которое представляет собой известное соединение или получено способами, известными по литературным данным, превращают в соединение формулы (2) обработкой сильным основанием. Основание, как правило, представляет собой метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия или этоксид калия. Соединение формулы (3) получают обработкой соединения формулы (2) мочевиной в подходящем растворителе, таком как этанол. Соединения формулы (4) можно получить обработкой соединений формулы (3) оксихлоридом фосфора в присутствии N,N-диалкиланилина. Соединения формулы (5) можно получить обработкой соединений формулы (4) амином формулы HW в инертном растворителе в присутствии основания. Соединения формулы (la) можно получить связыванием по Сузуки соединения формулы (5) с борной кислотой или сложным борным эфиром.
На Схеме 2 YR3=SCH3, Z=Cl или Br, W и R1 такие, как определено выше для формулы (I). Соединения формулы (6) можно получить обработкой барбитуровой кислоты диметилсульфоксидом. Соединения формулы (7) можно получить обработкой соединений формулы (6) оксихлоридом фосфора или оксибромидом фосфора в присутствии N,N-диалкиланилина. Соединения формулы (8) можно получить обработкой соединений формулы (7) амином формулы HW в инертном растворителе в присутствии основания. Соединения формулы (I) можно получить связыванием по Сузуки соединения формулы (8) с борной кислотой или сложным борным эфиром.
На Схеме 3, YR2=SCH3, W и R1 такие, как определено выше для формулы (I). Соединение формулы (3), где YR2=SCH3 получают из 5-йодурацила согласно способу, описанному в Organic Letters, 2007, 9, 1639. Соединения формулы (4) можно получить обработкой соединения формулы (3) оксихлоридом фосфора в присутствии N,N-диалкиланилина. Соединения формулы (5) можно получить обработкой соединения формулы (4) амином формулы HW в инертном растворителе в присутствии основания. Соединения формулы (Ia) можно получить связыванием по Сузуки соединения формулы (5) с борной кислотой или сложным борным эфиром.
На Схеме 4, YR2=-ОСН3 или -OEt, Z=-С(O)NR3R4, R1 и W такие, как определено выше для формулы (I). Соединение формулы (9), которое представляет собой известное соединение или получено способами, известными по литературным данным, превращают в соединение формулы (10) обработкой сильным основанием. Основание, как правило, представляет собой метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия или этоксид калия. Соединение формулы (11) получают обработкой соединения формулы (10) мочевиной в кислом растворе 1. Соединения формулы (11) можно превратить в соединения формулы (12) в присутствии раствора основания. Соединения формулы (13) можно получить ацетилированием соединения формулы (12) ацетилхлоридом. Соединения формулы (14) можно получить обработкой соединений формулы (13) оксихлоридом фосфора в присутствии N,N-диалкиланилина. Соединения формулы (15) можно получить обработкой соединений формулы (14) амином формулы HW в инертном растворителе в присутствии основания. Соединения формулы (16) можно получить связыванием по Сузуки соединения формулы (15) с борной кислотой или сложным борным эфиром. Соединения формулы (17) можно получить гидролизом соединений формулы (16). Соединения формулы (I) можно получить связыванием соединений формулы (17) с амином одним из стандартных способов формирования амидной связи.
На Схеме 5, YR3=-ОСН3 или -OEt, Z=-CH2NR3R4, R1 и W такие, как определено выше для формулы (I). Соединения формулы (18) можно получить из соединений формулы (15) обработкой борогидридом натрия или другим восстановителем. Перйодинат Десс-Мартина или другой окислитель используют для окисления соединений формулы (18) до соединений формулы (19). Восстановительное аминирование соединений формулы (19) с использованием подходящего амина и триацетоксиборогидрида натрия действуют мягко с образованием соединений формулы (20). Соединения формулы (I) можно получить связыванием по Сузуки соединения формулы (20) с борной кислотой или сложным борным эфиром.
На Схеме 6, YR2=SCH3, Z=-CH2C(O)NR3R4, R1 и W такие, как определено выше для формулы (I). Соединения формулы (7) можно получить способом, соответствующем схеме 2. Соединения формулы (21) можно получить совместной реакцией соединений формулы (7) и метоксида натрия в МеОН. Соединения формулы (22) можно получить совместной реакцией соединений формулы (21) идиметилмалоната в присутствии гидрида натрия. Соединения формулы (23) можно получить деметилированием декарбоксилированием соединений формулы (22) в присутствии избытка щелочного гидроксида.
Соединения формулы (24) можно получить обработкой соединений формулы (23) оксихлоридом фосфора или оксибромида фосфора в присутствии N,N-диалкиланилина. Соединения формулы (25) можно получить обработкой соединений формулы (24) амином формулы HW в инертном растворителе в присутствии основания. Соединения формулы (26) можно получить связыванием по Сузуки соединения формулы (25) с борной кислотой или сложным борным эфиром. Соединения формулы (27) можно получить гидролизом соединений формулы (26). Соединения формулы (I) можно получить связыванием соединений формулы (27) амином одним их стандартных способов формирования амидной связи.
На Схеме 7, R7=OMe, OEt, YR2=OCH3, OEt, Z=Cl, Br, R1 и W такие, как определено выше для формулы (I). Соединения формулы (30) получают из сложного диэтилового эфира карбоновой кислоты (28, R7=OEt) согласно способу, описанному в J. of Heterocyclic Chemistry, 1989, 1261-1271, или из соединений формулы (29) согласно способу, описанному в J. Med. Chem., 1974, 1197. Соединения формулы (6) получают обработкой соединений формулы (30) мочевиной в подходящем растворителе, таком как этанол. Соединения формулы (7) можно получить обработкой соединения формулы (6) оксихлоридом фосфора в присутствии N,N-диалкиланилина. Соединения формулы (8) можно получить обработкой соединения формулы (7) амином формулы HW в инертном растворителе в присутствии основания. Соединения формулы (I) можно получить связыванием по Сузуки соединения формулы (8) с борной кислотой или сложным борным эфиром.
На Схеме 8, R7=OMe, OEt, YR2=OCH3, OEt, Z=Cl, Br, W такое, как определено выше для формулы (I). При использовании различных амидинов в реакции циклизации с замещенным 1,3-дикарбоновым соединением можно получить пиримидины, несущие связь типа углерод-углерод в положении 2. Требуемые амидины либо коммерчески доступны, либо могут быть получены известными способами компетентным специалистом в области техники. Соединения формулы (31) или (35) можно получить обработкой подходящего амидина 1,3-дикарбоновым соединением (2) или (30). Соединения формулы (32) или (36) можно получить обработкой соединения формулы (31) или (35) оксихлоридом фосфора в присутствии N,N-диалкиланилина. Соединения формулы (33) или (37) можно получить обработкой соединения формулы (32) или (36) амином формулы HW в инертном растворителе в присутствии основания. Соединения формулы (34) или (38) можно получить восстановлением соединений формулы (33) или (37) водородом/палладием на угле.
Замещение по 4-Cl не ограничено аминогруппой, как описано на Схеме 1-8. 4-CI может также нести углеродный линкер. На Схеме 9, R2, Y, W (Wa, Wb), R8=NR3R4 такие, как определено выше для формулы (I). Каждый атом хлора соединения формулы (4) избирательно замещают в разных условиях. Соединения формулы (4) реагируют с различными аминами (Wa=морфолин или замещенные морфолиновые производные) с образованием соединения формулы (5а) и с арил и гетероарилборной кислотой (сложным эфиром) (Wb) путем связывания по Сузуки в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения формулы (5b). Второй атом хлора замещают 4-аминоарил- и аминогетероарилборной кислотой (сложным эфиром) в присутствии палладиевого катализатора с образованием (Ia) и (Ib), соответственно. Аминогруппу превращают в производные мочевины посредством трех различных способов в зависимости от доступности исходного материала. Некоторые из показанных в данном контексте примеров превращают в производные мочевины реакцией (Ia) или (Ib) с соответствующим образом замещенным производным изоцианата или тиоизоцианата. Некоторые из производных мочевины, приведенных в данном контексте, получают реакцией (Ia) или (Ib) с трифосгеном в присутствии тиэтиламина и соответствующим образом замещенного производного первичного амина. Соответствующие производные карбамата получают реакцией (Ia), (Ib) или производного замещенного амина с реагентом фенилхлорформиатом. Фенил N-замещенные карбаматы реагируют с различными замещенными амином, гетероалкиламином или гетероариланилином с образованием соединения формулы (Ia-а) или (Ib-b).
Замещение по 6-Cl не ограничено аминогруппой, как описано на Схеме 2, 7 и 8. 6-CI может также нести кислородный или углеродный линкер. На Схеме 10, R2, Y, W(Wa, Wb, We) и R8=NR3R4 такие, как определено выше для формулы (I). Каждый атом хлора соединения формулы (7) избирательно замещают в зависимости от различных условий. Замещение по положению хлора не ограничено аминогруппой. Положение хлора может также нести кислородный или углеродный линкер. 2,4,6-тризамещенные пиримидины можно получить стандартным способом (т.е. SNAr, связывание по Мицунобу, Сузуки, Стилле и Хеку). Соединения формулы (7) реагируют с различными аминами (Wa=морфолин или замещенное морфолиновое производное) с образованием соединения формулы (8а) и арил и гетероарилборной кислотой (или сложным эфиром) (Wb) путем связывания по Сузуки в присутствии палладиевого катализатора с образованием соединения формулы (8b). Второй атом хлора замещают 4-аминоарил и аминогетероарилборной кислотой (сложным эфиром в присутствии палладиевого катализатора с образованием (Ic) и (Id), соответственно. Третий атом хлора замещают алкилом, алкеном, алкином, арилом или гетероарилом с помощью реагентов на основе магнийорганического или цинкорганического или борорганического сложного эфира с образованием (Ic-с) и (Id-d), соответственно. Аминогруппу (Ic-с) и (Id-d) превращают в производные мочевины тремя различными способами, как описано выше (см. Схему 9) с образованием соединения формулы (Ic-с-с) и (Id-d-d). Кроме того, проводят реакцию соединений формулы (8а) и (8b) с различными аминами и спиртами с получением (Ie), (If), (Ie) и (Ih), соответственно. Затем соединения формулы (Ie), (If), (Ig) и (Ih) подвергают тем же процедурам, что описаны выше, с образованием соединений формулы (Ie-e-e), (If-f-f), (Ig-g-g) и (Ih-h-h).
В настоящее время обнаружено, что серия новых пиримидиновых соединений обладает ингибирующей активностью в отношении ферментов PI3K и киназы mTOR класса IV. В настоящее время хорошо понимают, что нарушение регуляции онкогенов и генов-супрессоров опухоли делает вклад в образование злокачественных опухолей, например, посредством повышенного уровня пролиферации клеток или повышенной выживаемости клеток. Хорошо известно также, что пути передачи сигнала, опосредованные семействами PI3K/mTOR, играют главную роль в ряде клеточных процессов, включая пролиферацию, выживаемость и нарушение регуляции данных путей является этиологическим фактором в широком спектре форм рака человека и других заболеваний.
Обнаружено, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, являются ингибиторами киназы mTOR и киназы PI3. Фармакологические ингибиторы киназы mTOR и киназы PI3 имели бы терапевтическое значение при лечении различных форм рака, включающих солидные опухоли, такие как карциномы, саркомы, лейкозы и лимфоидные злокачественные заболевания. Согласно этому, соединение, соответствующее настоящему изобретению, можно использовать для лечения заболевания или нарушения, обусловленного патологическим ростом, функцией или поведением клеток, ассоциированных с киназой mTOR и киназой PI3.
Кроме того, в объем данного изобретения входят фармацевтическая композиция, которая содержит эффективное количество по меньшей мере одного пиримидинового соединения формулы (I) или его стереоизомера, или таутомера, или N-оксида, или фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, или пролекарственной формы, или гидрата либо сольвата вместе с фармацевтически приемлемым носителем, способ лечения заболевания, связанного с киназой PI3K/киназой mTOR (например, рака), путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества пиримидинового соединения формулы (I), и способ снижения активность по меньшей мере одной киназы PI3K или киназы mTOR путем контактирования по меньшей мере одной киназы PI3K и киназы mTOR с по меньшей мере одним из пиримидиновых соединений формулы (I).
Как используют в данном контексте, термин "заболевание, связанное с киназой PI3/киназой mTOR" относится к заболеванию или состоянию, которое характеризуется патологической активностью PI3 и/или mTOR, либо заболеванию или состоянию, которое можно лечить изменениями активности по меньшей мере одного фермента из PI3 и mTOR. Патологическая активность PI3 и/или mTOR может вызывать в результате повышенный уровень экспрессии PI3 и/или mTOR, или присутствие экспрессии PI3 и/или mTOR, которое не случается в нормальных условиях. Заболевания, связанные с киназой PI3/киназой mTOR, описанные в данном контексте, включают, но без ограничения перечисленным, рак, диабет, иммунные нарушения, нарушения, связанные с гиперпролиферацией, гиперпролиферативные нарушения почки, заболевание почки, болезнь фон Гиппеля-Линдау, рестеноз, фиброз, псориаз, остеоартрит, ревматоидный артрит, воспалительные нарушения, иммунологические нарушения, такие как аутоиммунные заболевания (например, СПИД, волчанка и т.п.), сердечно-сосудистые нарушения (например, атеросклероз) и пролиферативные нарушения кровеносных сосудов, такие как патологический васкулогенез.
Термин "лечение" относится к введению пиримидинового соединения формулы (I) пациенту с заболеванием, связанным с киназой PI3/киназой mTOR, и имеющим симптом либо предрасположенность к нему, с целью лечения, заживления, облегчения, ослабления, изменения, устранения повреждения, улучшения, усовершенствования, воздействия или снижения риска нарушения или симптомов либо предрасположенности к нарушению. Например, лечение рака относится к воздействию, проявляющемуся в подавлении роста рака или роста раковых клеток, регрессии роста рака (т.е. уменьшении размера определяемого рака) или исчезновения рака. Термин "эффективное количество" относится к количеству активного препарата, которое требуется для обеспечения намеченного терапевтического эффекта у пациента. Эффективные количества могут варьировать, как признают компетентные специалисты в области техники, в зависимости от пути введения, используемого наполнителя и возможности совместного использования с другими препаратами. Пациентом, нуждающимся влечении, может быть млекопитающее. Термин "млекопитающее" относится к человеку или млекопитающему животному, например, собакам, кошкам, свиньям, коровам, овцам, козам, лошадям, крысам или мышам.
Рак, который можно лечить способами, соответствующими изобретению, представляет собой патологический рост клеток или тканей, например, опухоль, как злокачественную, предзлокачественную, так и незлокачественную. Он характеризуется неконтролируемой пролиферацией клеток, которые могут или не могут проникать в окружающую ткань и, следовательно, могут или не могут метастазировать в новые области организма. Рак охватывает карциномы, которые представляют собой формы рака эпителиальных клеток, карциномы включают карциномы сквамозных клеток, аденокарциномы, меланомы и гепатомы. Рак также охватывает саркомы, которые представляют собой опухоли мезенхимной природы, саркомы включают остеогенные саркомы, лейкозы и лимфомы. Рак может включать один или более типов клеток новообразования. Термин рак включает в качестве неограничивающих примеров рак легкого, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак печени, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак почки, рак слюнной железы, рак яичников, рак тела матки, рак шейки матки, рак полости рта, рак кожи, рак головного мозга, лимфому и лейкоз. Формы рака включают также рак, зависимый от рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), или рак, который устойчив к препарату, направленному на EGFR.
Соединения, описанные в данном контексте, можно вводить млекопитающему в сочетании с радиотерапией, иммунотерапией, лечением моноклональными антителами, гормонотерапией, химиотерапией с использованием других препаратов и/или хирургией. Выражение "в сочетании с" означает, что виды лечения необязательно осуществлять одновременно и можно проводить последовательно или поочередно друг с другом и/или с периодами покоя и возвращения к лечению.
В одном варианте осуществления заболевание, связанное с киназой PI3/киназой mTOR, такое как рак, можно лечить способом, предусматривающим введение млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного пиримидинового соединения формулы (I) и по меньшей мере одного химиотерапевтического препарата. Неограничивающие примеры химиотерапевтического препарата включают ингибиторы протеинкиназы, отличные от соединений, описанных в данном контексте (например, иматиниб мезилат, джефитиниб, дасатиниб, эрлотиниб, лапатиниб, сунитиниб, нилотиниб и сорафениб; антитела, включающие, например, трастуцумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевесицумаб; митоксантрон; дексаметазон; преднизон и темозоломид), алкилирующие препараты (например, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбацин и циклофосфамид), ингибиторы митоза, антиметаболиты (например, капецитибин, гемцитабин, 5-фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и метотрексат), ингибиторы клеточного цикла, ферменты, гормоны, антигормоны, ингибиторы факторов роста, растительные алкалоиды и терпеноиды, ингибиторы топоизомеразы (например, этопозид, тенипозид, камптотецин, топотекан, иринотекан, доксорубицин и даунорубицин), противоопухолевые антибиотики (например, актиномицин D, блеомицин, митомицин С, адриамицин, даунорубицин, идарубицин, доксорубицин и пегилированный липосомальный доксорубицин), алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин), таксаны (например, паклитаксел и доцетаксел), препараты платины (например, цисплатин, карбоплатин и оксиплатин), талидомид и родственные аналоги (например, СС-5013 и СС-4047), моноклональные антитела, антиангиогенные препараты и их комбинации.
Для практической реализации способа, соответствующего данному изобретению, вышеописанную фармацевтическую композицию можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, защечно, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Термин "парентаральный", как используют в данном контексте, включает подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутриартериальные, интрасиновиальные, интрацистернальные, интратекальные, в область повреждения и внутричерепные способы инъекции или инфузии. В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию, соответствующую изобретению, вводят внутривенно. Фармацевтически приемлемые носители могут включать, но без ограничения перечисленным, воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или забуференный фосфатом солевой раствор и растворы, содержащие сгустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.
Стерильную инъекционную композицию можно получить согласно способам, известным в области техники, при использовании подходящих разрыхлителей или смачивающих компонентов и суспендирующих компонентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, входят маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, используют при получении инъекционных препаратов, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в виде их полиэтоксилированных вариантов. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергирующий компонент в виде спирта с длинной цепью либо карбокси метил целлюлозу или аналогичные диспергирующие компоненты. Другие часто используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tween или Span или другие аналогичные эмульгаторы либо компоненты, повышающие биодоступность, которые обычно используют при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы в целях получения препарата.
Композиция, предназначенная для перорального применения, может представлять собой любую приемлемую для перорального приема лекарственную форму, включая, но без ограничения перечисленным, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток, предназначенных для перорального применения, носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, как правило, добавляют скользящие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального применения в форме капсул используемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При пероральном введении водных суспензий или эмульсий активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе, смешанной с эмульгирующими или суспендирующими компонентами. При необходимости могут быть добавлены некоторые подсластители, вкусовые добавки или красители. Назальный аэрозоль или ингаляционную композицию можно получить согласно способам, хорошо известным в области получения фармацевтических препаратов. Композицию, соответствующую настоящему изобретению, можно также ввести в форме суппозиториев для ректального введения.
Подходящие анализы in vitro можно использовать для предварительной оценки эффективности пиримидиновых соединений формулы (I) в плане противораковой активности, например, ингибирования роста опухолевых клеток. Соединения могут быть далее исследованы на эффективность при лечении рака. Например, соединение можно ввести животному (например, модель на мышах), несущему рак, и затем оценить его терапевтические эффекты. Основываясь на результатах, можно также определить подходящий интервал доз и путь введения.
Изобретение будет, кроме того, описано в последующих примерах. Нижеприведенные примеры предназначены только для иллюстрации, но не для ограничения изобретения. Любые модификации и варианты, которые легко могут осуществить компетентные специалисты в области техники, входят в объем описания заявки и прилагаемой формулы настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение соединения формулы (I) в схеме 4.
Сложный диэтиловый эфир 2-этокси-малоновой кислоты
Смесь диэтилоксалата (39,23 мл, 1,12 экв.) и этилэтоксиацетата (34,95 мл, 1 экв.) по каплям добавляют к суспензии этоксида натрия (18,64 г, 1,07 экв.) в толуоле (100 мл) при 45-50°С. После закапывания полученный в результате раствор нагревают до 70-80°С в течение 2 часов и выливают в 70 мл 14% HCl при охлаждении. Полученную в результате смесь экстрагируют ЭА (этилацетатом/ЕА) и объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат в вакууме с получением 55,86 г (93,7%) продукта.
Сложный диэтиловый эфир 2-метокси-малоновой кислоты
Смесь диэтилоксалата (27,5 мл, 1 экв.) и метилметоксиацетата (20 мл, 1 экв.) по каплям добавляют к суспензии метоксида натрия (16,4 г, 1,5 экв.) в толуоле (350 мл) при 45-50°С. После капельного введения полученный в результате раствор нагревают до 70-80°С в течение 2 часов и выливают в 70 мл 14% HCl при охлаждении. Полученную в результате смесь экстрагируют ЭА и объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат в вакууме с получением 16,7 г (40,5%) продукта.
Сложный этиловый эфир (2,5-диоксо-имидазолидин-4-илиден) -этокси-
уксусной кислоты
Смесь диэтил 2-этокси-3-оксо-сукцината (55,86 г, 1 экв.) и мочевины (14,41 г, 1 экв.) нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 час в 1 М HCl-AcOH (1200 мл, 5 экв.) и дают охладиться. Охлажденную смесь упаривают досуха. Остатки растворяют в МеОН, нагревают отдельно для кристаллизации. После кристаллизации осадки фильтруют с получением продукта, который представляет собой твердое вещество не совсем белого цвета (15,11 г, 27,5%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,21 -1,27 (м, 6Н), 3,82-3,86 (м, 2Н), 4,24-4,29 (м, 2Н), 9,79 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир (2,5-диоксо-имидазолидин-4-илиден)-метокси-уксусной кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,23-1,28 (м, 3H), 3,61 (с, 3H), 4,25-4,29 (м, 2Н), 9,85 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н).
5-этокси-2, 6-дигирокси-пиримидин-4-карбоновая кислота
Сложный этиловый эфир (2,5-диоксо-имидазолидин-4-илиден)-этокси-уксусной кислоты (16,02 г, 1 экв.) растворяют в водном 1 Н KOH (281 мл, 4 экв.) и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 час. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно подкисляют концентрированной HCl. После охлаждения в течение ночи (4°С) происходит формирование осадка белого цвета. Смесь фильтруют и осадок сушат в вакууме. Полученный продукт представляет собой твердое вещество белого цвета (7,76 г, 55%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,17-1,23 (м, 3Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 10,60 (с, 1Н), 11,42 (с, 1Н).
2,6-Дигидрокси-5-метокси-пиримидин-4-карбоновая кислота
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 3,61 (с, 3Н), 10,53 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2,6-дигирокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Ацетилхлорид (100 мл, 36 экв.) по каплям добавляют к абсолютному EtOH (780 мл) при 0°С. После перемешивания полученного в результате раствора в течение 20 мин. при КГ (комнатной температуре) добавляют, 5-этокси-2,6-дигирокси-пиримидин-4-карбоновую кислоту (7,76 г, 1 экв.) в одной порции и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Летучие вещества упаривают в вакууме с получением сложного этилового эфира 5-этокси-2,6-дигирокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета (8,85 г, 100%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ,18-1,30 (м, 6Н), 3,91-3,95 (м, 2Н), 4,25-4,31 (м, 2Н), 10,74 (с, 1Н), 11,51 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-метокси-2,6-дигирокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,23-1,30 (м, 3Н), 365 (с, 3Н), 4,27-4,32 (м, 2Н), 10,80 (с, 1Н), 11,54 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2,6-дихлор-5-этокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты
N,N-диметиланилин (6,85 мл) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 5-этокси-2,6-дигирокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты (8,85 г) в POCl3 (265 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Избыток POCl3 упаривают в вакууме и остаток выливают в ледяную воду и экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Очистка экспресс-хроматографией дает продукт (8,33 г, 81%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,23-1,35 (м, 3H), 4,13-4,18 (м, 2Н), 4,39-4,43 (м, 2Н)
Сложный этиловый эфир 2,6-дихлор-5-метокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,26-1,35 (м, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,40-4,48 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 2-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Сложный этиловый эфир 2,6-дихлор-5-этокси-пиримидин-4-карбоновой кислоты (2 г, 1 экв.) перемешивают в толуоле (80 мл) и по каплям добавляют раствор морфолина (0,73 мл, 1,1 экв.) в толуоле (20 мл) в течение приблизительно 10 минут при -10-0°С, после перемешивания полученного в результате раствора в течение 3 часов при КГ добавляют воду и экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Очистка экспресс-хроматографией дает продукт (1,79 г, 75%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,41 (м, 6Н), 3,76-3,78 (м, 4Н), 3,87-3,89 (м, 4Н), 3,92-3,96 (м, 2Н), 4,39-4,43 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 2-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ, 38-1,42 (м, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,77-3,79 (м, 4Н), 3,87-3,89 (м, 4Н), 4,40-4,44 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-гидрокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Смесь сложного этилового эфира 2-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (152 мг, 1 экв.), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (137,9 мг, 1,3 экв.), диоксана (6 мл), H2O (1 мл), Pd(PPh3)4 (56 мг, 0,1 экв.) и карбоната натрия (102 мг, 2 экв.) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют ЭА и органический слой промывают солевым раствором и сушат. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (99,6 мг, 55%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,36-1,39 (м, 3Н), 1,44-1,46 (м, 3Н), 3,85-3,87 (м, 4Н), 3,91-3,93 (м, 4Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 4,46-4,50 (м, 2Н), 6,94-6,95 (м, 1Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,82-7,83 (м, 1Н), 7,91-7,92 (м, 1Н).
Соединения, соответствующие следующим примерам, синтезируют, следуя вышеописанному способу синтеза. Борные кислоты и сложные борные эфиры хорошо знакомы компетентным специалистам в области техники и коммерчески доступны в фирмах Aldrich, Acros Organics и Maybridge Chemical Company Ltd.
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-гидрокси-3-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 3,82-3,88 (м, 8Н), 3,96-3,99 (м, 5Н), 4,47-4,49 (м, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 6,94-6,96 (м, 1Н), 7,89-7,91 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ, 34-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,88-3,89 (м, 4Н), 3,95 (с, 3Н), 3,94-4,00 (м, 2Н), 4,44-4,49 (м, 2Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 8,04-8,11 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 2-(3-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,34-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,44 (м, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 3,81-3,84 (м, 4Н), 3,88-3,90 (м, 4Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 4,44-4,49 (м, 2Н), 6,75-6,76 (м, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,68-7,74 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-(3,5-дифтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,35-1,38 (м, 3Н), 1,43-1,46 (м, 3Н), 3,83-3,84 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 4Н), 3,98-4,02 (м, 2Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 6,84-6,88 (м, 1Н), 7,84-7,86 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индол-6-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 1,43-1,46 (м, 3Н), 3,84-3,86 (м, 4Н), 3,91-3,93 (м, 4Н), 3,98-4,02 (м, 2Н), 4,46-4,50 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,65-7,66 (м, 1Н), 8,13-8,14 (м, 1Н), 8,33 (c,1H), 8,45 (с,1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индол-5-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 1,43-1,46 (м, 3Н), 3,84-3,86 (м, 4Н), 3,91-3,93 (м, 4Н), 3,97-4,02 (м, 2Н), 4,46-4,50 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 7,21-7,22 (м, 1Н), 7,39-7,41 (м, 1Н), 8,23-8,28 (м, 2Н), 8,67 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,37-1,40 (м, 3Н), 1,46-1,49 (м, 3Н), 3,87-3,88 (м, 4Н), 3,93-3,95 (м, 4Н), 4,03-4,07 (м, 2Н), 4,48-4,52 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,58-7,59 (м, 1Н), 8,21-8,22 (м, 1Н), 8,98 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,87-3,88 (м, 4Н), 3,95-3,99 (м, 2Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 6,84-6,86 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,92-7,94 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-3-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ,35-1,38 (м, 3Н), 1,41-1,44 (м, 3Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,90-3,92 (м, 4Н), 3,98-4,03 (м, 2Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,57-7,59 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-
ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,32-1,35 (м, 3Н), 1,42-1,44 (м, 3Н), 3,82-3,87 (м, 10Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,43-4,48 (м, 2Н), 6,68-6,70 (м, 2Н), 8,15-8,16 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-метокси-2-(3-гидрокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,44-1,47 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,86-3,88 (м, 4Н), 3,91-3,93 (м, 4Н), 4,47-4,51 (м, 2Н), 5,33 (с, 1Н), 6,94-6,95 (м, 1Н), 7,29-7,34 (м, 1Н), 7,82-7,83 (м, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-метокси-2-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,45-1,48 (м, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,87-3,87 (м, 4Н), 3,92-3,94 (м, 4Н), 4,48-4,53 (м, 2Н), 7,44-7,47 (м, 1Н), 7,58-7,60 (м, 1Н), 8,20-8,21 (м, 1Н), 8,98 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-(4-гидрокси-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,41-1,43 (м, 3Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,86-3,89 (м, 4Н), 3,95-3,99 (м, 2Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 6,84-6,86 (м, 2Н), 8,21-8,22 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 2-(6-амино-пиридин-3-ил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,87-3,88 (м, 4Н), 3,95-3,99 (м, 2Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 6,51-6,52 (м, 1Н), 8,34-8,36 (м, 1Н), 9,01-9,02 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Фенилизоцианат (0,22 мл, 1,5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1 экв.) в толуоле (25 мл) и проводят реакцию смеси в течение 4 часов при 80°С. Реакционную смесь охлаждают, растворитель удаляют в вакууме и остаток промывают ЕА и фильтруют с получением продукта (550 мг, 83%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,31-1,40 (м, 6Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,88-3,90 (м, 4Н), 3,98-4,03 (м, 2Н), 4,39-4,43 (м, 2Н), 6,98-7,01 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 7,62-7,64 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,27-8,29 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-этил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Этилизоцианат (0,012 мл, 1,4 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (40 мг, 1 экв.) в толуоле (2 мл) и проводят реакцию смеси в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (12 мг, 25,2%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,10-1,13 (м, 3Н), 1,31-1,39 (м, 6Н), 3,25 (м, 2Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,86-3,87 (м, 4Н), 4,00-4,01 (м, 2Н), 4,39-4,41 (м, 2Н), 5,85 (м, 1Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,21-8,23 (м, 2Н).
Соединения мочевины, соответствующие следующим примерам, синтезируют согласно вышеописанному способу синтеза с использованием другого изоцианата, который коммерчески доступен.
Сложный этиловый эфир 2-{3-[3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,32-1,35 (м, 3Н), 1,38-1,41 (м, 3Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 4Н), 4,02-4,05 (м, 2Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,55-7,57 (м, 1Н), 7,76-7,79 (м, 1Н), 7,82-7,84 (м, 2Н), 8,01-8,03 (м, 1Н), 8,16-8,17 (м, 1Н), 8,36 (с, Н), 8,43 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[3-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,32-1,34 (м, 3Н), 1,38-1,41 (м, 3Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 4Н), 4,02-4,05 (м, 2Н), 4,41-4,44 (м, 2Н), 6,99 (м, 1Н), 7,26-7,30 (м, 2Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,84-7,86 (м, 1Н), 7,98-8,00 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,34-8,36 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,33-1,42 (м, 6Н), 3,83-3,85 (м, 4Н), 3,90-3,92 (м, 4Н), 4,03-4,05 (м, 2Н), 4,41-4,45 (м, 2Н), 7,58-7,60 (м, 1Н), 7,64-7,66 (м, 2Н), 7,78-7,80 (м, 1Н), 8,18 (м, 1Н), 8,31-8,32 (м, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(3-фтор-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,32-1,34 (м, 3Н), 1,37-1,40 (м, 3Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,88-3,90 (м, 4Н), 4,00-4,02 (м, 2Н), 4,40-4,42 (м, 2Н), 6,70-6,80 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 1Н), 7,21-7,31 (м, 1Н), 7,62-7,64 (м, 3Н), 8,28-8,30 (м, 2Н), 8,38 (с, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-фтор-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,30-1,35 (м, 3Н), 1,38-1,41 (м, 3Н), 3,81-3,84 (м, 4Н), 3,88-3,90 (м, 4Н), 4,01-4,04 (м, 2Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 7,06-7,10 (м, 2Н), 7,56-7,64 (м, 4Н), 8,22-8,34 (м, 3Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3,4-дифтор-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,30-1,35 (м, 3Н), 1,38-1,41 (м, 3Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 4Н), 4,00-4,04 (м, 2Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,62-7,64 (м, 2Н), 7,80-7,90 (м, 1Н), 8,29-8,30 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,31-1,40 (м, 6Н), 3,80-3,82 (м, 4Н), 3,88-3,90 (м, 4Н), 4,00-4,03 (м, 2Н), 4,39-4,43 (м, 2Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 7,62-7,64 (м, 2Н), 8,11-8,13 (м, 1Н), 8,28-8,30 (м, 2Н), 8,47-8,49(м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-уреидо-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Триметилсилилизоцианат(0,1 мл, 5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (60 мг, 1 экв.) в ТГФ (тетрагидрофуране) (2 мл) и проводят реакцию смеси с нагреванием с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ЭА и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (26,2 мг, 40%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,31-1,40 (м, 6Н), 3,80-3,82 (м, 4Н), 3,86-3,88 (м, 4Н), 3,99-4,02 (м, 2Н), 4,38-4,42 (м, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,57-7,59 (м, 2Н), 8,22-8,24 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[6-(3-фенил-уреидо)-пиридин-3-ил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6) δ, 33-1,36 (м, 3Н), 1,39-1,41 (м, 3Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,92-3,94 (м, 4Н), 4,02-4,04 (м, 2Н), 4,42-4,44 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 1Н), 7,31-7,34 (м, 3Н), 8,55-8,65 (м, 1Н), 8,90-9,00 (с, 1Н), 9,24-9,25 (м, 1Н), 11,40 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{6-[3-(4-фтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил} -6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,32-1,41 (м, 6Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,92-3,94 (м, 4Н), 4,02-4,05 (м, 2Н), 4,41-4,45 (м, 2Н), 7,08-7,12 (м, 2Н), 7,35-7,36 (м, 1Н), 7,71-7,73 (м, 2Н), 8,59-8,61 (м, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,23-9,24 (м, 1Н), 11,51 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{6-[3-(3,4-дифтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,33-1,41 (м, 6Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,92-3,93 (м, 4Н), 4,00-4,05 (м, 2Н), 4,41-4,45 (м, 2Н), 7,25-7,38 (м, 3Н), 7,89-7,92 (м, 1 Н), 8,60-8,62 (м, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{6-[3-(3-фтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,32-1,41 (м, 6Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,92-3,94 (м, 4Н), 4,00-4,05 (м, 2Н), 4,41-4,45 (м, 2Н), 6,79-6,82 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 3Н), 7,73-7,75 (м, 1Н), 8,60-8,63 (м, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-тиоуреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Фенилизотиоцианат (0,02 мл, 1,5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (40 мг, 1 экв.) в CHCl3 (3 мл) и проводят реакцию смеси в течение ночи при KT. Реакционную смесь экстрагируют ЭА и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (32,6 мг, 60%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,32-1,40 (м, 6Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 4Н), 4,01-4,04 (м, 2Н), 4,39-4,43 (м, 2Н), 7,16-7,19 (м, 1Н), 7,35-7,38 (м, 2Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,67-7,70 (м, 2Н), 8,30-8,32 (м, 2Н), 9,19 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-(4-бензолсульфониламино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Фенилсульфонилхлорид (0,02 мл, 1,3 экв.), Et3N (1 капля) добавляют к перемешиваемому растворусложногоэтиловогоэфира2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (40 мг, 1 экв.) в CH2Cl2 (2 мл) и проводят реакцию смеси в течение ночи при KT. Реакционную смесь экстрагируют ЭА и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (13 мг, 23,7%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ, 33-1,36 (м, 3Н), 1,40-1,44 (м, 3Н), 3,81-3,87 (м, 8Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 7,12-7,13 (м, 2Н), 7,41-7,44 (м, 2Н), 7,51-7,53 (м, 1Н), 7,77-7,79 (м, 2Н), 8,20-8,22 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-этилкарбамоилокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Этилизоцианат (0,013 мл, 1,5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-(4-гидрокси-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (40 мг, 1 экв.) в толуоле (3 мл) и проводят реакцию смеси при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ЭА и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (12 мг, 25,2%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,23-1,27 (м, 3Н), 1,34-1,37 (м, 3Н), 1,39-1,45 (м, 3Н), 3,31-3,34 (м, 2Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,88-3,89 (м, 4Н), 3,96-4,11 (м, 2Н), 4,44-4,49 (м, 2Н), 5,07 (с, 1Н), 7,17-7,19 (м, 2Н), 8,31-8,33 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-фенилкарбамоилокси-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 1,32-1,40 (м, 6Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,90-3,92 (м, 4Н), 4,02-4,05 (м, 2Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 4Н), 7,62-7,64 (м, 2Н), 8,39-8,40 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н).
Амид 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-4-морфолин-ил-2-[(3-4-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (50 мг, 1 экв.), 7Н NH3/MeOH (9 мл) и ТГФ (0,5 мл) помещают в бутыль для реакций под высоким давлением и проводят реакцию при нагревании с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают, растворитель удаляют под вакуумом и остаток промывают при нагревании МеОН и фильтруют с получением продукта (37,7 мг, 80%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,80-3,81 (м, 4Н), 3,92-3,96 (м, 2Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,31 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,55 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,21-8,3 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н).
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота
1Н KOH (10,5 мл, 5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1,03 г, 1 экв.) в МеОН (10 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно подкисляют концентрированной HCl. Смесь фильтруют и осадок сушат под вакуумом и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,93 г, 97%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,90-3,95 (м, 2Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Соль калия 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
1Н КОН (5 мл, 5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1 экв.) в МеОН (5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь охлаждают до KT и фильтруют. Осадок промывают МеОН и сушат в вакууме и получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, 78%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,23-1,26 (м, 3Н), 3,74 (м, 8Н), 4,01-4,03 (м, 2Н), 6,94-6,95 (м, 1Н), 7,25-7,28 (м, 2Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,69-7,70 (м, 2Н), 8,19-8,20 (м, 2Н), 10,17 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н).
Диэтиламид 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
EDC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) (50 мг, 1,5 экв.), НОВТ (гидроксибензотриазол) (40 мг, 1,5 экв.), Et2NH (0,0275 мл, 1,5 экв.) и Et3N (0,05 мл, 2,0 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (80 мг, 1 экв.) в сухом ДМФ (диметилформамиде) (2 мл) и проводят реакцию смеси в течение ночи при KT. Смесь гасят H2O, экстрагируют ЭА и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (43 мг, 48%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,07-1,10 (м, 3Н), 1,15-1,18 (м, 3Н), 1,22-1,24 (м, 3Н), 3,14-3,16 (м, 2Н), 3,45-3,46 (м, 2Н), 3,76-3,81 (м, 4Н), 3,87-3,90 (м, 4Н), 4,02-4,03 (м, 2Н), 6,98-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,45-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н).
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил }-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,27 (м, 3Н), 3,28-3,30 (м, 2Н), 3,56-3,57 (м, 2Н), 3,67 (м, 4Н), 3,76-3,82 (м, 8Н), 3,90-3,91 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 8,17-8,18 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н).
1-{4-[5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-(пирролидин-1 -карбонил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,21 -1,24 (м, 3Н), 1,84-1,88 (м, 4Н), 3,25-3,27 (м, 2Н), 3,47-3,49 (м, 2Н), 3,75-3,81 (м, 8Н), 3,90-3,91 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 7,29-7,30 (м, 2Н), 7,45-7,47 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 2Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н).
1-{4-[5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-(пиперидин-1-карбонил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,23-1,26 (м, 3Н), 1,50-1,64 (м, 6Н), 3,20 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,76-3,80 (м, 8Н), 3,87-3,91 (м, 2Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,45-7,47 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 2Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,76 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н).
1-{4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,27 (м, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 3,13 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,77-3,82 (м, 10Н), 3,88-3,92 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,55 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н).
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота (2-морфолин-4-ил-этил)-амид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,23-1,27 (м, 6Н), 2,36-2,63 (м, 6Н), 3,3-3,41 (м, 4Н), 3,59-3,60 (м, 4Н), 3,74-3,75 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,92-3,95 (м, 2Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 8,22-8,24 (м, 2Н), 8,54-8,57 (м, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н).
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,27 (м, 6Н), 1,70 (м, 4Н), 2,57-2,60 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,90-3,95 (м, 2Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,47-7,49 (м, 2Н), 7,56-7,57 (м, 2Н), 8,20-8,22 (м, 2Н), 8,55-8,57 (м, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н).
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота (2-диэтиламино-этил)-амид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 0,98-1,01 (м, 6Н), 1,24-1,27 (м, 3Н), 2,54-2,58 (м, 8Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,92-3,95 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,55-7,56 (м, 2Н), 8,21-8,23 (м, 2Н), 8,50 (м, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-метокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,42-1,44 (м, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,81-3,87 (м, 8Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 7,05-7,07 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,27-7,33 (м, 4Н), 7,37-7,39 (м, 2Н), 8,20-8,21 (м, 2Н).
5-метокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 3,72 (с, 3Н), 3,77-3,82 (м, 8Н), 6,99-7,00 (м, 1Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 8,18-8,19 (м, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н).
1-{4-[5-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 3,28 (м, 2Н), 3,33 (м, 4Н), 3,56 (м, 2Н), 3,67-3,68 (м, 7Н), 3,76-3,82 (м, 8Н), 6,98-6,99 (м, 1Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н).
7-{4-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-карбонил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 2,95 (с, 3Н), 3,12 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,77-3,82 (м, 10Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н).
1-{4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-dg): δ 1,23-1,27 (м, 6Н), 2,20 (с, 3Н), 2,29 (м, 2Н), 2,37-2,38 (м, 2Н), 3,24-3,26 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,76-3,81 (м, 8Н), 3,87-3,91 (м, 2Н), 6,97-6,99 (м,1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,731 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-феноксикарбониламино-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Фенилхлорформиат (0,95 мл, 1,5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1,15 г, 1 экв.) в ЭА (этилацетат/ЕА) (20 мл) и NaHCO3 (насыщ.)(20 мл). Проводят реакцию смеси при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разводят NaHCO3 (насыщ.) и экстрагируют ЭА. Органический раствор промывают солевым раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного карбамата (1,21 г, 80%).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-метил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
2М Метиламин (1,1 мл, 10 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-феноксикарбониламино-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (110 мг, 1 экв.) в диоксане (3 мл) и проводят реакцию смеси при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают экспресс-хроматографией с получением продукта (47,5 мг, 50%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,35 (м, 3Н), 1,40-1,43 (м, 3Н), 2,73-2,75 (м, 3Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,86-3,87 (м, 4Н), 3,94-3,98 (м, 2Н), 4,43-4,48 (м, 2Н), 5,25 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,36-7,37 (м, 2Н), 8,21-8,22 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[(морфолин-4-карбонил)-амино]-фенил }-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Морфолин (0,071 мл, 4 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-феноксикарбониламино-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 1 экв.) и Et3N (0,085 мл, 3 экв.) в диоксане (3 мл), проводят реакцию смеси при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают экспресс-хроматографией с получением продукта (59 мг, 60%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,44 (м, 3Н), 3,49-3,51 (м, 4Н), 3,74-3,75 (м, 4Н), 3,83-3,84 (м, 4Н), 3,87-3,88 (м, 4Н), 3,95-3,99 (м, 2Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 7,42-7,43 (м, 2Н), 8,26-8,28 (м, 2Н).
Соединения мочевины, соответствующие следующим примерам, синтезируют согласно вышеописанному способу синтеза с использованием подходящего амина со сложным этиловым эфиром 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-феноксикарбониламино-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты.
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-диметиламино-пропил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ, 33-1,36 (м, 3Н), 1,41-1,44 (м, 3Н), 1,66-1,69 (м, 2Н), 2,20-2,22 (с, 6Н), 2,39-2,41 (м, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,87-3,89 (м, 4Н), 3,96-3,99 (м, 2Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 7,40-7,42 (м, 2Н), 8,24-8,26 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-3-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-dg): δ 1,25-1,27 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,40 (м, 2Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 1Н), 8,17-8,21 (м, 3Н), 8,61 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-уреидо]-фенил }-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
4-метил-пиперазин-1-иламин (0,52 мл, 2 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-феноксикарбониламино-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 1 экв.) и Et3N (0,085 мл, 3 экв.) в диоксане (3 мл), проводят реакцию смеси при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, и очищают экспресс-хроматографией с получением продукта (49,2 мг, 45%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,32-1,35 (м, 3Н), 1,41-1,44 (м, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,46-2,49 (м, 4Н), 3,54-3,56 (м, 4Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,87-3,88 (м, 4Н), 4,10-4,12 (м, 2Н), 4,44-4,46 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,41-7,43 (м, 2Н), 8,24-8,25 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(2-морфолин-4-ил-этил)-уреидо]-фенил} -пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ, 133-1,36 (м, 3Н), 1,41-1,44 (м, 3Н), 2,48 (с, 4Н), 2,52-2,54 (м, 2Н), 3,36-3,38 (м, 2Н), 3,70 (с, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,87-3,89 (м, 4Н), 3,96-3,99 (м, 2Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 5,34 (с, 1Н), 7,39-7,41 (м, 2Н), 8,26-8,28 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-морфолин-4-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d6): δ 1,33-1,35 (м, 3Н), 1,41-1,44 (м, 3Н), 3,49-3,51 (м, 4Н), 3,74-3,75 (м, 4Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,87-3,88 (м, 4Н), 3,95-3,99 (м, 2Н), 4,43-4,48 (м, 2Н), 6,50 (С, 1Н), 7,41-7,43 (м, 2Н), 8,25-8,27 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-тиазол-2--ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,40 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,38-7,39 (м, 1Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 8,19-8,21 (м, 2Н), 9,21 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 2,99-3,01 (м, 4Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,85 (м, 4Н), 3,87-3,88 (м, 4Н), 3,95-3,99 (м, 2Н), 4,45-4,50 (м, 2Н), 6,81-6,84 (м, 1Н), 6,94-6,97 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,17-7,20 (м, 1Н), 7,35-7,37 (м, 2Н), 8,21-8,23 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,70-3,71 (м, 2Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,35-4,40 (м, 2Н), 7,29-7,31 (м, 2Н), 7,48-7,50 (м, 2Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 8,17-8,18 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 3,80-3,81 (м, 4Н), 3,86 (м, 4Н), 3,94-3,98 (м, 2Н), 4,47-4,51 (м, 2Н), 7,20-7,22 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 3Н), 7,70 (с, 1Н), 8,11-8,12 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-2-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,91-3,92 (м, 2Н), 4,38-4,39 (м, 2Н), 7,04 (м, 1Н), 7,53-7,54 (м, 1Н), 7,62-7,63 (м, 2Н), 7,77 (м, 1Н), 8,19-8,20 (м, 2Н), 8,30 (м, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,21 -1,24 (м, 3Н), 1,28-1,31 (м, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,41 (м, 4Н), 3,01 (с, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 3,86-3,87 (м, 2Н), 4,33-4,34 (м, 2Н), 6,83-6,85 (м, 2Н), 7,25-7,27 (м, 2Н), 7,48-7,50 (м, 2Н), 8,10-8,12 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,67-2,69 (м, 4Н), 3,38-3,40 (м, 4Н), 3,01 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 6,88-6,89 (м, 2Н), 7,31-7,32 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 2Н), 8,15-8,16 (м, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,01-3,03 (м, 4Н), 3,72-3,75 (м, 8Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 6,88-6,90 (м, 2Н), 7,31-7,32 (м, 2Н), 7,52-7,54 (м, 2Н), 8,15-8,16 (м, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(2-амино-фенил)-тиоуреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 1,1-тиокарбонилдиимидазола (216,5 мг, 1,5 экв.), имидазола (164,52 мг, 3 экв.) и CH3CN (10 мл) при 0°С по каплям добавляют сложный этиловый эфир 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (300 мг, 1 экв.), растворенный в CH3CN (10 мл), в течение 10 минут. Через 10 мин охлаждающую баню удаляют. Через 3 часа добавляют бензол-1,2-диамин (175,2 мг, 2 экв.) и нагревают реакцию до 50°С в течение 3 час и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Растворитель удаляют упариванием. Остаток хроматографируют с получением тиомочевины (120 мг, 29%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 6,56-6,59 (м, 1Н), 6,75-6,76 (м, 1Н), 6,96-6,99 (м, 1Н), 7,09-7,10 (м, 1Н), 7,68-7,69 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 9,17 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-[4-(1Н-бензоимидазол-2-иламино)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Раствор тиомочевины (120 мг, 1 экв.) в ТГФ (5 мл) и DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид) (56,85 мг, 1,2 экв.) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 час. Охлажденный раствор перемешивают в течение ночи и фильтруют с получением продукта (33,7 мг, 30%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,77 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,00-7,03 (м, 2Н), 7,30-7,32 (м, 2Н), 7,37-7,39 (м, 2Н), 7,85-7,86 (м, 2Н), 8,20-8,21 (м, 2Н), 9,76 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-Карбамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,91-3,92 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 7,52-7,58 (м, 4Н), 7,82-7,84 (м, 3Н), 8,18-8,19 (м, 2Н), 8,99 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н).
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-3-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,26-1,28 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,91-3,95 (м, 2Н), 4,37-4,39 (м, 2Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,89 (м, 1Н), 8,18-8,23 (м, 2Н), 8,32-8,34 (м, 1Н), 8,48-8,49 (м, 1Н), 9,08 (м, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-ацетиламино-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,17-7,21 (м, 3Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 7,79 (м, 1Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,76 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-карбамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,90-3,92 (м, 2Н), 4,37-4,38 (м, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,47-7,48 (м, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,63-7,64 (м, 1Н), 7,91-7,94 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 8,86 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-{3-[3-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)-фенил]-уреидо}-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,67-2,69 (м, 4Н), 3,38-3,40 (м, 4Н), 3,51 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,57-7,59 (м, 3Н), 7,72-7,74 (м, 1Н), 7,84-7,85 (м, 1Н), 8,18-8,20 (м 2Н), 8,58 (с, 1Н),9,11 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н).
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,27 (м, 3Н), 3,28-3,29 (м, 2Н), 3,55-3,57 (м, 2Н), 3,66 (м, 4Н), 3,76 (м, 4Н), 3,81 (м, 4Н), 3,88-3,92 (м, 2Н), 7,32-7,35 (м, 1Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 1Н), 8,17-8,21 (м, 3Н), 8,61-8,62 (м, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-сульфамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,62-7,63 (м, 2Н), 7,73-7,75 (м, 2Н), 8,18-8,19 (м, 2Н), 9,12 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбокси-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,56 (м, 4Н), 7,86-7,88 (м, 2Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 9,26 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
EDC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) (53,7 мг, 1,5 экв.), НОВТ (гидроксибензотриазол) (42,9 мг, 1,5 экв.), 1 -метилпиперазин (0,03 мл, 1,5 экв.) и Et3М (0,053 мл, 2,0 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-{4-[3-(4-карбокси-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (80 мг, 1 экв.) в сухом ДМФ (2 мл) и проводят реакцию смеси в течение ночи при KT. Смесь гасят H2O, экстрагируют ЭА и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (34,5 мг, 30%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,31 (м, 4Н), 3,50 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,40 (м, 2Н), 7,32-7,34 (м, 2Н), 7,52-7,57 (м, 4Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 9,27 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,42 (м, 4Н), 3,40 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,89-3,92 (м, 2Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 6,81-6,82 (м, 1Н), 7,53-7,54 (м, 2Н), 7,69-7,70 (м, 1Н), 8,14-8,16 (м, 3Н), 8,52 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,71 (м, 4Н), 3,75 (м, 4Н), 3,82 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 2Н), 4,35-4,40 (м, 2Н), 6,82-6,84 (м, 1Н), 7,53-7,55 (м, 2Н), 7,72-7,74 (м, 1Н), 8,15-8,18 (м, 3Н), 8,51 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-(4-{3-[4-(2-диметиламино-этилкарбамоил)-фенил]-уреидо}-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,17 (с, 6Н), 2,37-2,39 (м, 2Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,40 (м, 2Н), 7,54-7,59 (м, 4Н), 7,77-7,79 (м, 2Н), 8,16-8,18 (м, 3Н), 9,5 (ушир, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,50 (м, 4Н), 3,59 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,40 (м, 2Н), 7,35-7,38 (м, 2Н), 7,52-7,57 (м, 4Н), 8,17-8,18 (м, 2Н), 8,95 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н).
Сложный фениловый эфир {4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,27 (м, 3Н), 3,28-3,30 (м, 2Н), 3,55-3,57 (м, 2Н), 3,66 (с, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,80-3,82 (м, 2Н), 3,88-3,92 (м, 2Н), 7,24-7,29 (м, 3Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 8,20-8,22 (м, 2Н), 10,45 (с, 1Н).
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,27 (м, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,67-3,69 (м, 6Н), 3,75-3,96 (м, 12Н), 4,18 (с, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,47-7,50 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,80 (с, 1Н),8,94(с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,46 (м, 4Н), 3,10 (с, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 7,44-7,46 (м, 2Н), 7,59-7,60 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 9,21 (с, 1Н), 10,5 (ушир, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(2-метоксикарбонил-тиофен-3-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 3,83-3,88 (м, 11Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 4,45-4,49 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,46-7,51 (м, 3Н), 8,05 (с, 1Н), 8,29-8,31 (м, 2Н), 9,72 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(1Н-индазол-4-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,92 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,14-7,16 (м, 1Н), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,60-7,61 (м, 2Н), 7,66-7,67 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,19-8,21 (м, 2Н), 8,99 (с, 1Н), 9,12 (м, 1Н), 13,1 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метил-1Н-бензотриазол-5-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,92 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,24-7,26 (м, 1Н), 7,60-7,62 (м, 2Н), 7,67-7,69 (м, 1Н), 8,17-8,18 (м, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2- {4-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,92 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 6,90-6,93 (м, 1Н), 7,17-7,19 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 8,15-8,17 (м, 2Н), 8,82 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-(4-амино-3-фтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,30-1,33 (м, 3Н), 1,39-1,42 (м, 3Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,83-3,84 (м, 4Н), 3,92-3,94 (м, 4Н), 4,42-4,44 (м, 2Н), 6,75 (м, 1Н), 7,93-7,94 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-феноксикарбониламино-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,88-3,90 (м, 4Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 7,20-7,22 (м, 4Н), 7,26-7,27 (м, 1Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 8,09-8,15 (м, 3Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,89-3,92 (м, 2Н), 3,93-3,96 (м, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,30-7,32 (м, 2Н), 7,48-7,49 (м, 2Н), 7,98-8,04 (м, 2Н), 8,29-8,32 (м, 1Н), 8,80 (с, 1 Н), 9,22 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-(4-амино-2-фтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,32-1,35 (м, 3Н), 1,39-1,42 (м, 3Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,85-3,87 (м, 4Н), 3,94-3,99 (м, 4Н), 4,41-4,46 (м, 2Н), 6,37-6,39 (м, 1Н), 6,45-6,47 (м, 1Н), 7,89-7,92 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-4-феноксикарбониламино-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,42-1,45 (м, 3Н), 3,82-3,84 (м, 4Н), 3,88-3,90 (м, 4Н), 3,96-4,00 (м, 2Н), 4,44-4,48 (м, 2Н), 7,13-7,14 (м, 2Н), 7,18-7,20 (м, 2Н), 7,39-7,48 (м, 3Н), 8,04-8,07 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-4- {3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,30-1,33 (м, 3Н), 3,69-3,80 (м, 10Н), 3,89-3,97 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 4,34-4,39 (м, 2Н), 7,19-7,21 (м, 1Н), 7,29-7,31 (м, 2Н), 7,47-7,49 (м, 2Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-3-фтор-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 4,36-4,40 (м, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 7,51-7,53 (м, 2Н), 7,85-7,85 (м, 3Н), 7,99-8,05 (м, 3Н), 8,29-8,32 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-2-фтор-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,30-1,33 (м, 3Н), 3,73-3,74 (м, 10Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,90-3,94 (м, 2Н), 4,34-4,38 (м, 2Н), 7,21-7,22 (м, 2Н), 7,59 (м, 3Н), 7,82-7,84 (м, 3Н), 7,93-7,96 (м, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-[4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-уреидо)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,75 (м, 4Н), 3,82 (м, 4Н), 3,90-3,91 (м, 4Н), 4,37-4,38 (м, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 6,77 (м, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,52-7,53 (м, 2Н), 8,15-8,17 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 6-этокси-2-{4-[3-(4-этоксикарбонил-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,29-1,33 (м, 6Н), 3,75 (м, 4Н), 3,82 (м, 4Н), 3,90-3,91 (м, 4Н), 4,37-4,38 (м, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 7,55-7,60 (м, 4Н), 7,88-7,90 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 9,06 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-(4-{3-[4-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-уреидо}-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,29-1,33 (м, 3Н), 2,20 (с, 6Н), 2,59 (м, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 3,82 (м, 4Н), 3,90-3,91 (м, 4Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 4,37-4,38 (м, 2Н), 6,86 (м, 2Н), 7,35-7,37 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 2Н), 8,14-8,16 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н).
4-(3-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-уреидо)-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,67 (м, 4Н), 3,75 (м, 4Н), 3,82 (м, 4Н), 3,88-3,92 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,51-7,56 (м, 4Н), 7,81-7,83 (м, 3Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 8,98 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 6-этокси-2-{4-[3-(4-метансульфонил-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,28 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 3,90-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,69-7,71 (м, 2Н), 7,82 (м, 2Н), 8,18-8,19 (м, 2Н), 9,10 (м, 1Н), 9,25 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-изопропил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,14-1,15 (м, 6Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 1,41-1,43 (м, 3Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,87 (м, 4Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,44-4,47 (м, 2Н), 4,83-4,85 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,34-7,36 (м, 2Н), 8,22-8,24 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 2-[4-(3-трет-бутил-уреидо)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,32-1,36 (м, 12Н), 1,41-1,44 (м, 3Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,86-3,87 (м, 4Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 4,44-4,47 (м, 2Н), 4,77 (м, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 7,31-7,33 (м, 2Н), 8,22-8,24 (м, 2Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метансульфониламино-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,26-1,27 (м, 3Н), 1,32-1,34 (м, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,88-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,42-7,43 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 2Н), 8,15-8,17 (м, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-ацетиламино-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,27 (м, 3Н), 1,32-1,34 (м, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,88-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 7,36-7,78 (м, 2Н), 7,48-7,49 (м, 2Н), 7,53-7,55 (м, 2Н), 8,15-8,16 (м, 2Н), 8,66 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,83 (м, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2'-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-[2,5']бипиримидинил-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,19-1,22 (м, 3Н), 1,26-1,29 (м, 3Н), 3,69-3,73 (м, 6Н), 3,86-3,96 (м, 8Н), 4,17 (с, 2Н), 4,34-4,38 (м, 2Н), 7,33-7,34 (м, 2Н), 7,66-7,68 (м, 2Н), 9,34 (с, 2Н), 10,50 (с, 1Н), 11,58 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2'-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,29 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 3,76-3,77 (м, 4Н), 3,88-3,95 (м, 6Н), 4,36-4,41 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73-7,75 (м, 2Н), 7,86-7,90 (м, 3Н), 9,38 (с, 2Н), 10,62 (с, 1Н), 11,81 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2'-[3-(4-ацетиламино-фенил)-уреидо]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,24-1,29 (м, 3Н), 1,32-1,35 (м, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 3,76-3,77 (м, 4Н), 3,88-3,95 (м, 6Н), 4,36-4,41 (м, 2Н), 7,55 (м, 4Н), 9,35 (с, 2Н), 9,89 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 11,45 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,25-1,27 (м, 3Н), 1,32-1,34 (м, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 3,15-3,16 (м, 4Н), 3,23-3,25 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,81-3,82 (м, 4Н), 3,88-3,93 (м, 2Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 6,92-6,94 (м, 2Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,53-7,54 (м, 2Н), 8,14-8,16 (м, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6); δ 1,25-1,27 (м, 3Н), 1,32-1,34 (м, 3Н), 3,75 (м, 4Н), 3,83 (м, 4Н), 3,90-3,91 (м, 2Н), 4,35-4,39 (м, 2Н), 6,98-6,99 (м, 1Н), 7,05-7,07 (м, 1Н), 7,54-7,56 (м, 3Н), 8,15-8,17 (м, 2Н), 8,93 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н).
Сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(6-ацетиламино-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d3): δ 1,20-1,23 (м, 3Н), 1,27-1,30 (м, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 3,71-3,72 (м, 4Н), 3,78 (м, 4Н), 3,84-3,87 (м, 2Н), 4,32-4,34 (м, 2Н), 7,50-7,52 (м, 2Н), 7,77-7,79 (м, 1Н),7,96(м, 1Н),8,11-8,13 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н).
Пример 2. Получение соединения формулы (I) в схеме 5.
[2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-метанол
NaBH4 (192 мг, 5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (378 мг, 1 экв.) в EtOH (12 мл) и проводят реакцию смеси при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь гасят Н2О, растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют этилацетатом и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (267 мг, 80%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 3,80-3,90 (м, 10Н), 4,30 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 6,71-6,73 (м, 2Н), 8,17-8,19 (м, 2Н).
(2-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-метанол
NaBH4 (0,64 г, 4 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного этилового эфира 2-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (1,34 г, 1 экв.) в EtOH (20 мл) и проводят реакцию смеси при нагревании с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь гасят H2O, Растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют ЭА, промывают солевым раствором и концентрируют с получением продукта (1,13 г, 97.3%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ, 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,37 (с, 1Н), 3,77-3,84 (м, 10Н), 4,63-4,64 (м, 2Н).
(2-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбальдегид
К суспензии периодинана Десса-Мартина в CH2Cl2 (15%, 11,2 мл, 1,1 экв.) добавляют перемешиваемый раствор (2-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-метанола (1,13 г, 1 экв.) в CH2Cl2 (20 мл) и проводят реакцию смеси при KT в течение 2 час. Смесь гасят NaHCO3 (насыщ.), экстрагируют ЭА и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (1,08 г, 80,8%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1) δ 1,38-1,43 (м, 3Н), 3,77-4,01 (м, 10Н), 10,06 (с, 1Н).
4-[2-хлор-5-этокси-6-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-пиримидин-4-ил]-морфолин
Смесь сложного этилового эфира 2-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (271,7 мг, 1 экв.), 1-метансульфонил-1-пиперазина (197 мг, 1,2 экв.) и триметилортоформиата (0,33 мл, 3 экв.) перемешивают в 1,2-дихлорэтане (6 мл) в течение 6 час при комнатной температуре. К смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (530 мг, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь гасят солевым раствором, экстрагируют CH2Cl2 и сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаток тритурируют ЭА/Гексан с получениемН2-хлор-5-этокси-6-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-пиримидин-4-ил]-морфолина в виде твердого вещества белого цвета (336 мг, 80%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,35-1,38 (м, 3Н), 2,69-2,70 (м, 4Н), 2,77 (с, 3Н), 3,26 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,79-3,86 (м, 10Н).
3-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,31 -1,34 (м, 3Н), 2,66 (м, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 3,10 (м, 4Н), 3,61 (с,2Н), 3,74 (м, 8Н), 3,90-3,93 (м, 2Н), 6,82-6,84 (м, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 9,50 (с, 1Н).
4-[2-хлор-5-этокси-6-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пиримидин-4-ил]-морфолин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 2,98 (м, 4Н), 3,18 (м, 4Н), 3,65 (с, 2Н), 3,79-3,82 (м, 10Н).
4-[2-хлор-5-этокси-6-(4-морфолин-1-илметил)-пиримидин-4-ил]-морфолин
Смесь сложного этилового эфира 2-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (878 мг, 1 экв.), морфолина (0,34 мл, 1,2 экв.) и триметилортоформиата (1,06 мл, 3 экв.) перемешивают в 1,2-дихлорэтане (20 мл) в течение 6 час. при комнатной температуре. К смеси добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,71 г, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь гасят солевым раствором, экстрагируют CH2Cl2 и сушат и растворитель удаляют в вакууме. Сырец очищают хроматографией с получением продукта (1,0 г, 91%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 2,56 (м, 4Н), 3,50 (с, 2Н), 3,68-3,69 (м, 4Н), 3,77 (с, 8Н), 3,86-3,90 (м, 2Н).
4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-1H-индазол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d2): δ 1,39-1,42 (м, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 2,83-2,84 (м, 4Н), 3,30 (м, 4Н), 3,81 (с, 2Н), 3,86-3,88 (м, 8Н), 3,95-3,99 (м, 2Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,57-7,58 (м, 1Н), 8,20-8,21 (м, 1Н), 9,01 (с, 1Н).
4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,34-1,39 (м, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,79-2,83 (м, 4Н), 3,28 (м, 4Н), 3,71 (с, 2Н), 3,78-3,83 (м, 8Н), 3,89-3,92 (м, 2Н), 6,70-6,72 (м, 2Н), 8,13-8,15 (м, 2Н).
4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-1H-индазол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,38-1,41 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,57 (м, 4Н), 2,79 (м, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 3,85-3,88 (м, 8Н), 3,97-4,01 (м, 2Н), 7,44-7,47 (м, 1Н), 7,55-7,56 (м, 1Н), 8,20-8,21 (м, 1Н), 9,02 (с, 1Н).
4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1) δ 1,34-1,36 (м, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,52 (м, 4Н), 2,73 (м, 4Н), 3,66 (с, 2Н), 3,77-3,83 (м, 8Н), 3,89-3,93 (м, 2Н), 6,69-6,71 (м, 2Н), 8,15-8,17 (м, 2Н).
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-1Н-индазол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,38-1,41 (м, 3Н), 2,72 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 6Н), 3,85-3,88 (м, 8Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 1Н), 7,54-7,56 (м, 1Н), 8,21-8,22 (м, 1Н), 9,03 (с, 1Н).
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,34-1,39 (м, 3Н), 2,68 (м, 4Н), 3,64 (с, 2Н), 3,72-3,73 (м, 4Н), 3,78-3,83 (м, 8Н), 3,91-3,95 (м, 2Н), 6,69-6,70 (м, 2Н), 8,15-8,16 (м, 2Н).
1-{4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,35-1,38 (м, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,77 (м, 4Н), 3,24 (м, 4Н), 3,71 (с, 2Н), 3,81-3,82 (м, 8Н), 3,87-3,92 (м, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,32-7,45 (м, 6Н), 8,21-8,22 (м, 2Н).
1-{4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,30-1,33 (м, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,36-2,63 (м, 8Н), 3,53 (с, 2Н), 3,74 (м, 8Н), 3,91-3,93 (м, 2Н), 6,98-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,53-7,53 (м, 2Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,83 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,35-1,38 (м, 3Н), 2,65 (с, 4Н), 3,66 (с, 2Н), 3,69-3,71 (м, 4Н), 3,80-3,82 (м, 8Н), 3,90-3,95 (м, 2Н), 7,02-7,05 (м, 1Н), 7,23-7,37 (м, 6Н), 8,21-8,23 (м, 2Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина гидрохлорид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 3,48-3,96 (м, 18Н), 4,58 (с, 2Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,46-7,48 (м, 2Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 8,29-8,31 (м, 2Н), 9,40 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-илметил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,33-1,40 (м, 5Н), 1,56-1,58 (м, 4Н), 2,60 (м, 4Н), 3,64 (с, 2Н), 3,77-3,80 (м, 8Н), 3,86-3,90 (м, 2Н), 6,93-6,96 (м, 1Н), 7,16-7,19 (м, 2Н), 7,26-7,28 (м, 2Н), 7,31-7,33 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,14-8,16 (м, 2Н).
7-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-илметил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина гидрохлорид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,33-1,36 (м, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 2,08 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,76-3,81 (м, 8Н), 3,88-3,91 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 6,95-6,98 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 8,29-8,31 (м, 2Н), 9,51 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н).
Пример 3. Получение соединения формулы (I) в схеме 1.
6-Метокси-пиримидин-2,4-диол
Смесь метилметоксилацетата (15 мл, 1,0 экв.) и этилформиата (12,18 мл, 1,0 экв.) по каплям добавляют к суспензии метоксида натрия (8,17 г, 1,0 екв.) в толуоле (100 мл) на ледяной бане. После закапывания при комнатной температуре и перемешивания в течение ночи полученный в результате раствор сушат в вакууме. Затем смесь остатка, мочевины (9,09 г, 1,0 экв.) и NaOMe (4,10 г, 0,5 экв.) в EtOH (100 мл) нагревают с обратным холодильником при 110°С в течение 4 час. После высушивания растворителя в вакууме добавляют воду и раствор конц. HCl (5<pH<4). После формирования осадка белого цвета смесь фильтруют и сушат твердое вещество в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (5,14 г, 23,88%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,01 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н).
2,4-Дихлор-5-метокси-пиримидин
На ледяной бане диметилфениламин (6,58 мл, 51,65 ммоль, 0,5 экв.) по каплям добавляют к суспензии 5-метокси-пиримидин-2,4-диола (14,68 г, 1,0 экв.) в POCl3 (47,42 мл, 5,0 экв.) и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Избыток POCl3 упаривают в вакууме и остаток выливают в ледяную воду. После формирования осадков розового цвета смесь фильтруют и сушат твердое вещество в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (3,89 г, 20,83%)
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,18 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н).
4-(2-хлор-5-метокси-пиримидин-4-ил)-морфолин
2,4-Дихлор-5-метокси-пиримидин (3,2 г, 1,0 экв.) перемешивают в толуоле (20 мл) и по каплям добавляют раствор морфолина (2,34 мл, 1,5 экв.) в толуоле (20 мл) при -10~0°С. После перемешивания полученного в результате раствора в течение ночи при KT добавляют NH4Cl (водн.) и экстрагируют раствор ЭА. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (3,80 г, 93,08%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 7,71 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,82 (т, 4Н), 3,76 (т, 4Н).
4-[5-Метокси-2-(3-нитро-фенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин
Смесь 4-(2-хлор-5-метокси-пиримидин-4-ил)-морфолина (0,2 г, 1,0 экв.), 3-нитрофенилбороновой кислоты (0,17 г, 1,2экв.), (PPh3)4Pd (0,10 г, 0,1 экв.) и 2М Na2CO3 (1,3 мл, 3,0 экв.) нагревают при 80°С и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток экстрагируют ЭА и водой. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Сырец очищают хроматографией с получением твердого вещества желтого цвета (0,11 г, 39,97%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 9,13 (с, 1Н), 8,65 (д, 1 Н), 8,24 (д, 1 Н), 8,03 (с, 1 Н),7,60 (т, 1 Н), 3,93 (с, 3Н), 3,88 (д, 4Н), 3,85 (д, 4Н).
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,12 (д, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 6,70 (д, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,82 (с, 8Н).
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,20 (д, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 6,91 (д, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (м, 4Н), 3,83 (м, 4Н).
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир фенил-карбаминовой кислоты
Фенилизоцианат (0,03 мл, 2,0 э кв.) добавляют к раствору 4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенола (0,05 г, 1,0 экв.) в диоксане (6 мл) и нагревают при 80°С в течение 20 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют ЭА и водой. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Сырец очищают хроматографией с получением твердого вещества белого цвета (0,07 г, 24,03%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,34 (д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,86 (м, 4Н), 3,84 (м, 4Н), 3,70 (с, 1Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,19 (д, 2Н), 7,95 (с, 1H), 7,37 (д, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,83 (м, 4Н), 3,83 (м, 4Н).
1-Этил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,24 (д, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,34 (д, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,83 (с, 4Н), 3,30 (м, 2Н), 1,15(м, 3Н).
1-(4-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,25 (д, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,32 (м, 2Н), 7,03 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (с, 8Н).
1-(3-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,27 (д, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (с, 8Н).
1-(3,4-дифтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d2): δ 8,27 (д, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,84 (с, 8Н).
1-(4-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,35 (д, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,84 (с, 8Н).
1-(3-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,36 (д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,33 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,84 (с, 8Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,18 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н),8,62(д, 1Н), 8,17-8,19 (т, 3Н), 8,13 (с, 1Н), 7,95-7,97 (д, 1Н), 7,54-7,56 (д, 2Н), 7,30-7,33 (м, 1Н), 3,87 (с, 1Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-метил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (с, 1Н), 8,19-8,21 (д, 2Н), 7,71-7,73 (д, 3Н), 6,42 (с, 1Н), 4,22 (с, 4Н), 3,94 (с, 3Н), 3,87 (с, 4Н), 2,84 (с, 3Н).
1-(3,4-Диметокси-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,18 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,13-8,17 (м, 3Н), 7,52-7,54 (д, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 6,87-6,89 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,70-3,74 (м, 14Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,10 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,18-8,19 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,50-7,53 (м, 4Н), 7,31-7,32 (д, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73 (м, 8Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,11 (с, 1Н),8,98 (с, 1Н), 8,17-8,18 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,53-7,54 (д, 2Н), 7,48-7,50 (д, 2Н), 7,28-7,29 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,69-3,74 (м, 10Н).
1-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d1): δ 9,11 (с, 1Н),8,98 (с, 1Н), 8,16-8,17 (д, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,51-7,53 (д, 2Н), 7,47-7,44 (с, 1Н), 7,08-7,09 (м, 1Н), 6,95-6,99 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 12Н), 2,92-2,94 (м, 4Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,91 (с, 1Н), 8,10-8,12 (д, 3Н), 7,45-7,46 (д, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,72 (с, 8Н), 3,58-3,60 (м, 4Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 2,36-2,39 (м, 6Н).
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,60 (с,1Н), 8,12-8,14 (д, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,60-7,62 (д, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,73 (с, 8Н), 2,58-2,74 (м, 8Н), 2,19 (с, 3Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,85 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,15-8,17 (д, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,50-7,52 (д, 2Н), 7,31-7,33 (д, 2Н), 6,88-6,90 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,72-3,74 (м, 12Н), 3,01-3,03 (м, 4Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,89 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1Н), 8,15-8,17 (д, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,50-7,52 (д, 2Н), 7,31-7,32 (д, 2Н), 6,87-6,89 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 3,38-3,39 (м, 4Н), 2,67-2,69 (м, 4Н).
Сложный фениловый эфир [4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Смесь 4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламина (1,50 г, 1,0 экв.) и раствора бикарбоната натрия (6 мл) в этилацетате (6 мл) перемешивают в течение 5 мин. После добавления по каплям фенилхлорформиата (0,98 мл, 1,2 экв.) выдерживают в течение 4 час. при комнатной температуре. Полученную в результате смесь экстрагируют ЭА и объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат в вакууме с получением твердого вещества светло-коричневого цвета (1,80 г, 40,5%) в качестве продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,36-8,38 (д, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,61-7,63 (д, 2Н), 7,39-7,42 (м, 3Н), 7,26 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 2Н), 4,02 (с, 4Н), 3,90 (с, 3Н), 3,85-3,86 (м, 4Н).
4-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d5): δ 9,40-9,60 (м, 2Н), 8,17-8,19 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,80-7,82 (д, 3Н), 7,53-7,56 (м, 4Н), 7,18 (с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
4-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,30 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,18-8,20 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,72-7,74 (д, 2Н), 7,62-7,64 (д, 2Н), 7,54-7,56 (д, 2Н), 7,21 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,59 (с, 1Н), 7,71-7,73 (д, 1Н), 6,76-6,78 (д, 1Н), 6,20-6,30 (м, 2Н), 1,33 (с, 12Н).
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-нитро-фениламин
Смесь4-(2-хлор-5-метокси-пиримидин-4-ил)-морфолина(1,0 г, 1 экв.), 2-нитро-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламина(1,26 г, 1,1 экв.), диоксана (20 мл), Pd(PPh3)4 (0,05 г, 0,1 экв.) и 2М карбоната натрия (6,53 мл, 3,0 экв.) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме, остаток экстрагируют ЭА, и органический слой промывают солевым раствором и сушат. Сырец очищают хроматографией с получением твердого вещества коричневого цвета (2,08 г, 47,83%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 9,06 (с, 1Н), 8,32-8,34 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,84-6,86 (д, 1Н), 6,20 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,84 (с, 8Н).
1-(2-амино-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина
Смесь диимидазол-1-ил-метантиона (0,5 г, 1,50 экв.), имидазола (0,03 г, 0,3 экв.) и CH3CN (7 мл) по каплям добавляют к 4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламину (0,5 г, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (5 мл) при 0°С. Когда S.M. исчезает в ТСХ (тонкослойная хроматография) бензол-1,2-диамин (0,37 г, 3,0 экв.) по каплям добавляют к раствору в течение 3 час. при 50°С. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный в результате раствор кристаллизуют в растворе ЕА и фильтруют с получением твердого вещества светло-желтого цвета, которое затем сушат в вакууме с получением продукта (0,53 г, 70,18%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,80 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,18-8,19 (д, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,63-7,64 (д, 2Н), 7,09-7,10 (м, 1Н), 6,95-6,96 (м, 1Н), 6,74-6,75 (м, 1Н), 6,55-6,58 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,72-3,75 (м, 8Н).
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензол-1,2-диамин
Получают смесь 4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-нитро-фениламина (0,69 г, 1,0 экв.) и Pd/C (катализатор) в МеОН/ЭА (10 мл/10 мл). Смесь разбивают и вводят в смесь газообразный Hg в течение 4-6 час. при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целит 454 и сушат в вакууме с получением твердого вещества черного цвета (0,65 г, 99,9%) в качестве продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,03 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 1Н), 6,50-6,51 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,70 (с, 8Н).
(1Н-Бензоимидазол-2-ил)-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амин
Смесь 1-(2-амино-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевины (0,3 г, 1,0 экв.) и DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид) (0,18 г, 1,3экв.) в ТГФ (10 мл) нагревают в течение 9 час. при 80-90°С. Смесь сушат в вакууме, кристаллизуют в растворе ЕА и затем фильтруют с получением твердого вещества белого цвета (0,18 г, 68,36%), которое затем сушат в вакууме с получением продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,2 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 8,20-8,22 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,82-7,84 (д, 2Н), 7,28-7,36 (д, 2Н), 7,00 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,74 (с, 8Н).
5-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-бензоимидазол-2-иламин
Получают смесь 4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензол-1,2-диамина (0,58 г, 1,0 экв.) и ACN/Н2О (5 мл/1 мл). На ледяной бане к раствору смеси по каплям добавляют бромциан (0,3 г, 1,5 экв.). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, гасят насыщенным раствором NaHCO3 и затем фильтруют с получением твердого вещества светло-коричневого цвета (0,32 г, 51,78%), которое сушат в вакууме с получением продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,12 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,93-7,95 (д, 1Н), 7,14-7,5 (д, 1Н), 6,63 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,74 (с, 8Н).
1-(4-Диметиламинометокси-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,86 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,15-8,17 (d, 2H), 8,13 (с, 1Н), 7,50-7,52 (д, 2Н), 7,34-7,36 (д, 2Н), 6,87-6,89 (д, 2Н), 4,00-4,02 (м, 2Н), 3,87 (s, 3H), 3,73-3,74 (м, 8Н), 2,63-2,66 (м, 2Н), 1,90 (с, 6Н).
3-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,92 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,17-8,19 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,53-7,55 (д, 2Н), 7,46-7,47 (д, 2Н), 7,33-7,37 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-тиазол-2-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-dg): δ 9,15 (с, 1 Н), 8,20-8,22 (d, 2H), 8,14 (с, 1Н), 7,55-7,56 (д, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-
метил-пиперазин-1 -ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСС-d6): δ 9,22 (с, 1Н), 8,18-8,20 (д, 2H), 8,14 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,56-7,58 (д, 2H), 7,47 (с, 2H), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 3,17 (м, 4Н), 3,06 (м, 4Н), 1,16-1,19 (м, 3Н).
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,00-10,20 (м, 2Н), 8,19-8,21 (д, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,59-7,60 (д, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 7,33-7,34 (д, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,96-3,98 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,72-3,75 (м, 8Н).
[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d3): δ 8,70 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,12-8,10 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 5,90 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,72-3,73 (м, 8Н).
[1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,95 (с, 1 Н), 8,75 (с, 1Н), 8,15-8,17 (д, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,50-7,52 (д, 2Н), 7,34-7,36 (д, 2Н), 6,93-6,95 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,90 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,15-8,17 (д, 2Н), 8,13 (s,1Н), 7,70-7,72 (м, 1Н), 7,50-7,52 (д, 2Н), 6,84-6,86 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 3,30-3,44 (м, 8Н), 2,54 (с, 3Н).
1-Изопропил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,49 (с, 1Н), 8,10-8,11 (м, 3Н), 7,42-7,44 (д, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,72-3,76 (м, 8Н), 1,09-1,10 (м, 6Н).
1-(4-амино-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,89 (с, 1 Н), 8,40 (с, 1Н), 8,13-8,15 (м, 3Н), 7,49-7,51 (д, 2Н), 7,08-7,09 (д, 2Н), 6,50-6,51 (д, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
4-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойная кислота
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,38 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,18-8,20 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87-7,88 (д, 2Н), 7,55-7,59 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
1-(6-бромо-пиридин-3-ил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,05-9,06 (д, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,18-8,20 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,90-7,92 (д, 1Н), 7,52-7,56 (м, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,88 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,13-8,18 (м, 4Н), 7,72-7,74 (м, 2Н), 7,50-7,52 (д, 2Н), 6,81-6,83 (д, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,69-3,74 (м, 12Н), 3,30-3,36 (м, 4Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,95-8,97 (д, 2Н), 8,18-8,19 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,52-7,54 (м, 4Н), 7,36-7,37 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 3,60 (с, 4Н), 3,43-3,48 (м, 4Н).
2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,91-7,97 (м, 3Н), 6,78-6,81 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80-3,84 (м, 8Н).
Сложный фениловый эфир [2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,12 (с, 1Н), 8,06-8,09 (м, 2Н), 7,40-7,43 (м, 3Н), 7,27-7,29 (м, 2Н), 7,21-7,22 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,84 (с, 8Н).
3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,02 (с, 1Н), 7,84-7,88 (м, 1Н), 6,47-6,49 (м, 1Н), 6,40-6,43 (м, 1Н), 3,88-3,89 (м, 5Н), 3,81-3,88 (м, 8Н).
Сложный фениловый эфир [3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 7,99-8,04 (м, 2Н), 7,39-7,46 (м, 3Н), 7,15-7,27 (м, 5Н), 3,90 (с, 3Н), 3,82 (с, 8Н).
4-{3-[2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,56 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,22-8,25 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,99-8,05 (м, 2Н), 7,82-7,84 (м, 3Н), 7,52-7,54 (д, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,72-3,75 (м, 8Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-2-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,65 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,20-8,21 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,74-7,76 (м, 1Н),7,59-7,61 (д, 2Н), 7,53-7,54 (м, 1Н), 7,01-7,03 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
1-[2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,50 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,21-8,25 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,98-8,05 (м, 2Н), 7,49-7,51 (д, 2Н), 7,29-7,31 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,95-3,97 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,69-3,76 (м, 10Н).
1-[3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1Н),9,10 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,89-7,92 (м, 1Н), 7,47-7,54 (м, 3Н), 7,26-7,28 (д, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,93-3,95 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,68-3,70 (м, 10Н).
4-{3-[3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,16 (с, 1Н),7,92 (с, 1Н), 7,80-7,82 (м, 3Н), 7,56-7,58 (м, 3Н), 7,19-7,30 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,71-3,72 (м, 8Н), 3,16 (с, 2Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,30-10,10 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 8,31-8,32 (д, 1Н), 8,20-8,22 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,58-7,61 (м, 2Н), 7,36-7,37 (д, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,72-3,76 (м, 8Н).
N-(3-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,92 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,75-8,78 (д, 1Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н),7,77(с, 1Н), 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,18-7,19 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,75 (м, 8Н), 1,90 (с, 3Н).
N-(3-Диметиламино-пропил)-4-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,08-9,10 (д, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 8,18-8,19 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,77-7,78 (д, 2Н), 7,52-7,55 (м, 4Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 2,26-2,29 (с, 2Н), 2,15 (с, 6Н), 1,63-1,66 (с, 2Н).
5-метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-иламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1); δ 9,14 (с, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,82 (с, 8Н).
Сложный фениловый эфир (5-Метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-ил)-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 9,47 (с, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 7,26-7,29 (м, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,80 (с, 8Н).
4-{3-[3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9.39 (с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,86-7,88 (м, 2Н), 7,72-7,74 (м, 2Н), 7,56-7,57 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,50-6,51 (д, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,82 (с, 4Н), 3,73 (с, 4Н).
N-(4-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,09 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,16-8,17 (д, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,52-7,53 (д, 2Н), 7,42-7,44 (д, 2Н), 7,13-7,14 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 2,91 (с, 3Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,99 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,16-8,18 (д, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,52-7,53 (д, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,15-7,16 (д, 1Н), 6,90-6,92 (д, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н).
1-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-ил)-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,59 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,37 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,67-7,59 (д, 2Н), 7,35-7,37 (д, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,96-3,98 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,81-3,82 (м, 2Н), 3,72 (с, 8Н).
2-хлор-4-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ол
Смесь 4-(2-хлор-5-метокси-пиримидин-4-ил)-морфолина (5,0 г, 1,0 экв.) и CH2Cl2 (20 мл) по каплям добавляют к суспензии хлорида алюминия (23,22 г, 8,0 экв.) в CH2Cl2 (30 мл) на ледяной бане. После закапывания полученный в результате раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную в результате смесь экстрагируют ЭА и объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат в вакууме с получением твердого вещества желтого цвета (4,18 г, 89,23%) в качестве продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,34 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 3,72-3,73 (м, 4Н), 3,65-3,66 (м, 4Н).
4-(2-хлор-5-(2-морфолин-4этокси)-пиримидин-4-ил)-морфолин
Смесь 2-хлор-4-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ола (0,1 г, 1,0 экв.), 4-(2-хлор- этил)-морфолин хлористоводородной кислоты (0,12 г, 1,5 экв.) и K2CO3 (0,19 г, 3,0 экв.) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревают при 90°С и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Полученную в результате смесь экстрагируют ЭА и объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат в вакууме с получением твердого вещества желтого цвета (0,18 г, 68,02%) в качестве продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 7,73 (с, 1Н), 4,07-4,09 (м, 2Н), 3,86-3,88 (м, 4Н), 3,76-3,78 (м, 4Н), 3,69-3,71 (м, 4Н), 2,75-2,77 (м, 2Н), 2,50-2,53 (м, 4Н).
4-(5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d6): δ 8,13-8,15 (д, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 6,71-6,72 (д, 2Н), 4,12-4,14 (м, 2Н), 3,90-3,91 (м, 4Н), 3,87-3,88 (м, 4Н), 3,82-3,83 (м, 4Н), 2,78-2,80 (м, 2Н), 2,50-2,58 (м, 4Н).
Сложный фениловый эфир {4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d6): δ 8,31-8,32 (д, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,53-7,55 (д, 2Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 7,20-7,26 (м, 3Н), 7,09 (с, 1 Н), 4,22-4,24 (м, 2Н), 3,91-3,93 (м, 4Н), 3,83-3,85 (м, 4Н), 3,77-3,80 (м, 4Н), 2,87-2,89 (м, 2Н), 2,64-2,66 (м, 4Н).
1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,19-9,21 (д, 2Н), 8,17-8,18 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,53-7,55 (д, 4Н), 7,35-7,37 (д, 2Н), 4,17-4,19 (м, 2Н), 3,79-3,81 (д, 4Н), 3,73 (с, 4Н), 3,59 (с, 4Н), 3,56 (с, 4Н), 3,49 (с, 4Н), 2,70-2,71 (д, 2Н), 2,36 (с, 4Н).
1-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,20 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,14-8,18 (м, 3Н), 7,53-7,54 (д, 2Н), 7,48-7,50 (д, 2Н), 7,27-7,29 (д, 2Н), 4,18 (с, 4Н), 3,95-3,97 (м, 2Н), 3,79-3,80 (с, 4Н), 3,73 (с, 4Н), 3,68-3,70 (м, 2Н), 3,55-3,56 (м, 4Н), 2,69-2,71 (м, 2Н), 2,45 (с, 4Н).
4-(3-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-уреидо)-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,30-9,50 (м, 2Н), 8,14-8,18 (м, 3Н), 7,80-7,82 (м, 3Н), 7,53-7,56 (м, 4Н), 7,18 (с, 1Н), 4,17-4,19 (м, 2Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,73-3,74 (м, 4Н), 3,55-3,56 (м, 4Н), 2,69-2,71 (м, 2Н), 2,36 (с, 4Н).
1-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,68 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,34-8,35 (д, 2Н), 8,17-8,19 (д,2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,54-7,56 (д, 2Н), 7,45-7,48 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,73-3,74 (м, 4Н), 3,55-3,57 (м, 4Н), 2,63-2,64 (м, 2Н), 2,50-2,57 (м, 4Н).
1-(4-метансульфонил-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-de): δ 9,72 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,18-8,20 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,81-7,82 (д, 2Н), 7,71-7,73 (д, 2Н), 7,56-7,58 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 3,15 (с, 3Н).
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,52 (с, 1 Н), 9,23 (с, 1Н), 8,19-8,20 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,72-7,74 (д, 2Н), 7,64-7,66 (д, 2Н), 7,55-7,57 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 3,62-3,64 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н).
Сложный фениловый эфир пиридин-4-ил-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,50-8,51 (м, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,39-7,45 (м, 4Н), 7,27-7,28 (м, 1Н), 7,17-7,22 (м, 2Н).
1-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,32 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,35-8,36 (д, 2Н), 8,18-8,20 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,54-7,55 (д, 2Н), 7,44-7,45 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,70-3,74 (м, 8Н).
1-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,85 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,13-8,17 (м, 3Н), 7,50-7,52 (д, 2Н), 7,33-7,34 (д, 2Н), 6,92-6,94 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,72-3,73 (м, 8Н), 3,22-3,24 (м, 4Н), 3,15-3,16 (м, 4Н), 2,92 (с, 3Н).
Н-(5-{3-[4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,37 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,14-8,18 (д, 3Н), 8,00-8,05 (м, 1Н), 7,82-7,83 (м, 1Н), 7,52-7,54 (д, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 8Н), 2,06 (с, 3Н).
5-этокси-пиримидин-2,4-диол
Смесь этилэтоксилацетата (20 г, 1,0 экв.) и этилформиата(11,21 мл, 1,0 экв.) по каплям добавляют к суспензии этоксида натрия (10,3 г, 1,0 экв.) в толуоле (100 мл) в ледяной бане. После закапывания при комнатной температуре и перемешивания в течение ночи полученный в результате раствор сушат в вакууме. Затем смесь остатка, мочевины (9,09 г, 1,0 экв.) и этоксида натрия (10,3 г, 1,0 экв.) в EtOH (100 мл) нагревают с обратным холодильником при 110°С в течение 6 час. После сушки растворителя в вакууме добавляют воду и раствор конц. HCl (5<pH<4). После формирования осадков белого цвета смесь фильтруют и сушат твердое вещество в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (7,76 г, 32%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,20-1,23 (м, 3Н), 3,75-3,80 (м, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 7,05 (с, 1Н).
2,4-дихлор-5-этокси-пиримидин
На ледяной бане диметилфениламин (5,21 мл, 1,0 экв.) по каплям добавляют к суспензии 5-этокси-пиримидин-2,4-диола (6,45 г, 1,0 экв.) в РОCl3 (20 мл, 5,0 экв.) и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Избыток РОCl3 упаривают в вакууме и остаток выливают в ледяную воду. После формирования остатков смесь фильтруют и сушат твердое вещество в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,84 г, 35,57%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,47-1,50 (м, 3Н), 4,16-4,20 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н).
4-(2-хлор-5-этокси-пиримидин-4-ил)-морфолин
2,4-дихлор-5-этокси-пиримидин (2,83 г, 1,0 экв.) перемешивают в толуоле (20 мл) раствор морфолина (1,93 мл, 1,5 экв.) в толуоле (20 мл) по каплям добавляют при -10~0°С. После перемешивания полученного в результате раствора в течение ночи при KT к раствору добавляют NH4Cl (водн.) и раствор экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,7 г, 73,5%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,41-1,44 (м, 3Н), 3,75-3,77 (м, 4Н), 3,83-3,85 (м, 4Н), 4,01-4,05 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н).
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,41-1,44 (м, 3Н), 3,83 (м, 8Н), 4,05-4,09 (м, 2Н), 6,70-6,72 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 8,11-8,12 (м, 2Н).
Сложный фениловый эфир [4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-dg): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,72-3,78 (м, 8Н), 4,09-4,13 (м, 2Н), 7,24-7,29 (м, 3Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,21-8,23 (м, 2Н), 10,40 (с, 1Н).
4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,73-3,78 (м, 8Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 7,51-7,55 (м, 4Н), 7,81-7,83 (м, 3Н), 8,12 (с, 1Н), 8,18-8,20 (м, 2Н), 8,94 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 2,65-2,67 (м, 4Н), 3,36-3,37 (м, 4Н), 3,71-3,76 (м, 8Н), 4,08-4,12 (м, 2Н), 6,85-6,87 (м, 2Н), 7,30-7,31 (м, 2Н), 7,49-7,51 (м, 2Н), 8,10-8,14 (м, 3Н), 8,57 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,68-3,70 (м, 2Н), 3,72-3,73 (м, 4Н), 3,76-3,78 (м, 4Н), 3,95-3,96 (м, 2Н), 3,97-4,14 (м, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,47-7,53 (м, 4Н), 8,12 (с, 1Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 8,79 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,73-3,78 (м, 8Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,49-7,50 (м, 4Н), 7,57-7,59 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,14-8,16 (м, 2Н), 8,93 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н).
N-(4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 3,72-3,77 (м, 8Н), 4,09-4,14 (м, 2Н), 7,36-7,38 (м, 2Н), 7,47-7,52 (м, 4Н), 8,12 (с, 1Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,64 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н).
N-(4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 3,72-3,77 (м, 8Н), 4,09-4,14 (м, 2Н), 7,36-7,38 (м, 2Н), 7,14-7,16 (м, 2Н), 7,41-7,43 (м, 2Н), 7,50-7,52 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,72-3,77 (м, 8Н), 4,09-4,14 (м, 2Н), 6,92 (м, 1Н), 7,16-7,17 (м, 1Н), 7,49-7,53 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,17-8,18 (м, 2Н), 8,83 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1 -ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 2,92 (с, 1Н), 3,15-3,16 (м, 4Н), 3,23-3,24 (м, 4Н), 3,72-3,73 (м, 4Н), 3,76-3,77 (м, 4Н), 4,09-4,13 (м, 4Н), 6,92-6,94 (м, 2Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,50-7,52 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,15-8,17 (м, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,42-3,43 (м, 4Н), 3,49 (м, 4Н), 3,72-3,73 (м, 4Н), 3,76-3,77 (м, 4Н), 4,09-4,13 (м, 2Н), 7,35-7,37 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 4Н), 8,12 (с, 1Н), 8,17-8,19 (м, 2Н), 8,92-8,96 (м, 2Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,73-3,74 (м, 4Н), 3,76-3,77 (м, 4Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 6,99-7,01 (м, 1Н), 7,06-7,08 (м, 1Н), 7,51-7,53 (м, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,73 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 11,46 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-метансульфонил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 4Н), 3,77-3,78 (м, 4Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 7,54-7,56 (м, 2Н), 7,69-7,71 (м, 2Н), 7,82-7,84 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 8,19-8,20 (м, 2Н), 9,03 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н).
5-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-2-он
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 4Н), 3,77-3,78 (м, 4Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 6,95-6,97 (м, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,93-7,94 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
N-(5-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34-1,37 (м, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 4Н), 3,77-3,78 (м, 4Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 7,52-7,54 (м, 2Н), 7,81-7,83 (м, 1Н), 8,00-8,02 (м, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,17-8,18 (м, 2Н), 8,42-8,43 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н).
N-[3-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,35-1,37 (м, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 3,73-3,74 (м, 4Н), 3,77-3,78 (м, 4Н), 4,13-4,14 (м, 2Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,38-7,41 (м, 1Н), 7,97-7,99 (м, 1Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 9,83 (с, 1Н).
N-[3-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-2,4-дифтор-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,33-1,37 (м, 3Н), 3,71-3,75 (м, 8Н), 4,09-4,13 (м, 2Н), 7,14-7,15 (м, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,49-7,53 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 10,74 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,33-1,37 (м, 3Н), 3,71-3,72 (м, 4Н), 3,76-3,77 (м, 4Н), 4,08-4,12 (м, 2Н), 7,44-7,45 (м, 2Н), 7,52-7,54 (м, 2Н),8,11 (с, 1Н), 8,18-8,19 (м, 2Н), 8,35 (м, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина гидрохлорид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,33-1,37 (м, 3Н), 3,71-3,72 (м, 4Н), 3,76-3,77 (м, 4Н), 4,08-4,12 (м, 2Н), 7,44-7,45 (м, 2Н), 7,52-7,54 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,18-8,19 (м, 2Н), 8,35 (м, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,33-1,37 (м, 3Н), 2,84 (м, 4Н), 3,63 (м, 4Н), 3,73-3,74 (м, 4Н), 3,77-3,78 (м, 4Н), 4,10-4,14 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,64-7,66 (м, 2Н), 7,71-7,73 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 8,19-8,20 (м, 2Н), 9,05 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Пример 4. Получение соединения формулы (I) в схеме 2.
2,4,6-Трихлор-5-метилсульфанил-пиримидин
Барбитуровую кислоту (5,2 г, 40,6 ммоль), 3,5 мл ДМСО, 20 мл уксусной кислоты и 6,0 мл уксусного ангидрида постепенно нагревают до 90-100°С. Данную температуру поддерживают в течение 4 часов и затем к смеси добавляют 130 мл воды. После охлаждения и фильтрации осадок промывают ацетоном. Диметилсульфоний-замещенная барбитуровая кислота имеет массу 6,1 г (80,1%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,14 (с, 2Н), 2,96 (с, 6Н).
Проводят реакцию вышеуказанного продукта (5,2 г, 27,5 ммоль) с 30 мл оксихлорида фосфора и 5,0 мл диметиланилина. После нагревания в течение 24 часов с обратным холодильником реакционную смесь подвергают гидролизу в ледяной соленой воде. Реакционную смесь подвергают фильтрации и полученное в результате твердое вещество промывают водой. После сушки в вакууме получают 4,5 г (60,1%) продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 2,80 (с, 3Н). 4-(2,6-Дихлор-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-морфолин
Смесь 2,4,6-трихлор-5-метилсульфанил-пиримидина (4,0 г, 17,4 ммоль), морфолин (2,3 г, 26,1 ммоль, 1,5 экв.) и ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,0 час. Реакционную смесь сушат и упаривают растворитель. Затем к раствору добавляют 0,1 Н HCl для отмывания свободного морфолина. Раствор экстрагируют ЭА и удаляют ЭА из раствора упариванием. Получают сырец. Очистка сырца экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/EtOAc 6:1) дает 2,34 г (48,2%) твердого вещества серого цвета.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 3,89 (т, 4Н), 3,80 (т, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Смесь 4-(2,6-дихлор-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-морфолина (200 мг, 0,71 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-анилина) (172,0 мг, 0,781 ммоль), (PPh3)4Pd (437 мг, 0,07 ммоль), 2М Na2CO3 (1,0 мл, 2,13 ммоль, 3,0 экв.) и диоксана (15,0 мл) вносят в реакционную емкость, которую промывают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 12 часов и затем сушат для упаривания растворителя. Реакционную смесь распределяют между ЭА и водой. Органические слои собирают, промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 3:2) с получением 102 мг (42,3%) твердого вещества бледно-желтого цвета.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,19 (д, 2Н), 6,72 (д, 2Н), 3,85 (с, 8Н), 2,35 (с, 3Н).
4-[6-хлор-2-(3-метокси-фенил)-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил]-морфолин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 7,96 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 3,87 (м, 11Н), 2,36 (с, 3Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,27 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 5,08 (с, 1Н), 3,86 (с, 8Н), 2,35 (с, 3Н).
3-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 7,93 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 5,31 (ушир, 1Н), 3,87 (к, 8Н), 2,36 (с, 3Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 8,52 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 6,71 (с, 2Н), 3,83 (т, 8Н), 2,41 (с, 3Н).
5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-иламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 9,05 (д, 1 Н), 8,36 (ад, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,87 (ушир, 2Н), 3,85 (т, 8Н), 2,35 (с, 3Н).
5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-индол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,72 (д, 1Н), 8,28-8,24 (дд, 2Н), 7,43-7,41 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,25-7,24 (д, 1Н), 3,89 (м, 8Н), 2,37 (с, 3Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-индазол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,98 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н),3,91 (с, 8Н), 2,41 (с, 1Н).
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
Смесь4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламина (30 мг, 0,091 ммоль), метансульфонилхлорида (15,5 мг, 0,136 ммоль, 1,5 экв.) и CH2Cl2 вносят в реакционную емкость и промывают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при KT в течение 2 час. Реакционную смесь распределяют между CH2Cl2 и NaHCO3 (водн.), органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. В качестве продукта получают 30,3 мг (82,1%) твердого вещества белого цвета.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,34 (д, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 3,87 (д, 8Н), 3,06 (с, 3Н), 2,35 (т, 3Н).
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 0,25 (с, 1Н), 8,21 (д, 2Н), 7,72 (д, 2Н), 3,84 (т, 4Н), 3,84 (т, 4Н), 3,75 (т, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н).
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,24 (д, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,53 (т, 1 Н), 7,44 (т, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 6,75 (с, 1 Н), 3,84 (д, 8Н), 2,34 (д, 3Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,42 (м, 2Н), 7,36 (к, 2Н), 3,86 (м, 8Н), 3,17 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,29-8,27 (д, 2Н), 7,84-7,83 (д, 2Н), 7,68-7,65 (д, 1 Н), 7,53-7,50 (д, 2Н), 7,05-7,04 (с, 1 Н), 3,86 (т, 8Н), 3,18 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
3-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир метансульфоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,33 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 3,86 (т, 8Н), 3,18 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-мочевина
Смесь 4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламина (40 мг, 0,118 ммоль), 2-хлор-4-изоцианат-1-трифторметилбензола (39 мг, 0,178 ммоль), CH2Cl2 (1.0 мл) и толуола (2,0 мл) вносят в реакционную емкость, которую промывают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 час. После охлаждения и фильтрации осадок снова промывают минимальной порцией CH2Cl2 с получением твердого вещества белого цвета 26,7 мг (40,3%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 8,66 (с, 1Н),8,59 (с, 1Н), 8,30 (дд, 2Н), 8,16 (д, 1Н), 7,77 (дц, 1Н), 7,66 (дд, 2Н), 7,56 (д, 1Н), 3,90 (т, 4Н), 3,82 (т, 4Н), 2,39 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил) -фенил]-3-(2-хлор-пиридин-4-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 8,72 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,50 (д, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 3,91 (т, 4Н), 3,82 (т, 4Н), 2,39 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,27 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 7,34 (т, 4Н), 7,12 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 3,96 (д, 8Н), 2,35 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-диметиламино-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,31 (ушир, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,89 (ушир, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 6,73 (д, 2Н), 3,90 (т, 4Н), 3,82 (т, 4Н), 2,80 (д, 6Н), 2,39 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-фтор-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,04 (с, 1 Н), 8,82 (с, 1Н), 8,21-8,19 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 7,49-7,46 (дц, 2Н), 7,15-7,11 (т, 2Н), 3,84 (д, 4Н), 3,76 (д, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-фтор-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 8,56 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,31-8,30 (д, 2Н) 7,68-7,66 (д, 2Н), 7,62-7,60 (д, 1Н), 7,30-7,29 (д, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 3,71 (т, 4Н), 3,82 (т, 4Н), 2,39 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3,4-дифтор-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, Ацетон-d6): δ 8,77 (с, 1Н), 8,73 (с, 2Н), 8,30 (д, 2Н), 7,82 (м, 1Н), 7,66 (д, 2Н), 7,21 (м, 1Н), 3,91 (т, 4Н), 3,82 (т, 4Н), 2,39 (с, 3Н).
[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Триметилсилилизоцианат (136 мг, 5 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламина (80 мг, 0,237 ммоль,) в ТГФ (2,0 мл) и проводят реакцию смеси при нагревании с обратным холодильником в течение 16 час. Реакционную смесь экстрагируют ЭА и промывают солевым раствором. Сырец очищают хроматографией (Гексан/ЭА 1:1) с получением продукта 28,1 мг(31,2%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,58 (с, 1Н), 8,33 (с, 2Н), 7,66 (с, 2Н), 6,42 (ушир, 2Н), 3,92 (т, 4Н), 3,82 (т, 4Н), 2,39 (с, 3Н).
1-(2-хлор-этил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,26 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 3,86 (д, 8Н), 3,62 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-этил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,26 (д, 2Н), 7,39 (д, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 5,05 (ушир, 1Н), 3,85 (д, 8Н), 3,29 (д, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 0,4 (с, 1 Н), 9,76 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 3,87 (т, 4Н), 3,76 (т, 4Н), 2,36 (д, 3Н).
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-(3-фтор-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 12,1 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,57 (дц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,59 (д, 1 Н), 7,28 (дц, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 3,88 (т, 8Н), 2,38 (с, 3Н).
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-этил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,52 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,00 (ушир, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 3,85 (т, 4Н), 3,75 (т, 4Н), 3,20 (т, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,10 (т, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-имидазолидин-2-он
Смесь 1-(2-хлор-этил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевины (20 мг, 0,045 ммоль), 10% NaOH (0,5 мл), ТГФ (2,0 мл) и Н2О (1,0 мл) вносят в реакционную емкость. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 8 час. И затем сушат и упаривают растворитель. Реакционную смесь распределяют между ЭА и 0,1Н HCl, органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 3:1) с получением твердого вещества серого цвета, 11,4 мг (62,3%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,33 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н), 4,88 (с, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 3,87 (т, 8Н), 3,66 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир (2-хлор-этил)-карбаминовой кислоты
Смесь 4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенола (80,0 мг, 0,236 ммоль), 1-хлор-2-изоцианат-этана (43,1 мг, 0,354 ммоль, экв.=1,5), толуола и CH2Cl2 вносят в реакционную емкость и промывают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 16 час. и затем сушат и упаривают растворитель. Реакционную смесь распределяют между ЭА и водой, органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 2:1) с получением твердого вещества серого цвета, 58,9 мг (58,1%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,36 (д, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 3,87 (д, 8Н), 3,70 (т, 2Н), 3,64 (дц, 2Н), 2,36 (с, 3Н).
Сложный фениловый эфир [4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Получают смесь 4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламина (915 мг, 2,717 ммоль) в ЭА (20 мл) и NaHCO3 (20 мл), реакцию перемешивают при KT, затем по каплям добавляют к суспензии фенилхлорформиата (851 мг, 0,543 ммоль, 2,0 экв.) и проводят реакцию в течение 2 час. Реакционную смесь распределяют между ЭА/NaHCO3, органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в (Гексан/EtOAc) с получением продукта бледно-желтого цвета, 1056 мг (85,1%),
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,35-8,33 (д, 2Н), 7,54-7,52 (д, 2Н), 7,41-7,38 (дц, 2Н), 7,26-7,18 (м, 4Н), 3,87 (с, 8Н), 2,36 (с, 3Н).
Сложный фениловый эфир [4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,18 (ушир, 1Н), 8,14-8,11 (м, 2Н), 7,43-7,40 (дд, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,28-7,26 (с, 1Н), 7,22-7,20 (с, 2Н), 3,88-3,87 (с, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-метил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,28 (д, 2Н), 7,40 (д, 2Н), 6,82 (ушир, 1Н), 5,91 (ушир, 1Н), 3,85 (д, 8Н), 2,86 (д, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-морфолин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,32-8,31 (д, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 7,59-7,57 (д, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,01 (ушир, 2Н), 3,87-3,87 (д, 8Н), 3,72 (ушир, 2Н), 3,09 (ушир, 2Н), 2,77 (ушир, 2Н), 2,36 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,20 (т, 3Н), 7,95 (дц, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 3,84 (д, 4Н), 3,77 (д, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,27-9,25 (д, 2Н), 8,38-8,36 (д, 2Н), 8,23-8,22 (д, 2Н), 7,61-7,59 (д, 2Н), 7,46-7,45 (д, 2Н), 3,85-3,84 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,25 (д, 2Н), 7,89 (ушир, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 5,88 (ушир, 1Н), 3,85 (д, 8Н), 3,65 (т, 4Н), 3,55 (дц, 2Н), 2,51 (д, 2Н), 2,47 (с, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,63 (с, 1 Н), 9,31 (с, 1Н), 8,19-8,18 (д, 2Н), 7,59-7,57 (д, 2Н), 7,44-7,42 (д, 2Н), 6,97-6,95 (д, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,84-3,38 (дд, 8Н), 3,24 (с, 6Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-тиазол-2-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,01 (ушир, 1Н), 9,72 (ушир, 1Н), 8,23 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 3,84 (д, 4Н), 3,77 (д, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[6-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,32-8,30 (д, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 7,58-7,56 (д, 2Н), 5,54 (ушир, 1Н), 3,87-3,85 (д, 8Н), 3,09 (ушир, 2Н), 2,89 (ушир, 2Н), 2,65 (ушир, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (ушир, 2Н) 2,17 (с, 3Н).
-193-1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,20-8,19 (д, 2Н), 7,59-7,57 (д, 2Н), 7,47-7,44 (д, 1Н), 7,10-7,08 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,72 (дд, 8Н), 2,94-2,93 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
Сложный этиловый эфир 4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойной кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,17 (т, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 7,43 (т, 4Н), 4,33 (дд, 2Н), 3,86 (с, 4Н), 3,83 (с, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,36 (дц, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,18 (с, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 8,21-8,19 (д, 2Н), 7,61-7,59 (д, 2Н), 7,51-7,49 (д, 2Н), 7,30-7,28 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,97-3,95 (дд, 2Н), 3,84-3,76 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 3,70-3,68 (дд, 2Н), 2,36 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,19-9,18 (д, 2Н), 8,23-8,21 (д, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 7,62-7,58 (т, 3Н), 7,54-7,53 (д, 1Н), 7,34-7,33 (д, 1Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,02 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,19-8,18 (д, 2Н), 7,58-7,56 (д, 2Н), 7,31-7,30 (д, 2Н), 6,89-6,87 (д, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 3,05 (с, 4Н), 2,45-2,44 (д, 4Н), 2,36-2,34 (д, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (с, 1 Н), 8,61 (с, 1Н), 8,20-8,18 (д, 2Н), 7,58-7,56 (д, 2Н), 7,33-7,31 (д, 2Н), 6,89-6,87 (д, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 3,40-3,38 (с, 4Н), 2,69-2,67 (д, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,96 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,16-8,14 (д, 2Н), 7,54-7,52 (д, 2Н), 7,29-7,28 (д, 2Н), 6,86-6,84 (д, 2Н), 3,80-3,79 (д, 4Н), 3,72-3,69 (д, 8Н), 2,99-2,97 (д, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,12 (с, 1Н),8,60 (с, 1Н), 8,20-8,18 (д, 2Н), 8,16 (д, 1Н), 7,70-7,60 (д, 1Н), 7,58-7,56 (д, 2Н), 6,82-6,81 (д, 1Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 3,43-3,39 (д, 4Н), 2,40-2,39 (д, 4Н), 2,38-2,36 (д, 3Н), 2,30 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1Н), 8,72 (с, 1 Н), 8,20-8,18 (д, 3Н), 7,74-7,72 (д, 1 Н), 7,59-7,57 (д, 2Н), 6,84-6,82 (д, 1 Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 3,71-3,69 (д, 4Н), 3,32-3,30 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-2-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,73 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,30-8,29 (д, 1Н), 8,24-8,22 (д, 2Н), 7,78-7,75 (дд, 1Н), 7,67-7,65 (д, 2Н), 7,56-7,55 (д, 1Н), 7,05-7,02 (д, 1Н), 3,85-3,84 (д, 4Н), 3,77-3,76 (д, 4Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
Сложный метиловый эфир 2-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-тиофен-3-карбоновой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 9,72 (с, 1Н), 8,32-8,30 (д, 2Н), 8,06-8,05 (д, 1Н), 7,57-7,55 (дд, 2Н), 7,48-7,46 (д, 1Н), 3,91 (с, 4Н), 3,90-3,88 (д, 3Н), 3,87-3,86 (д, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,13 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,20-8,18 (д, 2Н), 7,58-7,56 (д, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,84-6,78 (дд, 2Н), 5,97 (с, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,76 (д, 4Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,13(с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,23-8,21 (д, 2Н), 7,84-7,82 (д, 3Н), 7,61-7,59 (д, 2Н), 7,54-7,52 (д, 2Н), 7,20 (ушир, 1Н), 3,85-3,84 (д, 4Н),3,77-3,76 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1,[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3,4-диметокси-фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,94 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,21-8,19 (д, 2Н), 7,59-7,57 (д, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,88-6,87 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,75 (с, 8Н), 3,71 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[5-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-пиридин-2-ил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,82 (ушир, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,22-8,20 (д, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,64-7,63 (д, 2Н), 7,46-7,44 (т, 2Н), 3,84-3,77 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 3,10-3,09 (т, 4Н), 2,52-2,49 (д, 4Н), 2,46-2,45 (с, 3Н), 2,34-2,21 (с, 3Н).
N-(3-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-2,2,2-трифтор-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,33 (ушир, 1Н), 9,29 (ушир, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,23-8,21 (д, 2Н), 7,86-7,85 (д, 1Н), 7,79-7,76 (д, 1Н), 7,63-7,58 (м, 3Н), 3,84-3,76 (д, 4Н), 3,75-3,75 (д, 4Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
N-(3-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,93 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,21-8,19 (д, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 7,59-7,58 (д, 2Н), 7,21-7,17 (дд, 3Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,76 (д, 4Н), 2,36-2,34 (с, 3Н), 2,03-1,98 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1Н),9,13 (с, 1Н), 8,22-8,21 (д, 2Н), 7,60-7,59 (д, 2Н), 7,54-7,53 (д, 2Н), 7,37-7,36 (д, 2Н), 3,84 (д, 4Н), 3,76 (д, 4Н), 3,39-3,35 (д, 4Н), 2,50-2,46 (д, 4Н), 2,36-2,34 (с, 3Н), 2,03-1,98 (с, 3Н).
1-(6-бромо-пиридин-3-ил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,71 (ушир, 2Н), 8,51-8,50 (д, 1Н), 8,22-8,20 (д, 2Н), 7,93-7,91 (дц, 1Н), 7,62-7,60 (д, 2Н), 7,56-7,54 (д, 1Н), 3,84-3,76 (д, 4Н), 3,76 (с, 4Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойная кислота
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,39-9,38 (д, 1 Н), 9,33-9,32 (д, 1Н), 8,22-8,20 (д, 2Н) 7,90-7,88 (дд, 2Н), 7,61 -7,59 (дд, 4Н), 3,84-3,81 (д, 4Н), 3,76-3,74 (д, 4Н), 2,33 (с, 3Н).
1-(2-амино-фенил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевина
Смесь бис-(2,5-дигидро-имидазол-1-ил)-метантиона (29,2 мг, 0,164 ммоль), имидазола (3,7 мг, 0,05 ммоль, 0,5 экв.) в CH3CN (5 мл) перемешивают при 0°С, затем по каплям добавляют к суспензии 4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламина (50 мг, 0,109 ммоль). Проводят реакцию полученной в результате смеси в течение 3 час при КТ и затем в нее добавляют бензол-1,2-диамин (23,6 мг, 0,218 ммоль, 2,0 экв.). В результате реакции получают твердое вещество белого цвета, которое фильтруют, собирают и упаривают в вакууме с получением 49,5 мг соединении я белого цвета (68,5%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 0,01 (ушир, 1Н), 9,65 (ушир, 1Н), 8,22-8,20 (д, 2Н), 7,75-7,74 (д, 2Н), 7,10-7,09 (д, 1Н), 6,97-6,95 (д, 1Н), 6,75-6,74 (д, 1Н), 6,58-6,55 (д, 1Н), 4,95 (ушир, 2Н), 3,85-3,84 (д, 4Н),3,76-3,75 (д, 4Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,63-8,63 (д, 1Н), 8,44-8,43 (д, 1Н), 8,26-8,24 (д, 2Н), 7,98-7,97 (д, 1Н), 7,70-7,66 (м, 4Н), 7,12-7,04 (д, 1Н), 3,86-3,85 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 2,35 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,10 (ушир, 1Н), 10,01 (ушир, 1Н), 8,23-8,22 (д, 2Н), 7,70-7,68 (д, 2Н), 7,53-7,50 (д, 2Н), 7,36-7,34 (д, 2Н), 4,20-3,98 (д, 2Н), 3,97-3,96 (д, 2Н), 3,85-3,75 (дд, 4Н), 3,74-3,71 (дд, 6Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
(1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амин
Проводят реакцию смеси 1-(2-амино-фенил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевины (120 мг, 1,0 экв.) и DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид) (0,18 г, 0,271 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (8 мл) в течение 9 час .при 80-90°С. Полученную в результате смесь сушат в вакууме, кристаллизуют в растворе ЭА, фильтруют с получением твердого вещества желтого цвета (69,5 мг, 62,3%), которое затем сушат в вакууме с получением продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 0,78 (ушир, 1 Н), 9,98 (с, 1Н), 8,25-8,23 (д, 2Н), 7,90-7,89 (д, 2Н), 7,24-7,20 (д, 2Н), 7,02 (с, 2Н), 3,85-3,84 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изопропил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,67 (с, 1Н), 8,15-8,13 (д, 2Н), 7,50-7,49 (д, 2Н), 6,02 (с, 1Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,11-1,09(0, 6Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34-9,24 (д, 2Н), 8,22-8,20 (д, 2Н), 7,61-7,60 (д, 2Н), 7,55-7,53 (д, 2Н), 7,37-7,36 (д, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,76 (д, 4Н), 3,60-3,39 (м, 8Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(5-морфолин-4-ил-пиридин-2-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,31 (ушир, 1Н), 9,27 (с, 1 Н), 8,23-8,21 (д, 2Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,65-7,63 (д, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 3,85-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,74 (дд, 8Н), 3,09-3,07 (д, 4Н), 2,49-2,34 (с, 3Н. 1-(4-амино-фенил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,09 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,18-8,16 (д, 2Н), 7,57-7,55 (д, 2Н), 7,10-7,08 (д, 2Н), 6,52-6,50 (д, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,83-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 2,49-2,46 (с, 3Н).
1-трет-бутил-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,60 (с, 1Н), 8,14-8,13 (д, 2Н), 7,48-7,46 (д, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 3,83-3,81 (д, 4Н), 3,76-3,74 (д, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,29-1,26 (д, 9Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,11-8,06 (дд, 2Н), 7,15-7,14 (м, 1Н), 3,87-3,86 (д, 8Н), 2,36 (с, 3Н).
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,04-8,01 (дд, 1Н), 6,74-6,72 (д, 1Н), 6,67-6,65 (д, 1Н), 3,89 (с, 4Н), 3,84-3,83 (с, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-иламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-dg): δ 8,99 (с, 2Н), 7,35 (с, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,74-3,73 (д, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(1Н-индазол-4-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,45 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,29-8,26 (д, 2Н), 7,98-7,95 (д, 2Н), 7,67 (s,1H), 7,43-7,41 (д, 1Н), 7,26-7,23 (д, 1 Н), 6,42-6,41 (д, 1 Н), 6,12 (с, 1 Н), 3,87-3,85 (д, 4Н), 3,77-3,76 (д, 4Н), 2,50-2,50 (с, 3Н).
N-(4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,87 (ушир, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21-8,19 (д, 2Н), 7,59-7,57 (д, 2Н), 7,44-7,42 (d,2H), 7,16-7,14 (д, 2Н), 3,85-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,92 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,64 (с, 1Н), 8,34-8,31 (с, 1Н), 8,01-7,96 (дд, 2Н), 6,34 (с, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,76-3,75 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,31 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,37-8,34 (с, 1Н), 8,08-8,01 (дд, 2Н), 7,50-7,48 (д, 2Н), 7,32-7,31 (д, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,97-3,95 (с, 2Н), 3,85-3,85 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 3,71-3,69 (с, 2Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,05-8,01 (д, 1Н), 7,62-7,59 (д, 1Н), 7,50-7,46 (d, 2H), 7,31-7,23 (м, 3Н), 4,18 (с, 2Н), 3,97-3,95 (с, 2Н), 3,83-3,82 (д, 4Н), 3,75-3,74 (д, 4Н), 3,71-3,69 (д, 2Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,14 (с, 2Н), 8,23-8,21 (с, 2Н), 7,75-7,73 (с, 2Н), 7,63-7,62 (д, 2Н), 7,61-7,59 (д, 2Н), 7,22 (s, 2H), 3,85 (д, 4Н), 3,77-3,76 (д, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
N-(4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,83 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,72 (с, 1 Н), 8,20-8,19 (д, 2Н), 7,59-7,57 (д, 2Н), 7,49-7,48 (д, 2Н), 7,38-7,36 (д, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,76 (д, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,16(c, 1H), 8,95 (с, 1Н),8,21-8,19(д,2Н),7,60-7,58(д,2Н),7,43(с, 1H), 7,14-7,12 (с, 1Н),6,92-6,90 (м, 1H), 3,85-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,76 (д, 4Н), 2,36-2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,74 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,76-8,76 (д, 1Н), 8,23-8,21 (д, 2Н), 7,63-7,59 (д, 2Н), 6,87-6,87 (д, 1Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,76 (с, 4Н), 2,31 (с, 3Н).
1-(6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-ил)-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,57 (с, 1Н), 10,24 (ушир, 1Н), 9,39 (д, 2Н), 7,70-7,68 (д, 2Н), 7,37-7,35 (д, 2Н), 4,19-4,18 (д, 2Н), 3,98-3,90 (д, 2Н), 3,90 (с, 4Н), 3,77-3,71 (м, 6Н), 2,35 (с, 3Н).
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35(c, 1H), 9,16 (с, 1Н), 8,04-8,02 (д, 1 Н), 7,84-7,82 (д, 3Н), 7,62-7,52 (м, 3Н), 7,26-7,24 (м, 2Н), 3,84-3,82 (д, 4Н), 3,75-3,73 (д, 4Н), 2,35 (с, 3Н).
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,45 (с, 1 Н), 8,97 (с, 1Н), 8,37-8,33 (д, 1Н), 8,09-8,01 (дц, 2Н), 7,85-7,83 (д, 3Н), 7,54-7,52 (д, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 3,86-3,85 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,62 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,33-8,32 (д, 1Н), 8,09-8,02 (дц, 2Н), 7,76-7,75 (д, 2Н), 7,64-7,63 (д, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 3,86-3,85 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,37 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,05-8,02 (д, 1Н), 7,75-7,73 (д, 2Н), 7,63-7,58 (м, 3Н), 7,26-7,22 (м, 3Н), 3,82-3,81 (д, 4Н), 3,73-3,72 (д, 4Н), 2,31 (с, 3Н).
N-(5-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,38 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н),8,90(с, 1Н), 8,43-8,42 (д, 1Н), 8,21-8,20 (д, 2Н), 7,91-7,89 (д, 1Н), 7,84-7,82 (дц, 1Н), 7,60-7,59 (д, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,08-2,06 (д, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,20-8,18 (д, 2Н), 7,58-7,56 (д, 2Н), 7,35-7,33 (д, 2Н), 6,94-6,93 (д, 2Н), 3,85-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 3,25-3,22 (д, 4Н), 3,17-3,15 (д, 4Н), 2,92 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н).
4-[3-(6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5']бипиримидинил-2'-ил)-уреидо]-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,85 (с, 1Н), 10,75 (с, 1Н), 9,41 (с, 2Н), 7,87-7,85 (д, 2Н), 7,80-7,78 (д, 2Н), 7,27 (с, 2Н), 3,91-3,90 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,35 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d9): δ 11,49 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,21-8,20 (д, 2Н), 7,59-7,58 (д, 3Н), 7,09-7,07 (д, 1Н), 7,02-7,00 (д, 1Н), 3,84 (д, 4Н), 3,76 (д, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,36 (с, 1Н), 9,23 (с, 1 Н), 8,23-8,22 (д, 2Н), 7,74-7,72 (д, 2Н), 7,67-7,65 (д, 2Н), 7,62-7,61 (д, 2Н), 3,84 (д, 4Н), 3,76 (д, 4Н), 3,63 (с, 4Н), 2,84 (с, 4Н), 2,34 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1Н), 9,14 (с, 1H), 8,22-8,20 (д, 2Н), 7,61-7,59 (д, 2Н), 7,54-7,52 (д, 2Н), 7,36-7,34 (д, 2Н), 3,84-3,83 (д, 4Н), 3,77-3,75 (д, 4Н), 2,72 (ушир, 4Н), 2,38 (с, 6Н), 2,36-2,34 (м, 4Н), 1,84 (ушир, 2Н), 1,43-1,41 (ушир, 2Н).
Пример 5. Получение соединения формулы (I) в схеме 3.
5-(Метилтио)пиримидин-2,4-диол
5-йодурацил (476 мг, 2 ммоль) помещают в сухую промытую аргоном пробирку Шленка, снабженную магнитной мешалкой и перегородкой. При сильном перемешивании субстрат сушат в течение 15 мин в высоком вакууме, чтобы исключить присутствие воды в гигроскопичном субстрате. Затем добавляют раствор LiCl в ТГФ (0,5 М; 8 мл; 4 ммоль, 2,0 экв.) и после перемешивания в течение нескольких минут при КГ субстрат растворяют с получением прозрачного и бесцветного раствора. Раствор охлаждают до -20°С и по каплям добавляют MeMgCl (3 М в ТГФ; 1,33 мл, 4 ммоль, 2 экв.). После завершения добавления полученный в результате прозрачный раствор перемешивают при -20°С в течение 20 мин. Затем медленно добавляют, i-PrMgCl (1,32 М в ТГФ; 1,82 мл, 2,40 ммоль, 1,20 экв.) и полученной в результате смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через один час формируется густая суспензия сероватого цвета и смесь охлаждают до -20°С и получают S-метилметансульфонотиоат (328 мг, 2,6 ммоль, 1,3 экв.). Затем смесь нагревают до КГ и перемешивают при данной температуре до тех пор, пока ТСХ не покажет завершение реакции. После гашения МеОН смесь переносят в делительную воронку, содержащую воду (40 мл). Путем осторожного добавления 2,0 М HCl pH смеси подводят приблизительно до значения 5-6. Водный слой экстрагируют ЭА, объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и упаривают. Перекристаллизация из МеОН дает продукт в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, которое сушат под высоким вакуумом (64%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,41 (с, 1Н), 2,49 (с, 3Н).
2,4-Дихлор-5-(метилтио)пиримидин
5-(метил)пиримидин-2,4-диол (0,5 г, 3,16 ммоль), POCl3 (3 мл) и диметиланилин (0,5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 12 час. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно выливают на лед. Образовавшееся твердое вещество белого цвета отделяют фильтрацией и сушат под вакуумом с получением продукта 2,4-дихлор-5-(метилтио)пиримидина (0,49 г, 80%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d6): δ 8,29 (с, 1Н), 2,55 (с, 3Н).
4-(2-хлор-5-(метилтио)пиримидин-4-ил)морфолин
Раствор 2,4-дихлор-5-(метилтио)пиримидина (1,16 г, 6 ммоль) в ацетоне (10 мл) при 0°С, содержащий Na2CO3 (1,1 экв., 6,6 ммоль, 0,7 г) обрабатывают введением по каплям раствора морфолина (1,0 экв., 6,6 ммоль, 0,6 мл) в ацетоне (2 мл) и перемешивают в течение 1 часа при 0°С. ТСХ(ЭА:Гексан=1:2, Rf=0,6) показывает завершение реакции с образованием двух продуктов. Ацетон удаляют под вакуумом, остаток распределяют между водой и ЭА и органический слой сушат (MgSO4) и упаривают в вакууме. Колоночная хроматография (ЭА/Гексан=1/6) дает продукт (700 мг, 47%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,13 (с, 1Н), 3,79-3,82 (м, 8Н), 2,39 (с, 3Н).
4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)бензамин
Смесь 4-(2-хлор-5-(метилтио)пиримидин-4-ил)морфолина (0,3 г, 1,22 ммоль), пинаколового эфира 4-аминофенилбороновой кислоты (0,58 г, 2,68 ммоль), бикарбоната натрия (0,28 г, 2,68 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,14 г, 0,122 ммоль), диоксана (15 мл) и Н2О (3,5 мл) нагревают с обратным холодильником. Через 12 час. Реакционную смесь охлаждают, разводят ЭА, промывают солевым раствором и сушат (MgSO4) и удаляют растворитель в вакууме. Очистка на силикагеле (ЭА/Гексан=1/2) дает целевое соединение (180 мг, 49%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,33 (с, 1Н), 8,01-8,03 (д, 2Н), 6,58-6,60 (д, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 3,73-3,74 (д, 4Н), 3,64-3,66 (д, 4Н), 2,42 (с, 3Н).
3-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенол
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d6): δ 8,37 (с, 1Н), 7,92-7,94 (d,2H), 7,85 (с, 1Н), 7,30-7,33 (м, 1Н), 6,93-6,95 (м, 1Н), 3,85-3,87 (м, 4Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н).
4-(2-(4-(Метилсульфонил)фенил)-5-(метилтио)пиримидин-4-ил)-морфолин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,46-8,48 (м, 3Н), 7,91-7,93 (м, 2Н), 7,42 (ушир, 2Н), 3,75-3,77 (м, 4Н), 3,68-3,69 (м, 4Н), 2,49 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-фенил-мочевина
Смесь4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)бензоламина(0,1 г, 0,33 ммоль), сорастворителя (5 мл, ДМФ/ТГФ=6/40) и фенилизоцианата (0,2 мл, 0,92 ммоль) нагревают до 80°С. Через 12 час. реакционную смесь охлаждают и удаляют ТГФ в вакууме. Затем смесь разводят ЭА, промывают солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель удаляют в вакууме. Очистка остатка на силикагеле (ЭА/Гексан=1/2) дает целевое соединение (42,2 мг, 30,4%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,24-8,26 (д, 2Н), 7,56-7,57 (д, 2Н), 7,46-7,47 (д, 2Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 3,74 (с, 4Н), 3,68 (с, 4Н), 2,47 (с, 3Н).
1-Этил-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,71 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,17-8,19 (д, 2Н), 7,47-7,49 (д, 2Н), 6,20-6,22 (м, 2Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 3,65-3,67 (м, 4Н), 3,10-3,12 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,04-1,06 (м, 3Н).
1-(3,4-Дифторфенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)-фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,05 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,24-8,26 (д, 2Н), 7,67-7,70 (м, 1Н), 7,57-7,66 (д, 2Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 7,13-7,15 (ушир, 1Н), 3,74 (с, 4Н), 3,68 (с, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
1-(4-фторфенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,41 (с, 3Н), 8,21-8,23 (д, 2Н), 7,57-7,59, (д, 2Н), 7,48-7,50 (м, 2Н), 7,08-7,12 (м, 2Н), 3,75 (с, 4Н), 3,67 (с, 4Н), 2,47 (с, 3Н).
Фенил 4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенилкарбамат
Фенилхлорформиат (0,84 мл, 6,68 ммоль, 2,5 экв.) добавляют к смеси 4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)бензоламина (0,84 г, 2,18 ммоль, 1 экв.), NaHCO3 (водн.) (1М, 6,3 мл, 6,3 ммоль 2,2 экв.) и ACN (ацетонитрил) (13 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов и затем сушат. Реакционную смесь распределяют между ЭА и водой, органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 2:1) с получением твердого вещества желтого цвета (80%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,38 (с, 1Н), 8,35-8,36 (д, 2Н), 7,53-7,55 (д, 2Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 7,1-7,2 (м, 3Н), 3,79-3,87 (д, 8Н), 2,44 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-морфолино-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,78 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,20-8,22 (д, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,67-7,69 (д, 2Н), 3,66-3,76 (м, 13Н), 2,49 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолино-пиримидин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CD3OD-d4): δ 8,63 (с, 1Н),8,35 (с, 1 Н), 8,26-8,28 (д, 2Н), 8,19-8,20 (д, 1 Н), 8,03-8,05 (д, 1 Н), 7,56-7,57 (д, 2Н), 7,37-7,40 (м, 1Н), 3,85 (с, 8Н), 2,46 (с, 3Н).
1-(3-фтор-4-морфолинофенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолино-пиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07 (с, 1Н), 8,91 (с, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,23-8,25 (д, 2Н), 7,55-7,56 (д, 2Н), 7,43-7,44 (д, 1 Н), 7,07 (д, 1Н), 6,98-7,0 (т, 1Н), 3,67-3,76 (м, 12Н), 2,93-2,94 (с, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-(3-оксоморфолино)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,09 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,24-8,26 (д, 2Н), 7,56-7,58 (д, 2Н), 7,48-7,50 (д, 2Н), 7,28-7,30 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,95-3,97 (т, 2Н), 3,68-3,76 (м, 8Н), 2,48 (с, 3Н).
1-(4-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолино-пиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,22-8,24 (д, 2Н), 7,54-7,56 (д, 2Н), 7,29-7,31 (д, 2Н), 6,86-6,88 (д, 2Н), 3,74-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 3,03-3,04 (с, 4Н), 2,43-2,44 (с, 3Н), 2,36 (с, 4Н), 2,21 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-тиоморфолинофенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,99 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,22-8,23 (д, 2Н), 7,55-7,57 (д, 2Н), 7,31-7,33 (д, 2Н), 6,86-6,88 (д, 2Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,38 (д, 4Н), 3,37-3,39 (д, 4Н), 2,67-2,68 (д, 4Н), 2,47 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-морфолино-фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,22-8,24 (д, 2Н), 7,54-7,56 (д, 2Н), 7,28-7,34 (д, 2Н), 6,85-6,89 (д, 2Н), 3,68-3,76 (м, 8Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 3,02-3,03 (д, 4Н), 2,49 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,42 (с, 1Н), 8,27-8,28 (д, 2Н), 7,59-7,67 (д, 2Н), 7,38 (с, 1 Н), 6,85-6,89 (с, 1 Н), 3,76 (с, 4Н), 3,68 (с, 4Н), 2,49 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(3-(трифтор-метил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,27 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,25-8,26 (д, 2Н), 8,03 (с, 1 Н), 7,58-7,59 (д, 3Н), 7,50-7,53 (т, 1Н), 7,31-7,32 (д, 1Н), 3,75 (с, 4Н), 3,68 (с, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
Этил 4-(3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-уреидо)бензоат
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,29 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,25-8,27 (д, 2Н), 7,88-7,90 (д, 2Н), 7,57-7,61 (т, 4Н), 4,25-4,30 (к, 2Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,69 (д, 4Н), 2,48 (с, 3Н), 1,25-1,32 (т, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(6-морфолино-пиридин-3-ил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,19-8,22 (м, 3Н), 7,77 (м, 1Н), 7,55-7,56 (д, 2Н), 6,85-6,89 (д, 1Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 3,67-3,70 (м, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
1-(6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,01 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,22-8,24 (д, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,7 (д, 2Н), 7,54-7,56 (д, 2Н), 6,85-6,89 (д, 1Н), 3,74-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 3,37-3,38 (д, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,38-2,40 (д, 4Н), 2,20 (с, 3Н).
4-(3-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)уреидо)-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,10 (с, 1Н), 9,08 (С, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,25-8,27 (д, 2Н), 7,21-7,83 (м, 3Н), 7,57-7,59 (д, 2Н), 7,51-7,53 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,69 (д, 4Н), 2,47 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,81 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,18-8,20 (д, 2Н), 7,49-7,50 (д, 2Н), 5,96 (д, 2Н), 3,74 (с, 4Н), 3,67 (с, 4Н), 2,46 (с, 3Н).
1-(2-аминофенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)-фенил)тиомочевина
К перемешиваемому раствору 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (0,35 г, 2 ммоль), имидазола (27 мг, 0,4 ммоль) и CH3CN (15 мл) при 0°С добавляют по каплям 4-(5-(метил-тио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)бензоламин (0,4 г, 1,32 ммоль), растворенный в CH3CN (30 мл), в течение 10 мин. Через 10 мин охлаждающую баню удаляют. Через 3 часа к реакционной смеси добавляют 1,2-фенилендиамин (0,285 г, 2,64 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 3 часов и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляют упариванием. Остаток хроматографируют с получением тиомочевины (10%) в виде твердого вещества белого цвета.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,85 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,25-8,27 (д, 2Н), 7,68-7,70 (д, 2Н), 7,09-7,10 (д, 1Н), 6,95-6,98 (т, 1Н), 6,74-6,76 (д, 1Н), 6,55-6,58 (т, 1Н), 4,94 (ушир, 2Н), 3,74-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,69 (д, 4Н), 2,49 (с, 3Н).
N-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-амин
Суспензию 1-(2-аминофенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолино-пиримидин-2-ил)фенил)тиомочевины (60 мг, 0,132 ммоль) и дициклогексил-карбодиимида (31 мг, 0,15 ммоль) вТГФ (5 мл) нагревают при 64°С в течение 20 час. Охлажденную смесь очищают экспресс-хроматографией с получением продукта (40 мг, 73%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 11,13 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,28-8,30 (д, 2Н), 7,86-7,88 (д, 2Н), 7,31-7,37 (ушир, 2Н), 7,01 (ушир, 1Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,69-3,70 (д, 4Н), 2,47 (с, 3Н).
4-(3-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)уреидо)-бензолсульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,42 (с, 1Н), 8,25-8,27 (д, 2Н), 7,72-7,74 (д, 2Н), 7,63-7,65 (д, 2Н), 7,59-7,60 (д, 2Н), 7,20 (с, 2Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,68-3,69 (д, 4Н).
1-(3,4-Диметоксифенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-de): δ 8,98 (с, 1 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,23-8,24 (д, 2Н), 7,55-7,57 (д, 2Н), 7,21 (с, 1 Н), 6,87-6,88 (т, 2Н), 3,67-3,76 (м, 14Н), 2,47 (с, 3Н).
4-(3-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)уреидо)-бензойная кислота
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,47 (ушир, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,24-8,25 (д, 2Н), 7,87-7,88 (д, 2Н), 7,63-7,64 (д, 2Н), 7,57-7,59 (д, 2Н), 3,87 (с, 5Н), 3,78 (с, 6Н).
1-(Бензо[в][1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолино-пиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,05 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,22-8,24 (д, 2Н), 7,54-7,56 (д, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 6,82-6,84 (д, 1 Н), 6,77-6,79 (д, 1 Н), 5,97 (с, 2Н), 3,74-3,75 (д, 4Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 2,47 (с, 3Н).
1-(5-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,57 (ушир, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,25-8,27 (д, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,61-7,62 (д, 2Н), 7,45-7,46 (т, 2Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 3,56 (д, 4Н), 3,08 (с, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-(3-оксоморфолино)фенил)тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, AMCO-dg): δ 8,44 (с, 1Н) 8,26-8,28 (д, 2Н), 7,64-7,66 (д, 2Н), 7,50-7,54 (т, 3Н), 7,33-7,35 (т, 2Н), 4,19 (с, 2Н), 3,97-3,98 (т, 2Н), 3,67-3,76 (м, 7Н), 2,51 (с, 3Н).
1-(6-бромопиридин-3-ил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,20-9,25 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,25-8,26 (д, 2Н), 7,90-7,92 (д, 1Н), 7,54-7,58 (т, 3Н), 3,68-3,75 (д, 8Н), 2,47 (с, 3Н).
1-Изопропил-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,61 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,17-8,19 (д, 2Н), 7,46-7,48 (д, 2Н), 6,14-6,15 (д, 1Н), 3,75-3,78 (д, 5Н), 3,66-3,67 (д, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 1,09-1,10 (д, 6Н).
1-трет-бугил-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,56 (ушир, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,17-8,18 (д, 2Н), 7,44-7,46 (д, 2Н), 6,14 (ушир, 1Н), 3,74-3,76 (д, 4Н), 3,66-3,67 (д, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н).
1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолино-пиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,97 (с, 1 Н), 8,62 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,22-8,24 (д, 2Н), 7,54-7,56 (д, 2Н), 7,34-7,36 (д, 2Н), 6,86-6,88 (д, 2Н), 3,98-4,00 (т, 2Н), 3,74-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 2,59-2,60 (д, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н).
1,3-бис(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,25-8,27 (д, 2Н), 7,58-7,60 (д, 2Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,68-3,69 (д, 4Н).
3-фтор-4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)бензоламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,38 (с, 1Н), 7,94-7,98 (т, 2Н), 7,53 -7,55 (д, 2Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 7,1-7,2 (м, 3Н), 3,79-3,87 (д, 8Н), 2,44 (с, 3Н).
N-(4-(3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)уреидо)-фенил)метансульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,45 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,23-8,25 (д, 2Н), 7,56-7,57 (д, 2Н), 7,42-7,44 (д, 2Н), 7,13-7,15 (д, 2Н), 3,74-3,75 (д, 4Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 2,91 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н).
Фенил 4-(5-(метилсульфинил)-4-морфолинопиримидин-2-ил)-фенилкарбамат
Раствор H2O2 (0,32 мл, 3,13 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору фенил 4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)-фенилкарбамата (0,54 г, 1,28 ммоль), CH2Cl2 (7 мл), Ac2O (0,13 мл) и силикагеля (230-400 меш, 200 мг). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2-3 час., и гасят NaHSO3 (водн.) (70 мл) и NaHCO3 (водн.) (70 мл), растворитель удаляют, остаток хроматографируют с получением продукта (71%) в виде твердого вещества белого цвета.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,97 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,56-7,58 (т, 2Н), 7,39-7,42 (т, 2Н), 7,17-7,27 (м, 3Н), 3,81-3,87 (м, 6Н), 3,48-3,68 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилсульфинил)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-(3-оксоморфолино)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,09 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,31-8,32 (д, 2Н), 7,59-7,61 (д, 2Н), 7,48-7,50 (д, 2Н), 7,28-7,30 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,96 (д, 4Н), 3,62-3,73 (м, ЮН), 2,79 (с, 3Н).
1-(4-(Метилсульфонил)фенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолино-пиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,61 (ушир, 1Н), 9,33 (ушир, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,25-8,27 (д, 2Н), 7,81-7,83 (д, 2Н), 7,71-7,72 (д, 2Н), 7,59-7,61 (д, 2Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,68-3,69 (д, 4Н), 3,15 (с, 3Н).
1-(4-(4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-(4-(5-(метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,38 (ушир, 1Н), 9,02 (ушир, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,21-8,23 (д, 2Н), 7,56-7,58 (д, 2Н), 7,35-7,37 (д, 2Н), 6,91-6,93 (д, 2Н), 3,74-3,76 (д, 4Н), 3,56-3,68 (д, 4Н), 3,24-3,25 (д, 4Н), 3,15-3,16 (д, 4Н), 2,92 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н).
5-(Метилтио)-4-морфолино-2,5'-бипиримидин-2'-амин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,03 (с, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 3,72-3,73 (д, 4Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 2,49 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(2-оксо-2,3-дигидробензо[d]оксазол-6-ил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,00 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,23-8,25 (д, 2Н), 7,55-7,57 (д, 3Н), 7,05-7,07 (д, 1Н), 6,97-6,99 (д, 1Н), 3,74-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,69 (д, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(4-(морфолин-4-карбонил)фенил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,41 (с, 1Н), 8,20-8,22 (д, 2Н), 7,60-7,66 (м, 4Н), 7,31-7,33 (д, 2Н), 3,74-3,75 (д, 4Н), 3,68 (с, 4Н), 3,59 (с, 4Н), 3,50 (с, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
1-(4-(5-(Метилтио)-4-морфолинопиримидин-2-ил)фенил)-3-(пиридин-4-ил)мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,35 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,36-8,37 (д, 2Н), 8,26-8,27 (д, 2Н), 7,57-7,58 (д, 2Н), 7,44-7,45 (д, 2Н), 3,75-3,76 (д, 4Н), 3,67-3,68 (д, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
Пример 6. Получение соединения формулы (I) в схеме 6.
4-хлор-2,6-диметокси-5-метилсульфанил-пиримидин
Смесь 2,4,6-трихлор-5-метилсульфанил-пиримидина (5,00 г, 21,73 ммоль) по каплям добавляют к суспензии метоксида натрия (2,47 г, 45,65 ммоль, 2,1 экв.) в МеОН (80 мл) на ледяной бане при 0°С, затем реакционную смесь перемешивают при KT в течение 2 часов и сушат и упаривают растворитель. Реакционную смесь распределяют между ЭА и 0,1 Н HCl. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 9:1) с получением твердого вещества серого цвета 3,36 г (70,2%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 4,07 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).
Сложный диметиловый эфир 2-(2,6-Диметокси-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил) -малоновой кислоты
Смесь 4-хлор-2,6-диметокси-5-метилсульфанил-пиримидина (3,30 г, 15,0 ммоль) и диметилмалоната (11,88 г, 90,0 ммоль, 6,0 экв.) по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (60% масс/масс) (3,67 г, 90,0 ммоль, 6,0 экв.) в ДМФ (80 мл) на ледяной бане при 0°С, затем реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 10 час. и сушат и упаривают растворитель. Реакционную смесь распределяют между ЭА и 0,1 Н HCl.
Органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 6:1) с получением продукта бледно-желтого цвета 2,85 г (60,2%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 5,40 (с, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 3,80 (с, 6Н), 2,23 (с, 3Н).
Сложный метиловый эфир (2,6-дигирокси-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-уксусной кислоты
Смесь сложного диметилового эфира 2-(2,6-диметокси-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-малоновой кислоты (2,85 г, 9,0 ммоль) по каплям добавляют к суспензии HCI (37% масс/масс) (1,0 мл) в МеОН (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 24 и сушат, и упаривают растворитель в вакууме с получением сырца в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, 1,85 г (89,2%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,35 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).
Сложный метиловый эфир (2,6-Дихлор-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-уксусной кислоты
Смесь сложного метилового эфира (2,6-дигирокси-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-уксусной кислоты (1,85 г, 9,0 ммоль) по каплям добавляют к суспензии POCl3 (8,0 мл). После перемешивания реакционной смеси при 90°С в течение 4 час. проводят гидролиз в ледяной соленой воде. Продукт реакции экстрагируют ЭА и затем упаривают для удаления ЭА, чтобы получить сырец. Очистка сырца экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 3:1) дает продукт в виде масла коричневого цвета, 866 мг (40,5%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 4,15 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н).
Сложный метиловый эфир (2-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил) -уксусной кислоты
Смесь сложного метилового эфира (2,6-дихлор-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-уксусной кислоты (860 мг, 3,22 ммоль), морфолина (336 мг, 3,86 ммоль, 1,2 экв.) и ТГФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2,0 час. Реакционную смесь сушат и упаривают растворитель. В реакционную смесь добавляют 0,1 Н HCl для отмывания свободного морфолина, проводят экстракцию ЭА и упаривание с целью удаления ЭА, чтобы получить сырец. Очистка сырца экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 2:1) дает твердое вещество серого цвета, 427 мг (42,7%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 3,99 (с, 2Н),3,80 (дц, 4Н), 3,73 (дд, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н).
Сложный метиловый эфир [2-(4-амино-фенил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-уксусной кислоты
Смесь сложного метилового эфира (2-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)-уксусной кислоты (420 мг, 1,47 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил -[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-анилина) (357 мг, 1,62 ммоль), (PPh3)4Pd (170 мг, 0,07 ммоль), 2М Na2CO3 (2,2 мл, 4,14 ммоль, 3,0 экв.) и диоксана (10 мл) вносят в реакционную емкость, которую промывают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 12 час., затем сушат и упаривают растворитель. Реакционную смесь распределяют между ЭА и водой, органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 3:2) с получением а твердого вещества бледно-желтого цвета, 424 мг (43,8%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,75 (дд, 2Н), 6,70 (дд, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,74 (д, 8Н), 1,91 (с, 3Н).
Сложный метиловый эфир {5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил} -уксусной кислоты
К смеси сложного метилового эфира [2-(4-амино-фенил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-уксусной кислоты (400 мг, 1,06 ммоль), фенилизоцианата(254 мг,2,13 ммоль, 2,0 экв.) и CH2Cl2 (10.0 мл), добавляют толуол (2,0 мл) в реакционной емкости, которую промывают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 час. После охлаждения и фильтрации, осадок снова промывают минимальной порцией CH2Cl2 с получением твердого вещества белого цвета, 316 мг (60,1%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,89 (с, 1 Н), 8,74 (с, 1Н), 7,73 (д, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 7,47 (д, 2Н), 7,29 (дд, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,73 (д, 4Н), 3,66 (д, 4Н), 3,65 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н).
{5-Метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил}-уксусной кислоты натриевая соль
1Н NaOH (1,0 мл, 6,0 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного метилового эфира {5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил}-уксусной кислоты (80 мг, 0,16 ммоль) в МеОН (2,0 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь охлаждают до KT и фильтруют. Осадок промывают МеОН и сушат в вакууме с получением твердого вещества белого цвета, 61 мг (75,2%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,59 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 6,54 (т, 1Н), 3,69 (дд, 8Н), 1,96 (с, 3Н).
5-Метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил} -уксусная кислота
1Н NaOH (1,0 мл, 6,0экв.) добавляют к перемешиваемому раствору сложного метилового эфира {5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил} -уксусной кислоты (80 мг, 0,16 ммоль) в МеОН (2,0 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником при 0°С и осторожно подкисляют конц. HCl. Смесь фильтруют и осадок сушат в вакууме с получением твердого вещества белого цвета, 64 мг (84,2%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,00 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,65-7,46 (м, 4Н), 7,29 (т, 2Н), 6,99 (т, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,72 (д, 4Н), 3,65 (д, 4Н), 2,08 (с, 3Н).
Пример 7. Получение соединения формулы (I) в схеме 7.
6-гидрокси-5-метокси- 1Н-пиримидин-2,4-диона
NaOCH3 (8,5 г, 157 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору диметил 2-метоксималоната (10,2 г, 62,91 ммоль), мочевины (2,5 г, 41,7 ммоль) и EtOH (80 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 4 час, затем реакцию упаривают, чтобы удалить растворитель. К смеси добавляют воду и затем добавляют конц. HCl. pH смеси подводят приблизительно до 3-4. Смесь фильтруют и промывают водой и ацетоном.
После сушки в вакууме получают продукт (99%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,74 (с, 1Н),3,23 (с, 3Н).
2,4,6-Трихлор-5-метоксипиримидин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 3,97 (с, 3Н).
4-(2,6-Дихлор-5-метоксипиримидин-4-ил)морфолин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 3,87-3,89 (д, 4Н), 3,76-3,78 (д, 4Н), 3,73 (с, 3Н).
4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолино-пиримидин-2-ил)бензоламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,90-7,91 (д, 2Н), 6,56-6,58 (д, 2Н), 5,65 (ушир, 2Н), 3,79 (с, 4Н), 3,73 (с, 4Н), 3,67 (с, 3Н).
1-[4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,28 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,36-8,37 (д, 2Н), 8,15-8,17 (д, 2Н), 7,56-7,58 (д, 2Н), 7,44-7,46 (д, 2Н), 3,84-3,86 (д, 4Н), 3,74-3,75 (д, 4Н), 3,71 (с, 3Н).
5-этокси-6-гидрокси-1 Н-пиримидин-2,4-дион
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,06-1,09 (м, 3Н), 3,58-3,61 (м, 2Н), 9,00 (с, 2Н).
2,4,6- Трихлор-5-этокси-пиримидин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d: δ 1,47-1,50 (м, 3Н), 4,17-4,21 (м, 2Н).
4-(2,6-Дихлор-5-этокси-пиримидин-4-ил)-морфолин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,38-1,40 (м, 3Н), 3,76-3,78 (м, 4Н), 3,87-3,89 (м, 4Н), 3,91-3,95 (м, 2Н).
4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,38-1,41 (м, 3Н), 3,81-3,83 (м, 4Н), 3,87-3,89 (м, 4Н), 3,94-3,98 (м, 2Н), 6,72-6,73 (м, 2Н), 8,12-8,14(м, 2Н).
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,31-1,34 (м, 3Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 3,84-3,86 (м, 4Н), 3,92-3,96 (м, 4Н), 7,45-7,46 (м, 2Н), 7,57-7,59 (м, 2Н), 8,16-8,18 (м, 2Н), 8,37-8,38 (м, 2Н), 9,17 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н).
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,31-1,34 (м, 3Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 3,84-3,86 (м, 4Н), 3,92-3,96 (м, 2Н), 7,33-7,34 (м, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,95-7,97 (м, 1Н), 8,15-8,17 (м, 2Н), 8,21 (м, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н).
Пример 8. Получение соединения формулы (I) в схеме 8.
5-Метокси-2-(4-нитро-фенил)-2Н-пиримидин-4-он
Смесь метилметоксиацетата (5 мл, 1,0 экв.) и этилформиата (4,07 мл, 1,0 экв.) по каплям добавляют к суспензии метоксида натрия (5,45 г, 2,0 экв.) в толуоле (20 мл) на ледяной бане. После закапывания при комнатной температуре и перемешивания в течение ночи полученный в результате раствор сушат в вакууме. Затем смесь остатка, 4-нитробензимида (10,17 г, 1,0 экв.) и метоксида натрия (2,72 г, 1,0 экв.) в EtOH (80 мл) нагревают с обратным холодильником при 110°С в течение 6 час. После сушки в вакууме растворителя добавляют воду и раствор конц. HCl (5<pH<4). После формирования осадков белого цвета смесь фильтруют и сушат твердое вещество в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (3,21 г, 26%).
4-хлор-5-метокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин
На ледяной бане диметилфениламин (1,19 мл, 1,0 экв.) по каплям добавляют к суспензии 5-метокси-2-(4-нитро-фенил)-3Н-пиримидин-4-она (2,3 г, 1,0 экв.) в POCl3 (4,4 мл, 5,0 экв.) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Избыток POCl3 упаривают в вакууме и остаток выливают в ледяную воду. После формирования осадков смесь фильтруют и остаток сушат досуха в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,47 г, 61%).
4-[5-Метокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин
4-хлор-5-метокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин (1,50 г, 1,0 экв.) перемешивают в дихлорметане (10 мл) и раствор морфолина (0,75 мл, 1,5 экв.) в дихлорметане (5 мл) по каплям добавляют к смеси при 0°С. После перемешивания проводят реакцию полученного в результате раствора в течение ночи при KT, NH4Cl (водн.) добавляют к раствору и экстрагируют раствор дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,73 г, 41%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 3,74 (с, 4Н), 3,80 (с, 4Н), 3,93 (с, 3Н), 8,24 (с, 1Н), 8,30 (д, 2Н), 8,48 (д, 2Н).
4-(5-Метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
4-[5-метокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин (0,2 г, 1 экв.) перемешивают под током баллонного водорода с использованием палладия на угле (10%, 0,1 г, 0,15 экв.) в смеси МеОН и ЭА (1:1, 8 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют через целит, удаляют летучие компоненты в вакууме и очищают остаток экспресс-хроматографией с получением твердого вещества белого цвета (0,15 г, 83%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 3,71 (с, 8Н), 3,83 (с, 3Н), 5,54 (с, 2Н), 6,58 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,04 (с, 1Н).
6-гидрокси-5-метокси-2-(4-нитро-фенил)-3Н-пиримидин-4-он
NaOCH3 (7,8 г, 3 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору 1-этил-3-метил-2-метоксималоната (11 г, 1,3 экв.), 4-нитробензимидамин гидрохлорида (9,6 г, 1 экв.) и EtOH (240 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. Через 8 часов растворитель упаривают и к смеси добавляют воду (10-15 мл), затем смесь охлаждают до 0°С и осторожно подкисляют конц. HCl. После охлаждения в течение ночи происходит формирование осадков коричневого цвета. Смесь фильтруют и осадки сушат в вакууме с получением твердого вещества коричневого цвета (65%) в качестве продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 3,71 (с, 3Н), 8,28-8,35 (м, 4Н).
4,6-Дихлор-5-метокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин
POCl3 (30 мл, 16,7 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору 5-метокси-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4,6-диола (5,13 г, 1 экв.) и N,N-диметиланилина (3,2 мл, 1,27 экв.) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Избыток POCl3 упаривают в вакууме и остаток выливают в ледяную воду с получением твердого вещества. Твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме с получением твердого вещества коричневого цвета (81%) в качестве продукта.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 4,03 (с, 3Н), 8,31-8,32 (д, 2Н), 8,54-8,56 (д, 2Н).
4-[6-хлор-5-метокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин
Морфолин (0,6 мл, 2,2 экв.) добавляют к перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-5-метокси-2-(4-нитрофенил)пиримидина (0,87 г, 1 экв.) в ТГФ, смесь перемешивают при KT в течение 4 час., растворитель упаривают, к раствору добавляют воду и раствор экстрагируют ЭА. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме, получают продукт в виде твердого вещества желтого цвета (56%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 3,08 (с, 3Н), 3,84-3,86 (д, 4Н), 3,93-3,94 (д, 4Н), 8,26-8,27 (д, 2Н), 8,46-8,47 (д, 2Н).
4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
К перемешиваемому раствору 4-(6-хлор-5-метокси-2-(4-нитрофенил)-пиримидин-4-ил)морфолина (200 мг, 1 экв.) и уксусной кислоты (1 мл) в одногорлой круглодонной колбе объемом 25 мл, снабженной магнитной мешалкой, добавляют пыль Zn (78 мг, 2,1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь выливают в раствор насыщенного NaHCO3 (34 мл). Смесь фильтруют и распределяют между CH2Cl2 и водой. Органическую порцию сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле с получением продукта (45%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 3,67 (с, 3Н), 3,73 (д, 4Н), 3,79 (д, 4Н), 5,65 (с, 2Н), 6,56-6,58 (д, 2Н), 7,90-7,91 (д, 2Н).
5-этокси-6-гидрокси-2-(4-нитро-фенил)-ЗН-пиримидин-4-он
Смесь 4-нитробензимида (8,0 г, 1,0 экв.) и сложного диэтилового эфира 2-этоксималоновой кислоты (10,54 г, 1,3 экв.) и метоксида натрия (6,43 г, 3,0 экв.) в EtOH (140 мл) нагревают с обратным холодильником при 80°С в течение 6 час. После сушки растворителя в вакууме, добавляют воду и раствор конц. HCl (5<pH<4). После формирования осадков белого цвета смесь фильтруют и сушат твердое вещество в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,85 г, 26%).
4,6-Дихлор-5-этокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин
На ледяной бане диметилфениламин (0,94 мл, 1,1 экв.) по каплям добавляют к суспензии 5-этокси-6-гидрокси-2-(4-нитро-фенил)-3Н-пиримидин-4-она (1,85 г, 1,0 экв.) в POCl3 (6,5 мл, 10,32 экв.) и полученный в результате раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Избыток РОСl3 упаривают в вакууме и остаток выливают в ледяную воду. После формирования остатков смесь фильтруют и сушат твердое вещество в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,5 г, 24%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,42 (т, 3Н), 4,25 (к, 2Н), 8,39 (д, 2Н), 8,48 (д, 2Н).
4-[6-хлор-5-этокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин
4,6-дихлор-5-этокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин (0,50 г, 1,0 экв.) перемешивают в дихлорметане (10 мл) и по каплям добавляют раствор морфолина (0,21 мл, 1,5 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. После перемешивания полученного в результате раствора в течение ночи при KT к раствору добавляют NH4Cl (водн.) и раствор экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,57 г, 81%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,34 (т, 3Н), 3,76 (т, 4Н), 3,89 (т, 4Н), 3,98 (к, 2Н), 8,32 (д, 2Н), 8,45 (д, 2Н).
4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
4-[6-хлор-5-этокси-2-(4-нитро-фенил)-пиримидин-4-ил]-морфолин (0,2 г, 1 экв.) перемешивают подтоком баллонного водорода с платиной на угле (10%, 0,11 г, 0,1 экв.) в смеси МеОН и ЭА (1:1, 8 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, летучие вещества в смеси удаляют в вакууме и остаток очищают экспресс-хроматографией с получением твердого вещества белого цвета (0,13 г, 83%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 1,41 (т, 3Н), 3,81 (т, 4Н), 3,88 (т, 4Н), 3,96 (к, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 8,14 (д, 2Н).
Пример 9. Получение соединения формулы (I) в схеме 9.
2-хлор-5-метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин
Смесь 2,4-дихлор-5-метокси-пиримидина (3,0 г, 1,0 экв.), 4-пиридинилборной кислоты (2,26 г, 1,1 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (0,58 г, 0,05 экв.), K3PO4·H2O (10,67 г, 3,0 экв.), H2O (3 мл) и 1,4-диоксана (20,0 мл) нагревают до 90°С и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют ЭА и водой. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат и упаривают в вакууме. Сырец очищают хроматографией с получением густой жидкости желтого цвета (1,83 г, 49,26).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,76-8,75 (д, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,02-8,04 (д, 2Н), 4,05 (с, 3Н).
4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,75-8,76 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,26-8,28 (д, 2Н), 8,15-8,17 (м, 2Н), 6,76-6,78 (д, 2Н), 4,00 (с, 3Н).
Сложный фениловый эфир [4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,78-8,79(д, 2Н), 8,61 (с, 1 Н), 8,44-8,45 (д, 2Н), 8,22-8,23 (д, 2Н), 7,59-7,60 (д, 2Н), 7,40-7,43 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 3Н), 7,13 (с, 1Н), 4,08 (с, 3Н).
1-[4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,94-9,58 (м, 2Н), 8,87 (с, 1Н), 8,76-8,78 (м, 2Н), 8,32-8,34 (м, 2Н), 8,12-8,13 (м, 2Н), 7,63-7,67 (м, 2Н), 7,55-7,56 (м, 2Н), 7,38-7,37 (м, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,60 (с, 4Н), 3,50 (с, 4Н).
1-[4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,32 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,86-8,87 (м, 1Н), 8,76-8,78 (м, 2Н), 8,31-8,34 (м, 2Н), 8,12-8,13 (м, 2Н), 7,64-7,67 (м, 2Н), 7,50-7,52 (м, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н), 3,95-3,97 (м, 2Н), 3,69-3,71 (м, 2Н).
1-[4-(5-Метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,72 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,77-8,78 (м, 2Н), 8,33-8,37 (м, 4Н), 8,12-8,13 (м, 2Н), 7,63-7,65 (д, 2Н), 7,46-7,48 (д, 2Н), 4,07 (с, 3Н).
Пример 10. Получение соединения формулы (I) в схеме 10.
Сложный феноловый эфир [4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,76-8,73 (д, 2Н), 8,45-8,43 (д, 2Н), 7,71-7,68 (м, 2Н), 7,57-7,55 (д, 2Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,27-7,20 (м, 3Н), 3,91-3,90 (с, 8Н), 1,62 (с, 3Н).
4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,73-8,72 (д, 2Н), 8,28-8,26 (д, 2Н), 7,69-7,67 (дд, 2Н), 6,72-6,71 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,89 (с, 8Н), 2,04 (с, 3Н).
[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,85 (с, 1Н), 8,72-8,71 (д, 2Н), 8,24-8,22 (д, 2Н), 7,68-7,67 (д, 2Н), 7,52-7,50 (д, 2Н), 5,96 (с, 2Н), 3,87-3,86 (д, 4Н), 3,80-3,79 (д, 4Н), 2,05 (с, 3Н).
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,24 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,72-8,71 (д, 2Н), 8,29-8,28 (д, 2Н), 7,69-7,68 (дд, 2Н), 7,61-7,59 (д, 2Н), 7,51-7,49 (д, 2Н), 7,29-7,27 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,96-3,94 (д, 2Н), 3,88-3,87 (д, 4Н), 3,81-3,80 (д, 4Н), 3,70-3,68 (д, 2Н), 2,05 (с, 3H).
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,73-8,72 (д, 2H), 8,38-8,37 (д, 2H), 8,33-8,31 (д, 2H), 7,69-7,68 (д, 2H), 7,61-7,59 (д, 2H), 7,48-7,46 (д, 2H), 3,88-3,87 (д, 4H), 3,81-3,80 (д, 4H), 2,06 (с, 3H).
4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,40 (ушир, 1H), 9,34 (ушир, 1H), 8,72-8,71 (д, 2H), 8,29-8,27 (д, 2H), 7,82-7,80 (д, 3H), 7,69-7,67 (д, 2H), 7,63-7,61 (д, 2H), 7,56-7,54 (д, 2H), 7,14 (с, 1H), 3,87-3,86 (д, 4H), 3,81-3,80 (д, 4H), 2,05 (с, 3H).
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,07 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,73-8,72 (д, 2H), 8,30-8,29 (д, 2H), 7,69-7,68 (д, 2H), 7,59-7,58 (д, 2H), 7,47-7,46 (д, 2H), 7,30-7,27 (д, 2H), 6,98 (с, 1H), 3,88-3,87 (д, 4H), 3,81-3,80 (д, 4H), 2,05 (с, 3H).
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,0 (ушир, 1H), 9,99 (ушир, 1H), 8,73-8,72 (д, 2H), 8,32-8,30 (д, 2H), 7,70-7,66 (м, 4H), 7,50-7,49 (д, 2H), 7,35-7,32 (д, 2H), 7,15-7,12 (д, 1H), 3,89-3,88 (д, 4H), 3,81-3,80 (д, 4H), 2,04 (с, 3H).
1-Этил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,75 (с, 1H), 8,72-8,71 (д, 2H), 8,24-8,22 (д, 2H), 7,68-7,67 (д, 2H), 7,52-7,50 (д, 2H), 6,22-6,19 (т, 1H), 3,87-3,86 (д, 4H), 3,80-3,79 (д, 4H), 3,13-3,10 (дд, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,07-1,04 (т, 3H).
1-Метил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,90 (с, 1H), 8,72-8,71 (д, 2H), 8,24-8,22 (д, 2H), 7,68-7,67 (д, 2H), 7,52-7,51 (д, 2H), 6,18-6,17 (д, 1H), 3,87-3,86 (д, 4H), 3,79 (д, 4H), 2,65 (с, 3H), 2,05 (с, 3H).
1-Изопропил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,72-8,71 (д, 2H), 8,62 (с, 1H), 8,24-8,22 (д, 2H), 7,68-7,67 (д, 2H), 7,50-7,48 (д, 2H), 6,11-6,10 (д, 1H), 3,87-3,86 (д, 4H), 3,77-3,74 (д, 4H), 2,05 (с, 3H), 1,11-1,10 (т, 6Н), 1,00-0,99 (д, 1H).
1-Изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,74 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,75-8,72 (м, 3H), 8,32-8,29 (д, 2H), 7,69-7,68 (д, 2H), 7,62-7,58 (д, 2H), 6,87-6,87 (д, 1H), 3,88-3,87 (д, 4H), 3,81-3,80 (с, 4H), 2,06 (с, 3H).
4-(5-Метилсульфанил-4,6-ди-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Получают смесь 4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламина (200 мг, 0,594 ммоль), морфолина (103 мг, 1,118 ммоль, 2,0 экв.), триэтиламина (120 мг, 1,118 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане (8 мл) и проводят реакцию смеси с течение 16 час. при 90°C. Реакционную смесь сушат и удаляют растворитель упариванием в вакууме. Реакционную смесь распределяют между ЭА и водой. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают с помощью экспресс-хроматографии на силикагеле (ЭА) и перекристаллизовывают в (Гексан/ЭА) с получением 106 мг серо-белого вещества (46,1%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 8,19-8,17 (д, 2H), 6,69-6,68 (д, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,84-3,82 (д, 8Н), 3,69-3,68 (д, 8Н), 2,2 (с, 3H).
1-{4-[4-(4-Метансульфонил-пиперазин-1-ил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина
Смесь 1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевины (120 мг, 0,26 ммоль), 1-метансульфонил-пиперазина (65 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.), триэтиламина (40 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.) и ДМФ (4,0 мл) добавляют в реакционную емкость и промывают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 5 час и затем сушат и упаривают растворитель. Реакционную смесь распределяют между ЭА и NH4Cl (водн.), органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 1:1) с получением твердого вещества бледно-желтого цвета, 77,2 мг (50,3%).
Данные ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,87 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 5Н), 7,29 (т, 2H), 6,98 (т, 1H), 3,85 (д, 4H), 3,79 (д, 8Н), 3,20 (д, 4H), 2,90 (с, 3H), 1,93 (с, 3H).
1-{4-[4-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,21-8,18 (м, 3H), 7,95 (с, 1H), 7,55-7,53 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 3,72 (ушир, 4H), 3,60 (с, 8Н), 2,44 (ушир, 4H), 2,21 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 9,02-9,02 (д, 1H), 8,68-8,67 (дд, 1H), 8,29-8,28 (дд, 2H), 8,14-8,12 (дд, 1H), 7,41-7,38 (с, 1H), 6,73-6,71 (д, 2H), 3,94 (с, 2H), 3,90 (с, 8Н), 2,04-2,03 (с, 3H).
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 8,98 (с, 1H), 8,91-8,90 (д, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,69-8,67 (дд, 1H), 8,33-8,31 (д, 2H), 8,16-8,14 (д, 1H), 7,60-7,58 (м, 3H), 7,56-7,53 (дд, 2H), 7,47-7,27 (дд, 2H), 6,98 (с, 1H), 3,88-3,87 (д, 4H), 3,81-3,80 (д, 4H), 2,04 (с, 3H).
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-тиомочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 10,03 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 8,91-8,91 (д, 1H), 8,68-8,67 (дд, 1H), 8,34-8,32 (д, 2H), 8,16-8,154 (д, 1Н), 7,68-7,66 (д, 2Н), 7,55-7,49 (м, 3Н), 7,36-7,33 (д, 2Н), 7,15-7,14 (д, 1Н), 3,89-3,88 (д, 4Н), 3,81-3,80 (д, 4Н), 2,04 (с, 3H).
Сложный фениловый эфир [4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 9,06-9,05 (д, 1Н), 8,71-8,70 (д, 1Н),8,46-8,44 (д, 2Н), 8,17-8,15 (дд, 1Н), 7,58-7,56 (д, 2Н), 7,43-7,41 (д, 3H), 7,41-7,39 (д, 1Н), 7,27-7,20 (м, 3H), 3,92-3,92 (д, 8Н), 2,05-2,04 (с, 3H).
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,05 (с, 1Н), 8,90-8,87 (д, 2Н), 8,68-8,67 (д, 1Н), 8,33-8,31 (д, 2Н), 8,16-8,14 (д, 1Н), 7,60-7,56 (м, 3H), 7,55-7,48 (дд, 2Н), 7,30-7,28 (д, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,97-3,95 (д, 2Н), 3,88-3,87 (д, 4Н), 3,81-3,80 (д, 4Н), 3,70-3,68 (д, 2Н), 2,04 (с, 3H).
1-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,21 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,68-8,67 (д, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,33-8,31 (д, 2Н), 8,21-8,20 (д, 1Н), 8,15-8,14 (д, 1Н), 7,97-7,95 (д, 1Н), 7,61-7,54 (дд, 2Н), 7,34-7,33 (д, 2Н), 3,88 (с, 4Н), 3,81 (с, 4Н), 2,04 (с, 3Н).
N-(4-{3-[4-(5-Метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,34 (ушир, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,32-8,30 (д, 2Н), 8,15-8,14 (д, 1Н), 7,59-7,57 (д, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,44-7,42 (д, 2Н), 7,15-7,14 (д, 2Н), 3,87 (с, 4Н), 3,80 (с, 4Н), 2,91 (с, 3H), 2,04 (с, 3H).
4-(5-Метилсульфанил-2,6-ди-пиридин-3-ил-пиримидин-4-ил)-морфолин
Смесь 4-(2,6-дихлор-5-метилсульфанил-пиримидин-4-ил)-морфолина (200 мг, 0,717 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридина (323 мг, 1,577 ммоль, 2,2 экв.), (PPh3)4Pd (165 мг, 0,2 ммоль), 2 М Na2CO3 (2,1 мл, 4,302 ммоль, 6,0 экв.) и диоксана (20 мл) вносят в реакционную емкость, которую продувают аргоном. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 16 час. и затем сушат. Растворитель удаляют упариванием. Смесь распределяют между ЭА и водой. Органический слой собирают, промывают солевым раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный в результате остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (Гексан/ЭА 2:3, следы Et3М), перекристаллизовывая в (Гексан/ЭА) с получением твердого вещества бледно-желтого цвета 57,8 мг (22,1%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, CDCl3-d1): δ 9,52-9,51 (д, 1Н), 8,94-8,94 (д, 1Н), 8,70-8,66 (м, 3Н), 8,19-8,18 (д, 1Н), 7,57-7,53 (дд, 2Н), 3,92-3,90 (д, 4Н), 3,81-3,80 (д, 4Н), 2,05 (с, 3Н).
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,07-1,10 (м, 3Н), 3,66-3,70 (м, 2Н), 3,78-3,79 (м, 8Н), 5,54 (с, 2Н), 6,60-6,62 (м, 2Н), 7,52-7,54 (м, 1Н), 8,06-8,07 (м, 2Н), 8,36-8,38 (м, 1Н), 8,65-8,66 (м, 1Н), 9,17 (с, 1Н).
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,09-1,13 (м, 3Н), 3,67-3,71 (м, 2Н), 3,78-3,79 (м, 8Н), 5,55 (с, 2Н), 6,60-6,62 (м, 2Н), 7,97-7,98 (м, 2Н), 8,05-8,07 (м, 2Н), 8,71-8,73 (м, 2Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,08-1,11 (м, 3Н), 3,69-3,73 (м, 2Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,84-3,85 (м, 4Н), 7,46-7,47 (м, 2Н), 7,56-7,60 (м, 3H), 8,30-8,32 (м, 2Н), 8,37-8,41 (м, 3H), 8,67-8,68 (м, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 108-1,11 (м, 3Н), 3,69-3,73 (м, 2Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,84-3,85 (м, 4Н), 7,33 (м, 1Н), 7,57-7,59 (м, 3H), 7,98 (м, 1Н), 8,20-8,21 (м, 1Н), 8,29-8,31 (м, 2Н), 8,39 (м, 1Н), 8,61-8,62 (м, 1Н), 8,67-8,68 (м, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,19-9,20 (м, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,11-1,14 (м, 3Н), 3,70-3,74 (м, 2Н), 3,78-3,79 (м, 4Н), 3,84-3,85 (м, 4Н), 7,45-7,46 (м, 2Н), 7,58-7,59 (м, 2Н), 7,99-8,00 (м, 2Н), 8,30-8,32 (м, 2Н), 8,37-8,38 (м, 2Н), 8,74-8,75 (м, 2Н), 9,20 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,11-1,14 (м, 3H), 3,70-3,74 (м, 2Н), 3,79-3,80 (м, 4Н), 3,84-3,85 (м, 4Н), 7,32-7,34 (м, 1Н), 7,58-7,59 (м, 2Н), 7,95-8,00 (м, 3H), 8,20-8,21 (м, 1Н), 8,29-8,31 (м, 2Н), 8,61-8,62 (м, 1Н), 8,74-8,75 (м, 2Н), 8,89 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н).
Сложный фениловый эфир [4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,31-1,34 (м, 3H), 3,73-3,75 (м, 4Н), 3,84-3,86 (м, 4Н), 3,91-3,96 (м, 4Н), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,61-7,63 (м, 2Н), 8,18-8,20 (м, 2Н).
Сложный фениловый эфир [4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,11-1,13 (м, 3H), 3,70-3,74 (м, 2Н), 3,78-3,79 (м, 4Н), 3,84-3,85 (м, 4Н), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,62-7,64 (м, 2Н), 7,99-8,00 (м, 2Н), 8,32-8,34 (м, 2Н), 8,73-8,74 (м, 2Н), 10,46 (с, 1Н).
Сложный фениловый эфир [4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,08-1,11 (м, 3H), 3,69-3,73 (м, 2Н), 3,78-3,79 (м, 4Н), 3,84-3,85 (м, 4Н), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,53-7,57 (м, 1Н), 7,62-7,64 (м, 2Н), 8,32-8,34 (м, 2Н), 8,39-8,41 (м, 1Н), 8,66-8,67 (м, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,31-1,34 (м, 3H), 3,68-3,70 (м, 2Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 3,83-3,84 (м, 4Н), 3,91-3,97 (м, 4Н), 4,18 (с, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,48-7,49 (м, 2Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 8,14-8,16 (м, 2Н), 8,84 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,11-1,14 (м, 3H), 3,68-3,74 (м, 4Н), 3,78-3,79 (м, 4Н), 3,84-3,85 (м, 4Н), 3,95-3,97 (м, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,48-7,50 (м, 2Н), 7,57-7,59 (м, 2Н), 7,99-8,00 (м, 2Н), 8,28-8,30 (м, 2Н), 8,73-8,74 (м, 2Н), 8,83 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н).
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевина
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (500 МГц, ДМСО-d6): δ 1,08-1,11 (м, 3H), 3,69-3,73 (м, 4Н), 3,78-3,79 (м, 4Н), 3,84-3,85 (м, 4Н), 3,95-3,97 (м, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,48-7,50 (м, 2Н), 7,54-7,58 (м, 3H), 8,28-8,30 (м, 2Н), 8,39-8,41 (м, 1 Н), 8,66-8,67 (м, 1Н), 8,84 (с, 1 Н), 8,98 (с, 1 Н), 9,19-9,20 (м, 1Н).
Биологическое тестирование
Соединения, соответствующие изобретению, полученные, как описано в примерах, являются предметом следующей серии биологических анализов. Краткие описания различных анализов представлены ниже.
(1) Анализ антипролиферации
Клеточные линии А549, НСТ-116 и А498 приобретают в Bioresource Collection and Research Center (Центр коллекций и исследований биоресурсов) (BCRC, Taiwan) и культивируют в среде Игла в модификации Дульбекко (DMEM, Sigma), содержащей 10% сыворотки телячьих эмбрионов (FBS, HyClone). Клеточные линии PC-3, U-87 MG, HCC1954 и ВТ474 приобретают в Американской коллекции типовых культур (АТСС, USA). PC-3 выращивают в среде F12K (GIBCO), содержащей 10% FBS. U-87 MG выращивают в минимальной основной среде Игла (MEM, Sigma) с добавлением ненезаменимых аминокислот, L-глутамина, пирувата натрия и 10% FBS. HCC1954 выращивают в среде RPMI (GIBCO), содержащей 10% FBS. BT-474 выращивают в среде DMEM (GIBCO), содержащей 10% FBS. Все клетки инкубируют во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2 при 37°С.
Клеточными линиями инокулируют лунки 96-луночного планшета для культур при использовании 1000-5000 клеток/лунку. Соединения получают и используют для обработки клеток в меньше чем 1% ДМСО. Через 72 часа обработки лекарственным препаратом исследуют выживаемость каждой клеточной линии с использованием водного нерадиоактивного анализа пролиферации клеток CellTiter 96 (Promega). Живые клетки определяют по превращению MTS в водный растворимый формазан. Готовят свежий раствор MTS/PMS и 20 мкл раствора MTS/PMS добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета для культивирования. Планшет для анализа инкубируют в течение 3 часов и измеряют поглощение при длине волны 490 нм с помощью ридера ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа) ЕМах (Molecular Devices). Значение 1050 (50% подавляющая концентрация) соединений определяют после проведения анализов в восьми полученных при серийных разведениях концентрациях каждого соединения в трех повторностях, и оно представляет собой среднее значение по трем раздельным определениям. Результаты анализируют при использовании программы линейной регрессии (GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.).
(2) Иммуноблоттинг
Для экспериментов по иммуноблоттингу клетками А549 инокулируют лунки 6-луночного планшета для культур и культивируют в течение ночи. Клетки инкубируют с соединением в течение 30 мин. и 24 час. и лизат цельных клеток собирают при добавлении "IX SDS буфера для образцов (62,5 мМ Трис-HCl (pH 6,8 при 25°С), 2% масс./об. SDS (додецилсульфат натрия), 10% глицерина, 50 мМ DTT (дитиотрейтол) и 0,01% масс./об. бромфенолового синего или фенолового красного). Белки разделяют электрофорезом SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с использованием додецилсульфата натрия) и переносят на мембрану PVDF. Иммуноблоттинг экспрессии белка проводят с использованием различных первичныхантител и определяют с помощью хемолюминесцентного субстрата Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate (Millipore). Антитело к Akt, фосфор-Akt (Ser473), фосфор-Akt (Thr308), киназе p70 86, киназе фосфор-р70 S6 (Thr389), 4E-BP1 и фосфор-4Е-ВР1 (Thr37/46) приобретают в фирме Cell Signaling Technology.
(3) Анализ киназы mTOR
Активность соединения в отношении mTOR исследуют, измеряя включение 33P из [γ-33P]-АТФ в 4ЕВР1. Меченное His рекомбинантное человеческое 4ЕВР1 экспрессируют в Е. coli, очищают с помощью смол никель-нитрилотриуксусная кислота (Ni-NTA) и хранят при -80°С. Фосфорилирование 4ЕВР1 посредством mTOR оценивают в присутствии или в отсутствие соединения и проводят в конечном объеме 25 мкл реакционного буфера, содержащего 300 нг 4ЕВР1, 50 нг рекомбинантной mTOR (Invitrogen), 50 мМ HEPES(4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) (pH 7,5), 1 мМ ЕСТА(этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,01% Полисорбат20, 10 мМ MnCl2, 2,5 мМ DTT (дитиотреитол), 10 мкМ АТФ и 0,5 мкКи [γ-33P]-АТФ (PerkinElmir) в течение 30 мин. при t 30°C. Реакции останавливают добавлением 3% фосфорной кислоты. Меченное 33P 4ЕВР1 переносят на планшет UniFilter-96 GF/B (PerkinElmer) и количественно оценивают с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов Top Count Microplate Scintillation Counter (PerkinElmer). При первичном скрининге ингибирования активности киназы каждое тест-соединение оценивают при концентрации 10 М в двух повторностях. Результаты представляют собой среднее по двум измерениям и их выражают как процент ингибирования (обработка соединением относительно контроля ДМСО). Значения IC50 соединений определяют после проведения анализов в восьми полученных при серийных разведениях концентрациях каждого соединения в двух повторностях. Результаты анализируют при использовании программы линейной регрессии (GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.).
(4) Анализ фермента PI3K
Активность соединений в концентрации 500 нМ в отношении фосфатидилинозитид 3-киназы (PI3K) проверяют с помощью анализа PI3K HTRF. Рекомбинантную PI3K (р110α/р85α) и PI3K (р110α/р85α) приобретают в фирме Millipore. Реакции фермента проводят в соответствии с инструкциями изготовителя. Вкратце, представляющие интерес соединения, растворенные в 100% ДМСО, распределяют во все лунки, после чего добавляют смесь PIP2 и фермента. Реакции ферментов PI3K (р110α/р85α) и PI3K (р110α/р85α) инициируют в присутствии 10 мкМ и 100 мкМ АТФ, соответственно, и инкубируют в течение 30 мин. при комнатной температуре. Останавливающий реакцию раствор, приготовленный за 2 часа до использования, добавляют для остановки реакций и тщательно перемешивают. Добавляют раствор для детекции, приготовленный за 2 часа до использования, и инкубируют при комнатной температуре в течение 17 часов в темноте. Флуоресценцию измеряют с помощью анализатора для микропланшетов Packard Fusion Alpha Microplate Analyzer с возбуждением при длине волны 340 нм и эмиссии при длине волны 620 нм и 665 нм. Соотношение HTRF рассчитывают следующим образом:
Биологическая активность
Ингибирование киназы mTOR различными вышеперечисленными соединениями суммируют и показывают в Таблице 1 и Таблице 2 ниже. Значение IC50 определяют как концентрацию тест-соединения, при которой достигают полумаксимального ингибирования активности киназы.
Ингибирование РI3Кα и PI3Kβ посредством соединений mTOR в концентрации 500 нМ суммируют и показывают в Таблице 3.
Эффекты пролиферации клеток различными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, суммируют и показывают в Таблице 4 ниже.
Эффекты ингибирования представляющих интерес соединений на пути сигнальной трансдукции PI3K/Akt/mTOR в клетке РС-3 суммируют и показывают в Таблице 5 ниже.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| 2-ЦИАНОПИРИМИДИН-4-ИЛКАРБАМАТ, ИЛИ ПРОИЗВОДНОЕ МОЧЕВИНЫ, ИЛИ ЕГО СОЛЬ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2019 |
|
RU2788740C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ C-KIT | 2016 |
|
RU2754858C2 |
| ДИАМИНОТРИАЗОЛЫ, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ | 2003 |
|
RU2350606C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ | 2013 |
|
RU2627706C2 |
| НОВЫЕ АМИНОКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2016 |
|
RU2747673C2 |
| ДИГИДРОНАФТИРИДИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОДХОДЯЩИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2018 |
|
RU2804468C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2007 |
|
RU2474582C2 |
| ПИРРОЛО[2,1-f][1,2,4]ТРИАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2589053C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛХИНАЗОЛИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ | 2011 |
|
RU2652638C2 |
| НОВЫЕ ИНДОЛИЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2014 |
|
RU2693629C2 |
Изобретение относится к новым пиримидиновым соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с киназой mTOR или киназой PI3K, таких как рак, иммунные заболевания,вирусные инфекции, воспаления, неврологические и др. нарушения. В общей формуле (I)
(А)
R1 означает группу (А), в которой Р представляет собой C6арил, необязательно замещенный галогеном, -OH, -NH2, -OC1-C6алкилом, незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, незамещенный индолил, незамещенный индазолил, Q выбрано из -H, -OR, -SR, -гало, -NR3R4, -OS(O)mR, -OC(O)NHR, -S(O)mNR3R4, -NRC(O)R, -NRS(O)mR, -NRC(O)NR3R4 и -NRC(S)NR3R4, где каждое R, R3 и R4 независимо выбрано из H, C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, -N(C1-C3алкилом)2, 5-, 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, 6-членной гетероциклической группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенной C1-C6алкилом, C6арильной группы, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -OC1-C3алкила, -CF3, -NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)C1-C3алкила,
-N(C1-C3алкил)2, -COOH, -SO2NH2, -SO2C1-C3алкила, -NHSO2C1-C3алкила,
-CO2C1-C6алкила, диоксиметиленовой группы, -NHC(O)CF3,
-C(O)NH(CH2)2÷3N(C1-С3алкила)2, -O(CH2)2N(C1-C3алкила)2, 6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, необязательно замещенного оксо, C1-C3алкилом, -SO2C1-C3алкилом, -C(O)-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного C1-C3алкилом, 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома N, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, представляющими собой 6-членный гетроциклил или -SC1-C3алкил, или 5-, 6-членной гетероарильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, необязательно конденсированной с бензольным кольцом и необязательно замещенной галогеном, -CO2C1-C3алкилом, оксо, -NHC(O)C1-C3алкилом, C1-C3алкилом, 6-членным гетероциклилом, содержащим 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенным C1-C3алкилом, m означает 1 или 2, либо R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, формируют насыщенную 5-, 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, которая является незамещенной или замещенной, C1-C3алкилом, -SO2C1-C3алкилом, оксо, Y выбрано из -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n- и -S(O)m(CH2)n-, где m означает 1, n означает 0 или целое число от 1 до 2, R2 выбрано из H или из группы -NR3R4, где R3 и R4 такие, как определено выше, Z выбрано из гало, -(CH2)s-COOR, -(CH2)sCONR3R4, -(CH2)sCH2NR3R4, где s означает 0 или целое число от 1 до 2 и где R, R3 и R4 такие, как определено выше, незамещенного 6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом N, замещенного или незамещенного гетероциклила, содержащего два гетероатома, выбранных из N и O, причем заместитель выбран из C1-C3алкила и C1-C3алкилсульфонила, и W выбрано из морфолинового цикла и пиридинового цикла. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I). 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 9 пр.
1. Пиримидиновые соединения, охватываемые общей формулой (I)
где R1 охватывается следующей формулой
где
P представляет собой C6арил, необязательно замещенный галогеном, -OH, -NH2, -OC1-C6алкилом, незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, незамещенный индолил, незамещенный индазолил,
Q выбрано из -H, -OR, -SR, -гало, -NR3R4, -OS(O)mR, -OC(O)NHR, -S(O)mNR3R4, -NRC(O)R, -NRS(O)mR, -NRC(O)NR3R4 и -NRC(S)NR3R4, где каждое R, R3 и R4 независимо выбрано из H, C1-C6 алкила, необязательно замещенного галогеном, -N(C1-C3алкилом)2, 5-, 6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, 6-членной гетероциклической группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенной C1-C6алкилом, C6арильной группы, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -OC1-C3алкила, -CF3, -NH2, -C(O)NH2, -NHC(O)C1-C3алкила, -N(C1-C3алкил)2, -COOH, -SO2NH2, -SO2C1-C3алкила, -NHSO2C1-C3алкила, -CO2C1-C6алкила, диоксиметиленовой группы, -NHC(O)CF3, -C(O)NH(CH2)2÷3N(C1-С3алкила)2, -O(CH2)2N(C1-C3алкила)2, 6-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, необязательно замещенного оксо, C1-C3алкилом, -SO2C1-C3алкилом, -C(O)-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного C1-C3алкилом, 6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома N, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, представляющими собой 6-членный гетроциклил или -SC1-C3алкил, или 5-, 6-членной гетероарильной группы, содержащей 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, необязательно конденсированной с бензольным кольцом и необязательно замещенной галогеном, -CO2C1-C3алкилом, оксо, -NHC(O)C1-C3алкилом, C1-C3алкилом, 6-членным гетероциклилом, содержащим 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенным C1-C3алкилом, m означает 1 или 2, либо R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, формируют насыщенную 5-, 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, которая является незамещенной или замещенной, C1-C3алкилом, -SO2C1-C3алкилом, оксо,
Y выбрано из -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n- и -S(O)m(CH2)n-, где m означает 1, n означает 0 или целое число от 1 до 2,
R2 выбрано из H или из группы -NR3R4, где R3 и R4 такие, как определено выше,
Z выбрано из гало, -(CH2)s-COOR, -(CH2)sCONR3R4, -(CH2)sCH2NR3R4, где s означает 0 или целое число от 1 до 2 и где R, R3 и R4 такие, как определено выше, незамещенного 6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом N, замещенного или незамещенного гетероциклила, содержащего два гетероатома, выбранных из N и O, причем заместитель выбран из C1-C3алкила и C1-C3алкилсульфонила, и
W выбрано из морфолинового цикла и пиридинового цикла,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, в которых P представляет собой C6арил, необязательно замещенный галогеном, -OH, -NH2, -OC1-C6алкилом.
3. Соединения по п.1, в которых W представляет собой морфолиновый цикл.
4. Соединения по п.1, в которых Z выбрано из гало и -(CH2)sCOOR, где s и R такие, как определено в п.1.
5. Соединения по п.1, в которых Q представляет собой -NRC(O)NR3R4, где R, R3 и R4 такие, как определено в п.1.
6. Соединения по п.1, в которых Y представляет собой -O-(CH2)n- или -S-(CH2)n-, где m такое, как определено в п.1.
7. Пиримидиновые соединения, выбранные из группы, включающей
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-гидрокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0037),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-гидрокси-3-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0038),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0039),
сложный этиловый эфир 2-(3-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0040),
3-[4-(2-диметиламино-этокси)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенол (MTR-0043),
3-[4-(2-диметиламино-этокси)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенол (MTR-0046),
3-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (МТР-0047),
сложный этиловый эфир 2-(3,5-дифтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0053),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индол-6-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0054),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индол-6-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0055),
сложный этиловый эфир 2-бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0056),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(1Н-индазол-4-ил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0057),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-3-метокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0058),
сложный этиловый эфир 2-{3-[3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0059),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[3-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0060),
сложный этиловый эфир 2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0068),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0069),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0070),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0071),
сложный этиловый эфир 2-(3-гидрокси-фенил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0073),
5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-индол (MTR-0074),
сложный этиловый эфир 2-(1Н-индазол-4-ил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0075),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-мочевину (MTR-0076),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-мочевину (MTR-0077),
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-ацетамид (MTR-0078),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(6-хлор-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0079),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-этил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0081),
[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0083),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-индазол (MTR-0084),
3-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (MTR-0086),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину (MTR-0091),
3-(4-хлор-5-метансульфонил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол (MTR-0094),
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид (MTR-0096),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол (MTR-0098),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир метансульфоновой кислоты (MTR-0100),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-тиоуреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0102),
сложный этиловый эфир 2-(4-бензолсульфониламино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0103),
1-(2-хлор-этил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0108),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-гидрокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0111),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-этилкарбамоилокси-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0112),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-фенилкарбамоилокси-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0113),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир(2-хлор-этил)-карбаминовой кислоты (MTR-0114),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир бензолсульфоновой кислоты (MTR-0115),
3-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол (MTR-0116),
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновую кислоту (MTR-0118),
N-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид (MTR-0119),
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-диэтиламид карбоновой кислоты (MTR-0120),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-уреидо-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0121),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-диметиламино-фенил)-мочевину (MTR-0123),
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0124),
амид 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0125),
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир фенил-карбаминовой кислоты (MTR-0127),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину (MTR-0128),
1-Этил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0129),
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениловый эфир этил-карбаминовой кислоты (MTR-0130),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензолсульфонамид (MTR-0131),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-этил-мочевину (MTR-0132),
5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-иламин (MTR-0133),
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-фенил-мочевину (MTR-0134),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-фтор-фенил)-мочевину (MTR-0135),
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-этил-мочевину (MTR-0136),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-фтор-фенил)-мочевину (MTR-0137),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3,4-дифтор-фенил)-мочевину (MTR-0138),
(2-морфолин-4-ил-этил)-амида 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновую кислоту (MTR-0139),
(2-пирролидин-1-ил-этил)-амида 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновую кислоту (MTR-0140),
1-{4-[5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-(пирролидин-1-карбонил)-пиримидин-2-ил]-фенил }-3-фенил-мочевину (MTR-0141),
1-{4-[5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-(пиперидин-1-карбонил)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0142),
1-[5-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пиридин-2-ил]-3-(3-фтор-фенил)-мочевину (MTR-0143),
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновая кислота (2-диэтиламино-этил)-амид (MTR-0144),
1-{4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0145),
сложный этиловый эфир 2-(6-амино-пиридин-3-ил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0146),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(3-фтор-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0147),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[6-(3-фенил-уреидо)-пиридин-3-ил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0148),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-фтор-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0149),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3,4-дифтор-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0150),
1-(4-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0152),
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин(MTR-0153),
4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0154),
4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенол (MTR-0155),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{6-[3-(4-фтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0156),
сложный этиловый эфир 2-{6-[3-(3,4-дифтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0157),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{6-[3-(3-фтор-фенил)-уреидо]-пиридин-3-ил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0158),
1-этил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0159),
4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-1Н-индазол (MTR-0160),
4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил-метил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фениламин (MTR-0161),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину (MTR-0162),
4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензолсульфонамид (MTR-0163),
1-(3-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0164),
1-(3,4-дифтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0165),
[2-(4-амино-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-метанол (MTR-0166),
1-(4-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевину (MTR-0167),
1-(3-фтор-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевину (MTR-0168),
1-{4-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0169),
4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-1Н-индазол (MTR-0170),
4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фениламин (MTR-0171),
1-{4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0172),
1-{4-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0173),
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-1Н-индазол (MTR-0174),
4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0175),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину (MTR-0176),
1-(3,4-дифтор-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0177),
1-(4-фтор-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0178),
3-[5-этокси-4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-илметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенол (MTR-0180),
сложный этиловый эфир 2-(4-амино-фенил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0181),
сложный этиловый эфир 5-метокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0182),
5-метокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновую кислоту (MTR-0183),
1-{4-[5-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0184),
1-{4-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-карбонил)-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0185),
1-{4-[5-этокси-4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину (MTR-0186),
сложный метиловый эфир [2-(4-амино-фенил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил]-уксусной кислоты (MTR-0187),
сложный метиловый эфир {5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил}-уксусной кислоты (MTR-0188),
{5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил}-уксусную кислоту (MTR-0189),
2-{5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-фенил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-ил}-ацетамид (MTR-0192),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиперидин-1-илметил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину (MTR-0193),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-метил-мочевину (MTR-0195),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-морфолин-4-ил-мочевину (MTR-0196),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0197),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-мочевину (MTR-0198),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-мочевину (MTR-0199),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-тиазол-2-ил-мочевину (MTR-0200),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-мочевину (MTR-0201),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-метил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0202),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[(морфолин-4-карбонил)-амино]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0203),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-диметиламино-пропил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0204),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-3-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0205),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0206),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-мочевину (MTR-0207),
1-(3-диметиламино-пропил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0208),
1-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0209),
1-метил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0210),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевину (MTR-0211),
сложный этиловый эфир 4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойной кислоты (MTR-0212),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0213),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевину (MTR-0214),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0215),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевину (MTR-0216),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(2-морфолин-4-ил-этил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0217),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(2-фениламино-1Н-бензоимидазол-5-ил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0218),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-морфолин-4-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0219),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-тиазол-2-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0220),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0221),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0222),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(3-трифторметил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0223),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-морфолин-4-ил-мочевину (MTR-0224),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0225),
1-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0226),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0227),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0228),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-метил-мочевину (MTR-0229),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-2-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0230),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0231),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0232),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0233),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(2-амино-фенил)-тиоуреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0234),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевину (MTR-0235),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-мочевину(MTR-0236),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-мочевину (MTR-0237),
1-{4-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0238),
1-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0239),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевину (MTR-0240),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0241),
1-(3-фтор-4-морфолин-4-ил-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0242),
сложный этиловый эфир 2-[4-(1Н-бензоимидазол-2-иламино)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0243),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0244),
5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-[4-(3-пиридин-3-ил-уреидо)-фенил]-пиримидин-4-карбоновую кислоту (MTR-0245),
1-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0246),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевину (MTR-0247),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевину (MTR-0248),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-тиазол-2-ил-мочевину (MTR-0249),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-ацетиламино-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0250),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(3-карбамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0251),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-(4-{3-[3-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)-фенил]-уреидо}-фенил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0252),
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0253),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-2-ил-мочевину (MTR-0254),
сложный метиловый эфир 2-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-тиофен-3-карбоновой кислоты (MTR-0255),
1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0256),
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0257),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3,4-диметокси-фенил)-мочевину (MTR-0258),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-морфолин-4-ил-этил)-мочевину (MTR-259),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-пента-2,4-диенил]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-мочевину (MTR-0260),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-морфолин-4-ил-фенил)-мочевину (MTR-0261),
1 -[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевину (MTR-0262),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевину (MTR-0263),
сложный этиловый эфир 4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойной кислоты (MTR-0264),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-мочевину (MTR-0265),
1-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0266),
4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0267),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]-мочевину(MTR-0268),
N-(3-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-2,2,2-трифтор-ацетамид (MTR-0269),
N-(3-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0270),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-мочевину (MTR-0271),
сложный фениловый эфир [4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0272),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(4-сульфамоил-фенил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0273),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0274),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0275),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0276),
сложный этиловый эфир 2-(4-{3-[4-(2-диметиламино-этилкарбамоил)-фенил]-уреидо}-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0277),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0278),
сложный фениловый эфир {4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-карбаминовой кислоты (MTR-0279),
1-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0280),
сложный фениловый эфир [4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0281),
4-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0282),
4-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0283),
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-нитро-фениламин (MTR-0284),
1-(2-амино-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевину (MTR-0285),
[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0286),
1-(2-амино-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевину (MTR-0287),
4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0288),
(1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амин (MTR-0289),
сложный фениловый эфир [4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0290),
1-(6-бромо-пиридин-3-ил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0291),
1-(2-амино-фенил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиомочевину (MTR-0292),
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-тиоуреидо}-бензойную кислоту (MTR-0293),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0294),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(2-метоксикарбонил-тиофен-3-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0296),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(1Н-индазол-4-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0297),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метил-1Н-бензотриазол-5-ил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0298),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0299),
сложный этиловый эфир 2-(4-амино-3-фтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0300),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-феноксикарбониламино-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0301),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(3-фтор-4-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0302),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-тиомочевину (MTR-0303),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-тиомочевину (MTR-0304),
(1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амин (MTR-0305),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изопропил-мочевину (MTR-0306),
[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовую кислоту (MTR-0307),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевину (MTR-0308),
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-бензол-1,2-диамин (MTR-0309),
(1Н-бензоимидазол-2-ил)-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амин (MTR-0310),
5-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1Н-бензоимидазол-2-иламин (MTR-0311),
1-[4-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0312),
3-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0313),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-тиазол-2-ил-мочевину (MTR-0314),
1-(3,4-диметокси-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0315),
4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойную кислоту (MTR-0316),
1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0317),
1-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0318),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-тиомочевину (MTR-0319),
сложный этиловый эфир 2-(4-амино-2-фтор-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0320),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-4-феноксикарбониламино-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0321),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(2-фтор-4-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0322),
4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0323),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-тиоморфолин-4-ил-фенил)-мочевину (MTR-0324),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0325),
4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0326),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-2-фтор-фениламино-мочевину (MTR-0327),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(5-морфолин-4-ил-пиридин-2-ил)-мочевину (MTR-0328),
1-(4-амино-фенил)-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0329),
1-трет-бутил-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0330),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-амино-мочевину (MTR-0331),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фениламин (MTR-0332),
1-трет-бутиламино-3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0333),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-ил]-мочевину (MTR-0334),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-тиомочевину (MTR-0335),
[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0336),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0337),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[6-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-мочевину (MTR-0338),
1-изопропил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0339),
1-(6-бромо-пиридин-3-ил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0340),
1-изопропил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0341),
1-трет-бутил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0342),
1-[4-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0343),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-3-фтор-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0344),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-2-фтор-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0345),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(1Н-индазол-4-ил)-мочевину (MTR-0346),
N-(4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0347),
1,3-бис-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0349),
1-(4-амино-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0350),
4-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензойную кислоту (MTR-0351),
1-(6-бромо-пиридин-3-ил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0352),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-мочевину (MTR-0353),
сложный фениловый эфир [4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0354),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0355),
[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-мочевину (MTR-0356),
4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фениламин (MTR-0357),
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0358),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0359),
4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0360),
сложный этиловый эфир 2-[4-(3-бензо[1,3]диоксол-5-ил-уреидо)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0361),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-этоксикарбонил-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0362),
сложный этиловый эфир 2-(4-{3-[4-(2-диметиламино-этокси)-фенил]-уреидо}-фенил)-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0363),
4-(3-{4-[5-этокси-4-(морфолин-4-карбонил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]-фенил}-уреидо)-бензамид (MTR-0364),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метансульфонил-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0365),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-[4-(3-изопропил-уреидо)-фенил]-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0366),
сложный этиловый эфир 2-[4-(3-трет-бутил-уреидо)-фенил]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0367),
N-(4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0368),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-{4-[3-(4-метансульфониламино-фенил)-уреидо]-фенил}-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0369),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(4-ацетиламино-фенил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0370),
N-(4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0371),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-мочевину (MTR-0372),
6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-2′-иламин (MTR-0373),
1,3-бис-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0374),
3-фтор-4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0375),
N-(4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0376),
N-(3-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0377),
1-[3-фтор-4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0378),
N-(4-{3-[3-фтор-4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0379),
N-(4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0380),
1-[4-(5-метансульфонил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0381),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевину (MTR-0382),
2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0383),
3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламина (MTR-0384),
4-{3-[2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0385),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-2-ил-мочевину (MTR-0386),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-метансульфонил-фенил)-мочевину (MTR-0387),
[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0388),
1-(6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-2′-ил)-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0389),
сложный фениловый эфир [4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0390),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0391),
4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0392),
N-(4-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0394),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-5-ил)-мочевину (MTR-0395),
4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0396),
сложный фениловый эфир [4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-карбаминовой кислоты (MTR-0397),
1-[4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0398),
1-[4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину (MTR-0399),
4-{3-[4-(5-этокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0400),
1-[4-(5-метансульфинил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0401),
сложный этиловый эфир 2′-амино-5-этокси-6-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-4-карбоновой кислоты (MTR-0402),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2′-{3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-уреидо}-[2,5′]бипиримидинил-4-карбоновой кислоты (MTR-0403),
1-(4-метансульфонил-фенил)-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0404),
1-[2-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0405),
1-[3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0406),
4-{3-[3-фтор-4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0407),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-тиомочевину (MTR-0408),
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0409),
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-2-фтор-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0410),
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0411),
4-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-3-фтор-фенил]-уреидо}-бензолсульфонамид (MTR-0412),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0413),
N-(5-{3-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид (MTR-0415),
сложный этиловый эфир 2′-[3-(4-карбамоил-фенил)-уреидо]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-4-карбоновой кислоты (MTR-0417),
сложный этиловый эфир 2′-[3-(4-ацетиламино-фенил)-уреидо]-5-этокси-6-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-4-карбоновой кислоты (MTR-0418),
сложный этиловый эфир 5-этокси-2-(4-{3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0419),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0420),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевину (MTR-0421),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевину (MTR-0422),
сложный этиловый эфир 5-этокси-6-морфолин-4-ил-2-{4-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-уреидо]-фенил}-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0423),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(4-метансульфонил-фенил)-мочевину (MTR-0424),
5-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-1,3-дигидро-бензоимидазол-2-он (MTR-0425),
N-(3-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-ацетамид (MTR-0426),
N-(3-диметиламино-пропил)-4-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-бензамид (MTR-0427),
5-метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-2′-иламин(MTR-0428),
4-[3-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-2′-ил)-уреидо]-бензамид (MTR-0429),
1-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину MTR-0430),
5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-2′-иламин (MTR-0431),
4-[3-(6-хлор-5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-2′-ил)-уреидо]-бензолсульфонамид (MTR-0432),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевину (MTR-0433),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевину (MTR-0435),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(4-диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-мочевину (MTR-0436),
4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0437),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину (MTR-0438),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-тиомочевину (MTR-0440),
N-(5-{3-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид (MTR-0442),
сложный этиловый эфир 2-{4-[3-(6-ацетиламино-пиридин-3-ил)-уреидо]-фенил}-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-4-карбоновой кислоты (MTR-0443),
N-[3-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид (MTR-0444),
N-[3-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-2,4-дифтор-бензолсульфонамид (MTR-0445),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0446),
1-[4-(5-этокси-4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0447),
4-(5-метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин-(МТР-0448),
N-(4-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0449),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевину (MTR-0450),
1-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-[2,5′]бипиримидинил-2′-ил)-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0451),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевину (MTR-0452),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0453),
1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-3-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-мочевину (MTR-0454),
1-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0455),
4-(3-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-уреидо)-бензамид (MTR-0456),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0457),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-(2-оксо-2,3-дигидро-бензоксазол-6-ил)-мочевину (MTR-0459),
4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0460),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевину (MTR-0461),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0462),
N-(4-{3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-фенил)-метансульфонамид (MTR-0463),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0464),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину (MTR-0465),
4-(5-метилсульфанил-2,6-ди-пиридин-3-ил-пиримидин-4-ил)-морфолин (MTR-0466),
N-[3-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид (MTR-0467),
1-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-фенил-тиомочевину (MTR-0468),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0469),
1-(4-метансульфонил-фенил)-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0470),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-мочевину (MTR-0471),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0472),
1-[4-(5-метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-мочевину (MTR-0473),
1-[4-(5-метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0474),
1-[4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0476),
1-этил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0477),
1-метил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0478),
1-изопропил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0479),
1-[4-(5-метокси-4-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0480),
1-{4-[4-морфолин-4-ил-5-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пиримидин-2-ил]-фенил}-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0481),
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0482),
4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-(4-аминофенил-пиримидин-2-ил)-фениламин (MTR-0483),
1-[4-(4-хлор-5-метилсульфанил-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевину (MTR-0484),
1-изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0485),
N-(5-{3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-уреидо}-пиридин-2-ил)-ацетамид (MTR-0486),
1-[4-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-фенил]-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0487),
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0488),
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0489),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0490),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0491),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0492),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0493),
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0494),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0495),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0496),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0497),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-4-ил-мочевину (MTR-0498),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-пиридин-3-ил-мочевину (MTR-0499),
1-[4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0500),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0501),
1-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0502),
1-[4-(4-хлор-5-метокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевину (MTR-0503),
1-изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0504),
1-[4-(4-хлор-5-этокси-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевину (MTR-0505),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-4-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевину (MTR-0506),
1-изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0507),
1-[4-(5-этокси-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-3-изоксазол-3-ил-мочевину (MTR-0508),
1-изоксазол-3-ил-3-[4-(5-метилсульфанил-4-морфолин-4-ил-6-пиридин-3-ил-пиримидин-2-ил)-фенил]-мочевину (MTR-0509),
или их фармацевтически приемлемые соли.
8. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с киназой mTOR и/или киназой PI3K, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
9. Применение композиции по п.8 для лечения заболеваний, связанных с киназой mTOR и/или киназой PI3K, у нуждающегося в этом пациента.
10. Применение по п.9, в котором заболевание, связанное с киназой mTOR/киназой PI3K, выбрано из группы заболеваний, включающей рак, иммунные нарушения, сердечно-сосудистого заболевания, вирусные инфекции, воспаления, нарушения обмена веществ/эндокринной функции и неврологические нарушения.
11. Применение по п.10, в котором рак представляет собой рак, зависимый от рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), или рак, который устойчив к препарату, направленному на EGFR.
12. Способ получения пиримидиновых соединений формулы (I) по любому из пп.1-7, включающий реакцию соединения формулы
где Hal представляет собой галоген, a Z, R2 и Y такие, как определено в п.1, с амином формулы HW, в случае, когда W представляет собой морфолиновый цикл, или с пиридинборной кислотой или сложным эфиром пиридинборной кислоты в присутствии инертного растворителя и основания с образованием соединения формулы
где W такое, как определено в п.1, и проведение его связывания в условиях реакции Сузуки с производным борной кислоты состава R1B(OH)2 или ее сложным эфиром, где R1 такое, как определено в п.1, с образованием соединения формулы (I).
| Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
| US7423148 B2,09.09.2008 & ЕА13811В1 | |||
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| US4565864 A, 21.01.1986 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНОПИРИМИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ | 2007 |
|
RU2440349C2 |
| Прибор для промывания газов | 1922 |
|
SU20A1 |
| WO200605915 A1,19.01.2006 | |||
| WO2006005918 A1,19.01.2006 | |||
| WO2004048365 A1,10.06.2004 | |||
| 0 |
|
RU2232161C | |
