2-ЦИАНОПИРИМИДИН-4-ИЛКАРБАМАТ, ИЛИ ПРОИЗВОДНОЕ МОЧЕВИНЫ, ИЛИ ЕГО СОЛЬ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D239/28 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/12 C07D413/12 A61K31/421 A61K31/505 A61P19/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к 2-цианопиримидин-4-илкарбамату, или к производным мочевины, или к его соли и содержащей их фармацевтической композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что катепсины представляют собой лизосомальные протеазы, относящиеся к семейству папаиноподобных цистеиновых протеаз, включающему в себя катепсин В, С, F, Н, L, О, S, V, X, W и т.д. Среди них катепсин К представляет собой протеазу, обладающую выраженной коллагеназной активностью, и играет важную роль в костной резорбции. Катепсин К преимущественно экспрессируется в остеокластах, тогда как в других тканях или клетках уровень его экспрессии очень низок. В случае остеокластов катепсин К экспрессируется приблизительно в 100 или более раз выше по сравнению с другими катепсинами L или S.

Понижающая регуляция катепсина К осуществляется эстрогеном, а повышающая регуляция - лигандом рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL), фактором роста нервов (TNF), витамином D, паратиреоидным гормоном (ПТГ), интерлейкином и тому подобными веществами. Катепсин К расщепляет коллаген I типа, составляющий органический костный матрикс. Кроме коллагена, катепсин K также расщепляет ряд других белков в кости или хряще, таких как остеонектин, аггрекан, инсулиноподобный фактор роста (IGF)-1 и прочие, и таким образом, разработка селективных ингибиторов катепсина К может быть полезной для применения в качестве терапевтических агентов для лечения остеопороза (A.G. Costa, N.E. Cusano, B.C. Silva, S. Cremers. and J.P. Bilezikian, Cathepsin K: its skeletal actions and role as a therapeutic target in osteoporosis. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 447-456 (2011)). Например, в международных публикациях №№ WO 03/075836, WO 04/076455 и тому подобных раскрыты ингибиторы катепсина К, полезные для лечения, например, остеопороза.

ПОДРОБНОЕ РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Авторами настоящего изобретения обнаружено, что 2-цианопиримидин-4-илкарбамат, или производное мочевины, или фармацевтически приемлемая соль обладают селективной ингибирующей активностью против катепсина K, и таким образом, их можно успешно применять для профилактики или лечения остеопороза.

Таким образом, объектом данного изобретения является разработка 2-цианопиримидин-4-илкарбамата, или производного мочевины, или его фармацевтически приемлемой соли, способа их получения и содержащей их фармацевтической композиции.

Другим объектом данного изобретения является разработка реагента для ингибирования катепсина К, содержащего 2-цианопиримидин-4-илкарбамат, или производное мочевины, или его фармацевтически приемлемую соль.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

Согласно аспекту данного изобретения предложен 2-цианопиримидин-4-илкарбамат, или производное мочевины, или его фармацевтически приемлемая соль.

Согласно другому аспекту данного изобретения предложен способ получения указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно еще одному другому аспекту данного изобретения предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза, содержащая указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Согласно еще одному другому аспекту данного изобретения предложен реагент для ингибирования катепсина К, содержащий указанное соединение или его соль.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно данному изобретению было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению, т.е. 2-цианопиримидин-4-илкарбамат, или производное мочевины, или его фармацевтически приемлемая соль, обладают селективной ингибирующей активностью в отношении катепсина K. Таким образом, соединение данного изобретения, т.е. 2-цианопиримидин-4-илкарбамат, или производное мочевины, или его фармацевтически приемлемую соль, можно успешно применять для профилактики или лечения остеопороза.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение предлагает соединение по формуле 1 или его фармацевтически приемлемую соль:

<Формула 1>

в которой

А представляет собой химическую связь, -СН₂-, -О- или -С(СН₃)₂-,

L представляет собой -(CH₂)_m-O-, -(CH₂)_n-NH-, -CH(CH₃)-NH- или -N(CH₃)-,

m равно 1 или 2,

n равно 0, 1 или 2,

Ar представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, феноксифенила, пиридинилфенила, индазолилфенила, морфолинилфенила, пиперазинилфенила, пиперидинилфенила, пиразолилфенила, бензилфенила, фениламинофенила, дифенила, пиперазинилдифенила, морфолинилдифенила, нафтила, бензодиоксолила, фуранила, индазолила, хиноксалинила и инданила, и

ароматическое кольцо выборочно замещено заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, трифторметила, C₁~C₄ алкила, С₃~С₆ циклоалкила, C₁~C₄ алкокси, гидрокси-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкокси-С₁~С₄ алкила, гидроксикарбонил-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкоксикарбонил-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкокси-С₁~С₄ алкокси-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкилкарбониламино-С₁~С₄ алкила, амино-С₁~С₄ алкокси, моно- или ди-С₁~С₄ алкиламино-С₁~С₄ алкокси, аминосульфонила, C₁~C₄ алкил-сульфонила, трифторметилсульфонила, С₃~С₆ циклоалкиламиносульфонила, моно- или ди-С₁~С₄ алкиламино, C₁~C₄ алкилкарбониламино, метансульфониламино, C₁~C₄ алкилкарбонила, гидроксикарбонила, моно- или ди-C₁~С₄ алкиламинокарбонила, оксоланил-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, ди-С₁~С₄ алкиламино-С₁~С₄ алкиламинокарбонила, имидазолил-С₁~С₄ алкиламинокарбонила, C₁~C₄ алкокси-С₁~С₄ алкиламинокарбонила, С₃~С₆ циклоалкиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила, триазолил-С₁~С₄ алкиламинокарбонила, C₁~C₄ алкоксикарбонил-С₂~С₄ алкинила, гидроксикарбонил-С₂~С₄ алкинила, гидрокси-С₁~С₄ алкилфенил-С₂~С₄ алкинила и C₁~C₄ алкокси-C₁~C₄ алкил-феноксиметила.

Предпочтительно в соединении или в его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с данным изобретением, ароматическое кольцо в выборочно замещено заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, трифторметила, C₁~C₄ алкила, С₃~С₆ циклоалкила, C₁~C₄ алкокси, гидроксиметила, метоксиметила, гидроксикарбонилметила, гидроксикарбонилэтила, метоксикарбонилметила, метоксиэтоксиметила, ацетиламинометила, аминоэтокси, метиламиноэтокси, диметиламиноэтокси, аминосульфонила, метансульфонила, трифторметилсульфонила, циклопропиламиносульфонила, моно- или ди-C₁~С₄ алкиламино, ацетиламино, метансульфониламино, ацетила, гидроксикарбонила, диметиламинокарбонила, оксоланилметиламинокарбонила, диметиламиноэтиламинокарбонила, имидазолилэтиламинокарбонила, метоксиэтиламинокарбонила, циклопропиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила, триазолилэтиламинокарбонила, метоксикарбонилбутинила, гидроксикарбонилбутинила, гидроксиметилфенилэтинила и метоксиэтилфеноксиметила. Более предпочтительно ароматическое кольцо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁~C₄ алкила и ацетила.

Более предпочтительно в соединении или в его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с данным изобретением А представляет собой -СН₂-, L представляет собой -(CH₂)_n-NH-, n равно 0, Ar представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из дифенила, пиперазинил-дифенила и морфолинил-дифенила, и ароматическое кольцо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁~C₄ алкила и ацетила.

Особенно предпочтительно в соединении или в его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с данным изобретением А представляет собой -СН₂-, L представляет собой -(CH₂)_n-NH-, n равно 0, Ar представляет собой пиперазинил-дифенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и C₁~C₄ алкила.

В соединении в соответствии с данным изобретением предпочтительные соединения или их фармацевтически приемлемые соли включают следующие соединения:

бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

4-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

3-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

фенетил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

3-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

3-метоксибензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

3-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

3-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

3-цианобензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

4-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

3-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

3-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

3-(трифторметил)бензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

3-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

3-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

2-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

2-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

2-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

2-(трифторметил)бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

2-метоксибензил 1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

4-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

4-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

4-(трифторметил)бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

4-метоксибензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

нафталин-1-илметил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

4-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

2-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат;

(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-3-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

4-(6-фторпиридин-3-ил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

3-(6-фторпиридин-3-ил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(орто-толуил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(мета-толуил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(пара-толуил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-фторбензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-фенилмочевина;

1-бензил-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевина;

1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-феноксифенил)мочевина;

4-(2-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)уреидо)этил)бензолсульфонамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метилбензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метилбензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метилбензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,4-диметоксибензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(1-фенилэтил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(фуран-3-илметил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-фторбензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-1-илметил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-(трифторметил)бензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-(трифторметил)бензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(трифторметил)бензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,4-диметилфенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,5-диметилфенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,3-диметилфенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(5-фтор-2-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метоксибензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метоксибензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метоксибензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-гидроксифенил)мочевина;

4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)уреидо)бензолсульфонамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-гидроксифенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-1-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-2-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(хиноксалин-6-ил)мочевина;

1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метоксифенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метоксифенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метоксифенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевина;

1-(4-(2-цианопиримидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-фенилмочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевина;

1-бензил-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)бензил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-5-метилфенил)мочевина;

1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина;

2-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-4-(трифторметил)бензойная кислота;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(4-бензилфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(фениламино)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-гидроксифенил)мочевина;

1-(2,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-1-метил-1-фенилмочевина;

3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-метил мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(метоксиметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(3-бромфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(4-бромфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-([1,1'-дифенил]-3-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)мочевина;

1-([1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиридин-4-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-этинил-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиридин-3-ил)фенил)мочевина;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамид;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N,N-диметил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

3-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пропановая кислота;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевина;

1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(4-бром-2-фторфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)бензойная кислота;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йод-3-(трифторметил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3-фтор-4-йодфенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-морфолинофенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина;

1-(4-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклстексил)-3-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)фенил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-метоксиэтил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

1-(3'-хлор-4'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((4-(2-метоксиэтил)фенокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(4'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

метил 2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетат;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-этилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусная кислота;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислота;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамид;

N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-3'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамид;

метил 5-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пент-4-иноат;

1-(2,2'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)-4-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2,3'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-((4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)мочевина;

5-(4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)фенил)пент-4-иновая кислота;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)фенил)мочевина;

N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

1-(4'-(2-аминоэтокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина; и

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(метиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина.

В соединении в соответствии с данным изобретением более предпочтительные соединения или их фармацевтически приемлемые соли включают следующие соединения:

1-([1,1'-дифенил]-3-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)мочевина;

1-([1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-этинил-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамид;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N,N-диметил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

3-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пропановая кислота;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-метоксиэтил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

1-(3'-хлор-4'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((4-(2-метоксиэтил)фенокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(4'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

метил 2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетат;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-этилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусная кислота;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)-[1,1'-Дифенил]-4-ил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислота;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамид;

N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-3'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамид;

метил 5-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пент-4-иноат;

1-(2,2'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)-4-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2,3'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамид;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-((4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)мочевина;

N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид;

1-(4'-(2-аминоэтокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина; и

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(метиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина.

В соединении в соответствии с данным изобретением еще более предпочтительные соединения или их фармацевтически приемлемые соли включают следующие соединения:

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(4'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-этилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина; и

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина.

В соединении в соответствии с данным изобретением особенно предпочтительные соединения или их фармацевтически приемлемые соли включают следующие соединения:

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина.

Соединение по формуле 1, согласно данному изобретению, может быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Соль может представлять собой форму обычной кислотно-аддитивной соли, включающую, например, соли, полученные из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; и соли, полученные из органической кислоты, такой как лимонная кислота, уксусная кислота, молочная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Соль также может быть в форме обычной соли металла, которая включает, например, соли, полученные из щелочного металла, такого как литий, натрий или калий; или щелочноземельного металла, такого как кальций или магний. Форма соли металла также включает соль хрома. Кроме того, соль может представлять собой соль, полученную из органического лиганда, например, соль четвертичного аммония; соль амина, например соль дициклогексиламина или соль N-метил-D-глюкамина; или соль аминокислоты, образованную от аргинина, лизина и т.д.

Данное изобретение также предлагает способ получения соединения по формуле 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Например, соединение по формуле 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно получить в соответствии со следующей схемой реакции 1.

<Схема реакции 1>

В схеме реакции 1 A, L и Ar являются такими же, как определено выше.

В схеме реакции 1 исходные вещества 2,4-дихлорпиримидин и этилацетоацетат имеются в продаже. Реакцию взаимодействия между 2,4-дихлорпиримидином и этилацетоацетатом для получения соединения по формуле 2 можно проводить в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Эту реакцию можно также проводить в присутствии одного или нескольких растворителей, выбранных из группы, состоящей из тетрагидрофурана и толуола. Реакцию можно проводить, например, при температуре образования флегмы используемого растворителя, но не ограниченной ею.

Соединение по формуле 2 может вступить в реакцию взаимодействия с соединением по формуле 3 с получением соединения по формуле 4. Реакцию взаимодействия между соединением по формуле 2 и соединением по формуле 3 можно проводить в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Эту реакцию можно также проводить в присутствии одного или нескольких растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, тетрагидрофурана и толуола. Эту реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 50°С до 70°С.

Соединение по формуле 4 можно подвергать гидролизу, а затем подвергать реакции взаимодействия с соединением по формуле 5 с получением соединения по формуле 6. Гидролиз можно проводить путем реакции взаимодействия соединения по формуле 4 с гидроксидом натрия, гидроксидом калия и т.п. Гидролиз можно также проводить в смеси спирта (такого как 2-пропанол) и воды. Реакцию взаимодействия между продуктом гидролиза и соединением по формуле 5 можно проводить в присутствии основания, такого как дифенилфосфоразидат (DPPA) и триэтиламин. Эту реакцию можно проводить в растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 80°С до 130°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 100°С до 120°С.

Соединение по формуле 6 можно подвергать реакции взаимодействия с цианидом щелочного металла, таким как цианид натрия, с получением соединения по формуле 1. Эту реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Эту реакцию можно также проводить в растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре в диапазоне от 50°С до 150°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 50°С до 100°С.

При необходимости по схеме реакции 1 можно дополнительно проводить реакцию Сузуки, реакцию Соногаширы, реакцию амидного сочетания и/или реакцию Мицунобу.

В дополнение к этому соединение по формуле 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно получить в соответствии со следующей схемой реакции 2.

<Схема реакции 2>

В схеме реакции 2 A, L и Ar являются такими, как определено выше, а Bn представляет собой бензил.

Соединение по формуле 4 может быть получено таким же способом, как в схеме реакции 1.

Соединение по формуле 4 можно подвергать гидролизу, а затем провести реакцию взаимодействия с фенилметанолом и дифенилфосфоразидатом для получения соединения по формуле 7. Гидролиз можно проводить путем реакции взаимодействия соединения по формуле 4 с гидроксидом натрия, гидроксидом калия и т.п. Гидролиз можно также проводить в смеси спирта (такого как 2-пропанол) и воды. Реакцию взаимодействия между продуктом гидролиза и дифенилфосфоразидатом можно проводить в присутствии основания, такого как дифенилфосфоразидат (DPPA) и триэтиламин. Эту реакцию можно проводить в растворителе, таком как толуол, при температуре в диапазоне от 80°С до 130°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 100°С до 120°С.

Соединение по формуле 7 можно подвергать взаимодействию с бромистоводородной кислотой с получением соединения по формуле 8. Эту реакцию можно проводить в растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в диапазоне от 0°С до 80°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°С до 50°С.

Соединение по формуле 8 можно подвергать взаимодействию с цианидом щелочного металла, таким как цианид натрия, с получением соединения по формуле 9. Эту реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Эту реакцию можно также проводить в растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре в диапазоне от 50°С до 150°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 50°С до 100°С.

Соединение по формуле 9 можно подвергать взаимодействию с соединением по формуле 10 для получения соединения по формуле 1. Реакцию взаимодействия между соединением по формуле 9 и соединением по формуле 10 можно проводить в растворителе, таком как пиридин, дихлорметан и т.п., при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°С до 50°С.

При необходимости по схеме реакции 2 можно дополнительно проводить реакцию Сузуки, реакцию Соногаширы, реакцию амидного сочетания и/или реакцию Мицунобу.

Данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения остеопороза, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по формуле 1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента. Терапевтически эффективное количество относится к количеству, достаточному для осуществления профилактики или лечения остеопороза. Например, терапевтически эффективное количество может составлять от около 1 мг/кг до около 300 мг/кг в сутки. Вместе с тем, терапевтически эффективное количество может быть изменено в соответствии с возрастом, массой тела, восприимчивостью, симптомами пациента или активностью соединения.

Фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, такой как разбавители, разрыхлители, подсластители, смазывающие вещества или вкусо-ароматические добавки, обычно используемые в данной области. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме, предназначенной для приема внутрь, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии или сиропы; или в лекарственной форме для парентерального применения, такого, как инъекции, в соответствии с обычными способами. Дозированная форма может представлять собой различные формы, например, дозированные формы для однократного или для многократного применения.

Фармацевтическая композиция, согласно данному изобретению, может содержать, например, разбавитель (например, лактозу, кукурузный крахмал и т.д.); смазывающее вещество (например, стеарат магния и т.д.); эмульгирующий агент; суспендирующий агент; стабилизатор; и/или изотонический агент. При необходимости композиция дополнительно содержит подсластители и/или вкусо-ароматические добавки.

Композицию, согласно данному изобретению, можно применять внутрь или парентерально, в том числе путем внутривенного, интраперитонеального (внутрибрюшинного), подкожного, ректального и местного применения. Таким образом, композицию, согласно данному изобретению, можно включать в различные формы, такие как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В случае таблеток для приема внутрь обычно используют такие носители, как лактоза, кукурузный крахмал, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул для приема внутрь в качестве разбавителя можно использовать лактозу и/или высушенный кукурузный крахмал. Если для приема внутрь требуется водная суспензия, активный ингредиент можно объединять с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. При необходимости можно использовать некоторые подсластители и/или вкусо-ароматические добавки. Для внутримышечного, интраперитонеального, подкожного и внутривенного введения обычно готовят стерильные растворы активного ингредиента; при этом необходимо соответствующим образом регулировать рН этих растворов и забуферивать их. При внутривенном введении необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ для придания препарату изотоничности. Композиция, согласно данному изобретению, может иметь форму водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемые носители, например физиологический раствор, уровень рН которого составляет 7,4. Эти растворы можно вводить в кровоток пациента внутримышечно путем локальной болюсной инъекции.

Соединение по формуле 1 или его соль можно также применять в качестве реагента для ингибирования активности катепсина K. Таким образом, данное изобретение также предлагает реагент для ингибирования катепсина K, содержащий указанное соединение по формуле 1 или его соль.

Приведенные ниже примеры и экспериментальные примеры приведены только в целях иллюстрации и не имеют в виду ограничение объема изобретения.

Анализы соединений, полученных в приведенных ниже примерах, проводили, как описано ниже: Анализ спектра ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили на спектрометре Bruker 400 МГц и результаты анализа химических сдвигов выражены в мкг/г (ppm). Анализ методом жидкостной хроматографии с масс-спектроскопией (ЖХ-МС) проводили с помощью системы Shimadzu 2020. Колоночную хроматографию проводили с помощью системы CombiFlash Rf. Исходные материалы в каждом примере представляют собой известные соединения, которые были синтезированы в соответствии с литературными данными или получены от компаний Sigma-Aldrich, Alfa Aesar или TCI.

Пример 1: бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Стадия 1: этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат

NaH (4,04 г, 100,68 ммоль) добавляли ктетрагидрофурану ЛТФ, 200 мл), а затем перемешивали при 0°С. После этого к смеси добавляли по каплям этилацетоацетат (13,1 г, 100,68 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному в результате остатку добавляли 2,4-дихлорпиримидин (10 г, 67,12 ммоль) и толуол (200 мл) при перемешивании. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником около 12 часов. Реакционную смесь два раза экстрагировали этилацетатом и солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД) с получением 5,28 г указанного в заголовке соединения (выход: 39%). [М+1]⁺=200,45

Стадия 2: этил 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентанкарбоксилат

Этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат (4,9 г, 24,4 ммоль), полученный на стадии 1, добавляли к диметилформамиду (500 мл), и полученную в результате смесь охлаждали до температуры ниже 0°С. Поддерживая температуру ниже 0°С, к смеси добавляли 60% NaH (2,149 г, 53,7 ммоль) и 1,4-дибромбутан (3,21 мл, 26,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД (100% гексан - 8:2 = гексан : этилацетат) с получением 4,3 г указанного в заголовке соединения (выход: 70%). [М+1]⁺=255.

Стадия 3: 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентанкарбоновая кислота

Этил 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентанкарбоксилат (1,24 г, 4,87 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 2-пропаноле (25 мл), а затем добавляли 1 М раствор NaOH (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 100 минут, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток добавляли к 10% раствору лимонной кислоты (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток использовали в следующей реакции без очистки.

Стадия 4: бензил-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентанкарбоновую кислоту (0,85 г, 3,75 ммоль), полученную на стадии 3, фенилметанол (2,48 г, 22,5 ммоль) и триэтиламин (0,862 г, 1,18 ммоль) последовательно добавляли к толуолу (37,5 мл), после чего к смеси медленно добавляли дифенилфосфоразидат (1,39 д, 4,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли к ней ледяную воду для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 0,56 г указанного в заголовке соединения (выход: 45%).

Стадия 5: бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Бензил (1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат (117 мг, 0,354 ммоль), полученный на стадии 4, и NaCN (27 мг, 0,531 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). К полученному в результате раствору добавляли DABCO (8 мг, 0,071 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 50°С около 12 часов. Добавляли воду для гашения реакции, а затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 N раствором NaOH и соляным раствором, высушивали на безводном Na₂SO₄ для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении с получением 86,58 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 76%).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,70 (s, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,35 (s, 5Н), 5,25 (s, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 2,38-2,30 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

Масс-спектрометрия с низкой разрешающей способностью (МСНР) (ионизация электрораспылением (ИЭР)): m/z = 323 [М+Н]+

Соединения примеров 2-9 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 1, с использованием соответствующего замещенного спирта или замещенных производных фенола вместо фенилметанола, используемого на стадии 4 примера 1.

Пример 2: 4-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил) карбамат

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,72 (d, 1Н, J=4,4 Гц), 7,54-7,49 (m, 3Н), 7,22 (d, 2Н, J=7,2 Гц), 5,27 (s, 1Н), 4,99 (s, 2Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 98%

МСНР (ИЭР): m/z = 402 [М+Н]+

Пример 3: 3-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил) карбамат

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,49-7,46 (m, 2Н), 7,26-7,25 (m, 2Н), 5,22 (s, 1Н), 4,99 (s, 2Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z = 402 [М+Н]+

Пример 4: фенетил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 6 8,68 (s, 1Н), 7,42 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,31 (m, 2Н), 7,25-7,23 (m, 2Н), 5,12 (s, 1Н), 4,27(t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,95-2,92 (m, 2Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 98%

МСНР (ИЭР): m/z = 337 [М+Н]+

Пример 5: 3-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил) карбамат

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (s, 1Н), 7,52 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 7,14-7,12 (m, 3Н), 5,25 (s, 1Н), 4,99 (s, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 4H)

Чистота методом ВЭЖХ = 98%

МСНР (ИЭР): m/z = 337 [М+Н]+

Пример 6: 3-метоксибензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил) циклопентил)карбамат

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (s, 1Н), 7,53 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 6,89-6,84 (m, 3Н), 5,27 (s, 1Н), 4,99 (s, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z = 353 [М+Н]+

Пример 7: 3-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил) карбамат

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (s, 1Н), 7,53 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,32-7,31 (m, 1Н), 7,09-6,98 (m, 3Н), 5,29 (s, 1Н), 5,01 (s, 2Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z = 341 [М+Н]+

Пример 8: 3-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил) карбамат

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (bs, 1Н), 7,52 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (m, 3Н), 7,19 (s, 1Н), 5,28 (s, 1Н), 4,99 (s, 2Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z = 357 [М+Н]+

Пример 9: 3-цианобензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил) карбамат

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (d, J=5 Гц, 1Н), 7,6 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 7,49-7,45 (m, 1Н), 5,32 (s, 1Н), 5,04 (s, 2Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z = 348 [М+Н]+

Пример 10: бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

Стадия 1: этил-2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат

NaH (4,04 г, 100,68 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (ТГФ, 200 мл), а затем перемешивали при 0°С. После этого к смеси добавляли по каплям этилацетоацетат (13,1 г, 100,68 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному в результате остатку добавляли 2,4-дихлорпиримидин (10 г, 67,12 ммоль) и толуол (200 мл) при перемешивании. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником около 12 часов. Реакционную смесь два раза экстрагировали этилацетатом и соляным раствором. Объединенный органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 5,28 г указанного в заголовке соединения (выход: 39%). [М+1]⁺=200,45

Стадия 2: этил 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксилат

Этил-2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат (4,9 г, 24,4 ммоль), полученный на стадии 1, добавляли к диметилформамиду (488 мл), и полученную в результате смесь охлаждали до температуры ниже 0°С. Поддерживая температуру ниже 0°С, к смеси добавляли 60% NaH (2,149 г, 53,7 ммоль) и 1,5-дибромпентан (3,73 мл, 26,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 3,8 г указанного в заголовке соединения (выход: 60%). [М+1]⁺=269.

Стадия 3: 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновая кислота

Этил 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксилат (3,8 г, 14,14 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (70,7 мл), а затем добавляли 1 М раствор NaOH (70,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 100 минут, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток добавляли к 10% раствору лимонной кислоты (15 мл), и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток использовали в следующей реакции без очистки.

Стадия 4: бензил (1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат

1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (3,40 г, 14,14 ммоль), полученную на стадии 3, фенилметанол (9,17 г, 85 ммоль) и триэтиламин (1,860 г, 18,38 ммоль) последовательно добавляли к толуолу (141 мл), после чего к смеси медленно добавляли дифенилфосфоразидат (7,74 д, 31,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли к ней ледяную воду для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения (выход: 74%). [М+1]⁺=345,70.

Стадия 5: бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат

Бензил (1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат (37 мг, 0,108 ммоль), полученный на стадии 4, и NaCN (8 мг, 0,162 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). К полученному в результате раствору добавляли DABCO (2,5 мг, 0,022 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 50°С около 12 часов. Добавляли воду для гашения реакции, а затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 N раствором NaOH и соляным раствором, высушивали на безводном Na₂SO₄ для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД (100% гексан - 6:4 = гексан : этилацетат) с получением 19,6 г указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 54%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,40-7,30 (m, 5Н), 5,20 (s, 1Н), 5,02 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 2,00-1,90 (m, 2Н), 1,75-1,57 (m, 4Н), 1,32-1,24 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 98%

МСНР (ИЭР): m/z = 337 [М+Н]+

Соединения примеров 11-28 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 10, с использованием соответствующего замещенного спирта или замещенных производных фенола вместо фенилметанола, используемого на стадии 4 примера 10.

Пример 11: 4-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

22,69 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 63%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (d, J=3,4 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,21 (bs, 2Н), 5,22 (s, 1Н), 4,97 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z = 416 [М+Н]+

Пример 12: 3-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

20,37 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 46%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (d, J=4 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (m, 2Н), 7,26-7,25 (m, 2Н), 5,22 (s, 1Н), 4,99 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 97%

МСНР (ИЭР): m/z = 416 [М+Н]+

Пример 13: 3-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

19,53 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 53%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,26 (s, 2Н), 7,15-7,14 (m, 2Н), 5,18 (s, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 94%

МСНР (ИЭР): m/z = 351 [М+Н]+

Пример 14: 3-(трифторметил)бензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил) циклогексил)карбамат

18,04 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 42%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (s, 1Н), 7,57-7,56 (m, 2Н), 7,54-2,49 (m, 3Н), 5,22 (s, 1Н), 5,06 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 98%

МСНР (ИЭР): m/z = 405 [М+Н]+

Пример 15: 3-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

9,16 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 26%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (s, 1Н), 7,54 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,36-7,31 (m, 1Н), 7,1-7,09 (m, 1Н), 7,04-7,00 (m, 2Н), 5,22 (s, 1Н), 5,01 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 94%

МСНР (ИЭР): m/z = 355 [М+Н]+

Пример 16: 3-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

23,1 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 59%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (d, J=3,5 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,3 (d, J=4,1 Гц, 3Н), 7,2 (bs, 1Н), 5,22 (s, 1Н), 5,00 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 96%

МСНР (ИЭР): m/z=371 [М+Н]⁺

Пример 17: 2-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

21,28 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 61%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,27-7,2 (m, 4Н), 5,2 (s, 1Н), 5,05 (s, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91 -1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=351 [М+Н]⁺

Пример 18: 2-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

19,29 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 54%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1Н), 7,54 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,36-7,3 (m, 2Н), 7,15 (t, J=7,26 Гц, 1Н), 7,07 (t, J=8,84 Гц, 1Н), 5,19 (s, 1Н), 5,1 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=355 [М+Н]⁺

Пример 19: 2-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

25,77 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 68%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (s, 1Н), 7,58-7,56 (m, 2Н), 7,36-7,34 (m, 2Н), 7,22-7,18 (m, 1Н), 5,25 (s, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 95%

МСНР (ИЭР): m/z=416 [М+Н]⁺

Пример 20: 2-(трифторметил)бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил) циклогексил)карбамат

20,16 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 65%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1Н), 7,68 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,59-7,52 (m, 3Н), 7,44 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 5,23 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91 -1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z = 405 [М+Н]⁺

Пример 21: 2-метоксибензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил) циклогексил)карбамат

17,00 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 62%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,7 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,34-7,29 (m, 2Н), 6,97-6,88 (m, 2Н), 5,18 (s, 1Н), 5,09 (s, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z = 367 [М+Н]⁺

Пример 22: 4-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

19,53 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 74%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,7 (s, 1Н), 7,53 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,21-7,18 (m, 4Н), 5,16 (s, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 2,36 (s, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 96%

МСНР (ИЭР): m/z=351 [М+Н]⁺

Пример 23: 4-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

23,47 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 55%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1Н), 7,53 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,39 - 7,30 (m, 2Н), 7,30 - 7,19 (m, 2Н), 5,20 (s, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91 -1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 98%

МСНР (ИЭР): m/z=371 [М+Н]⁺

Пример 24: 4-(трифторметил)бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил) циклогексил)карбамат

18,60 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 51%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (d, J=3,9 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,45 (bs, 2Н), 5,24 (s, 1Н), 5,08 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=405 [М+Н]⁺

Пример 25: 4-метоксибензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил) циклогексил)карбамат

15,60 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 43%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,7 (bs, 1Н), 7,52 (bs, 1Н), 7,31-7,29 (m, 2Н), 6,91-6,9 (m, 2Н), 5,14 (s, 1Н), 4,95 (s, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=367 [М+Н]⁺

Пример 26: нафталин-1-илметил (1-(2-цианопиримидин-4-ил) циклогексил)карбамат

26,53 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 74%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (bs, 1Н), 8,00 (bs, 1Н), 7,91-7,85 (m, 3Н), 7,91-7,85 (m, 2Н), 7,5 (d, J=41,7 Гц, 5Н), 5,50 (s, 2Н), 5,18 (s, 1Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=387 [М+Н]⁺

Пример 27: 4-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

12,05 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 33%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1Н), 7,53 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,31 (s, 2Н), 7,05 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 5,18 (s, 1Н), 4,98 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=355 [М+Н]⁺

Пример 28: 2-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) карбамат

4,67 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 9%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (s, 1Н), 7,56 (s, 1Н), 7,38 (s, 2Н), 7,34-7,27 (m, 2Н), 5,24 (s, 1Н), 5,14 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 97%

МСНР (ИЭР): m/z=371 [М+Н]⁺

Пример 29: (4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

4-бромбензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат (18,66 мг, 0,047 ммоль), полученный в примере 2, растворяли в смешанном растворителе диметилформамида и воды (1:0,02). К этому раствору последовательно добавляли фосфат калия (29,6 мг, 0,140 ммоль), (4-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту (27,9 мг, 0,140 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (1,343 мг, 0,00465 ммоль); и реакцию проводили при 75°С в течение ночи. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к ней воду и этилацетат для гашения реакции, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией (метиленхлорид/пентанол) и препаративной ВЭЖХ с получением 4,82 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 22%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 5,34 (s, 1Н), 5,11 (s, 2Н), 3,11 (s, 3Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 96%

МСНР (ИЭР): m/z=477 [М+Н]⁺

Пример 30: (4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Указанное в заголовке соединение (2,001 мг) было получено в соответствии с такими же методиками, как в примере 29, с использованием в качестве исходного вещества 3-бромбензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата, полученного в примере 3 (белое твердое вещество, выход: 9%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (s, 1Н), 8,02 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 7,76 (d, J=6,08 Гц, 2Н), 7,59-7,51 (m, 4Н), 7,42 (m, 1Н), 5,31 (s, 1Н), 5,12 (s, 2Н), 3,11 (s, 3Н), 2,29-2,27 (m, 2Н), 2,18-2,17 (m, 2Н), 1,90-1,89 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=477 [М+Н]⁺

Пример 31: (4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Указанное в заголовке соединение (5,58 мг) было получено в соответствии с такими же методиками, как в примере 29, с использованием PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ и (4-морфолинофенил)бороновой кислоты вместо Pd(PPh₃)₄ и (4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты, соответственно (белое твердое вещество, выход: 28%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (bs, 1Н), 7,56-7,52 (m, 5Н), 7,39 (bs, 2Н), 6,99 (d, J=6,96 Гц, 2Н), 5,27 (s, 1Н), 5,07 (s, 2Н), 3,89 (t, J=3,8 Гц, 4Н), 3,22 (t, J=3,8 Гц, 4Н), 2,29-2,27 (m, 2Н), 2,18-2,17 (m, 2Н), 1,90-1,89 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 96%

МСНР (ИЭР): m/z=484 [М+Н]⁺

Пример 32: (4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-3-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Указанное в заголовке соединение (3,99 мг) было получено в соответствии с такими же методиками, как в примере 29, с использованием в качестве исходного вещества 3-бромбензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата и PdCl₃(dppf)-PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ и (4-морфолинофенил)бороновой кислоты вместо Pd(PPh₃)₄ и (4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты, соответственно (коричневое масло, выход: 21%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,75 (s, 1Н), 7,52-7,51 (m, 5Н), 7,4 (s, 1Н), 6,99-6,95 (m, 3Н), 5,36 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,02 (s, 3Н), 3,89 (t, J=3,84 Гц, 4H), 3,22 (t, J=3,86 Гц, 4H), 2,29-2,27 (m, 2H), 2,18-2,17 (m, 2H), 1,90-1,89 (m, 4H)

Чистота методом ВЭЖХ = 95%

МСНР (ИЭР): m/z=484 [М+Н]⁺

Пример 33: 4-(6-фторпиридин-3-ил)бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Указанное в заголовке соединение (6,25 мг) было получено в соответствии с такими же методиками, как в примере 29, с использованием в качестве исходного вещества 4-бромбензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата, полученного в примере 2; и с использованием (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо (4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты (белое твердое вещество, выход: 38%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (m, 1Н), 8,42 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,98 (td, J=2,4 Гц, 4 Гц, 1Н), 7,58-7,54 (m, 3Н), 7,46-7,45 (m, 2Н), 7,02 (dd, J=2,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 5,33 (s, 1Н), 5,10 (s, 2Н), 2,29-2,27 (m, 2Н), 2,18-2,17 (m, 2Н), 1,90-1,89 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=418 [М+Н]⁺

Пример 34: 4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Указанное в заголовке соединение (5,99 мг) было получено в соответствии с такими же методиками, как в примере 29, с использованием в качестве исходного вещества 4-бромбензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата, полученного в примере 2; и с использованием (1-метил-1Н-индазол-6-ил)бороновой кислоты вместо (4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты, (выход: 36%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (m, 1Н), 8,01 (s, 1Н), 7,79 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 7,46-7,45 (m, 1Н), 7,4 (dd, J=1,2 Гц, J=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 5,32 (s, 1Н), 5,11 (s, 1Н), 4,13 (s, 3Н), 2,29-2,27 (m, 2Н), 2,18-2,17 (m, 2Н), 1,90-1,89 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=453 [М+Н]⁺

Пример 35: 3-(6-фторпиридин-3-ил)бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Указанное в заголовке соединение (6,63 мг) было получено в соответствии с такими же методиками, как в примере 29, с использованием в качестве исходного вещества 3-бромбензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата, полученного в примере 3; и с использованием (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты вместо (4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты. (Выход: 44%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71-8,7 (m, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 7,99-7,95 (m, 1Н), 7,57 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,51 (s, 3Н), 7,4 (s, 1Н), 7,03 (dd, J=3,2 Гц, J=8,4 Гц, 1Н), 5,33 (s, 1Н), 5,11 (s, 1Н), 2,29-2,27 (m, 2Н), 2,18-2,17 (m, 2Н), 1,90-1,89 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=418 [М+Н]⁺

Пример 36: 3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамат

Указанное в заголовке соединение (6,22 мг) было получено в соответствии с такими же методиками, как в примере 29, с использованием в качестве исходного вещества 3-бромбензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата, полученного в примере 3; и с использованием (1-метил-1Н-индазол-6-ил)бороновой кислоты вместо (4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты. (Выход: 38%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,66 (m, 1Н), 8,01 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,66-7,64 (m, 2Н), 7,54 (m, 2Н), 7,51-7,48 (m, 1Н), 7,39-7,37 (m, 2Н), 5,33 (s, 1Н), 5,14 (s, 2Н), 4,13 (s, 3Н), 2,29-2,27 (m, 2Н), 2,18-2,17 (m, 2Н), 1,90-1,89 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 99%

МСНР (ИЭР): m/z=453 [М+Н]⁺

Пример 37: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(орто-толил)мочевина

Стадия 1: этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат

NaH (4,04 г, 100,68 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (ТГФ, 200 мл), а затем перемешивали при 0°С. После этого к смеси добавляли по каплям этилацетоацетат (13,1 г, 100,68 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному в результате остатку добавляли 2,4-дихлорпиримидин (10 г, 67,12 ммоль) и толуол (200 мл) при перемешивании. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником около 12 часов. Реакционную смесь два раза экстрагировали этилацетатом и соляным раствором. Объединенный органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 5,28 г указанного в заголовке соединения (выход: 39%). [М+1]⁺ = 200,45

Стадия 2: этил 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентанкарбоксилат

Этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат (4,9 г, 24,4 ммоль), полученный на стадии 1, добавляли к диметилформамиду (500 мл), и полученную в результате смесь охлаждали до температуры ниже 0°С. Поддерживая температуру ниже 0°С, к смеси добавляли 60% NaH (2,149 г, 53,7 ммоль) и 1,4-дибромбутан (3,21 мл, 26,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД (100% гексан - 8:2 = гексан : этилацетат) с получением 4,3 г указанного в заголовке соединения (выход: 70%). [М+1]⁺ = 255.

Стадия 3: (1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентил)карбоновая кислота

Этил-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентанкарбоксилат (1,24 г, 4,87 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 2-пропаноле (25 мл), а затем добавляли 1 М раствор NaOH (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 100 минут, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток добавляли к 10% раствору лимонной кислоты (5 мл) и полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток использовали в следующей реакции без очистки.

Стадия 4: 1-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(орто-толил)мочевина

(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентил)карбоновую кислоту (0,20 г, 0,882 ммоль), полученную на стадии 3, и триэтиламин (0,201 г, 1,98 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл) при перемешивании, а затем медленно добавляли дифенилфосфорилазид (0,316 г, 1,15 ммоль). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 100°С в течение 2 часов. По мере охлаждения реакционной смеси к ней добавляли орто-толуидин (0,095 г, 0,882 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции для гашения реакции добавляли ледяную воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 88 мг указанного в заголовке соединения (выход: 30%). [М+1]⁺=331

Стадия 5: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(орто-толил)мочевина

1-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(орто-толил)мочевину (84 мг, 0,254 ммоль), полученную на стадии 4, и NaCN (25 мг, 0,508 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл). К полученному в результате раствору добавляли DABCO (11 мг, 0,102 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 50°С около 12 часов. Добавляли воду для гашения реакции, а затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 N раствором NaOH и соляным раствором, высушивали на безводном Na₂SO₄ для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД (100% гексан - 6:4 = гексан : этилацетат) с получением 37 г указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (m, 2Н), 7,24-7,17 (m, 2Н), 5,93 (s, 1Н), 4,99 (s, 1Н), 2,27 (s, 3Н), 2,26-2,22 (m, 2Н), 2,16-2,11 (m, 2Н), 1,89-1,80 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 93,6%

МСНР (ИЭР): m/z=322 [М+Н]⁺

Соединения примеров 38-83 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 37, с использованием соответствующих аминов вместо орто-толуидина, используемого на стадии 4 примера 37.

Пример 38: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(мета-толил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,23-7,19 (m, 2Н), 7,02-6,93 (m, 2Н), 6,32 (s, 1Н), 5,22 (s, 1Н), 2,27 (s, 3Н), 2,26-2,22 (m,2Н), 2,18-2,11 (m, 2Н), 1,90-1,80 (m, 4Н)

15,3 мг (белое твердое вещество, выход: 44%)

Чистота методом ВЭЖХ = 100%

МСНР (ИЭР): m/z=322 [М+Н]⁺

Пример 39: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(пара-толил)мочевина

21,6 мг (белое твердое вещество, выход: 26,8%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,72 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (m, 4Н), 6,21 (s, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 2,30 (s, 3Н), 2,28-2,24 (m, 2Н), 2,18-2,13(m,2H), 1,89-1,83 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 85%

МСНР (ИЭР): m/z=322 [М+Н]⁺

Пример 40: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-(фторбензил)мочевина

19,6 мг (белое твердое вещество, выход: 69,7%)

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,14-7,02 (m, 4Н), 4,81 (s, 1Н), 4,74 (s, 1Н), 4,37 (s, 2Н), 2,27-2,24 (m, 2Н), 2,15-2,10(m,2H), 1,89-1,83 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ = 92%

МСНР (ИЭР): m/z=340 [М+Н]⁺

Пример 41: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-фенилмочевина

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,89 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,54 (s, 1Н), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,19 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 6,97 (s, 1Н), 6,88 (t, J =7,3 Гц, 1Н), 2,19 - 2,15 (m, 2Н), 2,08 - 2,05 (m, 2Н), 1,89 - 1,78 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=308,1 [М+Н]⁺

Пример 42: 1-бензил-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевина

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,87 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (m, 2Н), 7,23-7,20 (m, 3Н), 6,76 (s, 1Н), 6,88 (m, 1Н), 4,15 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 2,14 - 2,09 (m, 2Н), 2,04 - 2,00 (m, 2Н), 1,80 - 1,74 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z = 322,2 [М+Н]⁺

Пример 43: 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевина

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,86 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,75 (m, 2Н), 6,68 (m, 1Н), 6,35 (m, 1Н), 5,97 (s, 2Н), 4,04 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 2,14 - 2,09 (m, 2Н), 2,04 - 2,00 (m, 2Н), 1,80 - 1,74 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z = 366,2 [М+Н]⁺

Пример 44: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-феноксифенил)мочевина

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,89 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,87 (s, 1Н), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,31 - 7,36 (m, 4Н), 7,13 (s, 1Н), 7,05 (m, 1Н), 6,91 - 6,88 (m, 4Н), 2,20 - 2,14 (m, 2Н), 2,09 - 2,05 (m, 2Н), 1,85 - 1,77 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=400,2 [М+Н]⁺

Пример 45: 4-(2-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)уреидо) этил)бензолсульфонамид

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,86 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (s, 2Н), 6,72 (s, 1Н), 6,01 (m, 1Н), 3,22-3,18 (m, 2Н), 2,72 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,09 - 2,06 (m, 2Н), 1,98 - 1,76 (m, 2Н), 1,76 - 1,74 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=415,2 [М+Н]⁺

Пример 46: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метилбензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,24 - 7,12 (m, 5Н), 4,83 (s, 1Н), 4,55 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 4,30 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 2,30 (s, 3Н), 2,28 - 2,18 (m, 2Н), 2,18 - 2,07 (m, 2Н), 1,89 - 1,78 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=336,2 [М+Н]⁺

Пример 47: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метилбензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,07 (q, J=7,9 Гц, 3Н), 4,90 (s, 1Н), 4,78 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 4,26 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 2,29 - 2,17 (m, 2Н), 2,17 - 2,04 (m, 2Н), 1,92-1,70 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=336,2 [М+Н]⁺

Пример 48: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метилбензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,16 (s, 4Н), 4,80 (s, 1Н), 4,68 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 4,26 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 2,34 (s, 3Н), 2,23 (q, J=7,7, 7,1 Гц, 2Н), 2,16-2,05 (m, 3Н), 1,91-1,74 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=336,2 [М+Н]⁺

Пример 49: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,4-диметоксибензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 6,88-6,75 (m, 3Н), 4,90 (s, 1Н), 4,75 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 4,23 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), 2,31-2,16 (m, 2Н), 2,11 (dq, J=12,6, 4,8, 3,6 Гц, 2Н), 1,91-1,70 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=382,2 [М+Н]⁺

Пример 50: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,19 (s, 1Н), 7,16 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5,87 (s, 1Н), 4,97 (s, 1Н), 2,31 (d, J=26,2 Гц, 7Н), 2,19-2,08 (m, 2Н), 1,94-1,77 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=336,2 [М+Н]⁺

Пример 51: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,64 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (m, 2Н), 7,35-7,28 (m, 3Н), 4,76-4,61 (m, 3Н), 2,25-2,10 (m, 2Н), 2,08-1,91 (m, 3Н), 1,85-1,71 (m, 2Н), 1,71-1,51 (m, 3Н), 1,46 (d, J=6,6 Гц, 3Н). МСНР (ИЭР): m/z=336,2 [М+Н]⁺

Пример 52: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 6,81 (d, 2Н), 6,66 (d, 2Н), 5,01 (s, 1Н), 3,51 (t, 4Н), 3,02 (t, J=5,1 Гц, 4Н), 2,37-2,22 (m, 2Н), 2,22-2,08 (m, 3Н), 1,98-1,77 (m, 5Н). МСНР (ИЭР): m/z=392,2 [М+Н]⁺

Пример 53: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(фуран-3-илметил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=1,8, 0,9 Гц, 1Н), 6,33 (dd, J=3,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,23-6,11 (m, 1Н), 4,90 (s, 1Н), 4,71 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 4,30 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 2,34-2,19 (m, 2Н), 2,19-2,05 (m, 2Н), 1,92-1,78 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=312,1 [М+Н]⁺

Пример 54: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-фторбензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (m, 2Н), 7,10-6,92 (m, 2Н), 4,81 (s, 1Н), 4,67 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 4,28 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 2,31-2,20 (m, 2Н), 2,20-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,78 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=340,2 [М+Н]⁺

Пример 55: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-1-илметил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,67 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,00-7,93 (m, 1Н), 7,92-7,86 (m, 1Н), 7,86-7,78 (m, 1Н), 7,58 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,56-7,49 (m, 2Н), 7,48-7,39 (m, 2Н), 4,77 (d, J=5,6 Гц, 3Н), 4,63 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 2,33-2,20 (m,2Н), 2,16-2,05 (m, 2Н), 1,91-1,70 (m, 4Н).

МСНР (ИЭР): m/z=372,2 [М+Н]⁺

Пример 56: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-(трифторметил)бензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,60-7,48 (m, 3Н), 7,39 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 4,88 (s, 1Н), 4,83 (t, J=6,2 Гц, 1Н), 4,53-4,44 (m, 2Н), 2,31-2,19 (m, 2Н), 2,17-2,06 (m, 2Н), 1,90-1,78 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=390,1 [М+Н]⁺

Пример 57: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-(трифторметил)бензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (m, 3Н), 5,01 (s, 1Н), 4,93 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,36 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,31-2,18 (m, 2Н), 2,18-2,04 (m, 2Н), 1,95-1,75 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=390,1 [М+Н]⁺

Пример 58: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(трифторметил)бензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,64-7,56 (m, 3Н), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,85 (s, 1Н), 4,75 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 4,38 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 2,29-2,20 (m, 2Н), 2,16 (d, J=13,4 Гц, 2Н), 1,87 (d, J=7,7 Гц, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=390,1 [М+Н]⁺

Пример 59: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,67-7,57 (m, 2Н), 7,52 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,22 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 6,53 (s, 1Н), 5,26 (s, 1Н), 2,38-2,25 (m, 2Н), 2,25-2,11 (m, 2Н), 1,98-1,80 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=376,1 [М+Н]⁺

Пример 60: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,46 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,39 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,57 (s, 1Н), 5,23 (s, 1Н), 2,37-2,16 (m, 4Н), 1,97-1,84 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=376,1 [М+Н]⁺

Пример 61: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,65 (s, 1Н), 5,29 (s, 1Н), 2,39-2,19 (m, 4Н), 2,01-1,80 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=376,1 [М+Н]⁺

Пример 62: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,4-диметилфенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,95 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 5,24 (s, 1Н), 2,32-2,19 (m, 8Н), 2,19-2,10 (m, 2Н), 1,95-1,79 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=336,2 [М+Н]⁺

Пример 63: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,5-диметилфенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 6,87 (s, 2Н), 6,77 (s, 1Н), 6,31 (s, 1Н), 5,25 (s, 1Н), 2,29 (m, 8Н), 2,21-2,12 (m, 2Н), 1,95-1,79 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=336,2 [М+Н]⁺

Пример 64: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,3-диметилфенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,20-7,08 (m, 3Н), 6,03 (s, 1Н), 4,99 (s, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 2,23 (s, 5Н), 2,15-2,04 (m, 2Н), 1,92-1,82 (m, 2Н), 1,82-1,73 (m, 2Н). МСНР (ИЭР): m/z=336,2 [М+Н]⁺

Пример 65: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,85-7,76 (m, 1Н), 7,66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,05-6,92 (m, 1Н), 6,69-6,55 (m, 2Н), 5,25 (s, 1Н), 2,38-2,27 (m, 2Н), 2,27-2,18 (m, 2Н), 1,96-1,89 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=344,1 [М+Н]⁺

Пример 66: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1Н), 7,64 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=1,4 Гц, 2Н), 6,09 (s, 1Н), 5,12 (s, 1Н), 2,34 (s, 3Н), 2,32-2,16 (m, 4Н), 1,91 (q, J=3,5 Гц, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=390,1 [М+Н]⁺

Пример 67: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(5-фтор-2-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=10,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (m, 1Н), 6,83 (t, J=8,2 Гц, 1Н), 6,68 (s, 1Н), 5,34 (s, 1Н), 2,41-2,28 (m, 2Н), 2,28-2,16 (m, 2Н), 2,00-1,87 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=394,1 [М+Н]⁺

Пример 68: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метоксибензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,31-7,19 (m, 2Н), 6,98-6,86 (m, 2Н), 4,95 (s, 1Н), 4,92 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 4,28 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 3,86 (s, 3Н), 2,31-2,20 (m, 2Н), 2,14-2,04 (m, 2Н), 1,91-1,72 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=356,2 [М+Н]⁺

Пример 69: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метоксибензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (m, 3Н), 6,88-6,75 (m, 3Н), 4,87 (s, 1Н), 4,76 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 4,28 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 2,31-2,19 (m, 2Н), 2,15-2,05 (m, 2Н), 1,92-1,71 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=356,2 [М+Н]⁺

Пример 70: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метоксибензил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,18 (d, 2Н), 6,88 (d, 2Н), 4,89 (s, 1Н), 4,75 (t, J=5,6 Гц, 1Н), 4,23 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 2,30-2,18 (m, 2Н), 2,15-2,03 (m, 2Н), 1,91-1,73 (m, 4Н). МСНР (ИЭР): m/z=356,2 [М+Н]⁺

Пример 71: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-гидроксифенил)мочевина

2,21 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 46%)

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,79(d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,04 (t, J=8,08 Гц, 1Н), 6,87 (t, J=2,18 Гц, 1Н), 6,72-6,7 (m, 1Н), 6,44-6,41 (m, 1Н), 2,38-2,3 (m, 2Н), 2,19-2,13 (m, 2Н), 1,97-1,93 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ=94%

МСНР (ИЭР): m/z=324 [М+Н]⁺

Пример 72: 4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)уреидо)бензолсульфонамид

21,60 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 47%)

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,80 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (m, 2Н), 7,51-7,45 (m, 2Н), 2,40-2,29 (m, 2Н), 2,24-2,14 (m, 2Н), 2,00-1,91 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ=100%

МСНР (ИЭР): m/z=387 [М+Н]⁺

Пример 73: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-гидроксифенил)мочевина

4,03 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 13%)

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,79 (s, 1Н), 8,82 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 7,77-7,72 (m, 2Н), 7,56 (s, 1Н), 6,72 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,64 (td, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 6,55 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 2,15-2,04 (m, 2Н), 2,02-1,94 (m, 2Н), 1,80- 1,67 (m, 4Н)

Чистота методом ВЭЖХ=99%

МСНР (ИЭР): m/z=324 [М+Н]⁺

Пример 74: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-1-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95-7,84 (m, 3Н), 7,64-7,49 (m, 3Н), 7,43 (s, 1Н), 7,37 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 2,31-2,19 (m, 2Н), 2,19-2,08 (m, 2Н), 1,98-1,79 (m, 4Н). 358 [М+Н]⁺

Пример 75: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-2-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 7,97 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,44-7,28 (m, 3Н), 7,12 (s, 1Н), 2,29-2,16 (m, 2Н), 2,16-2,06 (m, 2Н), 1,92-1,77 (m, 4Н). 358 [М+Н]⁺

Пример 76: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(1-метил-1 Н-индазол-5-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,95 (s, 1Н), 7,65 (s, 2Н), 7,48-7,33 (m, 2Н), 6,44 (s, 1Н), 5,16 (s, 1Н), 4,07 (s, 3Н), 2,40-2,11 (m, 3Н), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 4H). 362 [M+H]⁺

Пример 77: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(хиноксалин-6-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,80-8,73 (m, 3Н), 8,03 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,98-7,86 (m, 2Н), 7,73 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 5,78 (s, 1Н), 2,44-2,22 (m, 4Н), 2,02-1,87 (m, 4Н). 360 [М+Н]⁺

Пример 78: 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 6,86 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,67 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 5,99 (s, 2Н), 5,25 (s, 1Н), 2,34-2,24 (m, 2Н), 2,22-2,12 (m, 2Н), 1,94-1,76 (m, 4Н). 352 [М+Н]⁺

Пример 79: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метоксифенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,88 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,93 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 6,97 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,87 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,77 (t, J=7,7 Гц, 1H), 3,87 (s, 3Н), 2,26-2,13 (m, 2Н), 2,11-2,02 (m, 2Н), 1,92-1,75 (m, 4Н). 338 [М+Н]⁺

Пример 80: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метоксифенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,90 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,10 (t, J=8,1 Гц, 1Н), 7,06-7,00 (m, 2Н), 6,87-6,74 (m, 1Н), 6,47 (dd, J=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 2,24-2,14 (m, 2Н), 2,13-2,02 (m, 2Н), 1,89-1,75 (m, 4Н). 338 [М+Н]⁺

Пример 81: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метоксифенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,78 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,38 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,23-7,14 (m, 2Н), 6,87-6,78 (m, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 2,43-2,26 (m, 2Н), 2,25-2,11 (m, 2Н), 2,04-1,86 (m, 4Н). 338 [М+Н]⁺

Пример 82: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,89 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,47 (s, 1Н), 7,84 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,00-6,92 (m, 2Н), 2,76 (q, J=7,0 Гц, 4Н), 2,24-2,13 (m, 2Н), 2,12-2,02 (m, 2Н), 1,96 (квинтет, J=7,4 Гц, 2Н), 1,82-1,75 (m, 4Н). 348 [М+Н]⁺

Пример 83: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,66 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,25 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (t, J=5,2 Гц, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,22-7,09 (m, 1Н), 2,40-2,29 (m, 2Н), 2,24-2,14 (m, 2Н), 2,00-1,91 (m, 4Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z 394 [М+Н]⁺

Пример 84: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевина

Стадия 1: этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат

NaH (4,04 г, 100,68 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (ТГФ, 200 мл), а затем перемешивали при 0°С. После этого к смеси добавляли по каплям этилацетоацетат (13,1 г, 100,68 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному в результате остатку добавляли 2,4-дихлорпиримидин (10 г, 67,12 ммоль) и толуол (200 мл) при перемешивании. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником около 12 часов. Реакционную смесь два раза экстрагировали этилацетатом и соляным раствором. Объединенный органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД) с получением 5,28 г указанного в заголовке соединения (выход: 39%). [М+1]⁺=200,45

Стадия 2: этил 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоксилат

Этил-2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат (448 г, 2,24 ммоль), полученный на стадии 1, добавляли к диметилформамиду (15 мл), и полученную в результате смесь охлаждали до температуры ниже 0°С. Поддерживая температуру ниже 0°С, к смеси добавляли 60% NaH (179 г, 4,48 ммоль) и 1,5-дибром-3,3-диметилпентан (607 мг, 2,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, а затем добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 46 мг указанного в заголовке соединения (выход: 7%). [М+1]⁺=296.

Стадия 3: 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоновая кислота

Этил-1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклопентанкарбоксилат (53 мг, 0,18 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 2-пропаноле (2 мл), а затем добавляли 2 М раствор NaOH (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем к ней добавляли воду (2 мл). Реакционную смесь подкисляли добавлением 10% раствора уксусной кислоты (15 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток использовали в следующей реакции без очистки.

Стадия 4: 1-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевина

(1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексанкарбоновую кислоту (46 мг, 0,17 ммоль), полученную на стадии 3, и триэтиламин (38 мг, 0,38 ммоль) растворяли в толуоле (1,5 мл) при перемешивании, а затем медленно добавляли дифенилфосфорилазид (60 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 100°С в течение 2 часов. По мере охлаждения реакционной смеси к ней добавляли 2,5-диметиланилин (100 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь подвергали взаимодействию, перемешивая при комнатной температуре. После завершения реакции для гашения реакции добавляли ледяную воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 6 мг указанного в заголовке соединения (выход: 10%). [М+1]⁺=387

Стадия 5: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевина

1-(1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевину (6 мг, 0,015 ммоль), полученную на стадии 4, и NaCN (1,5 мг, 0,031 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). К полученному в результате раствору добавляли DABCO (0,7 мг, 0,0062 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 50°С около 15 часов. Добавляли воду для гашения реакции, а затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 N раствором NaOH и соляным раствором, высушивали на безводном Na₂SO₄ для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 5,4 мг указанного в заголовке соединения (выход: 83%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,83 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,78 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (m, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 6,91 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,68-6,55 (m, 1Н), 2,26 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н), 2,08-2,03 (m, 2Н), 1,83-1,68 (m, 2Н), 1,68-1,46 (m, 4Н), 0,87 (s, 6Н); MS m/z: 378 [М+Н]⁺

Пример 85: 1-(4-(2-цианопиримидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевина

Стадия 1: этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат

NaH (4,04 г, 100,68 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (ТГФ, 200 мл), а затем перемешивали при 0°С. После этого к смеси добавляли по каплям этилацетоацетат (13,1 г, 100,68 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному в результате остатку добавляли 2,4-дихлорпиримидин (10 г, 67,12 ммоль) и толуол (200 мл) при перемешивании. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником около 12 часов. Реакционную смесь два раза экстрагировали этилацетатом и солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 5,28 г указанного в заголовке соединения (выход: 39%). [М+1]⁺=200,45

Стадия 2: этил 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат

Этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат (200 мг, 0,997 ммоль), полученный на стадии 1, добавляли к диметилформамиду (10 мл), и полученную в результате смесь охлаждали до температуры ниже 0°С. Поддерживая температуру ниже 0°С, к смеси добавляли 60% NaH (88 мг, 2,19 ммоль) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (254 мг, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 200 мг указанного в заголовке соединения (выход: 72%). [М+1]⁺=271

Стадия 3: 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновая кислота

Этил 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилат (200 мг, 0,718 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 2-пропаноле (4 мл), а затем добавляли 1 М раствор NaOH (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, а затем к ней добавляли воду (2 мл). Реакционную смесь подкисляли добавлением 10% раствора уксусной кислоты (20 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток использовали в следующей реакции без очистки.

Стадия 4: 1-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевина

(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту (174 мг, 0,718 ммоль), полученную на стадии 3, и триэтиламин (165 мг, 1,61 ммоль) растворяли в толуоле (4 мл) при перемешивании, а затем медленно добавляли дифенилфосфорилазид (268 мг, 0,933 ммоль). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 50°C в течение 10 минут. По мере медленного охлаждения реакционной смеси к ней добавляли 4-фтор-3-(трифторметил)анилин (193 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 110°C в течение 5 часов. После завершения реакции для гашения реакции добавляли ледяную воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 20 мг указанного в заголовке соединения (выход: 7%). [М+1]⁺=419

Стадия 5: 1-(4-(2-цианопиримидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевина

1-(4-(2-Хлорпиримидин-4-ил)-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевину (20 мг, 0,047 ммоль), полученную на стадии 4, и NaCN (4,5 мг, 0,093 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл). К полученному в результате раствору добавляли DABCO (21 мг, 0,018 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 50°C около 15 часов. Добавляли воду для гашения реакции, а затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 N раствором NaOH и соляным раствором, высушивали на безводном Na₂SO₄ для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 3,20 мг указанного в заголовке соединения (выход: 16%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,85 (d, J=5,4 Гц, 1 Н), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1 Н), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,54-7,46 (m, 1Н), 7,22 (t, J=9,6 Гц, 1H), 3,98-3,89 (m, 2Н), 3,85 (td, J=11,8, 1,9 Гц, 2Н), 2,38-2,28 (m, 2Н), 2,21-2,12 (m, 2Н). Чистота методом ВЭЖХ=97%, МСНР (ИЭР): m/z 410 [М+Н]⁺

Пример 86: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-фенил мочевина

Стадия 1: этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат

NaH (4,04 г, 100,68 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (ТГФ, 200 мл), а затем перемешивали при 0°C. После этого к смеси добавляли по каплям этилацетоацетат (13,1 г, 100,68 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному в результате остатку добавляли 2,4-дихлорпиримидин (10 г, 67,12 ммоль) и толуол (200 мл) при перемешивании. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником около 12 часов. Реакционную смесь два раза экстрагировали этилацетатом и соляным раствором. Объединенный органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 5,28 г указанного в заголовке соединения (выход: 39%). [М+1]⁺=200,45

Стадия 2: этил 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксилат

Этил 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)ацетат (4,9 г, 24,42 ммоль), полученный на стадии 1, добавляли к диметилформамиду (488 мл), и полученную в результате смесь охлаждали до температуры ниже 0°C. Поддерживая температуру ниже 0°C, к смеси добавляли 60% NaH (2,149 г, 53,7 ммоль) и 1,5-дибромпентан (3,73 мл, 26,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду для гашения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 3,8 г указанного в заголовке соединения (выход: 60%). [М+1]⁺=269.

Стадия 3: 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновая кислота

Этил 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоксилат (3,8 г, 14,14 ммоль), полученный на стадии 2, растворяли в 2-пропаноле (70,7 мл), а затем добавляли 1 М раствор NaOH (70,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 100 минут, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток добавляли к 10% раствору лимонной кислоты (15 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток использовали в следующей реакции без очистки.

Стадия 4: 1-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексил)-3-фенилмочевина

(1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (61 мг, 0,253 ммоль), полученную на стадии 3, и триэтиламин (57 мг, 0,57 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл) при перемешивании, а затем медленно добавляли дифенилфосфорилазид (90 мг, 0,329 ммоль). Реакционную смесь подвергали взаимодействию при 100°C в течение 2 часов. По мере охлаждения реакционной смеси к ней добавляли анилин (142 мг, 1,524 ммоль). Реакционную смесь подвергали взаимодействию, перемешивая при комнатной температуре. После завершения реакции для гашения реакции добавляли ледяную воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 32 мг указанного в заголовке соединения (выход: 38%). [М+1]⁺=331

Стадия 5: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-фенилмочевина

1-(1-(2-Хлорпиримидин-4-ил)циклогексил)-3-фенилмочевину (32 мг, 0,097 ммоль), полученную на стадии 4, и NaCN (9,5 мг, 0,193 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). К полученному в результате раствору добавляли DABCO (4,3 мг, 0,039 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 50°C около 12 часов. Добавляли воду для гашения реакции, а затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 N раствором NaOH и соляным раствором, высушивали на безводном Na₂SO₄ для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 17,7 мг указанного в заголовке соединения (выход: 56%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,83 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,79 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (m, 2Н), 7,17-7,07 (m, 2Н), 6,81 (tt, J=7,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,71 (s, 1Н), 2,02 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,77 (td, J=12,9, 4,4 Гц, 2Н), 1,67-1,41 (m, 5Н), 1,28-1,18 (m, 1H). [М+Н]⁺=322.

Соединения примеров 87-110 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 86, с использованием соответствующих аминов вместо анилина, используемого на стадии 4 примера 86.

Пример 87: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 6 8,83 (d, J=5,4 Гц, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,78 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,91 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,68-6,55 (m, 1H), 2,09 (d, J=4,6 Гц, 6H), 2,03 (d, J=13,3 Гц, 2H), 1,83-1,68 (m, 2H), 1,68-1,46 (m, 5H), 1,28-1,20 (m, 1H); MC m/z: 350 [М+Н]⁺

Пример 88: 1-бензил-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,41-7,33 (m, 2Н), 7,32-7,27 (m, 3Н), 4,82 (t, J=5,6 Гц, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,31 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 2,17 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,88 (td, J=13,1, 3,8 Гц, 3Н), 1,75-1,60 (m, 3Н), 1,51-1,37 (m, 2Н). 336 [М+Н]⁺

Пример 89: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,77 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,60 (s, 1Н), 7,49 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,29 (s, 1Н), 2,31 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,97 (td, J=13,1, 3,7 Гц, 2Н), 1,85-1,70 (m, 4Н), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 1H). 390 [М+Н]⁺

Пример 90: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,78 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,42 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,56 (s, 1H), 5,07 (s, 1Н), 2,32 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,98 (td, J=13,3, 3,5 Гц, 2Н), 1,85-1,70 (m, 4Н), 1,72-1,61 (m, 1Н), 1,47-1,36 (m, 1H). 390 [М+Н]⁺

Пример 91: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)бензил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,73 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,67 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,63-7,57 (m, 2Н), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,41 (t, J=7,7 Гц, 1H), 4,84 (t, J=6,2 Гц, 1H), 4,74 (s, 1Н), 4,52 (d, J=5,9 Гц, 2H), 2,22 (d, J=13,5 Гц, 2H), 1,91 (td, J=13,1, 3,8 Гц, 2H), 1,80-1,64 (m, 4Н), 1,54-1,46 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 1Н). 404 [М+Н]⁺

Пример 92: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66-7,58 (s, 3Н), 7,52 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (t, J=7,7 Гц, 1H), 5,63 (s, 1H), 2,26 (d, J=13,6 Гц, 2H), 1,97 (td, J=13,2, 3,8 Гц, 2H), 1,82-1,69 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 1H). 390 [M+H]⁺

Пример 93: 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,83 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,50-7,41 (m, 1H), 7,07 (s, 1Н), 6,91 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,68-6,55 (m, 1Н), 2,09 (d, J=4,6 Гц, 6Н), 2,03 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 1,83-1,68 (m, 2Н), 1,68-1,46 (m, 5Н), 1,28-1,20 (m, 1H). 424 [М+Н]⁺

Пример 94: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-5-метилфенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 6 8,91 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,60 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,87 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (dd, J=11,6, 8,3 Гц, 1Н), 6,74-6,63 (m, 1Н), 2,17 (s, 3Н), 2,08 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 1,83 (td, J=12,9, 4,2 Гц, 2Н), 1,73-1,51 (m, 5Н), 1,35-1,20 (m, 1Н). 354 [М+Н]⁺

Пример 95: 1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,78 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,94-7,75 (m, 3Н), 7,67 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,45 (s, 1H), 5,76 (s, 1Н), 2,30 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,92 (td, J=13,1, 3,7 Гц, 2Н), 1,81-1,74 (m, 4Н), 1,67-1,52 (m, 1H), 1,44-1,32 (m, 1Н). 458 [М+Н]⁺

Пример 96: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,03 (s, 1Н), 8,91 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,91-7,82 (m, 2Н), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 1Н), 6,91 (s, 1Н), 2,14-2,03 (m, 2Н), 1,89-1,78 (m, 2Н), 1,73-1,50 (m, 5Н), 1,34-1,25 (m, 1Н), чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z=408 [М+Н]⁺

Пример 97: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,01 (s, 1Н), 8,92 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,41 (dd, J=7,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,51-7,37 (m, 2Н), 7,35-7,25 (m, 1Н), 2,10 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 1,85 (td, J=13,0, 4,1 Гц, 2Н), 1,62 (dq, J=26,2, 13,2 Гц, 5Н), 1,37-1,17 (m, 1H). 408 [М+Н]⁺

Пример 98: 2-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-4-(трифторметил)бензойная кислота

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,69 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 434 [М+Н]⁺

Пример 99: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,92 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,23 (s, 1Н), 8,19 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (dt, J=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 2,31 (s, 3Н), 2,11 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 1,86 (td, J=12,7, 4,6 Гц, 2Н), 1,65 (q, J=20,1, 17,3 Гц, 5Н), 1,37-1,22 (m, 1Н). 404 [М+Н]⁺

Пример 100: 1-(4-бензилфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,78 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,81 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,28-7,13 (m, 7Н), 7,08 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,90 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 412 [М+Н]⁺

Пример 101: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(фениламино)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,80 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,83 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,23-7,12 (m, 4H), 7,06-6,96 (m, 4H), 6,79 (tt, J=7,3, 1,2 Гц, 1H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 413 [М+Н]⁺

Пример 102: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-гидроксифенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,84 (s, 1H), 8,88 (d, J=5,48 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,82 (d, J=5,48 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=1,58 Гц, J=8,06 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,78 (dd, J=1,5 Гц, J=7,9 Гц, 1H), 6,68 (td, J=3,81 Гц, J=13,6 Гц, 1H), 6,59 (td, J=3,89 Гц, J=13,84 Гц, 1H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,81 (d, J=29,92 Гц, 2H), 1,69-1,62 (m, 4H), 1,32-1,23 (m, 2H)

Чистота методом ВЭЖХ=98%

MCHP (ИЭР): m/z=338 [М+Н]⁺

Пример 103: 1-(2,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,67 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,05-8,03 (m, 1Н), 7,7 (d, J=8,28 Гц, 1H), 7,66 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,36 (d, J=8,28 Гц, 1H), 2,11-2,07 (m, 2Н), 1,88-1,81 (m, 2Н), 1,68-1,53 (m, 4Н), 1,33-1,16 (m, 2Н), Чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z=458 [М+Н]⁺

Пример 104: 3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-1-метил-1-фенилмочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,8 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,57 (t, J=7,72 Гц, 2Н), 7,48 (d, J=7,32 Гц, 2Н), 7,43 (t, J=7,32 Гц, 1Н), 5,32 (s, 1Н), 3,21 (s, 3Н), 2,11-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,85 (m, 2Н), 1,7-1,64 (m, 4Н), 1,36-1,31 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ=96%

МСНР (ИЭР): m/z=336 [М+Н]⁺

Пример 105: 3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-метилмочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,8 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,78-7,75 (m, 2Н), 7,72-7,69 (m, 1Н), 7,36 (t, J=64,96 Гц, 1Н), 3,27 (s, 3Н), 2,23-2,2 (m, 2Н), 1,95-1,88 (m, 2Н), 1,77-1,68 (m, 4Н), 1,57-1,47 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ=99%

МСНР (ИЭР): m/z=422 [М+Н]⁺

Пример 106: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина

1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,69 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 8,22 (t, J=8,02 Гц, 1H), 7,7 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,18 (t, J=10,58 Гц, 1Н), 2,18-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н), чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z=426 [М+Н]⁺

Пример 107: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(метоксиметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,79 (d, J=5,44 Гц, 1H), 8,02 (s, 1Н), 7,8 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,92 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,52 Гц, 1H), 4,55 (s, 2Н), 3,42 (s, 3Н), 2,24-2,21 (m, 2Н), 2,01-1,94 (m, 2Н), 1,8-1,71 (m, 4Н), 1,43-1,38 (m, 2Н), чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z=434 [М+Н]⁺

Пример 108: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,77 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 5,44-5,29 (m, 1H), 5,18 (s, 1Н), 4,76 (s, 2Н), 2,30 (d, J=13,4 Гц, 2Н), 1,94 (td, J=13,9, 3,9 Гц, 2Н), 1,82-1,70 (m, 4Н), 1,69-1,60 (m, 1Н), 1,44-1,32 (m, 1Н). m/z=420 [М+Н]⁺

Пример 109: 1-(3-бромфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,67 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,69 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,51 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,07-6,96 (m, 3H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,9-1,82 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,33-1,18 (m, 2H)

Чистота методом ВЭЖХ=97%

МСНР (ИЭР): m/z=401 [М+Н]⁺

Пример 110: 1-(4-бромфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,80 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,82 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,25 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98,1%, МСНР (ИЭР): m/z 401 [М+Н]⁺

Пример 111: 1-([1,1'-дифенил]-3-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

1-(3-Бромфенил)-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевину (21 мг, 0,052 ммоль), полученную в примере 109, растворяли в 0,6 мл смешанного растворителя диметилформамида и воды (5:1). К этому раствору последовательно добавляли фосфат калия (33 мг, 0,157 ммоль), фенилбороновую кислоту (9,60 мг, 0,079 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂ (4,28 мг, 0,00525 ммоль); и реакцию проводили при 80°C с использованием микроволновой печи. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, а затем отделяли органический слой. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3,82 мг указанного в заголовке соединения (выход: 18%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (d, J=5,36 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=5,36 Гц, 2Н), 7,52 (t, J=1,74 Гц, 1Н), 7,45-7,33 (m, 5Н), 7,24 (t, J=1,64 Гц, 1Н), 6,59 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ=95%

МСНР (ИЭР): m/z=398 [М+Н]⁺

Пример 112: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)мочевина

Соединение примера 112 было получено в соответствии с такими же методиками, как в примере 111, с использованием в качестве исходного вещества 1-(3-бромофенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины (14,7 мг, 0,037 ммоль), полученной в примере 109; и с использованием (4-трифторметил)фенил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты, используемой в примере 111.

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,69 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,73(d, J=5,44 Гц, 1H), 7,68-7,59 (m, 5Н), 7,27-7,14 (m, 3Н), 2,13-2,07 (m, 2Н), 1,94-1,85 (m, 2Н), 1,7-1,56 (m, 4Н), 1,36-1,19 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ=97%

МСНР (ИЭР): m/z=466 [М+Н]⁺

Соединения примеров 113-131 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 111, с использованием в качестве исходного вещества 1-(4-бромфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины, полученной в примере 110; и с использованием соответствующих бороновых кислот вместо фенилбороновой кислоты, используемой в примере 111.

Пример 113: 1-([1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,87 (s, 1Н), 7,88 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,59 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,41 (m, 4Н), 7,29 (t, J=7,3 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 5H), 1,34-1,25 (m, 1H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=94,3%, МСНР (ИЭР): m/z 398 [М+Н]⁺

Пример 114. 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,81 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,85 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,71 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,63-7,58 (m, 2Н), 7,47-7,41 (m, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=95%, МСНР (ИЭР): m/z 466 [М+Н]⁺

Пример 115: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, метаноле) δ 8,80 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,83 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,48-7,38 (m, 4Н), 7,38-7,29 (m, 2Н), 6,91-6,79 (m, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4Н), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=97%, МСНР (ИЭР): m/z 414 [М+Н]⁺

Пример 116: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,82 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,90-7,80 (m, 3Н), 7,64 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 3,16 (s, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 476 [М+Н]⁺

Пример 117: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,84 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,51 (t, J=8,6 Гц, 4H), 7,37 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 3,89-3,84 (m,4H), 3,22-3,17 (m, 4H), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 483 [M+H]⁺

Пример 118: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,02 (d, J=0,9 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=8,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,76 (q, J=1,1 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=8,7 Гц, 3Н), 4,13 (s, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z 452 [М+Н]⁺

Пример 119: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиридин-4-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,81 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,54 (d, J=5,4 Гц, 2H), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,75-7,66 (m, 4H), 7,48 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,76 (s, 1Н), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 399 [М+Н]⁺

Пример 120: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,80 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 7,83 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,30 (d, J=8,6 Гц, 2H), 3,92 (s, 3Н), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=97%, МСНР (ИЭР): m/z 402 [M+H]⁺

Пример 121: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,81 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,64-7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,20-7,09 (m, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91 -1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z 416 [М+Н]⁺

Пример 122: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-этинил-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,81 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,83-7,73 (m, 4H), 7,61 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,45 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=97%, МСНР (ИЭР): m/z 423 [М+Н]⁺

Пример 123: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,58-7,50 (m, 2Н), 7,44-7,29 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1Н), 7,07-6,98 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 2,27 (d, J=13,6 Гц, 2Н), 1,95 (td, J=13,3, 3,8 Гц, 2Н), 1,78-1,69 (m, 4H), 1,40-1,29 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 416[М+Н]⁺

Пример 124: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,75 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (m, 2Н), 7,46-7,26 (m, 4H), 7,25-7,09 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 2,27 (d, J=13,6 Гц, 2H), 1,95 (td, J=13,3, 3,8 Гц, 2H), 1,78-1,69 (m, 4H), 1,40-1,29 (m, 2H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z 416 [М+Н]⁺

Пример 125: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,81 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,41 (dt, J=2,7, 0,8 Гц, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 417 [M+H]⁺

Пример 126: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,95 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,81 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,24 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (d, J=8,7 Гц, 2H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=98%, МСНР (ИЭР): m/z 467 [М+Н]⁺

Пример 127: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,81 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=2,6 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,40 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,87 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 3,94 (s, 3H), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,91-1,84 (m, 2Н), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2Н) ppm. Чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z 429 [М+Н]⁺

Пример 128: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиридин-3-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,81 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=1,88 Гц, 1Н), 8,47 (dd, J=1,44 Гц, J=4,84 Гц, 1Н), 8,05 (td, J=1,94 Гц, J=8,44 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,6-7,57 (m, 2Н), 7,5 (dd, J=5,18 Гц, J=7,82 Гц, 1Н), 7,47-7,45 (m, 2Н), 6,73 (s, 1Н), 2,24-2,21 (m, 2Н), 2,04-2 (m, 2Н), 1,77-1,71 (m, 4H), 1,45-1,26(m, 2H)

Чистота методом ВЭЖХ=96%

МСНР (ИЭР): m/z=399 [М+Н]⁺

Пример 129: N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,99 (s, 1H), 8,92 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,76 (s, 1H), 7,89 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (m, 3H), 7,37 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2Н), [М+1]⁺=455.

Пример 130: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N,N-диметил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,82 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,84 (m, 2Н), 7,69 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,59 (m, 3H), 7,48 (m, 2Н), 7,42 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 3,13 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,12-2,08 (m, 2Н), 1,93-1,85 (m, 2Н), 1,64-1,52 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H), [М+1]⁺=469.

Пример 131: 3-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пропановая кислота

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,81 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,50 (m, 4H), 7,37 (d, J=8,6 Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,2 Гц, 2H), 2,95 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,64 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H), [М+1]⁺=470.

Пример 132: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевина

Стадия 1: 1-(2-бромпиримидин-4-ил)циклогексанамин

Бензил-(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)циклогексил)карбамат (15,78 г, 45,6 ммоль), полученный на стадии 4 примера 10, растворяли в уксусной кислоте (450 мл), а затем добавляли по каплям 33% раствор HBr в уксусной кислоте (75 мл, 456 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, в результате чего образовывался осадок, после чего смесь фильтровали. Полученное в результате твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем растворяли в воде. Раствор подщелачивали 1 N раствором гидроксида натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали на сульфате магния и перегоняли при пониженном давлении с получением 8,32 г указанного в заголовке соединения (выход: 72%). [М+1]⁺=257,50

Стадия 2: Промежуточное соединение 4-(1-аминоциклогексил)пиримидин-2-карбонитрил

1-(2-Бромпиримидин-4-ил)циклогексанамин (1,53 мг, 5,97 ммоль), полученный на стадии 1, и NaCN (0,453 г, 8,96 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (53,3 мл). К полученному в результате раствору добавляли DABCO (0,135 мг, 1,195 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 50°С около 12 часов. Добавляли воду для гашения реакции, а затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 N раствором NaOH и соляным раствором, высушивали на безводном Na₂SO₄ для удаления влаги, а затем перегоняли при пониженном давлении с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения (выход: 91%). [М+1]⁺=202,55

Стадия 3: 4-нитрофенил(4-йодфенил)карбамат

4-Йоданилин (0,500 г, 2,283 ммоль) растворяли в дихлорметане (11,4 мл), а затем охлаждали этот раствор до температуры ниже 0°С. Поддерживая эту температуру, добавляли к реакционной смеси пиридин (0,923 мл, 11,41 ммоль), после чего ее перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси медленно добавляли 4-нитрофенилкарбонхлоридат (506 г, 2,51 ммоль), после чего ее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду для гашения реакции, а затем реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток использовали в следующей реакции без очистки.

Стадия 4: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевина

4-Нитрофенил(4-йодфенил)карбамат (0,877 г, 2,28 ммоль), полученный на стадии 3, и промежуточное соединение, полученное на стадии 2, т.е. 4-(1-аминоциклогексил)пиримидин-2-карбонитрил (0,462 г, 2,28 ммоль), растворяли в пиридине (11,4 мл). Полученный в результате раствор подвергали взаимодействию при 60°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и соляной раствор. Органический слой экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 10% раствором CuSO₄, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 540 мг указанного в заголовке соединения (выход: 52,9%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,9 (d, 1 H, J=5,44 Гц), 8,78 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=5,44 Гц), 7,5 (d, 2H, J=8,76 Гц), 7,15 (d, 2H, J=8,8 Гц), 6,82 (s, 1H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 4H), 1,29-1,23 (m, 2H) Чистота методом ВЭЖХ=94%, МСНР (ИЭР): m/z=448 [М+Н]⁺

Соединения примеров 133-146 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 132, с использованием соответствующих аминов вместо 4-йоданилина, используемого на стадии 3 примера 132. 1-(4-Бромфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина примера 110 может быть также получена в соответствии с такими же методиками с использованием 4-броманилина вместо 4-йоданилина, используемого на стадии 3 примера 132.

Пример 133: 1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,81 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,86 (d, J=1,96 Гц, 1H), 7,82 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,72 Гц, 1H), 7,4 (dd, J=2 Гц, J=8,72 Гц, 1H), 2,23-2,19 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,45-1,26 (m, 2H)

Чистота методом ВЭЖХ=98%

МСНР (ИЭР): m/z=469 [M+H]⁺

Пример 134: 1-(4-бром-2-фторфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,88 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,72 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 7,93 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J=11,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,27 (s, 1Н), 7,19 (dt, J=8,9, 1,6 Гц, 1Н), 2,10 - 2,02 (m, 2H), 1,82 (td, J=13,3, 3,7 Гц, 2H), 1,61 (р, J=12,9 Гц, 5Н), 1,27 (s, 1 Н). [М+Н]⁺=418.

Пример 135: 4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо) бензойная кислота

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,69 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,84 Гц, 2H), 7,71 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=8,8 Гц, 2H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,64-1,5 (m, 4H), 1,34-1,19 (m, 2H)

Чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z 366 [M+H]⁺

Пример 136: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йод-3-(трифторметил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,81 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,85-7,79 (m, 2H), 7,23 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 2H)

Чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z 516 [M+H]⁺

Пример 137: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3-фтор-4-йодфенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,01 (s, 1H), 8,91 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=8,6, 7,5 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=11,1, 2,3 Гц, 1H), 6,93 (s, 1Н), 6,85 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 2,08 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,83 (td, J=13,1, 3,9 Гц, 2Н), 1,58 (dt, J=26,0, 13,7 Гц, 5Н), 1,28 (d, J=11,9 Гц, 1Н). [М+Н]⁺=465,9.

Пример 138: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,89 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 7,85 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,79 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 6,65 (s, 1Н), 2,99 (t, J=4,8 Гц, 4H), 2,42 (t, J=4,9 Гц, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (d, J=13,4 Гц, 2Н), 1,82 (dt, J=14,5, 7,3 Гц, 2Н), 1,71-1,51 (m, 5Н), 1,27 (d, J=12,2 Гц, 1Н). [М+Н]⁺=420,1.

Пример 139: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-морфолинофенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,80 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=7,72 Гц, 2Н), 7,18 (s, 2Н), 3,92 (s, 4H), 2,22 (d, J=13,20 Гц, 2Н), 2,03 (m, 2Н), 1,77 (m, 5Н), 1,42 (m, 1 Н). [М+Н]⁺=407,0.

Пример 140: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,78 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,28 (d, J=8,96 Гц, 2H), 7,14 (d, J=9,0 Гц, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,26 (d, J=13,16 Гц, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,78 (m, 5H), 1,44(m, 1H). [М+Н]⁺=406,0.

Пример 141: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)мочевина

1H ЯМР (400 МГц, MeOD) *5 8,80 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,82 (d, J=5,44 Гц, 1 Н), 7,35 (s, 2H), 7,21 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,44 (m, 1 Н). [М+Н]+=448,1.

Пример 142: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,79 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,82 (d, J=5,44 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,92 Гц, 2H), 6,96 (d, J=8,96 Гц, 2H), 3,78 (d, J=13,0 Гц, 2H), 3,60 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,21 (d, J=13,08 Гц, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,80 (m,5H), 1,43 (d, J=6,64 Гц, 7Н). [М+Н]⁺=448,0.

Пример 143: 1-(4-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,90 (d, J=5,44 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=5,48 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=8,88 Гц, 2Н), 6,80 (d, J=8,96 Гц, 2Н), 3,00 (s, 4H), 2,68 (d, J=1,8 Гц, 4H), 2,08 (d, J=13,12 Гц, 2Н), 1,85 (m, 2Н), 1,63 (m, 5H), 1,29 (m, 1Н), 1,06 (s, 9H). [M+H]⁺=462,15.

Пример 144: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.89 (d, J=5.44 Гц, 1Н), 8.41 (s, 1Н), 7.85 (d, J=5.40 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=8.84 Гц, 2Н), 6.79 (d, J=8.92 Гц, 2Н), 6.64 (s, 1Н), 2.95 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.07 (m, 2Н), 1.84 (m, 2Н), 1.62 (m, 5H), 1.28 (m, 1Н), 0.43 (d, J=4.28 Гц, 2Н), 0.32 (d, J=2.52 Гц, 2Н). [М+Н]⁺=446,05.

Пример 145: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.98 (s, 1Н), 8.91 (d, J=5.44 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=5.44 Гц, 1H), 7.43 (s, 4H), 6.95 (s, 1H), 2.10 (d, J=6.32 Гц, 2Н), 1.90 (m, 4Н), 1.65 (m, 9H), 1.29 (s, 1H), 0.90 (d, J=6.68 Гц, 6Н). [М+Н]⁺=447,10.

Пример 146: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.89 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.45 (s, 1 H), 7.85 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 6.79 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 6.68 (s, 1H), 3.00 (s, 4H), 2.47-2.34 (m, 4H), 2.06 (d, J=12.8 Гц, 2Н), 1.81 (td,J=13.0,4.1 Гц, 2Н), 1.71-1.52 (m, J=32.6, 17.9 Гц, 5Н), 1.33-1.21 (m, J=11.4 Гц, 1H), 1.03 (t, J=6.9 Гц, 3Н), чистота методом ВЭЖХ=99%, МСНР (ИЭР): m/z=434 [М+Н]⁺

Пример 147: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-метоксиэтил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

Раствор 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевины (30 мг, 0,067 ммоль), полученный в примере 132, карбоната цезия (54,6 мг, 0,168 ммоль), N-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (20,47 мг, 0,067 ммоль) и PdCl₂(dppf) (5,48 мг, 0,0671 ммоль) в смешанном растворителе диметилформамида и воды (5:1) (0,6 мл) подвергали взаимодействию при 120°С в течение 30 минут, используя микроволновую печь. После завершения реакции к смеси добавляли воду и этилацетат и экстрагировали органический слой. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3,4 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 10%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.92 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.85 (s, 1H), 8.55 (t, J=5.2 Гц, 1Н), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 2Н), 6.85 (s, 1Н), 3.27 (s, 4H), 2.10 (d, J=13.2 Гц, 2Н), 1.84(t, J=13.0 Гц, 2H), 1.63 (q, J=12.8 Гц, 5Н), 1.29 (d, J=12.4 Гц, 1 Н). [М+Н]⁺=499.

Соединения примеров 148-161 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 147, с использованием в качестве исходного вещества 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевины, полученной в примере 132; и с использованием соответствующей бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты вместо N-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида, используемого в примере 147.

Пример 148: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.95-8.85 (m, 2H), 7.93 (d, J=2.6 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.84 (s, 2H), 7.63 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.44 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.87 (s, 1H), 2.10 (dt, J=10.3, 3.2 Гц, 2Н), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.63 (q, J=12.8 Гц, 5Н), 1.29 (d, J=11.9 Гц, 1Н), 0.49 (td, J=7.0, 6.5, 4.8 Гц, 2Н), 0.40 (q, J=4.0 Гц, 2Н). [M+H]⁺=517.

Пример 149: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.92 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.46 (d, J=4.2 Гц, 1Н), 7.93-7.80 (m, 3H), 7.74-7.55 (m, 4H), 7.48-7.34 (m, 2Н), 6.85 (s, 1Н), 2.85 (tq, J=7.6, 4.0 Гц, 1Н), 2.14-2.04 (m, 2Н), 1.84 (t, J=11.6 Гц, 2Н), 1.63 (q, J=12.9, 12.4 Гц, 5Н), 1.31 (s, 1H), 0.70 (td, J=7.1,4.7 Гц, 2Н), 0.61-0.53 (m, 2Н). [М+Н]⁺=481.

Пример 150: 1-(3'-хлор-4'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.82 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.72 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.65 (dd, J=8.0, 1.7 Гц, 1Н), 7.60-7.53 (m, 2Н), 7.48-7.39 (m, 3H), 3.64 (t, J=6.9 Гц, 2Н), 2.23 (d, J=13.3 Гц, 2Н), 2.07-1.93 (m, 5H), 1.74 (d, J=26.1 Гц, 5Н), 1.42 (d, J=11.4 Гц, 1Н). [М+Н]⁺=529.

Пример 151: N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамид

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.81 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.54 (m, 4Н), 7.35 (m, 4H), 4.39 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [М+1]⁺=469

Пример 152: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((4-(2-метоксиэтил)фенокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.81 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.84-7.33 (m, 8H), 7.15 (m, 2Н), 6.93 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [М+1]⁺=562.

Пример 153: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.91 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 7.88 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.84 (s, 1Н), 4.33 (t, J=5.0 Гц, 2H), 2.87 (d, J=3.6 Гц, 6Н), 2.10 (d, J=13.2 Гц, 2H), 1.84 (t, J=12.0 Гц, 2H), 1.70-1.58 (m, 5H). [М+Н]⁺=485.

Пример 154: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.91 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 7.88 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.49 (dd, J=20.0, 8.8 Гц, 4Н), 7.35 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 3.91 (d, J=13.1 Гц, 2Н), 3.53 (d, J=12.1 Гц, 2Н), 3.17 (t, J=11.2 Гц, 2Н), 2.97 (t, J=12.3 Гц, 2Н), 2.10 (d, J=13.3 Гц, 2Н), 1.88-1.78 (m, 2Н), 1.71-1.56 (m, 5Н), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 6Н). [М+Н]⁺=524.

Пример 155. 1-(4'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.89 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 8.72 (s, 1Н), 7.86 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J=10.3, 8.6 Гц, 4Н), 7.33 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.00 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.79 (s, 1Н), 3.14 (dt, J=27.0, 5.2 Гц, 4Н), 2.11-2.05 (m, 2Н), 2.03 (s, 3Н), 1.83 (td, J=13.0, 4.4 Гц, 2Н), 1.62 (dq, J=22.8, 13.0, 12.2 Гц, 5Н), 1.31-1.24 (m, 1Н). [М+Н]⁺=523.

Пример 156: метил 2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетат

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.90 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 7.87 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.58-7.46 (m, 4Н), 7.38 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.29 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 6.82 (s, 1Н), 3.69 (s, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 2.13-2.05 (m, 2Н), 1.83 (dt, J=13.0, 7.3 Гц, 2Н), 1.72-1.53 (m, 5Н), 1.28 (d, J=12.1 Гц, 1Н). [М+Н]⁺=470.

Пример 157: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.90 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 7.88 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.51 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.36 (dd, J=12.6, 8.6 Гц, 4Н), 6.82 (s, 1Н), 4.49 (s, 2Н), 3.55 (dd, J=5.8, 3.3 Гц, 2Н), 3.48 (dd, J=5.8, 3.3 Гц, 2Н), 3.25 (s, 3Н), 2.11-2.05 (m, 2Н), 1.83 (dt, J=13.2, 6.6 Гц, 2Н), 1.60 (d, J=23.6 Гц, 5Н), 1.30-1.25 (m, 1Н). [М+Н]⁺=486.

Пример 158: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.90 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.54 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 7.94-7.83 (m, 3Н), 7.67 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.39 (d, J=8.5 Гц, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.96 (p, J=6.2 Гц, 1H), 3.76 (q, J=7.0 Гц, 1H), 3.61 (q, J=7.3 Гц, 1H), 2.08 (d, J=13.1 Гц, 2H), 1.92-1.74 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 6H), 1.28 (s, 1 H). [M+H]⁺=525.

Пример 159: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.91 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 8.70 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 7.95-7.84 (m, 3Н), 7.74 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.90 (s, 1Н), 3.61 (q, J=5.9 Гц, 2Н), 3.27 (q, J=5.8 Гц, 2Н), 2.85 (d, J=4.7 Гц, 6Н), 2.10 (d, J=13.1 Гц, 2Н), 1.84 (td, J=13.0, 4.2 Гц, 2Н), 1.62 (q, J=12.6 Гц, 5Н), 1.33-1.26 (m, 1 Н). [М+Н]⁺=512.

Пример 160: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-этилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.67 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.41-7.31 (m, 4Н), 7.22 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 6.90 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 3.16-3.07 (m, 4Н), 2.60-2.47 (m, 4Н), 2.40 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 2.09 (d, J=13.2 Гц, 2Н), 1.87 (td, J=13.1, 4.3 Гц, 2Н), 1.63 (dd, J=27.8, 16.3 Гц, 5Н), 1.35-1.24 (m, 1Н), 1.05 (t, J=7.2 Гц, 3Н), чистота методом ВЭЖХ=96%, МСНР (ИЭР): m/z=510 [М+Н]⁺.

Пример 161: 2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусная кислота

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.81 (d, J=5.36 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=5.40 Гц, 1Н), 7.55 (m, 4Н), 7.39 (m, 4Н), 3.64 (s, 2Н), 2.23 (d, J=11.96 Гц, 2Н), 2.02 (m, 2Н), 1.76 (m, 5Н), 1.43 (m, 1Н). [М+Н]⁺=456,05.

Соединения примеров 162 и 163 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 147, с использованием в качестве исходного вещества 1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины, полученной в примере 133; и с использованием (4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты или 4-боронбензойной кислоты вместо N-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида, используемого в примере 147.

Пример 162: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.18 (s, 1Н), 8.93 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 8.00-7.95 (m, J=5.4 Гц, 3Н), 7.90 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.54 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.51 (dd, J=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.29 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 6.98 (s, 1 Н), 3.29 (s, 3Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.91-1.84 (m, 2Н), 1.67-1.57 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ=99%

МСНР (ИЭР): m/z=544 [М+Н]⁺

Пример 163: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислота

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.72 (d, J=5.44 Гц, 2Н), 7.95 (d, J=8.36 Гц, 2Н), 7.77 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=5.44 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=2.12 Гц, J=8.4 Гц, 1Н), 7.3 (d, J=8.16 Гц, 2Н), 7.16 (d, J=8.44 Гц, 1Н), 2.15-2.12 (m, 2Н), 1.94-1.87 (m, 2Н), 1.67-1.6 (m, 4Н), 1.37-1.24 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ=99%

МСНР (ИЭР): m/z=510 [М+Н]⁺

Соединения примеров 164-168 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 147, с использованием в качестве исходного вещества 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3-фтор-4-йодфенил)мочевины, полученной в примере 137, и с использованием соответствующей бороновой кислоты вместо N-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида, используемого в примере 147.

Пример 164: N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамид

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.81 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.46 (d, J=7.3 Гц, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.06 (dd, J=2.1 Гц, J=8.4 Гц 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 2.15 (s, 3Н), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]⁺=473.

Пример 165: N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамид

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.81 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 7.35 (m, 2Н), 7.06 (dd, J=2.1 Гц, J=8.4 Гц 1Н), 4.40 (s, 2Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=487.

Пример 166: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.98 (s, 1Н), 8.92 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.44-7.29 (m, 4Н), 7.13-7.01 (m, 3Н), 6.93 (s, 1Н), 3.93 (d, J=13.1 Гц, 2Н), 3.53(d, J=13.1 Гц, 2Н),3.18 (q, J=11.5 Гц, 2Н), 2.99 (t, J=12.4 Гц, 2Н), 2.10 (d, J=13.1 Гц, 2Н), 1.84 (t, J=12.8 Гц, 2Н), 1.71-1.54 (m, 5Н), 1.30 (d, J=6.6 Гц, 6Н). [М+Н]⁺=542,4.

Пример 167: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9.09 (s, 1 Н), 8.93 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.02 -7.95 (m, 2Н), 7.89 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.76 (dd, J=8.4, 1.6 Гц, 2Н), 7.53-7.42 (m, 2Н), 7.13 (dd, J=8.5, 2.1 Гц, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 3.25 (s, 3Н), 2.16-2.05 (m, 2Н), 1.89-1.80 (m, 2Н), 1.74-1.53 (m, 5Н), 1.30 (s, 1Н). [М+Н]⁺=494,1.

Пример 168: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.82 (d, J=5.44 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=5.44 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=7.40 Гц, 2Н), 7.36 (m, 4Н), 7.08 (m, 1Н), 3.80 (d, J=12.48 Гц, 2Н), 3.39 (d, J=11.32 Гц, 2Н), 3.01 (m, 1Н), 2.88 (s, 1Н), 2.23 (t, J=14.54 Гц, 4Н), 2.03 (m, 4Н), 1.75 (m, 5Н), 1.45 (m, 1 Н), 1.03 (d, J=5.1 Гц, 4Н). [М+Н]⁺=539,30.

Пример 169: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

Стадия 1: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевина

Смесь 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевины (150 мг, 0,335 ммоль), полученной в примере 132, бис(пинаколато)дибора (52 мг, 0,503 ммоль), ацетата калия (48,6 мг, 0,495 ммоль) и PdCl₂(dppf) (27,4 мг, 0,034 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 часов. Реакционную смесь высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 75 мг указанного в заголовке соединения (выход: 50%). [М+1]⁺=448.

Стадия 2: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

Смесь 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевины (6 мг, 0,013 ммоль), полученной на стадии 1, 1-бром-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (3,25 мг, 10,73 мкмоль), карбоната цезия (10,92 мг, 0,034 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (2,66 мг, 3,25 мкмоль) в смеси диметилформамида (1000 мкл) и воды (100 мкл) подвергали взаимодействию при 120°С в течение 30 минут с использованием микроволновой печи. Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1,5 мг указанного в заголовке соединения (выход: 17%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.70 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.89 (d, J=9.2 Гц, 2H), 7.73 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.37 (d, J=8.6 Гц, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]⁺=530.

Соединения примеров 170-175 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 169, с использованием соответствующих бромидов вместо 1-бром-4-((трифторметил)сульфонил)бензола, используемого на стадии 2 примера 169.

Пример 170: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₂) δ 8.77 (d, J=5.4 Гц, 2Н), 7.97 (t, 2Н), 7.67 (d, J=5.4 Гц, 1 Н), 7.54-7.45 (m, J=14.1, 5.5 Гц, 3Н), 7.41-7.33 (m, J=8.6 Гц, 3Н), 6.64 (s, 1 Н), 5.23 (s, 1Н), 3.26 (s, 3Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.91-1.84 (m, 2Н), 1.67-1.57 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ=96%

МСНР (ИЭР): m/z=494 [М+Н]+

Пример 171: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-3'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.93 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 8.25 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.90 (d, J=5.1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.9 Гц, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Гц, 2H), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М]⁺=543.

Пример 172: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.67 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.64 (d, J=7.8 Гц, 1 Н), 7.51 (t, J=7.3 Гц, 1Н), 7.40 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.25 (m, 3Н), 7.08 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=466.

Пример 173: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.82 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.86 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=477.

Пример 174: N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил) уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, пиридин-d₆) δ 8.80 (m, 2Н), 7.95 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.86 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.61 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=491.

Пример 175: метил 5-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пент-4-иноат

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.81 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.85 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.52 (m, 4Н), 7.39 (m, 4Н), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.65 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=508.

Пример 176: 1-(2,2'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

Стадия 1: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина

Смесь 1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины (237 мг, 0,507 ммоль), полученной в примере 133, бис(пинаколато)дибора (142 мг, 0,558 ммоль), ацетата калия (174 мг, 1,776 ммоль) и PdCl₂(dppf) (21 мг, 0,025 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) перемешивали при 120°С в течение 30 минут с использованием микроволновой печи. Реакционную смесь высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ЖХСД с получением 100 мг указанного в заголовке соединения (выход: 38%). [М+1]⁺=516.

Стадия 2: 1-(2,2'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

Смесь 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (5 мг, 9,70 ммоль), полученной на стадии 1, 1-бром-2-(трифторметил)бензола (1,211 мкл, 8,94 мкмоль), карбоната цезия (7,90 мг, 0,024 ммоль) и аддукта PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (2,66 мг, 3,25 мкмоль) в смеси диметилформамида (900 мкл) и воды (100 мкл) подвергали взаимодействию при 120°С в течение 30 минут с использованием микроволновой печи. Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1,0 мг указанного в заголовке соединения (выход: 19%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.70 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.74 (m, 2Н), 7.65 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.48 (m, 2Н), 7.38 (dd, J=2.0 Гц, J=8.4 Гц 1 Н), 7.19 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 7.06 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]⁺=534.

Соединения примеров 177-180 были получены в соответствии с такими же методиками, как в примере 176, с использованием соответствующих бромидов вместо 1-бром-2-(трифторметил)бензола, используемого на стадии 2 примера 176.

Пример 177: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)-4'-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.71 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 8.02 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.81 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 7.74 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.48 (dd, J=1.8 Гц, J=8.4 Гц 1Н), 7.21 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=598.

Пример 178: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2,3'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.71 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.72 (m, 2Н), 7.49 (dd, J=1.0 Гц, J=9.3 Гц 1Н), 7.21 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=612.

Пример 179: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.71 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.77 (d, J=2.0 Гц 1Н), 7.74 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=2.0 Гц, J=8.3 Гц 1Н), 7.17 (m, 5Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=545.

Пример 180: N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамид

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.71 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.73 (m, 2Н), 7.44 (dd, J=2.0 Гц, J=8.3 Гц 1Н), 7.35 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.15(d, J=8.4 Гц, 1Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=559.

Пример 181: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-((4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)мочевина

4-Нитрофенил 4-йодбензилкарбамат получали в соответствии с такими же методиками, как в примере 132, используя (4-йодфенил)метанамин вместо 4-йоданилина, используемого на стадии 3 примера 132. 4-Нитрофенил 4-йодбензилкарбамат подвергали взаимодействию с промежуточным соединением, полученным на стадии 2, т.е. 4-(1-аминоциклогексил)пиримидин-2-карбонитрилом, с получением 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(йодбензил)мочевины. Указанное в заголовке соединение (0,8 мг) получали в соответствии с такими же методиками, как в примере 147, используя 1-изопропил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пиперазин (выход: 1,373%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.78 (d, J=5.40 Гц, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.77 (d, J=5.44 Гц, 1Н), 7.60 (t, J=8.0 Гц, 4Н), 7.33 (d, J=8.12 Гц, 2Н), 7.13 (d, J=8.84 Гц, 2Н), 4.28 (s, 2Н), 3.98 (d, J=12.68 Гц, 2Н), 3.63 (m, 3Н), 3.15 (m, 2Н), 2.23 (m, 2Н), 1.96 (m, 2Н), 1.72 (m, 5Н), 1.46 (d, J=6.68 Гц, 6Н). [М+Н]⁺=538,35.

Пример 182: 5-(4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)фенил)пент-4-иновая кислота

1-(1-(2-Цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевину (10 мг, 0,011 ммоль), полученную в примере 132, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,392 мг, 1,118 мкмоль) и йодид меди(I) (0,213 мг, 1,118 мкмоль) растворяли в диметилформамиде (1,5 мл). К этой смеси медленно добавляли триэтиламин (0,016 мл, 0,112 ммоль). К реакционной смеси добавляли пент-4-иновую кислоту (2,193 мг, 0,022 ммоль), после чего ее перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2 мг указанного в заголовке соединения (выход: 21%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.80 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.24 (m, 4Н), 2.68 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.58 (t, J=7.6 Гц, 2Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]⁺=418

Пример 183: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)фенил)мочевина

1-(1-(2-Цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевину (10 мг, 0,011 ммоль), полученную в примере 132, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(N) (0,392 мг, 1,118 мкмоль) и йодид меди(I) (0,213 мг, 1,118 мкмоль) растворяли в диметилформамиде (1,5 мл). К этой смеси медленно добавляли триэтиламин (0,016 мл, 0,112 ммоль). К реакционной смеси добавляли (4-этинилфенил)метанол (2,95 мг, 0,022 ммоль), после чего ее перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 0,5 мг указанного в заголовке соединения (выход: 5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.80 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=5.4 Гц, 1Н), 7.47 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.38 (m, 6Н), 4.63 (s, 2Н), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=452

Пример 184: N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

Стадия 1: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислота

Раствор 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевины (30 мг, 0,067 ммоль), полученный в примере 132, карбоната цезия (54,6 мг, 0,168 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (11 мг, 0,067 ммоль) и PdCl₂(dppf) (5,48 мг, 0,0671 ммоль) в смешанном растворителе диметилформамида и воды (5:1) (0,6 мл) подвергали взаимодействию при 120°С в течение 30 минут, используя микроволновую печь. После завершения реакции к смеси добавляли воду и этилацетат и экстрагировали органический слой. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3,5 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 10%).

Стадия 2: N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

4'-(3-(1-(2-Цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновую кислоту (3 мг, 6,80 мкмоль), полученную на стадии 1, растворяли в диметилформамиде (1 мл). Последовательно медленно добавляли дигидрохлорид 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамина (1,251 мг, 6,80 мкмоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (3,10 мг, 8,15 мкмоль) и основание Хюнига (5,93 мкл, 0,034 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 2 мг указанного в заголовке соединения (выход: 55%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.83 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.85 (m, 3Н), 7.69 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.59 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.73 (t, J=6.7 Гц, 2H), 3.06 (t, J=5.5 Гц, 2H), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=535

Пример 185: N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

4'-(3-(1-(2-Цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновую кислоту (3 мг, 6,80 мкмоль), полученную на стадии 1 примера 184, растворяли в диметилформамиде (1 мл). Последовательно медленно добавляли 2-(1Н-имидазол-1-ил)этанамин (0,755 мг, 6,80 мкмоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (3,10 мг, 8,15 мкмоль) и основание Хюнига (5,93 мкл, 0,034 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1,5 мг указанного в заголовке соединения (выход: 41%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.92 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.85 (m, 3Н), 7.68 (m, 3Н), 7.58 (m, 3Н), 7.42 (d, J=8.6 Гц, 2H), 4.50 (t, J=5.5 Гц, 2H), 3.87 (t, J=5.5 Гц, 2H), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=535.

Пример 186: N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

Стадия 1: 4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислота

Раствор 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3-фтор-4-йодфенил)мочевины (100 мг, 0,215 ммоль), полученной в примере 137, карбоната цезия (175 мг, 0,537 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (53 мг, 0,215 ммоль) и PdCl₂(dppf) (17,55 мг, 0,021 ммоль) в смешанном растворителе диметилформамида и воды (5:1) (1 мл) подвергали взаимодействию при 120°С в течение 30 минут, используя микроволновую печь. После завершения реакции к смеси добавляли воду и этилацетат и экстрагировали органический слой. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 39,6 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 40%).

Стадия 2: N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,065 ммоль), полученную на стадии 1, растворяли в диметилформамиде (1 мл). Последовательно медленно добавляли 2-(1Н-имидазол-1-ил)этанамин (7,26 мг, 0,065 мкмоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (29,8 мг, 0,078 мкмоль) и основание Хюнига (57,0 мкл, 0,326 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7 мг указанного в заголовке соединения (выход: 19,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9.00 (s, 1Н), 8.81 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.83 (m, 3Н), 7.58 (m, 4Н), 7.41 (m, 2Н), 7.09 (dd, J=2.1 Гц, J=8.4 Гц, 1H), 4.50 (t, J=5.6 Гц, 2H), 4.50 (t, J=5.6 Гц, 2H), 2.12-2.08 (m, 2Н), 1.93-1.85 (m, 2Н), 1.64-1.52 (m, 4Н), 1.35-1.25 (m, 2Н), [М+1]⁺=553.

Пример 187: N-(2-(2Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

4'-(3-(1-(2-Цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,065 ммоль), полученную на стадии 1 примера 186, растворяли в диметилформамиде (1 мл). Последовательно медленно добавляли 2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этанамин (7,32 мг, 0,065 ммоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (29,8 мг, 0,078 ммоль) и основание Хюнига (57,0 мкл, 0,326 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6 мг указанного в заголовке соединения (выход: 17%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): 8.81 (d, J=5.4 Гц, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (m, 3Н), 7.76 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (dd, J=2.1 Гц, J=8.4 Гц 1H), 4.72 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.89 (t, J=5.6 Гц, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]⁺=554.

Пример 188: N-(2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

4'-(3-(1-(2-Цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,065 ммоль), полученную на стадии 1 примера 186, растворяли в диметилформамиде (1 мл). Последовательно медленно добавляли 2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-амин (7,32 мг, 0,065 ммоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (29,8 мг, 0,078 ммоль) и основание Хюнига (57,0 мкл, 0,326 ммоль). Реакционную смесь экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3,5 мг указанного в заголовке соединения (выход: 10%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): 8.70 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.71 (m, 3Н), 7.67 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.97 (dd, J=2.1 Гц, J=8.4 Гц 1H), 4.61 (t, J=5.6 Гц, 2H), 3.78 (t, J=5.6 Гц, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H), [M+1]⁺=554.

Пример 189: N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамид

4'-(3-(1-(2-Цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновую кислоту (10 мг, 0,02 ммоль), полученную в примере 163, растворяли в диметилформамиде (0,2 мл). Последовательно медленно добавляли дигидрохлорид 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамина (3,61 мг, 0,02 ммоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат (V) (8,96 мг, 0,024 мкмоль) и диизопропилэтиламин (17 мкл, 0,098 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5,6 мг указанного в заголовке соединения (коричневое твердое вещество, выход 47%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.72-8.70 (m, 2Н), 7.74 (d, J=5.44 Гц, 2H), 7.7 (d, J=8.28 Гц, 2H), 7.43 (dd, J=8.4 Гц, J=1.9 Гц, 1H), 7.28 (d, J=1.96 Гц, 2H), 7.26 (s, 1Н), 7.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.62 (t, J=6.66 Гц, 2H), 2.95 (t, J=6.64 Гц, 2H), 2.14-2.10 (m, 2Н), 1.93-1.84 (m, 2Н), 1.66-1.56 (m, 4Н), 1.35-1.27 (m, 2Н)

Чистота методом ВЭЖХ=93%

МСНР (ИЭР): m/z=603 [М+Н]+

Пример 190: 1-(4'-(2-аминоэтокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

Стадия 1: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

Раствор 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевины (100 мг, 0,224 ммоль), полученный в примере 132, карбоната цезия (182 мг, 0,560 ммоль), (4-гидроксифенил)бороновой кислоты (30,8 мг, 0,224 ммоль) и PdCl₂(dppf) (18 мг, 0,022 ммоль) в смешанном растворителе диметилформамида и воды (5:1) (1 мл) подвергали взаимодействию при 120°С в течение 30 минут, используя микроволновую печь. После завершения реакции к смеси добавляли воду и этилацетат и экстрагировали органический слой. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 52 мг указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество, выход: 56%).

Стадия 2: 1-(4'-(2-аминоэтокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевина

трет-бутил (2-гидроксиэтил)карбамат (17,54 мг, 0,109 ммоль) и трифенилфосфин (28,5 мг, 0,109 ммоль) добавляли к метиленхлориду (0,363 мл). К смеси добавляли диизопропилазодикарбоксилат (21,43 мкл, 0,109 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали ее в течение 10 минут. К смеси добавляли раствор полученной на стадии 1 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины (15 мг, 0,036 ммоль) в метиленхлориде (0,363 мл) при 0°С, а затем ее перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в метиленхлориде (0,5 мл), а затем добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,1 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1,5 мг указанного в заголовке соединения (выход: 8,95%).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8.81 (d, J=5.44 Гц, 1H), 7.84 (d, J=5.44 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.80 Гц, 2H), 7.48 (d, J=8.72 Гц, 2H), 7.36 (d, J=8.72 Гц, 2H), 7.08 (d, J=8.80 Гц, 2H), 4.28 (m, 2Н), 3.40 (m, 2Н), 2.24 (d, J=13.2 Гц, 2H), 2.05 (m, 2Н), 1.70 (m, 5Н), 1.47 (m, 1H). [M+H]⁺=457,10.

Пример 191: 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(метиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина

трет-бутил (2-гидроксиэтил)(метил)карбамат (66,1 мг, 0,377 ммоль) и трифенилфосфин (99 мг, 0,377 ммоль) добавляли к метиленхлориду (1,258 мл). К смеси добавляли диизопропилазодикарбоксилат (74,3 мкл, 0,377 ммоль) при 0°С, а затем перемешивали ее в течение 10 минут. К смеси добавляли раствор полученной на стадии 1 примера 190 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины (52 мг, 0,126 ммоль) в метиленхлориде (1,258 мл) при 0°С, а затем ее перемешивали в течение 12 часов. Реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали на сульфате магния, а затем перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в метиленхлориде (4 мл), а затем добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при перемешивании. Реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 32 мг указанного в заголовке соединения (выход: 99,6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8.92 (d, J=5.48 Гц, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.88 (d, J=5.44 Гц, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.76 Гц, 2H), 7.38 (d, J=8.76 Гц, 2H), 7.05 (d, J=8.80 Гц, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.66 (t, J=5.44 Гц, 3Н), 2.12 (d, J=12.40 Гц, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (s, 5H), 1.39 (s, 1H), 1.34 (m, 1H). [M+H]⁺=471,0.

Экспериментальный пример: анализ ингибирующей активности против катепсина K, В, L и S

Для измерения ферментативной активности катепсина K готовили буферный раствор (рН 5,5), состоящий из 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты (МЭС), 2 мМ дитиотрейтола (ДТТ), 2,5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), 0,01% Тритона Х-100 и 10% диметилсульфоксида (ДМСО). Субстрат, исследуемый материал и фермент смешивали в этом буферном растворе в предварительно заданной концентрации. Субстрат Z-Phe-Arg-AMC использовали в конечной концентрации 10 мкМ. Исследуемый материал использовали в конечных концентрациях 10,0 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,00457 мкМ, 0,00152 мкМ и 0,000508 мкМ соответственно. Фермент катепсин K использовали в конечной концентрации 1 нМ. Конечный объем раствора для ферментативной реакции составлял 10 мкл. После взаимодействия смеси субстрата, исследуемого материала и фермента в течение 30 минут ферментативную активность измеряли с помощью ридера для микропланшетов Synergy Neo (Biotek) при длине волны поглощения 355 нм и длине волны испускания 460 нм. Значения IC₅₀ определяли, используя программу подбора 4-параметрической логистической кривой GraphPad Prism.

Для измерения ферментативной активности катепсина В готовили буферный раствор (рН 6,0), состоящий из 50 мМ МЭС, 5 мМ ДТТ, 2,5 мМ ЭДТА, 0,005% полисорбата 20 и 10% ДМСО. Субстрат, исследуемый материал и фермент смешивали в этом буферном растворе в предварительно заданной концентрации. Субстрат Z-Arg-Arg-AMC использовали в конечной концентрации 40 мкМ. Исследуемый материал использовали в конечных концентрациях 10,0 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,00457 мкМ, 0,00152 мкМ и 0,000508 мкМ соответственно. Фермент катепсин В использовали в конечной концентрации 1 нМ. Конечный объем раствора для ферментативной реакции составлял 10 мкл. После взаимодействия смеси субстрата, исследуемого материала и фермента в течение 90 минут ферментативную активность измеряли с помощью ридера для микропланшетов EnVision (Perkin Elmer) при длине волны поглощения 340 нм и длине волны испускания 460 нм. Значения IC₅₀ определяли, используя программу подбора 4-параметрической логистической кривой GraphPad Prism.

Для измерения ферментативной активности катепсина L готовили буферный раствор (рН 5,5), состоящий из 50 мМ МЭС, 2,5 мМ ДТТ, 2,5 мМ ЭДТА, 0,005% полисорбата 20 и 10% ДМСО. Субстрат, исследуемый материал и фермент смешивали в этом буферном растворе в предварительно заданной концентрации. Субстрат Z-Phe-Arg-AMC использовали в конечной концентрации 2 мкМ. Исследуемый материал использовали в конечных концентрациях 10,0 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,00457 мкМ, 0,00152 мкМ и 0,000508 мкМ соответственно. Фермент катепсин L использовали в конечной концентрации 3 нМ. Конечный объем раствора для ферментативной реакции составлял 10 мкл. После взаимодействия смеси субстрата, исследуемого материала и фермента в течение 30 минут ферментативную активность измеряли с помощью ридера для микропланшетов EnVision (Perkin Elmer) при длине волны поглощения 340 нм и длине волны испускания 460 нм. Значения IC₅₀ определяли, используя программу подбора 4-параметрической логистической кривой GraphPad Prism.

Для измерения ферментативной активности катепсина S готовили буферный раствор (рН 6,5), состоящий из 50 мМ МЭС, 2,5 мМ ДТТ, 1,0 мМ ЭДТА, 0,001% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 10% ДМСО. Субстрат, исследуемый материал и фермент смешивали в этом буферном растворе в предварительно заданной концентрации. Субстрат Z-Phe-Arg-AMC использовали в конечной концентрации 70 мкМ. Исследуемый материал использовали в конечных концентрациях 10,0 мкМ, 3,33 мкМ, 1,11 мкМ, 0,370 мкМ, 0,123 мкМ, 0,0412 мкМ, 0,0137 мкМ, 0,00457 мкМ, 0,00152 мкМ и 0,000508 мкМ соответственно. Фермент катепсин S использовали в конечной концентрации 3 нМ. Конечный объем раствора для ферментативной реакции составлял 10 мкл. После взаимодействия смеси субстрата, исследуемого материала и фермента в течение 45 минут ферментативную активность измеряли с помощью ридера для микропланшетов EnVision (Perkin Elmer) при длине волны поглощения 340 нм и длине волны испускания 460 нм. Значения IC₅₀ определяли, используя программу подбора 4-параметрической логистической кривой GraphPad Prism.

Значения IC₅₀ против ферментов катепсина K, В, L и S, полученные путем описанного выше измерения, приведены в следующих таблицах 1-7.

Как видно по результатам, представленным в таблицах 1-7, соединения данного изобретения проявляют селективную ингибирующую активность против катепсина K и поэтому могут успешно применяться для профилактики и лечения остеопороза.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии, а именно к соединению формулы 1 или к соединению, выбранному из группы, состоящей из 1-(4-(2-цианопиримидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевины и 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-этинил-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции и реагенту на их основе. В формуле 1 А представляет собой химическую связь, -СН₂- или -С(СН₃)₂-, L представляет собой -(СН₂)_m-О-, -(CH₂)_n-NH-, -CH(CH₃)-NH- или -N(CH₃)-, m равно 1 или 2, n равно 0, 1 или 2, Ar представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, феноксифенила, пиридинилфенила, индазолилфенила, морфолинилфенила, пиперазинилфенила, пиперидинилфенила, пиразолилфенила, бензил-фенила, фениламинофенила, дифенила, пиперазинил-дифенила, морфолинил-дифенила, нафтила, бензодиоксолила, фуранила, индазолила, хиноксалинила и инданила, и ароматическое кольцо выборочно замещено заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, трифторметила, C₁~C₄ алкила, С₃~С₆ циклоалкила, C₁~C₄ алкокси, гидрокси-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкокси-С₁~С₄ алкила, гидроксикарбонил-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкоксикарбонил-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкокси-С₁~С₄ алкокси-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкилкарбониламино-С₁~С₄ алкила, амино-С₁~С₄ алкокси, моно- или ди-C₁~C₄ алкиламино-C₁~C₄ алкокси, аминосульфонила, C₁~C₄ алкил-сульфонила, трифторметилсульфонила, С₃~С₆ циклоалкиламиносульфонила, моно- или ди-C₁~C₄ алкиламино, C₁~C₄ алкилкарбониламино, метансульфониламино, C₁~C₄ алкилкарбонила, гидроксикарбонила, моно- или ди-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, оксоланил-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, ди-C₁~C₄ алкиламино-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, имидазолил-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, C₁~C₄ алкокси-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, С₃~С₆ циклоалкиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила, триазолил-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, C₁~C₄ алкоксикарбонил-С₂~С₄ алкинила, гидроксикарбонил-С₂~С₄ алкинила, гидрокси-C₁~C₄ алкилфенил-С₂~С₄ алкинила и C₁~C₄ алкокси-C₁~C₄ алкилфеноксиметила. Технический результат: производные 2-цианопиримидин-4-илкарбамата и производные мочевины, которые селективно ингибируют катепсин К и могут применяться в лечении остеопороза. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 табл., 192 пр.

<Формула 1>

1. Соединение по формуле 1 или его фармацевтически приемлемая соль:

<Формула 1>

,

в которой А представляет собой химическую связь, -СН₂- или -С(СН₃)₂-,

L представляет собой -(СН₂)_m-О-, -(CH₂)_n-NH-, -CH(CH₃)-NH- или -N(CH₃)-,

m равно 1 или 2,

n равно 0, 1 или 2,

Ar представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, феноксифенила, пиридинилфенила, индазолилфенила, морфолинилфенила, пиперазинилфенила, пиперидинилфенила, пиразолилфенила, бензилфенила, фениламинофенила, дифенила, пиперазинил-дифенила, морфолинил-дифенила, нафтила, бензодиоксолила, фуранила, индазолила, хиноксалинила и инданила, и

ароматическое кольцо выборочно замещено заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, трифторметила, C₁~C₄ алкила, С₃~С₆ циклоалкила, C₁~C₄ алкокси, гидрокси-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкокси-С₁~С₄ алкила, гидроксикарбонил-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкоксикарбонил-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкокси-С₁~С₄ алкокси-С₁~С₄ алкила, C₁~C₄ алкилкарбониламино-С₁~С₄ алкила, амино-С₁~С₄ алкокси, моно- или ди-C₁~C₄ алкиламино-C₁~C₄ алкокси, аминосульфонила, C₁~C₄ алкил-сульфонила, трифторметилсульфонила, С₃~С₆ циклоалкиламиносульфонила, моно- или ди-C₁~C₄ алкиламино, C₁~C₄ алкилкарбониламино, метансульфониламино, C₁~C₄ алкилкарбонила, гидроксикарбонила, моно- или ди-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, оксоланил-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, ди-C₁~C₄ алкиламино-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, имидазолил-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, C₁~C₄ алкокси-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, С₃~С₆ циклоалкиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила, триазолил-C₁~C₄ алкиламинокарбонила, C₁~C_{4 алкоксикарбонил-С2~С4 алкинила, гидроксикарбонил-С2~С4 алкинила, гидрокси-C1~C4 алкилфенил-С2~С4 алкинила и C1~C4 алкокси-C1~C4 алкил-феноксиметила, или}

соединение, выбранное из группы, состоящей из 1-(4-(2-цианопиримидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевины и 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-этинил-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в которых ароматическое кольцо выборочно замещено заместителями в количестве от одного до трех, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, трифторметил, C₁~C₄ алкила, С₃~С₆ циклоалкила, C₁~C₄ алкокси, гидроксиметила, метоксиметила, гидроксикарбонилметила, гидроксикарбонилэтила, метоксикарбонилметила, метоксиэтоксиметила, ацетиламинометила, аминоэтокси, метиламиноэтокси, диметиламиноэтокси, аминосульфонила, метансульфонила, трифторметилсульфонила, циклопропиламиносульфонила, моно- или ди-C₁~C₄ алкиламино, ацетиламино, метансульфониламино, ацетила, гидроксикарбонила, диметиламинокарбонила, оксоланилметиламинокарбонила, диметиламиноэтиламинокарбонила, имидазолилэтиламинокарбонила, метоксиэтиламинокарбонила, циклопропиламинокарбонила, пирролидинилкарбонила, триазолилэтиламинокарбонила, метоксикарбонилбутинила, гидроксикарбонилбутинила, гидроксиметилфенилэтинила и метоксиэтилфеноксиметила.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в которых ароматическое кольцо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C₁~C₄ алкила и ацетила.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в которых

А представляет собой -СН₂-,

L представляет собой -(CH₂)_n-NH-,

n равно 0,

Ar представляет собой ароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из дифенила, пиперазинил-дифенила и морфолинил-дифенила, и

ароматическое кольцо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁~C₄ алкила и ацетила.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в которых

А представляет собой -СН₂-,

L представляет собой -(CH₂)_n-NH-,

n равно 0,

Ar представляет собой пиперазинил-дифенильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и C₁~C₄ алкила.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

4-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

3-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

фенетил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

3-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

3-метоксибензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

3-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

3-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

3-цианобензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

бензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

4-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

3-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

3-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

3-(трифторметил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

3-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

3-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

2-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

2-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

2-бромбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

2-(трифторметил)бензил-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

2-метоксибензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

4-метилбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

4-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

4-(трифторметил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

4-метоксибензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

нафталин-1-илметил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

4-фторбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

2-хлорбензил (1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)карбамата;

(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-3-ил)метил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

4-(6-фторпиридин-3-ил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

3-(6-фторпиридин-3-ил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензил(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)карбамата;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(орто-толил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(мета-толил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(пара-толил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-фторбензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-фенилмочевины;

1-бензил-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевины;

1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-феноксифенил)мочевины;

4-(2-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)уреидо)этил)бензолсульфонамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метилбензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метилбензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метилбензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,4-диметоксибензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(1-фенилэтил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(фуран-3-илметил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-фторбензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-1-илметил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-(трифторметил)бензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-(трифторметил)бензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(трифторметил)бензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,4-диметилфенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3,5-диметилфенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,3-диметилфенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,5-дифторфенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(5-фтор-2-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метоксибензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метоксибензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метоксибензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины;

4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)уреидо)бензолсульфонамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-гидроксифенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-1-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(нафталин-2-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(хиноксалин-6-ил)мочевины;

1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-метоксифенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(3-метоксифенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(4-метоксифенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклопентил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)-4,4-диметилциклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевины;

1-(4-(2-цианопиримидин-4-ил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-фенилмочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2,5-диметилфенил)мочевины;

1-бензил-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)бензил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-5-метилфенил)мочевины;

1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины;

2-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-4-(трифторметил)бензойная кислоты;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(4-бензилфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(фениламино)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-гидроксифенил)мочевины;

1-(2,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-1-метил-1-фенилмочевины;

3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-1-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-метилмочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2,4-дифтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(метоксиметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(3-бромфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(4-бромфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-([1,1'-дифенил]-3-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)мочевины;

1-([1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиридин-4-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-этинил-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-фторпиридин-3-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиридин-3-ил)фенил)мочевины;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамида;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N,N-диметил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

3-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пропановая кислоты;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йодфенил)мочевины;

1-(4-бром-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(4-бром-2-фторфенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)бензойная кислоты;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-йод-3-(трифторметил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3-фтор-4-йодфенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-морфолинофенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины;

1-(4-(4-(трет-бутил)пиперазин-1-ил)фенил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)фенил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-метоксиэтил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамида;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

1-(3'-хлор-4'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((4-(2-метоксиэтил)фенокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(4'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

метил 2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетата;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-этилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусная кислоты;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислоты;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамида;

N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-3'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамида;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамида;

метил 5-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пент-4-иноата;

1-(2,2'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)-4'-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2,3'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамида;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-((4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)мочевины;

5-(4-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)фенил)пент-4-иновая кислоты;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)фенил)мочевины;

N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(2H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

1-(4'-(2-аминоэтокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины; и

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(метиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины.

7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где упомянутое соединение выбрано из группы, состоящей из:

1-([1,1'-дифенил]-3-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-3-ил)мочевины;

1-([1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевина;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-морфолино-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-этинил-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамида;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N,N-диметил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

3-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пропановая кислоты;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-метоксиэтил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамида

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-циклопропил-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

1-(3'-хлор-4'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((4-(2-метоксиэтил)фенокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(диметиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(4'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

метил 2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетата;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((2-метоксиэтокси)метил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-N-(2-(диметиламино)этил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-этилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

2-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)уксусная кислоты;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислоты;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)ацетамида;

N-((4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)ацетамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-фтор-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(3'-фтор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-3'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамида;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамида;

метил 5-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-ил)пент-4-иноата;

1-(2,2'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-(трифторметил)-4'-((трифторметил)сульфонил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(метилсульфонил)-2,3'-бис(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-сульфонамида;

N-(4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метансульфонамида;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-((4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)метил)мочевины;

N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(2H-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-фтор-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

N-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)-4'-(3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)уреидо)-2'-(трифторметил)-[1,1'-дифенил]-4-карбоксамида;

1-(4'-(2-аминоэтокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины; и

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(2-(метиламино)этокси)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины.

8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где упомянутое соединение выбрано из группы, состоящей из:

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины;

1-(4'-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)-3-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)мочевины;

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-этилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины; и

1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевины.

9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где упомянутое соединение представляет собой 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевину.

10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где упомянутое соединение представляет собой 1-(1-(2-цианопиримидин-4-ил)циклогексил)-3-(2-фтор-4'-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[1,1'-дифенил]-4-ил)мочевину.

11. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения остеопороза путем селективного ингибирования катепсина K, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп. 1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Реагент для ингибирования катепсина K, содержащий соединение или его соль по любому одному из пп. 1-10.