ПРЕПАРАТЫ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4436 A61K31/192 A61P7/02 

Уведомление об авторском праве

[0001] Часть материалов настоящего патента, раскрывающих данное изобретение, являются объектом авторского права. Собственник авторского права не имеет возражений против воспроизведения информации, раскрытой в изобретении, согласно описанию в заявке на патент в Ведомство по патентам и товарным знакам США, в иных случаях все авторские права защищены.

Уровень техники

Область изобретения

[0002] Данное изобретение относится к препаратам, ингибирующим формирование тромбов.

Описание известного уровня техники

[0003] Такие тромботические заболевания, как инфаркт миокарда и инфаркт головного мозга, лидируют в списке заболеваний по частоте случаев заболеваемости, сложности заболевания и показателям смертности. Стеноз и тромбоз коронарной артерии или мозговой артерии возникают в результате атеросклероза и являются следствием повторных повреждений кровеносных сосудов. Когда кровеносные сосуды страдают от повреждений, тромбоциты, которые прикрепляются к стенке сосуда на месте повреждения, продуцируют аденозиндифосфат (АДФ) и тромбоксан A2 (TpA2), образуемые в результате метаболизма мембранного фосфолипида. Эти два включения активируют тромбоциты, которые циркулируют, и затем активированные тромбоциты агрегируют для формирования тромба с наличием фибриногена. Повреждение кровеносных сосудов также активирует систему коагуляции, и образованный тромбин способствует дальнейшей агрегации тромбоцитов, формируется фибрин, и после включения фибрина стабильность артериального тромба повышается. Препараты антитромбоцитарного действия ингибируют процесс формирования тромбов, препятствуя адгезии, агрегации и высвобождению тромбоцитов, тем самым играя важную роль в профилактике и лечении тромботических заболеваний.

[0004] Трифлузал является антиагрегантным препаратом и обладает высокой эффективностью для профилактики и лечения тромботических заболеваний и осложнений в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (аспирин), поскольку трифлузал одновременно оказывает угнетающее действие на циклооксигеназу и цАМФ фосфодиэстеразу и эффективно ингибирует агрегацию тромбоцитов. В то же время, трифлузал в терапевтических дозах оказывает слабое воздействие на биосинтез простациклина, риск кровотечений также минимальный. Проведенные исследования подтверждают отсутствие различий в применении трифлузала и аспирина для профилактики тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у больных с облитерирующими заболеваниями периферических артерий, однако частота осложнений при применении трифлузала значительно ниже.

[0005] Клопидогрел широко применяется в качестве антиагрегантного препарата. Механизм антиагрегационного действия препарата обусловлен его способностью вызывать необратимые изменения рецептора АДФ P2Y12 и селективно ингибировать агрегацию тромбоцитов, которая вызывается АДФ, а также агрегацию, вызываемую коллагеном и тромбином. Широко известно, что по сравнению с аспирином клопидогрел является более эффективным. Считается, однако, что клопидогрел не обладает преимуществами, поскольку не представлены их официальные доказательства. Для пациентов с высоким риском коронарных цереброваскулярных событий или заболеваний периферийных артерий, которым противопоказан аспирин в небольших дозах, клопидогрел (75 мг в сутки) является хорошей альтернативой.

Резюме изобретения

[0006] Целью изобретения является создание препаратов ингибиторов тромбообразования.

[0007] Дополнительные преимущества и признаки данного изобретения будут ясны из приведенного ниже описания. Они могут быть осуществлены с использованием средств и комбинаций, которые, в частности, раскрываются в прилагаемой формуле изобретения.

[0008] Поставленная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция препаратов содержит в качестве действующего вещества трифлузал и клопидогрел бисульфат, при этом массовое соотношение трифлузала и клопидогрела бисульфата составляет (100-650):(30-150).

[0009] В качестве действующего вещества предлагается трифлузал и клопидогрел бисульфат в массовом соотношении (100-600):(30-100), предпочтительно (100-600):(50-100).

[0010] В качестве действующего вещества предлагается трифлузал и клопидогрел бисульфат в массовом соотношении (100-600):(92-104), предпочтительно (300-600):(92-104).

[0011] В качестве действующего вещества предлагается трифлузал и клопидогрел бисульфат в массовом соотношении (250-650):(50-150).

[0012] Предлагается предпочтительное массовое соотношение трифлузала и клопидогрела (285-315):(95-105).

[0013] Предлагается предпочтительное массовое соотношение трифлузала и клопидогрела (570-630):(95-105).

[0014] В качестве действующего вещества предлагается трифлузал и клопидогрел бисульфат в массовом соотношении (1-20):1, предпочтительно (3-6):1, и более предпочтительно 3:1 или 6:1.

[0015] В качестве действующего вещества предлагается трифлузал и клопидогрел бисульфат в массовом соотношении (300-600): 98±5%, предпочтительно 300:97,875 или 600:97,875.

[0016] Предлагается разовая терапевтическая доза вышеназванных препаратов с содержанием действующего вещества в количестве 130-800 мг, предпочтительно 130-700 мг.

[0017] Предлагается разовая терапевтическая доза вышеназванных препаратов с содержанием 100-600 мг трифлузала и 30-100 мг клопидогрела бисульфата, предпочтительно 100-600 мг трифлузала и 50-100 мг клопидогрела бисульфата.

[0018] Предлагается разовая терапевтическая доза вышеназванных препаратов с содержанием 100-600 мг трифлузала и 92-104 мг клопидогрела бисульфата, предпочтительно 300-600 мг трифлузала и 92-104 мг клопидогрела бисульфата.

[0019] Предлагается разовая терапевтическая доза вышеназванных препаратов с содержанием 285-315 мг трифлузала и 95-105 мг клопидогрела бисульфата, предпочтительно 300 мг трифлузала и 100 мг клопидогрела бисульфата.

[0020] Предлагается разовая терапевтическая доза вышеназванных препаратов с содержанием 570-630 мг трифлузала и 95-105 мг клопидогрела бисульфата, предпочтительно 600 мг трифлузала и 100 мг клопидогрела бисульфата.

[0021] Предлагаются препараты для перорального применения.

[0022] Предлагаемые препараты изготавливаются в форме таблеток, капсул, гранул и сухой суспензии.

[0023] В качестве вспомогательного компонента в препаратах предлагается не менее одного из группы веществ, содержащих микрокристаллическую целлюлозу, натриевый карбоксиметил крахмал, декстрин, лактозу, стеарат магния.

[0024] Препараты применяются в лечении кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений, причиной которых может быть агрегация тромбоцитов. Кардиоваскулярные и цереброваскулярные поражения представляют собой не менее одного заболевания из группы, включающей стенокардию, тромбоз коронарных артерий и церебральную эмболию. [0025] Препараты применяются в качестве средств, ингибирующих агрегацию тромбоцитов и/или тромбообразование.

[0026] Кроме того, предусматриваются другие усовершенствования, которые раскрываются в последующем описании и чертежах.

[0027] Эти и другие цели, признаки и преимущества данного изобретения будут ясны из приведенного ниже подробного описания, приложенных чертежей и формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

[0028] На Фиг.1 изображена спектральная диаграмма пробного экземпляра II.

[0029] На Фиг.2 изображена спектральная диаграмма контрольного пробного экземпляра II.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления изобретения

[0030] Из приведенного ниже описания специалистам вполне понятны способы осуществления и применение данного изобретения. Из предлагаемых в следующем ниже описании предпочтительных вариантов осуществления изобретения специалистам ясно, что возможны эти и другие варианты осуществления изобретения. Нижеизложенные общие принципы следует применять к другим вариантам осуществления и применения данного изобретения, его альтернативам, модификациям и эквивалентам в пределах сущности и объема изобретения.

[0031] Приведенные ниже экспериментальные методы, использованные в предлагаемом варианте осуществления изобретения, являются общепринятыми, если не указано иначе. Компоненты препарата приобретаются в торгующих биохимическими реактивами организациях, если не указано иначе. Символ “%” обозначает процентное массовое соотношение, если не указано иначе.

[0032] Трифлузал, клопидогрел и клопидогрел бисульфат получены в центре разработок компании Dalian Tianyu Haibin Pharmaceutial Co., Ltd.

[0033] Вариант осуществления изобретения 1: Ингибирующее действие препаратов данного изобретения на формирование тромбов и агрегацию тромбоцитов.

[0034] Во-первых, ниже приводится описание ингибирующего действия препаратов на тромбообразование у крыс-альбиносов.

[0035] Эксперименты проводились на 130 крысах-альбиносах серии SD, из которых 65 самцов и 65 самок, с массой тела 300-400 г.130 крыс были разделены на 13 групп, по 10 особей в каждой. В Группе 1, которая являлась контрольной, применялся физиологический раствор; в другой контрольной группе, Группе 2, применялся комбинированное средство из трифлузала и клопидогрела в массовом соотношении трифлузал:клопидогрел 1:1; в Группе 3 вводились препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела бисульфата 20:1; в Группе 4 применялись препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат 12:1; в Группе 5 применялись препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат 6:1; в Группе 6 применялись препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат 3:1; в Группе 7 применялись препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузал:клопидогрела бисульфата 1:1; в Группе 8 применялся только трифлузал; в Группе 9 только клопидогрел бисульфат; в Группе 10 применялись препараты с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел 20:1; в Группе 11 применялись препараты с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела 12:1; в Группе 12 применялись препараты с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела 6:1; в Группе 13 применялись препараты с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела 3:1.

[0036] Методика проведения эксперимента: внутрижелудочное введение, при котором в контрольной Группе 1 вводился физиологический раствор одинаковой массы, а в других группах вводились препараты в соответствии с вышеизложенным. Ввод препаратов осуществлялся в течение пяти дней, один раз в сутки, дозировка составляла 10 мг препарата на 1 кг массы тела крысы (для комбинированных препаратов общая масса всех ингредиентов составляла 10 мг).

[0037] Через час после последнего введения препаратов на пятый день их применения проводилось измерение веса крысы и анестезия инъекцией 3% этаминал-натрия в дозировке 1 мл /кг массы тела. Подопытная крыса находилась в положении на спине, проводился разрез посередине шеи, выделялась трахея, а также сонная артерия и яремная вена. Шелковая нить длиной 6 см заводилась через полиэтиленовый катетер, который затем наполнялся физиологическим раствором с гепарином. Когда один конец полиэтиленового катетера помещался в яремную вену с левой стороны, проводилась инъекция гепарина в яремную вену для антиагрегантного действия. Затем второй конец полиэтиленового катетера помещался в сонную артерию с правой стороны. Кровоостанавливающий зажим «бульдог» открывался, и проводилось артериовенозное шунтирование для прямого соединения артерии с веной. Кровообращение поддерживалось в течение 15 минут, затем шунтирующий катетер удалялся, шелковая нить с тромбом также извлекалась. Шелковая нить с тромбом аккуратно помещалась в маленькую чашку Петри, вес которой был известен. Измерение сырого веса проводилось на аналитических весах. Общий сырой вес за вычетом веса шелковой нити составлял вес тромба. Коэффициент ингибирования тромбообразования (%)=(вес тромба в контрольной группе, в которой применялся физиологический раствор - вес тромба в экспериментальной группе, в которой применялись лекарства или препараты данного изобретения) / вес тромба в контрольной группе, в которой применялся физиологический раствор× 100%.

[0038] Таблица 1 Сравнение веса тромба в экспериментальных группах (χ±s).

Номер группы Доза (мг/кг) Кол-во крыс Сырой вес (мг) Коэффициент ингибирования 1   10 44,22±0.52   2 10 10 21,20±0.40∗∗ 52,06%∗∗ 3 10 10 18,21±0.34∗∗ 58,81%∗∗ 4 10 10 16,20±0.41∗∗ 63,36%∗∗ 5 10 10 13,35±0.50∗∗ 69,81%∗∗ 6 10 10 13,44±0.21∗∗ 69,61%∗∗ 7 10 10 17,22±0.32∗∗ 61,05%∗∗ 8 10 10 22,25±0.44∗∗ 49,68%∗∗ 9 10 10 24,31±0.30∗∗ 45,02%∗∗ 10 10 10 20,89±0.45∗∗ 52,76%∗∗ 11 10 10 20.01±0.36∗∗ 54,75%∗∗ 12 10 10 19,33±0.45∗∗ 56,29%∗∗ 13 10 10 20,50±0.51∗∗ 53,64%∗∗

[0039] Следует отметить, что контрольная группа, в которой применялся физиологический раствор, взята для сравнения, значение ∗∗Р составляет менее 0,01.

[0040] Можно сделать вывод, что трифлузал, клопидогрел и клопидогрел бисульфат могут взаимодействовать друг с другом в соединении и препятствовать формированию тромбов.

При одинаковом соотношении 1:1 результаты в группе 7, в которой вводились трифлузал и клопидогрел бисульфат, были лучше, чем в группе 2, в которой вводились трифлузал и клопидогрел. При других одинаковых соотношениях результаты в группах, в которых вводились трифлузал и клопидогрел бисульфат, были лучше, чем в группах, в которых применялся трифлузал и клопидогрел. Предпочтительное соотношение трифлузал:клопидогрел 6:1 или 3:1. Результаты в группах, в которых вводились трифлузал и клопидогрел бисульфат, были лучше, чем в группах, в которых вводились только трифлузал или только клопидогрел бисульфат.

[0041] Во-вторых, ниже приводится описание антиагрегантного действия препаратов на тромбоциты у крыс-альбиносов (метод нефелометрии).

[0042] Эксперименты проводились на 130 крысах-альбиносах серии SD, из которых 65 самцов и 65 самок, с массой тела 300-400 г.130 крыс были разделены на 13 групп, по 10 особей в каждой. В Группе 1, которая являлась контрольной, применялся физиологический раствор; в другой контрольной группе, Группе 2, применялся комбинированное средство из трифлузала и клопидогрела в массовом соотношении трифлузал:клопидогрел 1:1; в Группе 3 вводились препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела бисульфата 20:1; в Группе 4 применялись препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат 12:1; в Группе 5 применялись препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат 6:1; в Группе 6 применялись препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат 3:1; в Группе 7 применялись препараты данного изобретения с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат 1:1; в Группе 8 применялся только трифлузал; в Группе 9 только клопидогрел бисульфат; в Группе 10 применялись препараты с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела 20:1; в Группе 11 применялись препараты с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела 12:1; в Группе 12 применялись препараты с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела 6:1; в Группе 13 применялись препараты с массовым соотношением трифлузала и клопидогрела 3:1.

[0043] Методика проведения эксперимента: внутрижелудочное введение, при котором в контрольной Группе 1 вводился физиологический раствор одинаковой массы, а другим группам вводились препараты в соответствии с вышеизложенным. Ввод препаратов осуществлялся в течение семи дней, один раз в сутки, дозировка составляла 10 мг препарата на 1 кг массы тела крысы (для комбинированных препаратов общая масса всех ингредиентов составляла 10 мг).

[0044] Через полчаса после последнего введения препаратов на седьмой день их применения осуществлялся забор образца крови из артерии задней камеры глаза крысы. В качестве антикоагулянта в образец добавлялся 0,13% цитрат натрия. Кровь забиралась в силиконовую пробирку, пробирка закрывалась пластмассовой пленкой. Силиконовую пробирку переворачивали 3-4 раза для лучшего перемешивания крови и антикоагулянта. Кровь, осажденная на внутренней поверхности силиконовой пробирки, удалялась с помощью чистой фильтровальной бумаги, после чего пробирка герметично упаковывалась. Кровь в пробирке центрифугировали в течение 10 мин со скоростью 1000 об/мин, поверхностный слой крови аккуратно удалялся, и оставшаяся плазма подвергалась повторному центрифугированию в течение 20 мин со скоростью 2000 об/мин, в результате чего прозрачный раствор на дне был бедной тромбоцитами плазмой БТП. Подсчитывалось количество тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме ОТП и доводилось до 200×10⁹/л при помощи бедной тромбоцитами плазмы БТП. 450 мкл бедной тромбоцитами плазмы БТП и обогащенной тромбоцитами плазмы ОТП набирались силиконовой пипеткой и помещались в непрозрачную пробирку соответственно. Перед проведением измерения светопропускание графического регистратора устанавливалось на 100 с помощью образца БТП. Образец ОБП затем помещался в измерительную камеру, и затем светопропускание устанавливалось на 10. Опускалась электромагнитная мешалка, проводился предварительный нагрев в течение 3 мин при 37°С. Открывался графический регистратор, в ОБП добавлялась АДФ (аденозиндифосфат) в качестве индуктора агрегации тромбоцитов. Агрегометр CHROND-Log использовался для расчета максимальной активности агрегации тромбоцитов (%) с помощью кривой агрегации, где Amax=h1/h0×100%. Коэффициент ингибирования агрегации тромбоцитов=[(Amax в группе, где вводился физиологический раствор - Amax в экспериментальной группе, где вводилось лекарственное средство) / Amax в группе, где вводился физиологический раствор] х100%. Результаты показаны в Таблице 2.

[0045] Таблица 2. Влияние на агрегацию тромбоцитов в экспериментальных группах (χ±s).

Номер группы (%) Доза (мг/кг) Кол-во крыс Amax (%) Коэффициент ингибирования 1 10 10 67,32±3.52   2 10 10 35,20±3.40∗∗ 47,71∗∗

3 10 10 33,21±3.34∗∗ 50,67∗∗ 4 10 10 29,20±1.41∗∗ 56,62∗∗ 5 10 10 25,57±3.27∗∗ 62,02∗∗ 6 10 10 27,29±2.72∗∗ 59,46∗∗ 7 10 10 31,22±1.32∗∗ 53,62∗∗ 8 10 10 38,25±2.44∗∗ 43,18∗∗ 9 10 10 40,31±2.30∗∗ 40,12∗∗ 10 10 10 37,55±2.40∗∗ 44,22∗∗ 11 10 10 36,88±3.44∗∗ 45,21∗∗ 12 10 10 36,10±3.67∗∗ 46,38∗∗ 13 10 10 36,50±3.20∗∗ 45,78∗∗

[0046] Следует отметить, что контрольная группа, в которой в которой применялся физиологический раствор, взята для сравнения, значение ∗∗Р составляет менее 0,01.

[0047] Результаты в группах, в которых вводились трифлузал и клопидогрел бисульфат, были лучше, чем в группах, в которых применялся только трифлузал или клопидогрел. При одинаковом соотношении результаты в группах, в которых вводились трифлузал и клопидогрел бисульфат, были лучше, чем в группах, в которых вводились трифлузал и клопидогрел.

[0048] В-третьих, изучалась стабильность препаратов данного изобретения.

[0049] Экспериментальные экземпляры готовились в приведенном ниже массовом

соотношении.

[0050] Пробный экземпляр I: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 1:1.

[0051] Пробный экземпляр II: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 3:1.

[0052] Пробный экземпляр III: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 6:1.

[0053] Пробный экземпляр IV: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 12:1.

[0054] Пробный экземпляр V: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 20:1.

[0055] Контрольный пробный экземпляр I: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел 1:1.

[0056] Контрольный пробный экземпляр II: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 3:1.

[0057] Контрольный пробный экземпляр III: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 6:1.

[0058] Контрольный пробный экземпляр IV: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 12:1.

[0059] Контрольный пробный экземпляр V: массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат 20:1.

[0060] 10 г образцов вышеуказанных пробных экземпляров были помещены в медицинский пластиковый контейнер, где хранились в течение шести месяцев при температуре 40°С±2°С и влагоемкости 75%±5%. Осуществлялся контроль внешнего вида и массы действующего вещества в 0-м, 1-м, 3-м и 6-м месяцах эксперимента. Действующее вещество измерялось с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, где колонка содержала сорбент с цианогруппой, подвижной фазой были метанол-вода-триэтиламин (соотношение объемов 500:500:2, рН доводилось до 3,8 с помощью фосфорной кислоты), скорость потока 1 мл/мин, детектирование 235 нм, температура колонки 35°С, объем пробы 20 мкл. При указанных условиях, обе комбинации, клопидогрел бисульфат с трифлузалом и клопидогрел с трифлузалом, могли быть полностью разделены благодаря хорошим сепарационным свойствам. Массовая концентрация клопидогрела бисульфата 12,0~100,0 мг/л соответствовала площади пика, при этом уравнение регрессии составило А=0,176С+0,0474r=0.9995.Массовая концентрация клопидогрела 9,2~75,9 мг/л соответствовала площади пика, при этом уравнение регрессии составило А=0,191С+0,0584r=0,9997. Массовая концентрация трифлузала 38,4~320,0 мг/л соответствовала площади пика, при этом уравнение регрессии составило А=0,2991С+0,9882r=0,9997. Выход клопидогрела бисульфата, клопидогрела и трифлузала составил 99,7±1,80%, 99,2±1.01%, 100,2±0,81% соответственно, и для проведения измерений клопидогрела бисульфата, клопидогрела и трифлузала использовался метод ВЭЖХ. Время удерживания клопидогрела бисульфата, клопидогрела и трифлузала 15,298 мин, 15,65 мин и 7,682 мин соответственно. На Фиг.1 показана спектральная диаграмма пробного экземпляра II, на Фиг.2 показана спектральная диаграмма контрольного пробного экземпляра II. Результаты приведены в Таблице 3 и Таблице 4.

[0061] Таблица 3. Остаточная масса клопидогрела бисульфата и трифлузала в препаратах в разное время (В таблице ниже, А: трифлузал; В: клопидогрел бисульфат; С: клопидогрел).

Время (месяц) Пробный экземпляр I Пробный экземпляр II Пробный экземпляр III Пробный экземпляр IV Пробный экземпляр V А В А В А В А В А В 0 5 г 5 г 7,50 г 2,50 г 8,57 г 1,43 г 9,20 г 0,80 г 9,52 г 0,48 г 1 5,03 г 4,96 г 7,47 г 2,50 г 8,55 г 1,42 г 9,19 г 0,81 г 9,55 г 0,47 г 2 5,04 г 5,03 г 7,46 г 2,48 г 8,54 г 1,41 г 9,13 г 0,80 г 9,0 г 0,46 г 3 4,98 г 5,08 г 7,40 г 2,48 г 8,56 г 1,44 г 9,21 г 0,82 г 9,49 г 0,48 г 6 4,99 г 4,97 г 7,52 г 2,49 г 8,62 г 1,43 г 9,14 г 0,80 г 9,5 г 0,49 г

[0062] Таблица 4. Остаточная масса клопидогрела и трифлузала в препаратах в разное время (В таблице ниже, А: трифлузал; В: клопидогрел бисульфат; С: клопидогрел).

Время (месяц) Контрольный пробный экземпляр I Контрольный пробный экземпляр II Контрольный пробный экземпляр III Контрольный пробный экземпляр IV Контрольный пробный экземпляр V А С А С А С А С А С 0 5 г 5 г 7,50 г 2,50 г 8,57 г 1,43 г 9,20 г 0,80 г 9,52 г 0,48 г 1 5,01 г 4,96 г 7,42 г 2,47 г 8,56 г 1,40 г 9,19 г 0,78 г 9,52 г 0,47 г 2 5,02 г 4,83 г 7,55 г 2,43 г 8,57 г 1,38 г 9,18 г 0,73 г 9,51 г 0,47 г 3 4,98 г 4,79 г 7,40 г 2,41 г 8,58 г 1,32 г 9,19 г 0,72 г 9,48 г 0,45 г 6 4,98 г 4,66 г 7,48 г 2,32 г 8,54 г 1,25 г 9,20 г 0,69 г 9,46 г 0,41 г

[0063] Результаты показали, что для каждого массового соотношения при комнатной температуре стабильность комбинированного лекарственного средства из трифлузала и клопидогрела бисульфата была выше, чем комбинированного лекарственного средства из трифлузала и клопидогрела.

[0064] Вариант осуществления изобретения 2: приготовление и применение лекарственных средств (капсула) для лечения кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений.

[0065] (1) Изготовление капсулы с трифлузалом и клопидогрелом бисульфатом.

[0066] 100 г трифлузала и 30 г клопидогрела бисульфата равномерно смешивались, в смесь добавляли 2 г стеарата магния, равномерно смешивали, затем полученной смесью наполняли и изготавливали 1000 капсул.

[0067] (2) Изготовление капсулы с трифлузалом и клопидогрелом бисульфатом. [0068] 600 г трифлузала и 100 г клопидогрела равномерно смешивались, в смесь добавляли нужное количество декстрина, равномерно смешивали, затем полученной смесью наполняли и изготавливали 1000 капсул.

[0069] (3) Изготовление капсулы с трифлузалом и клопидогрелом.

[0070] 300 г трифлузала и 75 г клопидогрела равномерно смешивались, в смесь добавляли 120 г карбоксиметил крахмала и 5 г стеарата магния, равномерно смешивали, затем полученной смесью наполняли и изготавливали 1000 капсул.

[0071] (4) Изготовление капсулы с трифлузалом и клопидогрелом.

[0072] 600 г трифлузала и 75 г клопидогрела равномерно смешивались, в смесь добавляли нужное количество декстрина, равномерно смешивали, затем полученной смесью наполняли и изготавливали 1000 капсул.

[0073] (5) Изготовление капсулы комбинированного лекарственного средства с трифлузалом и клопидогрелом.

[0074] 300 г трифлузала, 97.875 г клопидогрела бисульфата, 100 г карбоксиметил крахмала и 2.1 г стеарата магния равномерно смешивали, затем полученной смесью наполняли и изготавливали 1000 капсул.

[0075] Вариант осуществления изобретения 3: изготовление лекарственных средств (таблетка) для лечения кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений.

[0076] (1) Изготовление таблетки, содержащей 600 мг трифлузала и 97.9 мг клопидогрела бисульфата.

[0077] 97.9 мг клопидогрела бисульфата и 2 мг безводного коллоидного диоксида кремния смешивали, в смесь добавляли 30 мг прежелатинизированного кукурузного крахмала и 20 мг безводной лактозы и равномерно смешивали, в полученную смесь добавляли 600 мг трифлузала и 30 мг микрокристаллической целлюлозы, после чего осуществлялся процесс таблетирования для изготовления конечной таблетированной продукции.

[0078] (2) Изготовление таблетки комбинированного лекарственного средства из трифлузала и клопидогрела бисульфата.

[0079] 300 г трифлузала и 97.875 г клопидогрела бисульфата равномерно смешивались, в смесь добавляли 150 г микрокристаллической целлюлозы и 10 г сетчатого поливинилпирролидона, полученная смесь измельчалась и размягчалась этанолом. Просеивание через сито 60 для гранулирования, сушка при 50°С. Просеивание через сито 60. В полученную смесь добавляли 10 г натриевого карбоксиметил крахмала, 2 г аспартама и 30 г стеарата магния и равномерно смешивали. После процесса таблетирования изготавливали 1000 таблеток.

[0080] (3) Изготовление таблетки комбинированного лекарственного средства из трифлузала и клопидогрела бисульфата.

[0081] 600 г трифлузала, 97,875 г клопидогрела бисульфата, подходящее количество крахмала и небольшое количество стеарата магния равномерно смешивались. Смесь сразу подвергалась таблетированию для изготовления 1000 таблеток.

[0082] Промышленное применение.

[0083] В данном изобретении предлагаются препараты для лечения кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений. Действующим веществом препаратов является трифлузал и клопидогрел бисульфат, которые взаимодействуют в процессе применения. Результаты экспериментов продемонстрировали, что действие трифлузала и клопидогрела бисульфата по ингибированию тромбообразования и агрегации тромбоцитов намного эффективнее, чем трифлузала и клопидогрела (контрольный), а также намного эффективнее, чем при применении только трифлузала или клопидогрела бисульфата. Шестимесячное наблюдение показало, что стабильность комбинированного лекарственного средства из трифлузала и клопидогрел бисульфата была выше, чем комбинированного лекарственного средства из трифлузала и клопидогрела.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор тромбообразования. Действующими веществами указанного ингибитора являются трифлузал и клопидогрел бисульфат с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат (100-650):(30-150), предпочтительно (1-20):1, более предпочтительно (3-6):1, и наиболее предпочтительно 3:1 или 6:1. Композиция применяется в лечении кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений. Технический результат: ингибирование тромбообразования и агрегации тромбоцитов комбинацией было намного эффективнее, чем при самостоятельном применении трифлузала или клопидограла бисульфата; шестимесячное наблюдение показало, что стабильность комбинированного лекарственного средства из трифлузала или клопидограла бисульфата была выше, чем комбинированного лекарственного средства из трифлузала или клопидограла. 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл.

1. Фармацевтическая композиция ингибиторов тромбообразования, содержащая действующие вещества трифлузал и клопидогрел бисульфат с массовым соотношением трифлузал:клопидогрел бисульфат (100-650):(30-150).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные действующие вещества имеют массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат (100-600):(30-100), предпочтительно (100-600):(50-100).

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные действующие вещества имеют массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат (100-600):(92-104), предпочтительно (300-600):(92-104).

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные действующие вещества имеют массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат (250-650):(50-150).

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат (285-315):(95-105).

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат (570-630):(95-105).

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные действующие вещества имеют массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат (1-20):1, предпочтительно (3-6):1, и более предпочтительно 3:1 или 6:1.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанные действующие вещества имеют массовое соотношение трифлузал:клопидогрел бисульфат (300-600):98±5%, предпочтительно 300:97,875 или 600:97,875.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что разовая терапевтическая доза указанной композиции содержит 130-800 мг указанных действующих веществ, предпочтительно 130-700 мг.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что разовая терапевтическая доза указанной композиции содержит 100-600 мг трифлузала и 30-100 мг клопидогрела бисульфата, предпочтительно 100-600 мг трифлузала и 50-100 мг клопидогрела бисульфата.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что разовая терапевтическая доза указанной композиции содержит 100-600 мг трифлузала и 92-104 мг клопидогрела бисульфата, предпочтительно 300-600 мг трифлузала и 92-104 мг клопидогрела бисульфата.

12. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что разовая терапевтическая доза указанной композиции содержит 285-315 мг трифлузала и 95-105 мг клопидогрела бисульфата, предпочтительно 300 мг трифлузала и 100 мг клопидогрела бисульфата.

13. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что разовая терапевтическая доза указанной композиции содержит 570-630 мг трифлузала и 95-105 мг клопидогрела бисульфата, предпочтительно 600 мг трифлузала и 100 мг клопидогрела бисульфата.

14. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что указанная композиция предназначена для перорального применения.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что изготавливается в форме таблеток, капсул, гранул и сухой суспензии.

16. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что указанная композиция содержат не менее одного вспомогательного компонента из группы веществ, содержащих микрокристаллическую целлюлозу, натриевый карбоксиметил крахмал, декстрин, лактозу, стеарат магния.

17. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что указанная композиция применяется в лечении кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что причиной кардиоваскулярных и цереброваскулярных поражений является агрегация тромбоцитов.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что указанные кардиоваскулярные и цереброваскулярные поражения представляют собой не менее одного заболевания из группы, включающей стенокардию, тромбоз коронарных артерий и церебральную эмболию.

20. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что указанные препараты применяются в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов и/или тромбообразования.