ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТОВ АЛЬФА 2 АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПСОРИАЗА Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4985 A61K45/06 A61P17/06 

Уровень техники

Псориаз представляет собой распространенное, хронически повторяющееся состояние, характеризуемое высыпанием хорошо очерченных, отдельных и сливающихся, красноватых, серебристо-чешуйчатых макулярных папул, которые появляются преимущественно на локтях, коленях, на волосистой части кожи головы и на туловище. Кожа быстро растет и аккумулируется в виде псориатических бляшек, то есть, красных чешуйчатых пятен. Псориаз изменяется по тяжести от незначительных локализованных пятен до полного покрытия тела. Распространенные формы заболевания включают, например, псориаз обыкновенный, каплевидный псориаз, псориаз складок кожи, эритродермический псориаз, общий пустулезный псориаз и локальный пустулезный псориаз. Причина возникновения псориаза неизвестна, но считается, что она является внутренней. Он может отягощаться множеством факторов, таких как стресс, отмена приема системных кортикостероидов, избыточное потребление алкоголя и курение.

Лечить псориаз сложно. Доступное в настоящее время лечение псориаза имеет ограниченную эффективность для множества пациентов и, как правило, может использоваться только в течение ограниченного времени. Например, местное лечение дегтем, дитранолом (антралином), кортикостероидами, подобными дезоксиметазону (Topicort), флуоцинонидом, аналогами витамина D (например, калципотриолом), ретиноидами, маслом арганы и тому подобное, часто раздражает нормальную кожу, не может использоваться в течение длительных периодов времени и может вызвать агрессивный рецидив состояния, когда лечение прекращается. Фототерапия, такая как ежедневное, кратковременное, не вызывающее ожогов экспонирование для солнечного света или для ультрафиолета B (UVB) (315-280 нм), помогает избавиться от псориаза или улучшить состояние у некоторых, но не у всех пациентов. Фотохимиотерапия, то есть, сочетанная терапия с помощью псоралена и фототерапии с помощью ультрафиолета A (PUVA), также используется для лечения псориаза. Однако PUVA связана с тошнотой, головной болью, утомляемостью, жжением, зудом. Долговременное лечение с помощью PUVA ассоциируется с карциномой сквамовых клеток. Псориаз может также лечиться с помощью системного лечения, например, посредством инъекции или перорального введения лекарственных средств, таких как метотрексат, циклоспорин и ретиноиды. Однако эти лекарственные средства, как известно, имеют токсические побочные воздействия и, таким образом, не могут использоваться слишком часто. Пациенты, подвергающиеся системному лечению, должны подвергаться регулярным исследованиям функции крови и печени, и беременность должна исключаться для большинства этих видов лечения. Большая часть людей испытывает рецидив псориаза после прекращения системного лечения. Биологические препараты, такие как Amevive®, Enbrel®, Humira®, и Remicade® и Raptiva®, представляют собой относительно новые терапевтически средства, которые концентрируются на конкретных аспектах иммунной функции, приводящей к псориазу. Однако долговременное воздействие биологических препаратов на иммунную функцию неизвестно. Raptiva® была снята ее производителем с рынка США в апреле 2009 года. Они являются очень дорогостоящими и пригодны только для очень незначительного числа пациентов с тяжелым псориазом.

Агонисты α2 адренорецепторов используют терапевтически для ряда состояний, включая гипертонию, застойную сердечную недостаточность, стенокардию, мышечную спастичность, глаукому, диарею, и для подавления симптомов отмена приема опиатов (J.P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoreceptors, p. 180-206 in Progress in Basis and Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991). Агонисты адренорецепторов, такие как клонидин, используются, прежде всего, перорально, хотя известен и препарат в виде пластыря.

Опубликованная заявка на патент США US20050276830 описывает агонисты α2 адренергических рецепторов и их использование для лечения или предотвращения воспалительных расстройств кожи.

Все еще имеется необходимость в новых эффективных и безопасных способах и композициях для лечения или предотвращения псориаза и связанных с ним симптомов. Такие способы и композиции описываются в настоящей заявке.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что агонист α2 адренергических рецепторов является эффективным при лечении или предотвращении псориаза без побочных воздействий или с небольшими побочными воздействиями.

В одном из общих аспектов, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или предотвращения псориаза или симптомов, связанных с ним, у субъекта. Способ включает местное введение на участок кожи субъекта композиции для местного введения, содержащей терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель, где участок кожи подвержен воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонен к этому.

В другом общем аспекте, варианты осуществления настоящего изобретения относятся к набору для лечения или предотвращения псориаза или симптомов, связанных с ним.

Набор содержит:

(1) композицию, вводимую местным образом, содержащую терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель; и

(2) инструкцию для местного введения композиции, вводимой местным образом на участок кожи субъекта для лечения или предотвращения псориаза или симптомов, связанных с ним, где участок кожи подвержен воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонен к этому.

В предпочтительном варианте осуществления, агонист α2 адренергических рецепторов, используемых в вариантах осуществления настоящего изобретения, представляет собой бримонидин.

Другие аспекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут ясны из следующего далее описания, включая подробное описание настоящего изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления и прилагаемую формулу изобретения.

Подробное описание изобретения

Различные публикации, статьи и патенты цитируются или описываются при описании современного уровня техники в настоящем описании; каждая из этих ссылок включается в настоящий документ в качестве ссылки во всей ее полноте. Обсуждение документов, актов, материалов, устройств, изделий или чего-либо подобного, которое включается в настоящее описание, предназначается для обеспечения контекста для настоящего изобретения. Такое обсуждение не является признанием того, что любое из этих описаний или все они составляют часть современного уровня техники по отношению к любым описанным или заявляемым изобретениям.

Если не определено иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. В ином случае, определенные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, как приведено в описании. Все патенты, опубликованные заявки на патент и публикации, цитируемые в настоящем документе, включаются в качестве ссылок, как если бы они приводились полностью в настоящем документе. Необходимо отметить, что как используется в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если только контекст четко не диктует иного.

Как используется в настоящем документе, "псориаз или симптомы, связанные с ним", как предполагается, охватывает любой тип или классификацию псориаза и любого симптома, связанного с ним. Например, термин "псориаз или симптом, связанный с ним" включает бляшковидный псориаз, пустулезный псориаз, каплевидный псориаз (малые пятна, похожие на капли) и псориаз складок кожи, псориаз ногтей, псориатический артрит и эритродермический псориаз, и связанные с ними симптомы. Этот термин включает также непустулезный псориаз, такой как псориаз обыкновенный (хронический стационарный псориаз, бляшковидный псориаз), псориатическая эритродермия (эритродермический псориаз) и пустулезный псориаз, такой как общий пустулезный псориаз (пустулезный псориаз фон Цумбуша) (наполненные жидкостью желтоватые малые пузырьки), пустулезный псориаз ладоней и подошв (ладонно-подошвенный пустулез (воздействующий, прежде всего, на ладони и подошвы), пустулезный псориаз типа Барбера, пустулезный псориаз конечностей), кольцевидный пустулезный псориаз, стойкие акродерматиты и герпетиформное импетиго, и связанные с ними симптомы. Термин также охватывает лекарственный псориаз, обратный псориаз (в складках, подобных подмышкам, пупку, и между ягодицами), пеленочный псориаз и себорейный псориаз, и связанные с ними симптомы.

Степень или тяжесть псориаза может изменяться. Степень тяжести, как правило, основывается на пропорции площади поверхности тела, которая подвергается воздействию активности заболевания (степени покраснения, толщины и отшелушивания бляшек), реакции на предыдущее терапевтическое лечение и воздействия заболевания на индивидуума.

Термин "псориаз или симптом, связанный с ним" охватывает легкий (воздействующий менее чем на 3% площади тела), умеренный (воздействующий на 3-10% площади тела) или тяжелый (более чем 10% площади тела) псориаз и его симптомы.

Псориаз, как правило, выглядит подобно красным или розовым участкам утолщенной, выступающей и сухой кожи. В классическом варианте он воздействует на участки над локтями, коленями и на волосистую часть кожи головы. По существу любой участок тела может быть вовлечен. Имеется тенденция к большей распространенности на участках травмы, повторяющегося трения, использования или истирания. Псориаз может иметь разнообразный внешний вид. Он может представлять собой малые уплощенные бугорки, большие толстые бляшки выступающей кожи, красные пятна и от розовой слегка сухой кожи до больших хлопьев сухой кожи, которая отшелушивается. Иногда обдирание одного из этих маленьких сухих белых чешуек кожи вызывает появление небольшого кровавого пятна на коже. Это упоминается в медицине как специальный диагностический признак псориаза, называемый признаком Ауспитца.

Распространенными являются генитальные повреждения, в частности, на головке пениса. Псориаз на влажных участках, подобных пупку или области между ягодицами (межъягодичные складки), может выглядеть подобно плоским красным пятнам. Этот нетипичный внешний вид может быть спутан с другими состояниями кожи, подобными грибковым инфекциям, дрожжевым инфекциям, раздражению кожи или бактериальным инфекциям Стафа.

На ногтях он может выглядеть подобно очень малым ямкам (углубления как от булавочных уколов или белые пятна на ногте) или как отдельные желтовато-коричневые участки на ногтевом ложе больших размеров, называемые "масляными пятнами". Псориаз ногтей может быть спутан с грибковой инфекцией ногтей и ошибочно диагностироваться как таковая.

На волосистой части кожи головы он может выглядеть подобно сильной перхоти с сухими чешуйками и красными участками кожи.

С точки зрения настоящего описания, участок кожи, подвергающийся воздействию псориаза или склонный к тому, чтобы подвергаться воздействию псориаза, может идентифицироваться с использованием любых диагностических признаков или средств, известных в данной области, и может лечиться с помощью способов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.

Как используется в настоящем документе, "агонист α2 адренергических рецепторов" или "агонист α2 адренорецептора" означает соединение, которое связывается с подклассом α2 альфа адренергических рецепторов и селективно стимулирует их. Такие соединения могут иметь сильные сосудосуживающие воздействия, когда вводятся в организм млекопитающих, в частности, человека.

Как используется в настоящем документе, термин "алкил" означает насыщенную, одновалентную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь. Примеры алкильных групп включают, но, не ограничиваясь этим, (C₁-C₃) алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, и (C₄-C₈) алкильные группы, такие как 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, и тому подобное. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими соответствующими заместителями.

Как используется в настоящем документе, термин "алкокси" означает кислородный радикал простого алкилового эфира. Примеры алкокси включают, но, не ограничиваясь этим, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное. Алкокси группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими соответствующими заместителями.

Когда конкретная группа является "замещенной" (например, алкил, алкокси), эта группа может иметь один или несколько заместителей, предпочтительно, от одного до пяти заместителей, более предпочтительно, от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно, от одного до двух заместителей, независимо выбираемых из перечисленных заместителей.

При упоминании заместителей, термин "независимо" означает, что когда возможными являются несколько таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковым или различным.

Как используется в настоящем документе, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Соответственно, термин "галогено" означает группу фтора, хлора, брома и йода.

Как используется в настоящем документе, наименование соединения, как предполагается, охватывает все возможные существующие изомерные формы (например, оптический изомер, энантиомер, диастереомер, рацемат или рацемическая смесь), сложные эфиры, пролекарства, метаболитные формы или фармацевтически приемлемые соли соединения. Например, "бримонидин" может представлять собой соединение (5-бром-хиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин и любую фармацевтически приемлемую соль соединения, такую как бримонидин тартрат.

Фраза "фармацевтически приемлемая соль (соли)", как используется в настоящем документе, означает такие соли рассматриваемых соединений, которые являются безопасными и эффективными при местном использовании для млекопитающих и которые имеют желаемую биологическую активность. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных или основных групп, присутствующих в указанных соединениях. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают, но, не ограничиваясь этим, гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, изоникотинатные, ацетатные, лактатные, салицилатные, цитратные, тартратные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкаронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глютаматные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (то есть, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат) соли. Определенные соединения, используемые в настоящем изобретении, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Соответствующие основные соли включают, но, не ограничиваясь этим, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламина. Относительно обзора фармацевтически приемлемых солей, смотри BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977), включенного в настоящий документе в качестве ссылки.

Термин "гидрат" означает рассматриваемое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которая дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной с ним с помощью нековалентных межмолекулярных сил.

Термин "композиция, вводимая местным образом", "композиция для местного введения" или "препарат для местного введения", как используется в настоящем документе, означает любой препарат или композицию, которая является фармацевтически и/или косметически приемлемой для местной доставки указанных соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Иллюстративные формы препарата, которые могут использоваться для местного введения в вариантах осуществления настоящего изобретения, включают, но, не ограничиваясь этим, спреи, мисты, аэрозоли, растворы, лосьоны, гели, кремы, притирания, пасты, мази, эмульсии и суспензии. Выбор композиции, вводимой местным образом, будет зависеть от нескольких факторов, включая природу симптомов, которые должны лечиться или предотвращаться, физико-химические характеристики конкретного соединения, которое должно вводиться, и другие присутствующие наполнители, их стабильность в препарате, доступное производственное оборудование и ограничения по затратам.

Термин "композиция", как предполагается, охватывает продукт, содержащий указанный ингредиент в указанном количестве, а также любой продукт, который возникает, прямо или косвенно, от сочетания указанного ингредиента в указанном количестве.

Термин "карбомер" согласно USP (фармакопея США) является обозначением для различных полимерных кислот, которые являются диспергируемыми, но не растворимыми в воде. Когда дисперсия кислоты нейтрализуется с помощью основания, образуется прозрачный стабильный гель. Carbomer 934P является физиологически инертным и не является первичным раздражителем или сенсибилизатором. Другие карбомеры включают 910, 940, 941 и 1342.

Термин "субъект" обозначает любое животное, предпочтительно, млекопитающее, наиболее предпочтительно, человека, которому будут вводиться или вводятся соединения или препараты для местного введения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Термин "млекопитающее", как используется в настоящем документе, охватывает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают, но, не ограничиваясь этим, коров, лошадей, овец, свиней, кошек, собак, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, обезьян, людей, и тому подобное, более предпочтительно, людей. Предпочтительно, субъект нуждается в наблюдении или эксперименте, лечении или предотвращении псориаза и симптомов, связанных с ним, или является их объектом.

Термин "инструкция", когда используется в контексте набора, включает публикацию, запись, диаграмму или любую другую среду для хранения информации, которая может использоваться для сообщения о полезности набора для использования, для которого он предназначен. Инструкция может, например, прикрепляться к контейнеру для набора или содержаться в нем.

В одном из вариантов осуществления, "лечение" или "лечит" относится к облегчению, профилактике или обращению хода заболевания или расстройства или по меньшей мере одного его различимого симптома, например, к лечению псориаза посредством уменьшения покраснения и/или чешуйчатых пятен на коже. В другом варианте осуществления, "лечение" или "лечит" относится к облегчению, профилактике или обращению хода по меньшей мере одного измеримого физического параметра, относящегося к заболеванию или расстройству, которое лечится, необязательно различимого у млекопитающего или им самим. Еще в одном варианте осуществления, "лечение" или "лечит" относится к ингибированию или замедлению развития заболевания или расстройства, либо физически, например, к стабилизации различимого симптома, либо физиологически, например, к стабилизации физического параметра, либо обоими способами вместе. Еще в одном варианте осуществления, "лечение" или "лечит" относится к замедлению наступления заболевания или расстройства.

В определенных вариантах осуществления, рассматриваемые соединения вводятся в качестве превентивной меры. Как используется в настоящем документе, "предотвращение" или "предотвращающий" относится к уменьшению риска возникновения данного заболевания или расстройства. В предпочтительном режиме осуществления, указанные соединения вводятся в качестве превентивной меры субъекту, имеющему предрасположенность к псориазу, внутреннему заболеванию, даже если симптомы псориаза отсутствуют или являются минимальными.

Как используется в настоящем документе, "терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов" означает количество агонистов α2 адренергических рецепторов, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей у животного или человека, согласно суждению исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, что включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое лечится. В предпочтительном варианте осуществления, терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов является эффективным при лечении, улучшении лечения или при профилактическом предотвращении псориаза или симптомов, связанных с ним.

В одном из общих аспектов, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения псориаза или симптомов, связанных с ним, у субъекта. Способ включает местное введение на участок кожи субъекта композиции, содержащей терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель, где участок кожи подвержен воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонен к этому, при лечении или предотвращении.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, агонисты α2 адренергических рецепторов включают, но, не ограничиваясь этим, агонисты α2 адренергических рецепторов, описанные в опубликованной заявке на патент США US20050276830, которая включается в настоящий документ в качестве ссылки во всей ее полноте.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, агонист α2 адренергических рецепторов представляет собой соединение формулы (I):

где каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо представляет собой водород, галоген, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси; каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой водород, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси; и каждый из R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, нитро, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления, как R₆, так и R₇ представляют собой водород в формуле (I).

В другом предпочтительном варианте осуществления, как R₄, так и R₅ представляют собой водород в формуле (I).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, агонист α2 адренергических рецепторов представляет собой соединение формулы (Ia):

где каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо представляет собой водород, галоген, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси; каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой водород, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси; и каждый из R₆ и R₇ независимо представляет собой водород, нитро, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления, как R₆, так и R₇ представляют собой водород в формуле (Ia).

В другом предпочтительном варианте осуществления, как R₄, так и R₅ представляют собой водород в формуле (Ia).

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления, как R₂, так и R₃ представляют собой водород, и R₁ представляет собой группу галогена, предпочтительно, группу брома, в формуле (Ia).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, агонист α2 адренергических рецепторов представляет собой соединение формулы (Ib):

где каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо представляет собой водород, галоген, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления, как R₂, так и R₃ представляют собой водород, и R₁ представляет собой группу галогена, предпочтительно, группу брома, в формуле (Ib).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, агонист α2 адренергических рецепторов представляет собой соединение формулы (Ic):

где R₁ представляет собой водород, галоген, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления, R₁ представляет собой группу галогена, более предпочтительно, группу брома; и каждый из R₄ и R₅ независимо представляет собой водород, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси, в формуле (Ic).

В предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, один из R₄ и R₅ представляет собой водород в формуле (Ic).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, агонист α2 адренергических рецепторов представляет собой соединение формулы (Id):

где R₁ представляет собой водород, галоген, алкил, предпочтительно, незамещенный алкил, или алкокси, предпочтительно, незамещенную алкокси.

В предпочтительном варианте осуществления, R₁ представляет собой группу галогена, более предпочтительно, группу брома, в формуле (Id).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, агонист α2 адренергических рецепторов представляет собой соединение формулы (II):

где каждый из A₁, A₃ и A₄ независимо представляет собой водород или алкил; и A₂ независимо представляет собой водород или гидрокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, агонист α2 адренергических рецепторов представляет собой соединение формулы (III):

где каждый из B₁, B₂ и B₃ независимо представляет собой водород, гидрокси или алкокси, предпочтительно, метокси; и каждый из B₄ и B₅ независимо представляет собой водород или алкил.

Репрезентативные агонисты α2 адренергических рецепторов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают, но, не ограничиваясь этим, соединения, перечисленные в Таблице 1.

Таблица 1
Репрезентативные агонисты α2 адренергических рецепторов Формула соединения Наименование соединения (5-Бром-хиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-амин (Бримонидин) (8-Бром-хиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-амин

(8-Бром-хиноксалин-5-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин (5-Бром-3-метил-хиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин (5-Бром-2-метокси-хиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)амин (4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-(8-метил-хиноксалин-6-ил)-амин (4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-хиноксалин-5-ил-амин Тетрагидрозалин Нафазолин

Оксиметазолин Ксилометазолин Эпинефрин Норэпинефрин Фенилэфрин Метоксиамин

Наиболее предпочтительный агонист α2 адренергических рецепторов представляет собой бримонидин, (5-бром-хиноксалин-6-ил)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-амин и его фармацевтически приемлемые соли, такие как тартратная соль.

В предпочтительном варианте осуществления, способ по настоящему изобретению включает местное введение на кожу субъекта композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество бримонидина.

Специалист в данной области заметит, что терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов, которое должно использоваться в настоящем изобретении, может изменяться вместе с различными факторами, такими как конкретный субъект, например, его возраст, диета, состояние здоровья, и тому подобное, тяжесть и осложнения, и типы псориаза, который, как считается, должен лечиться или предотвращаться, используемый препарат, и тому подобное.

С точки зрения настоящего описания, могут осуществляться стандартные процедуры для оценки воздействия введения композиции для местного введения субъекту, позволяя, таким образом, специалисту определить терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов. Например, клинически наблюдаемое полезное воздействие вводимого местным образом агониста α2 адренергических рецепторов может наблюдаться или отслеживаться непосредственно на субъекте, например, посредством измерения индекса тяжести площади псориаза (PASI) до и после лечения. PASI объединяет оценку тяжести повреждений и площадь, подверженную воздействию, как единый балл в диапазоне от 0 (отсутствие заболевания) до 72 (максимальная степень заболевания).

Клинически наблюдаемое полезное воздействие может представлять собой ситуацию, при которой, когда композиция по настоящему изобретению вводится субъекту после того как наблюдаются симптомы, связанные с псориазом, предотвращается дальнейшей развитие или ухудшение симптомов, или они развиваются до меньшей степени, чем без введения указанной композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения. Клинически наблюдаемые полезные воздействия могут также заключаться в том, что, когда композиция по настоящему изобретению вводится субъекту до того, как становятся заметными симптомы, связанные с псориазом, появление симптомов предотвращается, или они впоследствии проявляются до меньшей степени, чем без введения композиции по настоящему изобретению.

В одном из вариантов осуществления, терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов будет уменьшать синдром или состояние дискомфорта у субъекта, связанное с псориазом, или симптом, связанный с ним, по меньшей мере, примерно на 20%, например, по меньшей мере, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 70%, примерно на 80%, примерно на 90% или примерно на 100%.

В другом варианте осуществления, терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов будет предотвращать появление синдрома или состояния дискомфорта, связанного с псориазом, или симптома, связанного с ним, у субъекта, или уменьшать вероятность его наступления, по меньшей мере, примерно на 20%, например, по меньшей мере, примерно на 30%, примерно на 40%, примерно на 50%, примерно на 60%, примерно на 70%, примерно на 80%, примерно на 90% или примерно на 100%.

Дозировки и частота дозирования будут определяться медицинским работником в зависимости от активности используемых соединений, характеристик конкретного препарата для местного введения и конкретного вида и тяжести дерматологического расстройства, которое лечится или предотвращается.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, композиция, вводимая местным образом, содержит 0,01% - 5% масс. агонистов α2 адренергических рецепторов. Например, композиция может содержать 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 2%, 3%, 4% или 5%, масс. агонистов α2 адренергических рецепторов.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция, вводимая местным образом, содержит 0,05-0,5%, 0,07%-0,7% или 0,1-0,6% масс. агонистов α2 адренергических рецепторов.

Для лечения или предотвращения псориаза или симптома, связанного с ним, с точки зрения настоящего описания, композиции для местного введения по настоящему изобретению могут наноситься местным образом непосредственно на участок, подвергающийся воздействию, любым обычным способом, известным в данной области, например, в виде капель или с помощью тюбика аппликатора, в виде миста, с помощью аэрозольного аппликатора, с помощью интрадермального или трансдермального пластыря или посредством простого распределения препарата по настоящему изобретению на участке, подвергающемся воздействию, с помощью пальцев. Как правило, количество препарата для местного введения по настоящему изобретению, наносимое на подвергающийся воздействию участок кожи, находится в пределах примерно от 0,1 г/см² площади поверхности кожи примерно до 5 г/см², предпочтительно, от 0,2 г/см² примерно до 0,5 г/см² площади поверхности кожи. Как правило, в течение периода лечения рекомендуются от одного до четырех нанесений в день.

Способы по настоящему изобретению могут использоваться в сочетании с одним или несколькими другими видами лечения и лекарственными средствами против псориаза или симптомов, связанных с ним.

Другое лекарственное средство или лечение может вводиться субъекту одновременно с введением агонистов α2 адренергических рецепторов, последовательно с ним и в пределах некоторого интервала времени, так что активные ингредиенты или агенты могут действовать вместе для лечения или предотвращения псориаза и симптомов, связанных с ним. Например, другое лекарственное средство или лечение и агонист α2 адренергических рецепторов может вводиться в одном и том же или в отдельных препаратах в одно и то же время или в различные моменты времени.

Любой пригодный для использования способ введения может использоваться для доставки дополнительного лечения или лекарственного средства, включая, но, не ограничиваясь этим, пероральный, внутриротовой; ректальный, парентеральный, местный, накожный, трансдермальный, подкожный, внутримышечный, интраназальный, сублингвальный, буккальный, интрадуральный, внутриглазной, интрареспираторный или в виде назальной ингаляции.

В одном из вариантов осуществления, агонист α2 адренергических рецепторов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения используется в сочетании с местным лечением с помощью дегтя, дитранола (антралина), кортикостероидов, подобных дезоксиметазону (Topicort), флуоцинонида, аналогов витамина D (например, кальципотриола), ретиноидов, масла арганы, и тому подобное.

В другом варианте осуществления, агонист α2 адренергических рецепторов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения используют в сочетании с фототерапией, такой как ежедневное, кратковременное, не вызывающее ожогов экспонирование для солнечного света, или с помощью ультрафиолета B (UVB) (315-280 нм).

В другом варианте осуществления, агонист α2 адренергических рецепторов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения используется в сочетании с фотохимиотерапией, то есть, с сочетанной терапией с помощью псоралена и фототерапии с использованием ультрафиолета A (PUVA).

Еще в одном варианте осуществления, агонист α2 адренергических рецепторов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения используется в сочетании с системным лечением, например, посредством инъекции или перорального введения лекарственных средств, таких как метотрексат, циклоспорин и ретиноиды (синтетические формы витамина A).

Еще в одном варианте осуществления, агонист α2 адренергических рецепторов в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения используется в сочетании с биологическим агентом, таким как Amevive®, Enbrel®, Humira® и Remicade®.

Другой аспект настоящего изобретения относится к набору для лечения или предотвращения псориаза или симптомов, связанных с ним. Набор содержит:

(1) композицию, вводимую местным образом, содержащую терапевтически эффективное количество агониста α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель; и

(2) инструкцию для местного введения композиции, вводимой местным образом на участок кожи субъекта для лечения или предотвращения псориаза или симптомов, связанных с ним, где участок кожи подвержен воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонен к этому, при лечении или предотвращении.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, композиции, вводимые местным образом, содержатся в одном пригодном для использования контейнере, таком как пипетка, сосуд или тюбик с соответствующим малым размером отверстия, такой как тюбик с удлиненным наконечником, изготовленный из любого фармацевтически приемлемого материала. Препараты для местного введения по настоящему изобретению могут заполняться и упаковываться в пластиковую бутылку или тюбик, откуда они могут выдавливаться. Пригодные для использования системы контейнеров и оболочек для упаковки препаратов для местного введения по настоящему изобретению являются коммерчески доступными, например, от Wheaton Plastic Products, 1101 Wheaton Avenue, Millville, N J. 08332.

Предпочтительно, инструкцию упаковывают вместе с препаратами по настоящему изобретению, например, как листок с описанием или этикетку на упаковке. Инструкции на этикетке объясняют, как вводить препараты для местного введения по настоящему изобретению, в достаточном количестве и в течение достаточного периода времени, для лечения или предотвращения псориаза или симптомов, связанных с ним. Предпочтительно, этикетка содержит инструкции по дозировке и введению, композицию препарата для местного введения, клиническую фармакологию, стойкость к лекарственным средствам, фармакокинетику, поглощение, биологическую доступность и противопоказания.

Композиция, вводимая местным образом, которая может использоваться в вариантах осуществления настоящего изобретения, содержит фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество агонистов α2 адренергических рецепторов. Носители, пригодные для местной доставки указанных соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, могут представлять собой любой носитель, известный в области местного введения фармацевтических препаратов, включая, но, не ограничиваясь этим, фармацевтически приемлемые растворители, такие как полиспирт или вода; эмульсии (либо эмульсии типа масло в воде, либо типа вода в масле), такие как кремы или лосьоны; микроэмульсии; гели; притирания; липосомы; порошки и водные растворы или суспензии. Фармацевтически приемлемый носитель включает необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но, не ограничиваясь этим, связующие вещества, суспендирующие агенты, смазывающие вещества, ароматизаторы, консерванты, красители и покрытия.

Композиция, вводимая местным образом, приготавливается посредством смешивания фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством агонистов α2 адренергических рецепторов в соответствии со способами, известными в данной области, например, со способами, приведенными в стандартных ссылочных текстах, таких как, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DILEVERY SYSTEMS (1997), обе они тем самым включаются в настоящий документ в качестве ссылки.

В одном из вариантов осуществления, композиция, вводимая местным образом, находится в форме эмульсии. Эмульсии, такие как кремы и лосьоны, представляют собой препараты для местного введения, пригодные для использования в настоящем изобретении. Эмульсия представляет собой дисперсную систему, содержащую по меньшей мере две несмешиваемые фазы, одна фаза диспергируется в другой как капли, находящиеся в пределах, по диаметру, от 0,1 мкм до 100 мкм. Для улучшения стабильности, как правило, включается эмульсифицирующий агент. Когда вода находится в дисперсной фазе и масло представляет собой дисперсионную среду, эмульсия называется эмульсия типа вода в масле. Когда масло диспергируется как капли в водной фазе, в виде капель, эмульсия называется эмульсия типа масло в воде. Эмульсии, такие как кремы и лосьоны, которые могут использоваться как носители для местного введения, и их приготовление описываются в REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995), которая тем самым включается в настоящий документ в качестве ссылки.

В другом варианте осуществления, композиция, вводимая местным образом, находится в форме геля, например, двухфазного геля или однофазного геля. Гели представляют собой полутвердые системы, состоящие из суспензии малых неорганических частиц или больших органических молекул, проницаемых для жидкости. Когда масса геля содержит сетку из малых отдельных неорганических частиц, он классифицируется как двухфазный гель. Однофазный гель состоит из органических макромолекул, однородно распределенных в жидкости таким образом, что нет никаких видимых границ, между диспергированными макромолекулами и жидкостью. Пригодные для использования в настоящем изобретении гели описаны в REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995), которая тем самым включается в настоящий документ в качестве ссылки. Другие пригодные для использования в настоящем изобретении гели описаны в патенте США № 6387383 (выдан 14 мая 2002 года); патенте США № 6517847 (выдан 11 февраля 2003 года) и патенте США № 6468989 (выдан 22 октября 2002 года), каждый из этих патентов тем самым включается в настоящий документ в качестве ссылки.

В одном из вариантов осуществления, композиция, вводимая местным образом, содержит водный гель, содержащий воду и гелеобразующее для воды количество фармацевтически приемлемого гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров, глицерина полиакрилата и их смесей, и композиция для местного введения имеет физиологически приемлемый pH.

Полимерные загустители (гелеобразующие агенты), которые могут использоваться в композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, включают агенты, известные специалистам в данной области, такие как гидрофильные и водно-спиртовые гелеобразующие агенты, часто используемые в косметической и фармацевтической промышленности. Предпочтительно, гидрофильный или водно-спиртовый гелеобразующий агент включает "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.) или "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N.J.). Предпочтительно, гелеобразующий агент составляет в пределах примерно между 0,2% - примерно 4% масс композиции. Более конкретно, предпочтительный диапазон массовых процентов для "CARBOPOL®" находится в пределах примерно между 0,5% и примерно 2%, в то время как предпочтительный диапазон массовых процентов для "NATROLSOL®" и "KLUCEL®" находится в пределах примерно между 0,5% и примерно 4%. Предпочтительный диапазон массовых процентов для композиции как для "HYPAN®", так и "STABILEZE®" находится в пределах между 0,5% и примерно 4%.

"CARBOPOL®" представляет собой один из множества поперечно сшитых полимеров акриловой кислоты, которые получили общепринятое наименование карбомер. Эти полимеры растворяются в воде и образуют прозрачный или слегка мутный гель при нейтрализации с помощью каустического материала, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин или другие аминовые основания. "KLUCEL®" представляет собой полимер целлюлозы, который диспергируется в воде и образует однородный гель при полной гидратации. Другие предпочтительные гелеобразующие полимеры включают гидроксиэтилцеллюлозу, целлюлозную смолу, кроссполимер MVE/MA декадиена, сополимер PVM/MA или их сочетание.

В другом предпочтительном варианте осуществления, композиция, вводимая местным образом, находится в форме притирания. Притирания представляют собой маслянистые полутвердые продукты, которые содержат мало воды, если вообще содержат. Предпочтительно, основой притирания является углеводород, такой как воск, вазелин, или гелеобразное минеральное масло. Пригодные для использования притирания в настоящем изобретении хорошо известны в данной области и описаны в REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995), которая тем самым включается в настоящий документ в качестве ссылки.

В варианте осуществления настоящего изобретения, композиция, вводимая местным образом, содержит по меньшей мере один материал из крема и притирания, содержащий агент, выбранный из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарилового спирта, цетилового спирта, глицерина, воды, и их смесей, и композиция для местного введения имеет физиологически приемлемый pH.

В другом варианте осуществления, композиция, вводимая местным образом, находится в форме водного раствора или суспензии, предпочтительно, водного раствора. Водные препараты для местного введения, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают материалы, описанные в REMINGTON: THE SCIENCE И PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995), которая тем самым включается в настоящий документ в качестве ссылки. Другие пригодные для использования водные системы носителей для местного введения включают материалы, описанные в патенте США № 5424078 (выдан 13 июня 1995 года); патенте США № 5736165 (выдан 7 апреля 1998 года); патенте США № 6194415 (выдан 27 февраля 2001 года); патенте США № 6248741 (выдан 19 июня 2001 года); 6465464 (выдан 15 октября 2002 года), все эти патенты тем самым включаются в настоящий документ в качестве ссылок.

pH препаратов для местного введения по настоящему изобретению предпочтительно находится в пределах физиологически приемлемых pH, например, в пределах примерно от 6 примерно до 8, более предпочтительно, примерно от 6,3 примерно до 6,5. Для стабилизации pH, предпочтительно включается эффективное количество буфера. В одном из вариантов осуществления, буферный агент присутствует в водном препарате для местного введения в количестве примерно от 0,05 примерно до 1 процента массового препарата. Кислоты или основания могут использоваться для регулировки pH по потребности.

Агенты для регулировки тоничности могут включаться в водные препараты для местного введения с целью использования в вариантах осуществления настоящего изобретения. Примеры пригодных для использования агентов для регулировки тоничности включают, но, не ограничиваясь этим, хлорид натрия, хлорид калия, маннитол, декстрозу, глицерин и пропиленгликоль. Количество агента для регулировки тоничности может изменяться в широких пределах в зависимости от желаемых свойств препарата. В одном из вариантов осуществления, агент для регулировки тоничности присутствует в водном препарате для местного введения в количестве примерно от 0,5 примерно до 0,9 процента масс от препарата.

Предпочтительно, водные препараты для местного введения имеют вязкость в пределах примерно от 15 сантипуаз примерно до 25 сантипуаз. Вязкость водных растворов по настоящему изобретению может регулироваться посредством добавления агентов для регулировки вязкости, например, но, не ограничиваясь этим, поливинилового спирта, повидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, полоксамеров, карбоксиметилцеллюлозы или гидроксиэтилцеллюлозы.

В предпочтительном варианте осуществления, водный препарат для местного введения представляет собой изотонический солевой раствор, содержащий консервант, такой как бензалконийхлорид или диоксид хлора, агент для регулировки вязкости, такой как поливиниловый спирт, и буферную систему, такую как цитрат натрия и лимонная кислота.

Композиция, вводимая местным образом, может содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как те, которые перечислены в REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995; Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DILEVERY SYSTEMS (1997), которые тем самым включаются в настоящий документ в качестве ссылок, включая, но, не ограничиваясь этим, защитные вещества, адсорбенты, средства, уменьшающие раздражение, смягчающие средства, консерванты, антиоксиданты, увлажнители, буферные агенты, солюбилизирующие агенты, агенты для повышения проницаемости кожи и поверхностно-активные вещества.

Пригодные для использования защитные вещества и адсорбенты включают, но, не ограничиваясь этим, пылеобразующие порошки, стеарат цинка, коллодий, диметикон, силиконы, карбонат цинка, гель алое вера и другие продукты алое, масло витамина E, аллатоин, глицерин, вазелин и оксид цинка.

Пригодные для использования средства, уменьшающие раздражение, включают, но, не ограничиваясь этим, бензоин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливиниловый спирт.

Пригодные для использования смягчающие средства включают, но, не ограничиваясь этим, животные и растительные жиры и масла, миристиловый спирт, алюминиевые квасцы и ацетат алюминия.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, композиция, вводимая местным образом, дополнительно содержит один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из консерванта, местного анестетика и увлажнителя кожи.

Пригодные для использования консерванты включают, но, не ограничиваясь этим, соединения четвертичного аммония, такие как бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, цетримид, деквалинийхлорид и цетилпиридинийхлорид; агенты на основе ртути, такие как фенилртуть нитрат, фенилртуть ацетат и тимеросал; спиртовые агенты, например, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт; антибактериальные сложные эфиры, например, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты; и другие антимикробные агенты, такие как хлоргексидин, хлоркрезол, бензойная кислота и полимиксин.

Диоксид хлора (ClO₂), предпочтительно, стабилизированный диоксид хлора, представляет собой предпочтительный консервант для использования вместе с препаратами для местного введения по настоящему изобретению. Термин "стабилизированный диоксид хлора" хорошо известен в промышленности и специалистам в данной области. Стабилизированный диоксид хлора включает один или несколько предшественников диоксида хлора, таких как один или несколько комплексов, содержащих диоксид хлора и/или один или несколько хлорит-содержащих компонентов и/или одно или несколько других соединений, которые могут разлагаться или разлагаются в водной среде с образованием диоксида хлора. Патент США № 5424078 (выдан 13 июня 1995 года), тем самым включаемый в настоящий документ в качестве ссылки, описывает форму стабилизированного диоксида хлора и способ его получения, он может использоваться в качестве консерванта для водных офтальмических растворов и является пригодным для использования в препаратах для местного введения по настоящему изобретению. Производство или получение определенных стабилизированных продуктов диоксида хлора описывается в патенте США № 3278447, тем самым включаемом в настоящий документ в качестве ссылки. Коммерчески доступный стабилизированный диоксид хлора, который может использоваться в практике настоящего изобретения, представляет собой стабилизированный соответствующим образом диоксид хлора от BioCide International, Inc., Norman, Okla., продаваемый под торговым наименованием Purogene™ или Purite™. Другие пригодные для использования продукты стабилизированного диоксида хлора включают продукты, продаваемые под торговым наименованием DuraKlor Rio Linda Chemical Company, Inc., и продаваемые под торговым наименованием Antheium Dioxide International Dioxide, Inc.

Пригодные для использования антиоксиданты включают, но, не ограничиваясь этим, аскорбиновую кислоту и ее сложные эфиры, бисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферолы и хелатирующие агенты, подобные EDTA и лимонной кислоте.

Пригодные для использования увлажнители включают, но, не ограничиваясь этим, глицерин, сорбитол, полиэтиленгликоли, мочевину и пропиленгликоль.

Буферные агенты, пригодные для использования вместе с настоящим изобретением, включают, но, не ограничиваясь этим, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, буферы на основе молочной кислоты и боратные буферы.

Пригодные для использования солюбилизирующие агенты включают, но, не ограничиваясь этим, хлориды четвертичного аммония, циклодекстрины, бензилбензоат, лецитин и полисорбаты.

Пригодные для использования агенты для повышения проницаемости кожи включают, но, не ограничиваясь этим, этиловый спирт, изопропиловый спирт, октилфенилполиэтиленгликоль, олеиновую кислоту, полиэтиленгликоль 400, пропиленгликоль, N-децилметилсульфоксид, сложные эфиры жирных кислот (например, изопропилмиристат, метиллаурат, глицеролмоноолеат и пропиленгликольмоноолеат) и N-метилпирролидон.

В предпочтительном варианте осуществления, композиция, вводимая местным образом, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения дополнительно содержит диоксид титана (TiO₂), предпочтительно, в количестве, которое достаточно для маскировки цвета бримонидина или другого окрашенного ингредиента в препарате, но не вызывало бы раздражения кожи. TiO₂ может вызывать небольшое раздражение и покраснение глаз, таким образом контакт глаз с TiO₂-содержащей композицией, вводимой местным образом, должен быть исключен.

Композиция, вводимая местным образом, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может содержать фармацевтические препараты или их фармацевтически приемлемые соли, такие как агонист α2 адренергических рецепторов, и, необязательно, один или несколько других фармацевтически активных ингредиентов, включая, но, не ограничиваясь этим, деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, подобные дезоксиметазону (Topicort), флуоцинонид, аналоги витамина D (например, калципотриол), ретиноиды, масло арганы, псорален, метотрексат, циклоспорин, ретиноиды или другие синтетические формы витамина A, Amevive®, Enbrel®, Humira® и Remicade®.

Композиция, вводимая местным образом, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, может дополнительно включать местные анестетики и анальгетики, такие как камфара, ментол, лидокаин и дибукаин, и прамоксин; фунгициды, такие как циклопирокс, хлороксиленол, триацетин, сулконазол, нистатин, ундециленовая кислота, толнафтат, миконизол, клотримазол, оксиконазол, гризеофулвин, эконазол, кетоконазол и амфотерицин B; антибиотики и противоинфекционные средства, такие как мупирокин, эритромицин, клиндамицин, гентамицин, полимиксин, бакитрацин и сульфадиазин серебра; и антисептики, такие как йод, повидин-йод, бензалконийхлорид, бензойная кислота, хлоргексидин, нитрофуразин, бензоил пероксид, пероксид водорода, гексахлорофен, фенол, резорцин и цетилпиридинийхлорид.

Настоящее изобретение будет лучше понято посредством ссылок на не ограничивающие примеры, которые следуют далее, но специалист в данной области заметит, что примеры являются только иллюстрациями настоящего изобретения, как описано более полно в формуле изобретения, которая следует далее.

Пример 1

Препарат геля

Иллюстративный препарат геля приготавливают с использованием способов, известных в данной области, например, посредством смешивания следующих ингредиентов при указанных концентрациях:

Ингредиент Процент массовый Бримонидин тартрат 0,18% Карбомер 934P 1.25% Метилпарабен 0,3% Феноксиэтанол 0,4% Глицерин 5.5% 10% Диоксид титана 0,625% Пропиленгликоль 5.5% 10% раствор NaOH 6.5% Деионизованная вода По потребности Всего 100%

Пример 2

Исследовательский эксперимент осуществляют с использованием Alpbagan®-P (0,15% бримонидина тартрата) в качестве исследуемого раствора для лечения псориаза у субъекта человека.

Субъект, женщина в возрасте 52 лет, демонстрирует тяжелый псориаз на обоих локтях, на спине и на частях ног. Во время начального периода 30 дней, ее не лечили никаким лекарственным средством против псориаза, и она получала обработку кожи, ограниченную только мылом и водой. Затем, она получала 10-дневный режим лечения с помощью Alphagan®-P (0,15% бримонидин тартрат), посредством нанесения 1 мл Alphagan®-P дважды в день на участок кожи с псориазом, составляющий приблизительно 3 дюйма на 6 дюймов (7,5 на 15 см) на левом локте. Это нанесение осуществляется с помощью не поглощающего хлопкового тампона способом, который тщательно смачивает участок с псориазом, а затем ему позволяют высыхать на воздухе. В качестве контроля, ее правый локоть продолжает получать обработку только посредством мыла и воды. Полный сорокадневный протокол повторяют дважды.

Два желательных воздействия наблюдают на участке псориаза, который лечат с помощью Alphagan®-P: (1) покраснение вокруг псориазной бляшки сильно уменьшается, и (2) ощущение зуда полностью пропадает, хотя размер бляшки не уменьшается значительно. Когда лечение прекращают, покраснение и зуд возвращаются. Результаты являются воспроизводимыми при повторении исследования.

Результаты этого эксперимента демонстрируют, что местное нанесение агониста α2 адренергических рецепторов, такого как бримонидин, на участок кожи, подверженный воздействию псориаза, является эффективным при облегчении симптомов псориаза, например, приводит к уменьшению покраснения и устранению зуда.

Не имея желания ограничиваться теорией, предполагается, что агонист α2 адренергических рецепторов, такой как бримонидин, может уменьшить поток крови к участку кожи, подверженному воздействию псориаза, и замедляет быстрый рост кожи на подверженном воздействию участке кожи, при этом происходит лечение или предотвращение псориаза и его симптомов.

Специалисты в данной области поймут, что изменения могут быть осуществлены в вариантах осуществления, описанных выше, без отклонения от концепции настоящего изобретения в широком смысле. По этой причине, понятно, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными вариантами осуществления, но предназначается для покрытия модификаций в пределах духа и рамок настоящего изобретения, как определяется прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой способ лечения псориаза или симптомов, связанных с ним, у субъекта, включающий местное введение на участок кожи субъекта местной композиции, включающей терапевтически эффективное количества агониста α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель, где поверхность кожи подвержена воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонна к этому, и где агонистом α2 адренергических рецепторов является бримонидин. Изобретение обеспечивает создание эффективного и безопасного способа для лечения или предотвращения псориаза без побочных воздействий или с небольшими побочными воздействиями. 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. Способ лечения псориаза или симптомов, связанных с ним, у субъекта, включающий местное введение на участок кожи субъекта местной композиции, включающей терапевтически эффективное количества агониста α2 адренергических рецепторов и фармацевтически приемлемый носитель, где поверхность кожи подвержена воздействию псориаза или симптома, связанного с ним, или склонна к этому, и где агонистом α2 адренергических рецепторов является бримонидин

2. Способ по п.1, где композиция содержит 0,01%-5% масс. агониста α2 адренергических рецепторов.

3. Способ по п.2, где композиция вводится на участок кожи от примерно 0,1 г/см² до примерно 5 г/см² площади кожи, от одного до четырех нанесений в день.

4. Способ по п.1, дополнительно включающий введение, по меньшей мере, еще одного дополнительного лечения и лекарственного средства против псориаза или симптомов, связанных с ним.

5. Способ по п.1, где лекарственное средство дополнительно содержит диоксид титана.

6. Способ по п.1, где местная композиция находится в форме, выбранной из группы, состоящей из спреев, мистов, аэрозолей, растворов, лосьонов, гелей, кремов, притираний, паст, мазей, эмульсий и суспензий.

7. Способ по п.1, где местная композиция содержит 0,05-0,5%, 0,07%-0,7% или 0,1-0,6% масс. агониста α2 адренергических рецепторов.

8. Способ по п.1, где местная композиция представляет собой водный гель, содержащий воду, и гелеобразующее для воды количество фармацевтически приемлемого гелеобразующего агента, выбранного из группы, состоящей из карбомеров, глицеринполиакрилата и их смесей, и лекарственное средство имеет физиологически приемлемый рН.

9. Способ по п.1, где местная композиция является по меньшей мере одной из крема и притирания, каждый из них содержит агент, выбранный из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарилового спирта, цетилового спирта, глицерина, воды и их смесей, и лекарственное средство имеет физиологически приемлемый рН.

10. Способ по п.1, где местная композиция дополнительно содержит консервант, местный анестетик и увлажнитель кожи.