НООТРОПНОЕ СРЕДСТО "ПАНТОКАЛЬЦИН" В ЖИДКОЙ ФОРМЕ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/08 A61K31/195 A61K47/02 A61K47/12 A61P25/28 

Изобретение относится к фармацевтическому средству, обладающему ноотропными свойствами смешанного типа с широким спектром действия, влияющему на систему гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), и может быть использовано в медицине в психоневрологической практике и фармацевтической промышленности.

Изобретение обеспечивает создание удобной жидкой лекарственной формы для детской психиатрии и неврологии. Кроме того, обладает большей биодоступностью.

Кальция гопантенат применяют у детей при умственной недостаточности, олигофрении, при задержке развития речи, а также (в комплексной терапии, а иногда самостоятельно) при эпилепсии, особенно при полиморфных приступах или малых эпилептических припадках.

Известен ноотропный препарат на основе ГАМК (аминолон), который оказывает выраженное воздействие на функциональную активность центральной нервной системы, однако плохое проникновение ГАМК через гематоэнцифалический барьер затрудняет применение аминолона в клинике для лечения центральных расстройств [В.М. Копелевич. Успехи химии, 48 (7), 1979, с.1273-1296].

Известен ноотропный препарат пирацетам, первый препарат этого класса, который применяют при нарушении процессов обучения и памяти, когнитивных функций как у здоровых лиц, так и, в особенности, нарушенных при различных заболеваниях [Т.А. Воронина, С.Б. Серединин. Экспер. и клин. фармакология, 61 (4), 1998, с.3-8].

Недостатком препарата являются некоторые ограничения в его применении: средство не используется для детей младшего возраста (моложе 8 лет), кроме того, препарат не обладает противосудорожным действием и, более того, усиливает риск судорожной готовности, что сдерживает его использование в практике лечения пациентов с различными пароксизмальными состояниями.

Известна фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием (патент РФ №2145213, МПК A61К 9/20, опубл. 10.02.2000) и содержащая действующее вещество, вспомогательные вещества и оболочку. В качестве действующего вещества она содержит гамма-аминомасляную кислоту, в качестве вспомогательных веществ - сахар и смазывающие вещества и оболочка состоит из магния карбоната основного, муки пшеничной и сахара при следующем соотношении ингредиентов, вес.%: ядро: гамма-амминомасляная кислота - 84-94; сахар - 5-15; смазывающие вещества - 0,8-1; оболочка: магния карбонат основной - 10-50; мука пшеничная - 10-30; сахар - 40-80.

Известно ноотропное средство пантогам в таблетированной форме - кальциевая соль гомопантотеновой кислоты [Пантогам. Двадцатилетний опыт применения в психоневрологии. - М.: ПП ″Патент″, 1998].

Известен ноотропный препарат ПАНТОКАЛЬЦИН в таблетированной форме (производитель ОАО «Валента - Фарм», Регистрационный номер: П N001397/01), содержащий активное вещество; кальция гопантенат (пантогам или кальциевая соль гопантеновой кислоты) - 0,25 г или 0,5 г; вспомогательные вещества: магния гидроксикарбонат, кальция стеарат, тальк, крахмал картофельный.

Указанные средства применяют у детей при умственной недостаточности (задержке психического развития) и олигофрении, а также при задержке речевого развития. Препараты показаны в составе комплексной терапии или в некоторых случаях самостоятельно для лечения детей, страдающих эпилепсией. Взрослым «Пантогам»™ назначают в комплексе с противосудорожными средствами при эпилепсии с замедленностью психических процессов. Средство применяют также при расстройствах мочеиспускания у детей и взрослых (энурез и дневное недержание мочи).

Недостатком препаратов является то, что они выпускается только в форме таблеток по 0,25 и 0,5 г. При суточной дозе для детей 0,75-3 г детям приходится принимать в день от 3 до 12 таблеток в зависимости от возраста и диагноза. Так как препарат принимают дети от 2 месяцев до 15 лет, то, учитывая медицинские показания препарата, бывает затруднительно ввести нужную дозу детям младшего, а иногда и старшего возраста. Это осложняется еще и тем, что само средство имеет горький вкус.

Наиболее близким аналогом (прототипом) является ноотропное средство «ПАНТОГАМ» (патент РФ №2177783, МПК A61К 9/08, опубликовано: 10.01.2002 г.), содержащее пантогам (кальциевая соль гопантеновой кислоты) и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно представляет собой сироп и в качестве вспомогательных веществ содержит глицерин, сорбит, лимонную кислоту, аспартам, эссенцию ароматическую, натрия бензоат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Пантогам 5-20 Глицерин 25-35 Сорбит 10-20 Лимонная кислота 0,20-0,25 Аспартам 0,02-0,08 Эссенция ароматическая 0,05-0,15 Натрия бензоат 0,05-0,15 Вода Остальное

К недостаткам указанной композиции следует отнести относительно низкое содержание действующего вещества (не более 20%), которое требует перорального введение несколько раз в сутки, а жидкая форма препарата в виде сиропа имеет высокую вязкость, что затрудняет дозировку препарата и ограничивает его применение: детям с 3-х лет и старше. Причем, вышеуказанный препарат-прототип «ПАНТОГАМ» выпускается компанией ООО ″ПИК-ФАРМА″, в котором содержание действующего вещества пантогам не превышает 10 мас.% вследствие того, что при увеличении содержания пантогама в сиропе выше 10 мас.% резко ухудшаются его органолептические свойства, что не позволяет использовать препарат для детей.

Более того, на данный момент времени, отсутствуют лекарственные формы гопантената в каплях.

Техническим результатом изобретения является лекарственная форма гопантената в каплях; повышение содержания в жидкой форме препарата действующего вещества (до 40%) за счет улучшения его органолептических свойств и обеспечение возможности снижения вязкости жидкой формы препарата за счет уменьшения содержания в нем веществ, увеличивающих его вязкость, и увеличения содержания воды.

Указанный технический результат достигается тем, что в ноотропном средстве в жидкой форме, содержащем кальциевую соль гопантеновой кислоты и вспомогательные вещества, согласно изобретения, оно представляет собой капли, а в качестве вспомогательных веществ содержит бензойную кислоту, сахаринат натрия, ароматизатор апельсиновый, соляную кислоту 1М, Трилон Б, при следующем соотношении компонентов, мас.%:.

Кальциевая соль гопантеновой кислоты 21,0-41,0 Бензойная кислота 0.08-0,15 Сахаринат натрия 0.08-0,15 Ароматизатор апельсиновый 0.08-0,15 Соляная кислота 1М 30,0-39,0 Трилон Б 0,1-0,35 Вода очищенная Остальное до 100%

Капли - это жидкая форма препарата, растворенного в воде или другом растворителе, дозируемая каплями.

Сироп - это жидкая форма препарата, растворенного в концентрированном углеводном сиропе. Концентрированный сироп используется для улучшения органолептических свойств препарата.

В заявленном изобретении без введения органолептических веществ раствор препарата имеет резкий неприятный вкус с ярко выраженным горьким привкусом. Включение в состав препарата вещества трилона Б в указанных в заявке концентрациях, блокирует рецепторы горечи устраняет горький привкус.

Сопоставление вкусовых оттенков подсластителей, представляющих собой соли щелочных металлов, и обнаружение (автором заявки) свойств о наличии на языке рецепторов кальция позволило сделать вывод о связи резкого вкуса препарата с воздействием ионов кальция на кальциевые рецепторы языка (ионы кальция образуются в растворе пантокальцина при 2-ступенчатой диссоциации кальциевой соли действующего вещества).

Введение в состав препарата трилона Б принципиально изменило органолептические свойства препарата в сторону улучшения его вкусовых качеств без существенного изменения вязкости. При этом кроме изменения ″интенсивности″ резкого вкуса введение трилона Б полностью устранило горький привкус (судя по всему, ощущение горечи высококонцентрированного раствора пантокальцина связано с ограниченной специфичностью рецепторов горечи, приводящей к появлению отклика на воздействие концентрированных неспецифических для них веществ).

Хромато-масс исследования показали, что весь трилон Б оказался связанным с ионами кальция. Дальнейшее увеличение концентрации трилона Б в растворе оказалось невозможным из-за ограничений по растворимости. Тем не менее, введенными корректорами удалось получить приемлемый вкус 40%-ного раствора пантокальцина.

Снижение pH раствора введеним 1М раствора соляной кислоты до pH=5 обеспечило увеличение эффективности работы асептика (бензойная кислота) и увеличило поверхностное натяжение, что, в свою очередь, оптимизировало (увеличило) массу каждой капли раствора препарата.

Ниже приведены примеры 1-3 составов заявляемого препарата.

Пример 1. Состав препарата «Пантокальцин, капли», мас.%:

Кальциевая соль гопантеновой кислоты 21,0 Бензойная кислота 0.08 Сахаринат натрия 0.08 Ароматизатор апельсиновый 0.08 Соляная кислота 1М 30,0 Трилон Б 0,1 Вода очищенная Остальное до 100%

Пример 2. Состав препарата «Пантокальцин, капли», мас.%:

Кальциевая соль гопантеновой кислоты 40,0 Бензойная кислота 0,1 Сахаринат натрия 0,1 Ароматизатор апельсиновый 0,1 Соляная кислота 1 М 37,17 Трилон Б 0,3 Вода очищенная Остальное до 100%

Пример 3. Состав препарата «Пантокальцин, капли», мас.%:

Кальциевая соль гопантеновой кислоты 41,0 Бензойная кислота 0,15 Сахаринат натрия 0,15 Ароматизатор апельсиновый 0,15 Соляная кислота 1М 39,0 Трилон Б 0,35 Вода очищенная Остальное до 100%

Пример 4. Технология приготовления раствора заявляемого препарата.

Для максимизации стабильности препарата при хранении и минимизации воздействия на оборудование при производстве препарата целесообразно использовать 2-стадийное растворение препарата..

Первоначально осуществляют загрузку в реактор воды и затем с 20%-ным превышением по массе по отношению к воде вводят часть субстанции пантокальцина и добиваются ее растворения при перемешивании. Далее осуществляют загрузку оставшейся части субстанции пантокальцина и 1М соляной кислоты и проводят ее растворение путем перемешивания. Загрузку остальных компонентов проводят последовательно: ароматизатор апельсиновый - растворение; трилон Б - растворение; сахаринат натрия - растворение; бензойная кислота - растворение.

Таким образом, из вышеизложенного видно, что заявляемое изобретение обеспечивает достижение технического результата - повышение содержания в жидкой форме препарата действующего вещества (до 40%) за счет улучшения его органолептических свойств и обеспечение возможности снижения вязкости жидкой формы препарата за счет уменьшения содержания в нем веществ, увеличивающих его вязкость и увеличения содержания воды.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой жидкую лекарственную форму кальциевой соли гопантеновой кислоты, обладающую ноотропной активностью, содержащую эффективное количество кальциевой соли гопантеновой кислоты и вспомогательные вещества, при этом она представляет собой капли и в качестве вспомогательных веществ содержит бензойную кислоту, сахаринат натрия, ароматизатор апельсиновый, соляную 1М, Трилон Б и воду. Изобретение обеспечивает повышение содержания действующего вещества (до 40%) за счет улучшения его органолептических свойств и снижение вязкости жидкой формы препарата за счет уменьшения содержания в нем увеличивающих вязкость агентов и увеличения содержания воды. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.

1. Жидкая лекарственная форма кальциевой соли гопантеновой кислоты, обладающая ноотропной активностью, содержащая эффективное количество кальциевой соли гопантеновой кислоты и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она представляет собой капли и в качестве вспомогательных веществ содержит бензойную кислоту, сахаринат натрия, ароматизатор апельсиновый, соляную кислоту 1М, Трилон Б, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кальциевая соль гопантеновой кислоты 21,0-41,0 Бензойная кислота 0.08-0,15 Сахаринат натрия 0.08-0,15 Ароматизатор апельсиновый 0.08-0,15 Соляная кислота 1М 30,0-39,0 Трилон Б 0,1-0,35 Вода очищенная Остальное до 100%

2. Применение жидкой лекарственной формы, охарактеризованной в п.1, для лечения неврологических и когнитивных нарушений различной этиологии.