20
25
113А0582
Изобретение относится к способу получения новых производных 4-ами- номасляной кислоты формулы
СН
RCOOCH2.-C-СН-СОКН(СН2,зСООН СНзОИ П)
где R - линейный или развет;вленный ю С,-Са-алкил или его кальциевых лизиновых солей, проявляющих биологическую активность для улучшения обменных процессов головного мозга и 15 при расстройстве его функций. Целью изобретения является изыскание новых соединений, проявляющих более высокую биологическую активность и более длительное действие при введении в кровь и мозг и обладающих более сильным действием для улучшения обменных процессов головного мозга.
Соединения (1) содержат один асимметрический атом углерода в молекуле и, следовательно, имеют два оптических изомера. Изобретение включает все эти изомеры. Из этих изомеров соединения, у которых асимметрический атом углерода имеет D-конфигурацию, являются особенно предпочтительными для использования в медицине.
Соединения (1) можно использовать в форме свободной кислоты или в форме ее фармацевтически приемлемой соли. Подходящими являются кальциевая СОЛЬ:, лизиновая соль. В качестве средства для улучшения обмена в головном мозге применяют гопантенат кальция. Предлагаемый способ выполнен на основе того, что при пероральном введении гопантена- та кальция последний находится в органах тела (например, в плазме кро- ви и в головном мозге) в виде гопан-, теновой кислоты, и когда повьшается уровень гопантеновой кислоты в плазме крови и п головном мозге, повышается и активность для улучшения обменного
ку соединения (1) показывают наличие более высокого уровня гопантеновой кислоты, чем в случае перорального введения гопантената кальция, соединения (1) являются лучшими в отношение гопантената кальция в качестве средства для улучшения обменных процессов в головном мозге,. Соединения
30
35
40
(О вводят перорально, они гидроли- зуются в тепле, преобразуясь в гопан- теновую кислоту.
Соединения (1) или их фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят перорально (но так же можно вводить и парентерально) в виде обычных препаратов, например твердых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, капсулы или гранулы, и жидких препаратов, такие как растворы, суспензии или змульсии. Такие препараты можно получить обычным способом , например путем смешения соеди- некмя формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли с обычным носителем или разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция, кукурузный крахмал, картофельньй крахмал, лактоза, тальк и стеарат магния.
Доза соединений (1) или их фарма- цевтически приемлемых солей может изменяться в зависимости от типа заболевания, возраста и веса пациентов, тяжести заболеваний и способа введения препарата, но обычно oHfi составляет 1-20 мг/кг в сутки, предпочтительно 2-10 мг/кг в сутки доя перорального введения.
В случае, когда применяются соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли они имеют высокий уровень содержания в крови и голо.вном мозге, что подтверждается следующими экспериментами.
Эксперимент 1. Используют крыс SD мужских особей весом 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы).Каж- дой крысе перорах(ьно вводят суспензию (2 мл) испытываемого соединения в растворе (О,5%)карбоксиметилцеллю- лозы при помощи желудочного зонда (доза испытываемого соединения 389 fu моль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената кальция).Через один или два часа после введения препроцесса в головном мозге. Посколь-50 парата крыс умертвили, перерезав
сонные артерии и собрали кровь. Кровь каждой крысы центрифугируют (2800 об/мин, 15 мин) для отделения плазмы крови,, Концентрацию гопан- 55 теновой кислоты в плазме крови
(0,1 мл) определяют при помощи газовой хроматографии и масс-спектромет рии.
0
5
5
0
5
0
(О вводят перорально, они гидроли- зуются в тепле, преобразуясь в гопан- теновую кислоту.
Соединения (1) или их фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят перорально (но так же можно вводить и парентерально) в виде обычных препаратов, например твердых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки, капсулы или гранулы, и жидких препаратов, такие как растворы, суспензии или змульсии. Такие препараты можно получить обычным способом , например путем смешения соеди- некмя формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли с обычным носителем или разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция, кукурузный крахмал, картофельньй крахмал, лактоза, тальк и стеарат магния.
Доза соединений (1) или их фарма- цевтически приемлемых солей может изменяться в зависимости от типа заболевания, возраста и веса пациентов, тяжести заболеваний и способа введения препарата, но обычно oHfi составляет 1-20 мг/кг в сутки, предпочтительно 2-10 мг/кг в сутки доя перорального введения.
В случае, когда применяются соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли они имеют высокий уровень содержания в крови и голо.вном мозге, что подтверждается следующими экспериментами.
Эксперимент 1. Используют крыс SD мужских особей весом 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы).Каж- дой крысе перорах(ьно вводят суспензию (2 мл) испытываемого соединения в растворе (О,5%)карбоксиметилцеллю- лозы при помощи желудочного зонда (доза испытываемого соединения 389 fu моль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената кальция).Через один или два часа после введения преРезультаты представлены в табл.1.
Эксперимент 2. Используют крыс SD мужских особей весом 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы).Каждой крысе при помощи желудочного зонда перорально вводят суспензию (2 мл) испытываемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксийетилцеллюпозы (доза испытываемого соединения 389,4 |имоль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената кальция). Через два или три часа после введения соединения головной мозг был извлечен и промыт физиологическим раствором. К мозгу прибавляют в 9 раз больший объем воды, смесь подвергают гомогенизации в гомогенизаторе в течение одной ми1туты при охлаждении льдом и затем центрифугируют со скоростью 10000 об/мин при 4°С в течение одного часа. Концентрацию гопантеновой кислоты во всплывшем слое (1 мл соответствует О,1 г мозга) определяют при помощи газовой хроматографии и масс-спектрометрии.
Результаты представлены в табл.2 Испытывались те же соединения, что и в эксперименте 1.
Как видно .из вьш1еприведенных экспериментальных данных, при перорал ном введении крысам в дозе 389 ,4 fu моль/кг соединений изобретения (Л-4-(К-(4-изобутироилокси-3,3- диметил-2-окси-н-бутирил)-н-масля- ной кислоты и D-4-(N-(4-изовалерШ1- окси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил ) - амино -н-масляной кислоты) наблюдается высокий уровень содержаний гопантеновой кислоты в плазме крови, в 1,2-1,9 раз превышающий содержани этой кислоты в плазме крови при введении гопантената кальция, а также наблюдается высокое содержание гопантеновой кислоты в головном мозге в 1,5-2,2 раза превьш1ающее содержание этой кислоты в головном мозге в случае введения гопантената кальция
Кроме того, соединения (1) изобретения имеют низкую токсичность и, следовательно, высокую безопасность Например, соединения изобретения: D-4-(N-(4-изобутироилокси-З,3-диме- тил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масля ная кислота и D-4-(N-(4-изовалерил- окси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляная кислота показыва
5
0
5
ют максимальную толерантность 2000 мг/кг при испытании на Mbmiax (указанную максимальную толерантность определяют путем введения испытываемого соединения мышам и, определяя количество погибших мьш1ей через 48 ч после обработки; максимальная толерантность представляет собой дозу чуть меньшую, чем доза, вызвавшая смерть мышей).
Таким образом, соединения изобретения превращаются в гопантеновую кислоту in vivo после введения их животным и обеспечивают высокую концентрацию гопантеновой кислоты в крови и мозге по сравнению с гопантена- том кальция при высокой безопасности и, следовательно, являются полезными в качестве лекарственных препаратов для улучшения метаболизма головного мозга при расстройстве его функции.
Пример 1. Полугидрат D-4-(N- (2,4-диокси-З,3-диметил-н-бутирил) амино)-н-бутирата кальция (5,2 г) растворяют в воде (20 мл) и при перемешивании одновременно по каплям добавляют в смесь 1 н. водный раствор едкого натра (40 мл) и ангидрид изомасляной кислоты (6,4 г) при охлаждении в течение 30 мин, одновременно поддерживая рН смеси 8-9. После завершения добавления смесь перемешивают при этой же температу- 5 ре в течение 40 мин.
Реакционную смесь промывают этил- ацетатом, водный слой подкисляют при помощи 10%-ной соляной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Экст- 0 ракт промывают водой, сзгшат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси зтилацетата с н-гексаном и получают Б-4-(К-(4-изобутироилокси- 5 3,3-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)- н-масляную кислоту (2,3 г, 37,4%) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 73-75°С.
ИК (нуйол)(смТ : 3320, 1715, 0 1610.
Масс-спектрометрия (т/е): 303 (M ),W +37,2° (с.1, этанол).
Повторив перекристаллизацию продукта из смеси этилацетата и изопро- 55 пилового эфира, получают бесцветные призмы, т.пл. 82-83,5 С.
W +37° (, этанол).
И р и м е р 2. D-4-(N-(4-изобутироилокси-З, З-диметил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту (1,0 г растворяют в этаноле (20 мл) и к ней прибавляют гидроокись кальция (0,15 г) и воду (2 мл). Смесь смешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь профильтровывают для удаления нерастворившихся частиц и фильтрат концентрируют при пониженном давлен ш. Оста ток обрабатывают н-гексаном и получают D-4-(N-(4-изобутироилокси-З,3- диметил-2-окси-н-бутирШ1)амино)-н- бутират кальция (0,85 г, 80,0%) в виде бесцветного порошка.
+28,3° (, этанол). Используя методику примера 1, были получены следующие соединения.
П р и м е р 3. D-4-(N-(4-иэoвaлe- рилокси-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил амино)-н-бутират в виде бесцветных призм, т.п. 84-86 С.
ИК (нуйол),д„кс ( 3300, 1720, 1610.
Масс-спектрометрия (т/е): 317 (М ),М +34,1° (, этанол).
П р и м е р 4. Б-4-(И-(4-изовале- рилокси-3,3-диметил-2-окси-н-бутирш амино)-н-бутират кальция в взаде бесцветного порошка « I, +26,1° (, этанол).
П р и м е р 5, 1)4-(К-(4-иэогекса ноилокси-3,3-диметил 2-окси-н-бути- рил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного-вязкого масла.,
ИК (пленка) (см }. 3330, 1720 1610.
Масс-спектром трия.(т/е): 331 (У/),И +31,6 (, этанол).
П р и м е р 6. (И(4-пивалош окси-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветных кристаплов. После перекристаллизации из смеси этилацетата с н-гексаном, т.п. 79-82 С,
ИК (нуйол)0„о,Дсм-. 3350, 1730, 1610.
Масс-спектрометрия (га/е): 317 (М).
П р .к м е р 7. 1)--4-(К-(4-3,3-ди- метил-н-бутироилокси-3,З-диметил-2- окси-н-бутирил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.п. 102-104°С.
ИК (нуйол):,;. (см): 3340, 1735, 1715, 1610.
Масс-спектрометрия (т/е): 331 (M),W +32,0 ( этанол).
П р и м е р 8. (4-f2-этил- н-бутироилокси-3,3-диметил-2-окси
лак.с 1
масла. -( см :
3350, 1720,
0
н бутирил) амино J -гн--масляной кислоты (2,3 г, 50,9%) в виде бесцветного вязкого масла.
Ж-(пленка) ,,., (см ): 3350, 1730, 1710, 1645.
Масс-спектрометрия (т/е): 361 ( +25,9 (, этанол).
II р и м е р 9. Кальций D-4-(N-(4- 2-этил-н-бутироилокси-З,З-диметил-2 окси-н-бутирил)амино)-н-бутират, Wr +24,7° (, этанол).
Ир им е р 10. Б-4-(И-(4-ацеток- си-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил)ами- g но)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого
ИК (пленка) 1640.
Масс-спектрометрия (т/е): -275 (м ),« +33,1 (, этанол).
Пример 11. D-4-(N-(nponHOHHJx окси-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.
ИК (пленка)0, (см): 3350, 1640.
Масс-спектрометрия (т/е): 289 (М ) WP +30,0° (, этанол).
Пример 12„ D-4-(N-(4-н-бути роилокси-З,З-диметил-2-окси-н-бути- рил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.
ИК (пленка)-5 (см): 3350, 1720, 1640,
Масс-спектрометрия (т/е): 303 (М)Мц° +30,2° (, этанол)..
П р и м е р 13. D-4-(Nr(4-H-Ba- лерилокси-3,З-диметил-2-окси-н-бу- тирил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.
ИК (пленка) (см): 3350, 1720, 40 1640.
Масс-спектрометрия (т/е): 317 (M + ), +31,8 (, этанол).
Пример 14. 1г-лизиновую соль D-4-(N-(4-валерилокси-3,3-диметш1-2- 45 окси-н-бутирил)амино)-н-масляной кислоты в виде бесцветного порошка,
5
0
35
т.пл. 130-133 С.
+25,5 (, этанол). И р и м е р 15. (Н-(4-вале- 50 рилокси-3,З-диметил-2-окси-н-бути- рил(амино)-н-бутират кальция в виде бесцветного порошка.
Пример 16. D-4-(N-(4-гекса- 55 ноил-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.
ИК (пленка)5,„ (см ): 3350, 1720, 1640.
Масс-спектрометрия (m/e): 331 (М), Wp°-t-27,6 (, этанол).
Пример 17. L-лиэиновую соль D-4-(N-(4-н-гексаноилокси-3,3-диме- тил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масля- ной кислоты в виде бесцветного порошка, т.п. 131-134 С, +25,1° (,5, этанол).
Пример 18. D-4-(N-(4-н-гепта ноилокси-3,З-диметил-2-окси-н-бути- рил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.
Ж (пленка) ;)„д 3330, 1720 1640.
Масс-спектрометрия (m/e): 345 (M ),«tl +30,2 (, этанол).
Пример 19. D-4-(N-(4-H-OKTaH илокси-3,З-диметил-2-окси-н-бути- рил)амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.
ИК (пленка)-;) (): 3340, 1710, 1640.
Масс-спектронетрия (га/е): 359 (М),Ы +27,4 (,5, этанол).
И р и м е р 20. 1)-4-(Ы-(4-нонано- илокси-3,З-диметил-2-окси-н-бутирил) амино)-н-масляную кислоту в виде бесцветного вязкого масла.
ИК (пленка) (см): 3330, 1720, 1640.
Масс-спектрометрия (m/e): 373 (M),WB +26,2 (, этанол).
П р и м е р 21. L-лизиновую соль D-4-(N-(4-н-нонаноилокси-З,3-диме- тил-2-окси-н-бутирил)амино)-н-масля- ной кислоты в виде бесцветного порошка, т.пл. 158-161 0, W J +22,9° (,5, этанол).
Эксперимент 3. Были использованы самцы крыс SD весом около 200 г в возрасте 7 недель, голодавшие в течение ночи (одна группа: 4 крысы). Каждой крысе перорально вводят суспензию (2 мл) испытуемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметил- целлюлозы с помощью желудочного зонда (доза испытуемого срединения: 389,4 имоль/кг, что соответствует 100 мг/кг гопантената Ксшьция). Через полчаса, час или два часа после введения крыс забивают, перерезая целиком каротидные артерии, и собирают их кровь. Кровь каждой крысы центрифугируют (2800 об/мин, 15 мин) для отделения плазмы крови. Концентрацию гопантеновой кислоты в плазме (0,1 мл) измеряют с помощью газовой хроматографии и масс-спектрометрии.
Q
Результаты приведены в табл. 3. Эксперимент 4. Для эксперимента используют самцов крыс SD весом прис мерно 200 г в возрасте 7 недель, голодавших в течение ночи (одна группа: 4 крысы). Каждой крысе перорально вводят суспензию (2 мл) испытуемого соединения в 0,5%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы с помощью желудочного зонда (доза испытуемого соединения 389,4 мкмоль/кг, что соответствует 100 мг/кг Гопантената кальция). Через полчаса, час, два и
5 или три часа после введения мозг извлекают и промывают физиологическим раствором. К нему добавляют девяти- кратньй обьем воды и смесь гомогенизируют в гомогенизаторе в течение
0 1 мин при охлаждении льдом, а затем центрифугируют со скоростью 10000 об/мин при в течение 1 ч. Концентрацию гопантеновой кислоты в супернатанте (1 мл в пересчете на
5 0,1 г мозга) измеряют с помощью газовой хроматографии и масс-спектро- скопии. Испытуемые соединения те же, что и в эксперименте 1.
Результаты приведены в табл. 4,
0
П р и м е р 22. 308 г кальция
D-4-(N-(2,4-дигидрокси-З,3-диметил- н-бутирил)амино)-н-бутират гемигидра- та суспендируют 2,4 л тетрагидрофу- рана и к смеси добавляют 59 г концентрированной соляной кислоты при 8-10 С. Смесь перемещивают при той же температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 153 г изобутирилхло- рида и перемешивают ее при комнатной температуре в течение 2,75 ч. К реакционной смеси добавляют 2 л этилацетата и смесь промывают 2 л воды 3 раза, а затем промывают 1 л раствора хлорида натрия. Раствор в этилацетате высушивают и концентрируют при. пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток вают н-гексаном и кристаллизуют в смеси 350 мл этилацетата и 350 мл н-гексана. Кристаллы собирают фильтрованием. Эти кристаллы растворяют в 430 мл этилацетата при нагревании и к ним при перемешивании добавляют 325 мл н-гексана. Кристаллический 5 осадок собирают фильтрованием. Получают 159 г Е1-4-(К-(4-изобутироилок- си-3,3-диметил-2-гидрокси-н-бутирил} амино)-н-бутировую кислоту в виде
5
0
5
91
бесцветных кристаллов. Выход 43,7%. Физико-химические свойства этого про дукта идентичны продукту, полученному в примере 1.
Пример 23. 5,2 г кальций . D-4-(N-(2,4-дигидрокси-З,3-диметил- н-бутирил (амино)-н-бутират гемигид- рата растворяют в 20 мл воды и к этому раствору одновременно добавляют 30 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и 7,4 г изовалерилхлорида при охлаждении льдом и перемешивании в течение 30 мин, при этом рН раствора поддерживают при 8-9. По окончании добавления смесь перемешивают при той же температуре 40 мин. Смесь промывают этилацетатом и водный слой подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана. Получают 1,9 D-4-(N-изовалерилокси-З,3 диметил-2-гидрокси-н-бутирил)амино)- н-бутировой кислоты в виде бесцветных кристаллов. Выход 29,6%, т.пл. 84-86°С.
ИК (нуйол),о( 1610.
Масс-спект.рометрия (т/е): 317 (М +34,1 (, этанол).
Соединения (1) согласно изобретению имеют максимальную толерантность примерно 2000 мг/кг и ЛД;;, гопанте- ната кальция составляет 1,80 г/кг (т.е. 1800 мг/кг).
Таким образом, токсичность соединений (1) аналогична контрольному соединению (гопантенату кальция). Однако, как следует из данных сравнительного испытания, соединения (l) согласно изобретению показывают более высокий уровень гопантеновой кислоты в мозгу и в плазме крови и сохраняют свою активность в течение большего времени по сравнению с контролем. Таким образом, соединения (l согласно изобретению имеют преимущество по сравнению с контрольным в качестве средства для улучшения мозгового обмена вещества и более сложных расстройств мозговых функций.
(): 3300, 1720,
М ;
Формула изобретения
Способ получения производного 4-г1миномасляной кислоты общей формулы
СНо
R СООСН- -С -CH-CO HlCHx jCOOH
снз он
где R - линейный или разветвленный
С(-Cg-алкил,
или его кальциевой или лизиновой соли, отличающийся тем, что производное А-аминомасляной кислоты общей формулы
Щ
HOCH -C--СН-С(ЖН(СН2)зСООН
снз он
подвергают взаимодействию с ангидридом или хлорангидридом карбоновой Q кислоты общей формулы
RCOOH, R
где
имеет указанные значения,
при температуре от
0°С
до комнатной
25 температуры, и, в случае необходимости, полученный при этом целевой продукт переводят в его кальциевую или лизиновую соль.
Таблица 1
Соединение
Содержание гопантеновой кислоты в плазме крови,
3 pjr/мл
(среднее ± стандартное отклонение)
Через час после введения препарата
Через два часа после введения препарата
5
2
Контрольное
32,912,7 37,3±1,8
19,4±1,9
16,4t3,5 21,3tl ,8
14,2tl,6
Примечание. Соединение 1 - Б-4-(Н-(4-изобутироилокси-3,3-ди метил-2-окси-н-бугир1-ш) амино) -н-ма- сляная кислота.
Соединение 2-D-4-(-N-(4-изовалерил- окси-3 ,3-диметил-2-01Сси-н-бутирил) амино)-н-масляная кислота. Контрольное - D-4-(N-(2,4-диoкcи-3,3- димeтил-н-бyтиpил)aминo)-н-бyтиpaт кальция (гопантенат кальция).
134058212
Таблица2
Соедине- Содержание гопантеновой ки- ние слоты в головном мозге
(УГ/Г
(среднее iстандартное отклонение )
Через два ча- Через три часа после вне- са после введения препа- дения препарата рата
1l,57iO,25 0,63±0,13
2l,42iO,32 0,56±0,07
Контрольное0,7010,110,37±0,07
ТаблицаЗ
Уровень гопантеновой кислоты в плазме крови, мкг/мл
Время, ч, после введения
0,5 1 I Среднее iC.O. (относительная величина)
38,7±2,5 32,9±2,7 16,4±3,5 (5,0) (1,7)(1,2)
34,0±5,Г 37,3±1,8 21,,8 (4,4) (1,9)(1,5)
7,7±2,1 19,4±1,9 14,2±1,6 , (1,0) (1,0)(1,0)
-4-(N-(2,4-дигидpooкcи-3,3-димeтил- н-бyтиpил)
тират.
ьные величины рассчитаны по следующей формуле:
Уровень гопантеновой кислоты (среднее ±С.О.) в плазме крови в группе животн пс, которым вводят испытуемое соединение
ая
Уровень гопантеновой кислоты
(среднее ±С.О.) в плазме крови в контрольной группе
То же, что в табл. 1.
Относительная величина вычисляется по следующей формуле: Уровень гопантеновой кислоты (среднее ±С,0.) в мозгу у животных, которым вводили испытуемое соединение
Уровень гопантеновой кислоты (среднее tC.O.) в мозгу животных контрольной группы
151340582
Таблица5
Кальций D-4-(N-(2,4-диокси-З,3-ДИ- метил-н-бутил)амино)-н-бутират.
Содержание гопантено- вой кислоты в плазме крови в испытуемом соединении (среднее 1стандартное отклонение)
Относительное
содержание Содержание гопантено- вой кислоты в плазме крови в контроле (среднее i стандартное отклонение)
««
Составитель Н.Гозалова Редактор Г.Волкова Техред Л.Сердюкова
4355/58
Тираж 371Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4.
16
Таблица 6
соеди
Содержание гопан- теновой кислоты в головном мозге (относительное содержание)
СН
(СН,)гСН
(CH,)iCHCH4
Н-СуН, («г-лизиновая соль)
H-CjH,j Н-СтН,у
H-CjH, («б-лизиновая соль)
Контрольное
««
1,8 17,5
8,3 13,0
11,4
з;1
3,0
6,0 1,0
Кальция )-4-(К-(2,4-дигидрокси- 3,3-диметил-н-бутирил)амино)-н-бутират.
Содержание гопан- теновой кислоты в головном мозге (среднее ±стандартное отклонение) в испытуемом соединении
Относительное
содержание Содержание гопан- теновой кислоты в головном мозге (среднее ± стандартное отклонение) в контрольном соединении.
ч
Корректор Е.Рошко
Изобретение касается производ- ньпс аминокислот, в частности 4-ами- номасляной кислоты или ее солей общей формулы (I) R-C(0)-0-CHj-C(CH,)2- -CH(CH)-C(O)NH(CH)-C(O)OH, где R - разветвленный С -С -алккп, которые как обладакщие физиологической активностью в части обменных процессов головного мозга при расстройстве его функций могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности веществ указанного класса получены новые I реакцией соответствующего оксипроизвод- ного и ангидрида или хлорангидрида соответствующей кислоты. Процесс ведут при 0-20 с в инертном растворителе. При необходимости I могут быть переведены в Са- или L-лизиновую соль. Лучшую активность проявляют D-изомеры. При R - изо-С -алкил D-кислота имеет т.пл. 82-3,, угол вращения при концентрации 1 моль/л в зтаноле б +37°. Активность ее измеряют хроматографически по снижению уровня гопантеновой кислоты в плазме крови. При дозе 389 ммоль/кгживой массы содержание гопантеновой кислоты через 1ч составляет 32,9t2,7 мг/мл, через 2 ч - 16,413,5 мг/мл. 6 табл. СО см
| The yoarn of Vitaminology, 14, 1968, p | |||
| Накладной висячий замок | 1922 |
|
SU331A1 |
