СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА Российский патент 2015 года по МПК A61K36/185 A61K36/74 A61P3/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и фармакологии, и касается средства для лечения сахарного диабета.

Сахарный диабет - это хроническое заболевание с синдромом химической гипергликемии, развивающийся в результате воздействия генетических и экогенных факторов. Распространенность этого заболевания у населения отдельных стран достигает шести и более процентов. К настоящему времени на земном шаре сахарным диабетом страдает более 60 млн человек.

Лечение сахарного диабета комплексное, зависит от типа, стадии процесса и складывается, как правило, из инсулинотерапии, диетических мероприятий, назначения пероральных сульфаниламидов (эуглюкон, глютрил, диабетон) и биагунидов (глюкофаг, адебит).

Однако пероральные сахароснижающие препараты абсолютно противопоказаны при кетоацидозе, лактации, диабетической нефропатии. Они вызывают молочнокислый ацидоз, усугубляющий течение основного заболевания, а также способствуют обострению диабетической нейропатии.

Этих недостатков лишены фитотерапевтические препараты, используемые при сахарном диабете в качестве основного или дополнительного лечения.

Гипогликемическим действием обладают черника, ромашка, бадан толстолистный, плоды можжевельника, корень лопуха и т.д.

Известен фитопрепарат для лечения сахарного диабета - Арфазетин, содержащий листья черники (0,2 г); створки фасоли (0,2 г); заманиху высокую (0,15 г); траву хвоща полевого (0,1 г); цветки ромашки аптечной (0,1 г) [1]. Однако гипогликемическая активность этого препарата невелика. Кроме того, препарат плохо комбинируется с инсулинотерапией, с сульфаниламидными и бигуанидовыми препаратами.

Наиболее близким аналогом является средство, содержащее перуанское растение пасучака Geranium Dieisianium Knuth в виде сухого экстракта в желатиновых капсулах по 0,1-0,5 либо в виде отвара при соотношении компонентов, мас.%, 1,0-5,0 экстракта пасучаки на 100,0 воды. Эффективно средство в качестве монотерапии, а также в комплексном лечении сахарного диабета [2]. Однако данное средство не оказывает положительного влияния на иммунный статус больных сахарным диабетом. Направленные воздействия на иммунную систему, подавляющие аутоиммунную реакцию против бета-клеток, могут замедлять или даже останавливать течение инсулинозависимого сахарного диабета. Теоретически, такое лечение должно помогать как больным с генетически обусловленным инсулинозависимым сахарным диабетом (со спонтанной аутоиммунной реакцией против бета-клеток), так и больным с инсулинозависимым сахарным диабетом вирусной или токсической этиологии (с индуцированной аутоиммунной реакцией).

Недостатки ближайшего аналога могут быть устранены путем назначения фитопрепарата, влияющего на иммунологический статус и на углеводно-энергетический обмен у больных сахарным диабетом. Такой препарат, разработанный авторами изобретения, содержит экстракт растения Geranium dielsianum Knuth (90 мг), известного у народа Перу как “Пасучака”, и экстракт коры растения Uncaria tomentosa (Willd) D.C. (90 мг), известного у народа Перу как “Кошачий коготь”. Экстракты растений в массовом соотношении 1:1, заключены в капсулы из пищевого желатина и предназначены для перорального применения по 1-2 капсулы в день в зависимости от назначения специалиста (дозировка 180-360 мг/сут).

В качестве лекарственного сырья используется кора лианы Uncaria tomentosa (Willd) D.C., у Geranium dielsianum Knuth используется все растение. Заготовление данного растительного сырья производится в определенных ареолах Перу, в данном случае - это предгорье пераунских Анд, и в определенный сезонный период - это первый месяц лета, когда коннцетрация биологически активных веществ в растениях находится в максимальных количествах.

В состав Geranium dielsianum Knuth входят: флавоноиды, сапонины, гликозиды, антрахиноны, танины, жиры, воск, смола. В состав Uncaria tomentosa (Willd) D.C. входят алкалоиды: изоптероподин, ринхофиллин, птероподин, митрафиллин, изомитрафиллин, изоринхофиллин. Полифенолы: тритерпены, растительные стеролы. Гликозиды: глициррезин, глициррезиновая кислота. Флавоноид: протоантоцианид. Сухой экстракт Geranium dielsianum Knuth представляет собой аморфный порошок коричневого цвета со специфическим запахом и горьким вяжущим вкусом. Гигроскопичен, слегка комкуется.

Получение сухого экстракта состоит из следующих стадий: промывка и измельчение сырья, водная экстракция сырья, фильтрация, сушка путем распыления с применением обволакивающих веществ, которые сохраняют качества экстракта. Сухой экстракт Uncaria tomentosa (Willd) D.C. представляет собой аморфный порошок от серого до бледно-розового цвета с аналогичными параметрами и технологией экстракции.

Для раскрытия сущности и актуальности нашего предложения ниже представлены результаты экспериментально-клинических исследований при сахарном диабете.

1. Экспериментальные исследования.

1.1. Изучение токсичности заявленного средства в остром и хроническом эксперименте.

В первой серии экспериментов определены токсические дозы препарата при пероральном и внутрибрюшинном введении. Препарат вводили в широком диапазоне доз 0,5-50 г/кг. В дозах 0,5-20 г/кг гибели животных не наблюдали. При введении дозы 30 г/кг отмечалась гибель 10% животных. Лишь при введении дозы 50 г/кг отмечалась 100% гибель животных.

Таким образом, LD₅₀ составила 35 г/кг.

Оценка поведенческих реакций в течение всего периода наблюдения показала наличие стандартной двигательной активности, возбудимости и реактивности в пределах нормы. Ориентировочные рефлексы без изменений. Лишь при введении препарата в токсических дозах, превышающих LD₅₀, наблюдалось возбуждение, увеличение моторной активности, беспокойство, учащение дыхания. В последующем фаза возбуждения сменилась депрессией.

При изучении хронической токсичности препарат вводили животным в течение 21 дня с последующим патологоанатомическим изучением внутренних органов (окраска гематоксилин-зозин и судан-III). При осмотре - органы нормального кровенаполнения. Кровоизлияний в органы не выявлено. Вес печени в пределах нормы. Признаков интоксификации печени, т.е. атрофию, вакуолизацию клеток, полиморфизм, пикноз не обнаружили.

Показатели крови - без патологических изменений.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о нетоксичности заявленного средства в условиях острого и хронического эксперимента.

1.2. Изучение заявленного средства на модели аллоксанового диабета.

Противодиабетическую активность заявленного средства изучали на модели аллоксанового диабета на 100 крысах-самцах массой 200±10 г.

Модель аллоксанового диабета создавали по известной методике путем введения аллоксана в дозах 50 мг на 1 кг массы животного, четырехкратно с интервалом в 7 дней. Для предотвращения компенсаторной реакции со стороны сохранившихся бета-клеток поджелудочной железы вводили аллокеан в дозе 50 мг/кг через 2 месяца после начала эксперимента, трехкратно с интервалом в 2 недели. В тот день, когда делали инъекции, давали пить животным только 5%-ный раствор глюкозы. Стойкие проявления сахарного диабета отмечались через 4 месяца после начала эксперимента, о чем свидетельствовал высокий уровень сахара в крови 9,81±0,8 ммоль/л, при фоновом значении сахара в крови 5,7±0,5 ммоль/л. К этому времени у животных наблюдали отсутствие аппетита, похудание, обильное выпадение шерсти, агрессивность.

После получения стойкой модели диабета, животных разделили на 2 группы: 1 группе - вводили заявленное средство, 2 группа была контрольной.

О противодиабетической активности судили по уровню глюкозы в крови и моче, по общему состоянию животных и их выживаемости.

Результаты исследований представлены в табл.1, 2, 3.

Таким образом, как видно из представленных материалов (таблицы 1-3), заявленное средство проявляет выраженную гиполипедемическую активность на модели аллоксанового диабета.

Влияние на иммунологический статус и углеводно-энергетический обмен больных сахарным диабетом подтверждается примерами клинических испытаний.

В простом открытом амбулаторном рандомизированном плацебо-контролируемом испытании приняли участие 5 человек в испытуемой группе (4 человека с 2 типом сахарного диабета и 1 человек с сахарным диабетом 1 типа); 4 человека в группе плацебо (1 человек с 1 типом сахарного диабета и 3 человека со 2 типом сахарного диабета).

Оценивались следующие показатели эффективности: тощаковая гликемия, иммуноглобулины G, А, М, Е, индексы массы тела (BMI) и содержание жировой ткани в организме специальными весами фирмы Tanita Corp., дополнительно у части пациентов оценивались уровни гликированного гемоглобина (HbA_1c), С-пептида, проинсулина, иммунореактивного инсулина.

Контрольными параметрами являлись: суточная глюкозурия, уровни общего холестерина, артериальное давление, пульс, вибрационная чувствительность на нижних конечностях, доза гиппогликемизирующих средств, дозы препаратов, назначенных по поводу осложнений и/или сопутствующих заболеваний.

Все показатели оценивались в день назначения препарата или плацебо и через 90-100 дней после непрерывного приема препарата или плацебо по 1 капсуле после еды не разжевывая 2 раза в день.

Характеристики сравнения испытуемой и контрольной групп в первый день начала испытания и по окончании испытания с учетом факторов, которые могли оказать влияние на результаты испытания, представлены в таблице 4.

Динамическое изменение критериев эффективности в процессе испытания отражено в таблице 5 в среднеарифметических значениях.

Результаты:

1. В испытуемой группе отмечено снижение тощаковой гликемии и уровня гликированного гемоглобина, при исключении из группы пациентки П-й, прекратившей вопреки предписанию прием сульфамиламидов во время испытания. Это единственная пациентка в группе, которая продемонстрировала прирост тощаковой гликемии и гликированного гемоглобина. Значимость данного прироста отразилась на среднегрупповых показателях в силу малого размера выборки, при исключении из выборки данной пациентки в оставшейся части группы отмечается снижение тощаковой гликемии и гликированного гемоглобина. В контрольной группе отмечалось недостоверное повышение уровней тощаковой гликемии и уровня гликированного гемоглобина. Если в испытуемой группе отмечено снижение дозировок сахороснижающих препаратов, то в контрольной группе дозы таковых были увеличены. В обеих группах увеличилось среднесуточное потребление углеводов (ХЕ), что в годовом ритме питания обусловлено большим потреблением рафинированных углеводов в поздние осенние месяцы и в зимние месяцы по сравнению с летом и ранней осенью.

2. Одновременно наблюдались позитивные сдвиги в липидном обмене испытуемой группы по сравнению с контрольной, проявившиеся в незначительном снижении уровня общего холестерина в крови в испытуемой группе, в то время как в контрольной группе холестерин прирастал. В испытуемой группе отмечено снижение индекса массы тела, в то время как в контрольной группе индекс массы тела незначительно, но прирастал. При использовании жироанализатора отмечено относительное снижение массы жировой ткани у пациентов испытуемой группы при одновременном отмеченном приросте массы жировой ткани в контрольной группе. Более значительный прирост среднесуточной калорийности питания между тем отмечен в испытуемой группе по отношению к контрольной.

3. Необходимо отметить имевшуюся тенденцию в испытуемой группе к повышению уровней IgG и явную тенденцию к снижению уровней IgE, что особенно ярко проявилось у пациента К-ка, имевшего изначально резко повышенный (больше чем в 5 раз от нормы) IgE. У этого пациента произошло наиболее значимое снижение IgE после приема препарата. Значимого влияния на уровни и IgM не отмечено.

Описанные в п.1 и п.2 результаты можно объяснить относительным приростом в инкрете В-клетки уровней С-пептида, значит и эндогенного инсулина при одновременном относительном снижении уровней прироста проинсулина в нагрузочной пробе 3ХЕ, что было констатировано у 3 пациентов испытуемой группы. Это не входило в задачи данного испытания, поэтому у других испытуемых пациентов уровни гормонов не определялись.

Значимых изменений в уровнях артериального давления, пульса, вибрационной чувствительности на нижних конечностях отмечено не было.

При опросе пациентов о наличии непереносимости препарата или побочных эффектах данных получено не было.

Таким образом, комбинированный препарат оказывает положительное действие на показатели углеводного обмена у пациентов больных сахарным диабетом, позволяя значимо снижать дозировки сахароснижающих препаратов, снижать уровни среднесуточной гликемии при отсутствии снижения среднесуточного потребления углеводов в питании. Препарат улучшает показатели жирового обмена, снижая уровень общего холестерина в крови, индексы массы тела и содержание жировой ткани в организме при отсутствии снижения среднесуточной калорийности питания. Препарат оказывает неспецифическое иммуномоделирующее действие, заключающееся в возможности снижать изначально повышенные уровни IgE и повышать в пределах нормы уровни IgG.

Источники информации

1. Ефимов А.С. Клиническая эндокринология. М.: Медицина, 1991.

2. Патент RU 2139718, 20.10.1999.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения сахарного диабета и способу лечения сахарного диабета. Средство для лечения сахарного диабета, включающее сухой водный экстракт Geranium Dieisianium Knuth и сухой водный экстракт коры Uncaria tomentosa (Willd) D.C., заключенные в желатиновые капсулы. Способ лечения сахарного диабета, предусматривающий назначение вышеописанного средства в суточной дозировке 180-360 мг после приема пищи. Вышеописанное средство позволяет эффективно лечить сахарный диабет, снизив дозировки сахароснижающих препаратов. Средство оказывает положительное действие на показатели углеводного обмена и обладает неспецифическим иммуномоделирующим действием. 2 н.п. ф-лы, 5 табл.

1. Средство для лечения сахарного диабета, включающее сухой водный экстракт Geranium Dieisianium Knuth, отличающееся тем, что дополнительно содержит сухой водный экстракт коры Uncaria tomentosa (Willd) D.C., заключенный в желатиновые капсулы при массовом соотношении 1:1.

2. Способ лечения сахарного диабета, предусматривающий назначение средства по п.1 в суточной дозировке 180-360 мг после приема пищи.