СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3'-БИ-1,5,3-ДИТИАЗЕПИНАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА С ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК C07D417/04 A01N43/72 A01P3/00 

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к способу получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана формулы (1) на основе трехкомпонентной реакции гидразина, формальдегида и 1,2-этандитиола. Соединение (1), обладающее фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii, может быть использовано для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений и материалов,

Известен способ ([1]. В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, P.P.Хайруллина, Е.А.Парамонов, Р.В.Кунакова, У.М.Джемилев. Циклоконденсация гидразина, формальдегида и сероводорода в присутствии кислот и оснований. ЖОрХ, 2006, 1, с.151-153) получения N-, S-содержащего бициклического соединения (2) со связью N-N, переспективного в качестве биоцидного средства против патогенных микроорганизмов, трехкомпонентной реакцией гидразина с CH₂O и H₂S в присутствии промотора BuONa при температуре 0-5°C по схеме:

Известным способом не может быть осуществлен синтез 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1).

Известен способ ([2]. В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, Н.Н.Мурзакова, З.А.Старикова, М.Ю.Антипин, Р.В.Кунакова. Особенности гетероциклизации гидразина с уксусным альдегидом и H₂S // Изв. АН. Сер. хим., 2009, 5, с.1063-1065) получения смеси N- и S-содержащих гетероциклических соединений со связями N-N [(2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.0]октан (3), 2,4,6-триметил-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)амин (4), бис - дитиазинан (5)] взаимодействием гидразина со смесью уксусного альдегида и H₂S в соотношениях 1:6:4 при 0°C по схеме:

Известным способом не может быть получен 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1).

Известен многокомпонентный фунгицид позаконазол, в составе которого содержится оптически активное производное тетрагидрофурана с триазольным и дигидротриазольным фрагментами, содержащими N-N связи, общей формулы (2), предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger (http://www.pharmateca.ru/magazines/source/2008/05/pdf/ft159_is11.pdf).

Для производства известного фунгицида необходимо использование труднодоступных оптически активных и дорогостоящих исходных реагентов, процесс получения фунгицида многостадиен.

Известен (H.Kanno. Pure&Appl. Chem. 1987. Vol.59. №8. P.1027-1032) фунгицид бупрофезин общей формулы (3), структура которого содержит тиадиазинановый цикл, предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур.

Производство известного фунгицида осуществляется 2-стадийным синтезом и базируется на использовании труднодоступных исходных реагентов.

Известен многокомпонентный препарат для защиты растений - фунгицидное средство в форме коллоидного раствора, активным веществом которого является 1-[2-(2,4-дихлорфенил)-4-пропил-1,3-диоксолан-2-ил-метил]-1H-1,2,4-триазол (пропиконазол), многостадийный синтез которого требует использования дорогостоящих исходных соединений (Костенко С.В., Соколова Л.А., Подзоров В.В., Каракотов С.Д., Патент РФ 2125797 от 10.02.1999).

Известно фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями растений на основе производных тиазолил-5-карбонамида формулы (4).

где R₃ - 2-фуранил, 2-тиенил, 3-фуранил, 3-тиенил; R₁, R₂ - циклопропил, C₁-C₄ - алкил, CH₂-O-R₄, R₄-C₁-C₄ - алкил (Адольф Хубеле, Патент РФ 2070197 от 10.12.1996) и фунгицидное средство для борьбы с нежелательными грибами при защите растений и материалов на основе производных бензатриазола и их солей формулы (5).

X₁-H, Hal, NO₂, AlkHal с C₁-C₆; X₂-H, Hal, C₁-C₈, NO₂, OHal, AlkHal с C₁-C₆; X₃-H, Hal, C₁-C₈, AlkHal с C₁-C₆ (Л.Ассман, Р.Тиманн, М.Кулер, X.Шраге, К.Штенцель. Патент РФ 2158740).

Синтезы указанных соединений многостадийны и базируются на использовании дорогостоящих исходных реагентов.

Целью изобретения является получение соединения дитиазепинанового ряда, в качестве средства с фунгицидной активностью в одну технологическую стадию из доступных исходных реагентов.

Результат достигается тем, что в качестве соединения дитиазепинанового ряда, обладающего фунгицидной активностью, предлагается 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан формулы (1).

Сущность способа заключается в предварительном перемешивании формальдегида с этандитиолом при температуре 25°C в течение 30 мин с последующим добавлением гидразингидрата (60%), взятых в мольном соотношении формальдегид : этандитиол : гидразингидрат = 40:20:10, и перемешиванием 2-4 ч при температуре 25°C и атмосферном давлении. Выделяют 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан формулы (1) с выходом 64-87%. Реакция протекает по схеме:

3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан формулы (1) образуется только лишь с участием формальдегида, этандитиола и гидразина, взятых в мольном соотношении 40:20:10. При другом соотношении реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других альдегидов (например, арилзамещенные альдегиды), других серусодержащих соединений (например, алкил-, арилдитиолы) или других замещенных гидразинов (например, алкилгидразины, арилгидразины, алкиларилгидразины) целевой продукт (1) не образуется.

Реакции проводили при температуре 25°C. При температуре выше 25°C (например, 60°C) снижается селективность реакции, увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 25°C (например, -10°C) снижается скорость реакции.

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporium, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе корневые гнили зерновых культур и древесины (Микроорганизмы-возбудители болезней растений / Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Кроме того, Aspergillus fumigatus и Aspergillus niger являются также распространенными контаминантами различных натуральных и синтетических материалов, способных вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой (Саттон Д., Фотергилл А., Ринальди М. Определитель патогенных и условно аптогенных грибов. - М.: Мир, 2001, 486 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН.

Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя ДМФА на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия на развитие микроскопических грибов.

Влияние раствора бис-дитиазипинана (1) в ДМФА на тест культуры видоспецифично и зависит от концентрации испытуемого раствора. Так, в концентрации 0.13% и выше продукт (1) полностью подавляет развитие Paecilomyces variotii и задерживает развитие остальных тест-культур в концентрации 0.04-0.2% (табл.1).

Таблица 1 Влияние 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана (1) на развитие тест-культур грибов через 7 суток инкубирования Виды Концентрация 1 в ДМФА Контроль 0.04% 0.09% 0.13% 0.16% 0.2% Диаметр зоны подавления роста грибов, (мм) Bipolaris sorokiniana Спорообразов. Задержка разв. 13.0±2.9 12.8±0.8* Задержка развития Спорообразов. Fusarium oxysporum 11.7±3.1∗∗ Задержка развития 17.3±5.6 17.8±4.2 16.3±7.8∗∗ Спорообразов. Aspergillus fumigatus 14.3±3.1 Задержка развития 21.3±3.1∗ Нет 23.3±4.1∗∗ Спорообразов. A.niger Спорообразов. Задержка развития Задержка развития Нет развития 19.0±2.7∗ Спорообразов. Paecilomyces variotii Спорообразов. Задержка развития Нет развития Нет развития Нет развития Спорообразов. ∗ - вне зоны действия вещества - задержка развития гриба
∗∗ - в зоне действия вещества - задержка развития гриба, вне зоны действия - спорообразование

Таким образом, 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан (1) проявляет фунгистатический эффект по отношению к Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporium, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и фунгицидный эффект по отношению к Paecilomyces variotii.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение (1) может быть использовано при предпосевной обработке семян, при опрыскивании надземной части растения в период бутанизации, при обработке полимерных природных и синтетических материалов.

Существенные отличия предлагаемого способа

В отличие от известных в предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются доступные формальдегид, этандитиол и гидразингидрат (60%). Предлагаемый способ позволяет в одну технологическую стадию синтезировать индивидуальный 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан с фунгицидной активностью общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, снабженный механической мешалкой, капельной воронкой при температуре 25°C помещают 40 ммоль формальдегида, перемешивают и 20 ммоль этандитиола в течение 30 мин, добавляют 10 ммоль гидразина (гидразингидрат 60%) и перемешивают при температуре ~25°C в течение 3 ч, экстрагируют хлороформом, выделяют 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинан с выходом 81%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.2

Таблица 2 №№ п/п Мольное соотношение формальдегид : этандитиол : гидразин Время реакции, час Выход (1), % 1 40:20:10 3 81 2 -«- 4 87 3 -«- 2 64

Все опыты проводили при температуре 25°C. Исходные формальдегид, этандитиол и гидразин взяты в мольном соотношении 40:20:10.

Спектральные характеристики 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1). Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J, Гц, 20°C): 2.94 (с, 8H, CH₂(6, 7, 11, 12)); 4.55 (с, 8H, CH₂(2, 4, 9, 14)). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 37.84 (C-6, 7, 11, 12); 56.18 (C-2, 4, 9, 14).

Соединение (1) является эффективным средством борьбы против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii, его синтез осуществляется в одну технологическую стадию исходя из доступных реагентов в отличие от многостадийных синтезов известных средств, применяемых для борьбы с грибковыми заболеваниями растений и материалов.

Общая методика оценки фунгицидной активности соединения (1)

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.).

Изобретение относится к способу получения соединения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана формулы (1), обладающего фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana, Aspergillus fumigates, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii. Сущность способа заключается во взаимодействии смеси этандитиола и формальдегида с гидразингидратом (60%) при мольном соотношении альдегид : этандитиол : гидразин = 40:20:10 при температуре 25°С и атмосферном давлении в течение 2-4 ч. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

1. Способ получения 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана общей формулы (1)

отличающийся тем, что предварительно приготовленную при 25°С смесь этандитиола и формальдегида подвергают взаимодействию с гидразингидратом (60%) при мольном соотношении формальдегид:этандитиол:гидразин = 40:20:10 при температуре 25°С и атмосферном давлении в течение 2-4 ч.

2. Применение 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана в качестве средства с фунгицидной активностью для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxsporum, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger и Paecilomyces variotii.