N'-(1-МЕТИЛЭТИЛИДЕН)ГЕПТАДЕКАФТОРОКТИЛКАРБОКСАМИДРАЗОН В КАЧЕСТВЕ СТАНДАРТНОГО ОБРАЗЦА СОСТАВА ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФТОРА В ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЯХ СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2015 года по МПК C07C257/22 G01N31/16 

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области органической химии и касается N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1) (далее - R^F-амидразона 1), предназначенного в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора (массовая доля более 50%) в органических соединениях различной природы спектрофотометрическим методом после минерализации по Шенигеру [Гельман Н.Э., Терентьева Е.А., Шанина Г.М., Кипаренко Л.М., Резл В. Методы количественного элементного микроанализа. М.: Химия. 1987. с. 149-154], способа получения R^F-амидразона 1 и промежуточного соединения. Изобретение может быть использовано в аналитических лабораториях химико-фармацевтической промышленности, научно-исследовательских институтов, ЦЗЛ и СЭС.

2. Уровень техники

Актуальность элементного анализа органических соединений приобретает все большее значение в связи с проблемой доверия к результатам измерений, используемых в сфере научных исследований при осуществлении контроля качества продуктов органического синтеза. Количественный химический анализ является обязательной частью исследования и аттестации органических соединений. Точность реализации методик количественного химического анализа в значительной мере определяется погрешностью, которую вносит используемый стандартный образец. В связи с возрастающим использованием количественного химического анализа в сфере научных исследований, промышленности, здравоохранения, охраны окружающей среды наблюдается тенденция к усилению потребностей в стандартных образцах.

Стандартные образцы состава органических соединений предназначены для количественного анализа; метрологической аттестации методик измерения; контроля погрешности результатов количественного химического анализа; контроля качества продуктов органического синтеза; градуировки и калибровки средств измерений; контроля метрологических характеристик при проведении испытаний средств измерений.

В широком кругу синтетических органических соединений, обладающих комплексом практически полезных свойств, значимое место занимают соединения, содержащие атомы фтора. Фторированные органические соединения проявляют комплекс уникальных свойств и находят широкое применение в качестве эффективных лекарственных средств, пестицидов, разнообразных технических материалов. Значительная часть перспективных лекарственных препаратов содержит в своей структуре фторированные гетероциклические фрагменты (фторхинолоновые антибактериальные препараты, транквилизаторы и антидепрессанты группы бензо-1,4-диазепина, фторфенилтриазоловые противомикозные препараты и др.) [Новое в технологии соединений фтора: Пер. с японск. / Под ред. Н. Исикавы. - М.: Мир, 1984. - 592 с.]. Поэтому ведущие химические центры и фармацевтические фирмы проводят интенсивные исследования по созданию эффективных методов, технологий синтеза и количественного элементного анализа фторсодержащих органических соединений различной природы.

В Реестре государственных стандартных образцов (ГСО) РФ имеются стандартные образцы состава фторсодержащих органических соединений: пентафторбензойная кислота (ГСО 7752-2000), n-хлоранилид тетрафторпропионовой кислоты (ГСО 8217-2002), n-броманилид тетрафторпропионовой кислоты (ГСО 8673-2005), трифторметилморфолинотиадиазол (ГСО 8853-2007), аттестуемыми и нормируемыми характеристиками которых являются массовые доли (%) основного вещества и элементов, входящих в их состав. Эти ГСО состава при количественном анализе органических соединений на фтор перекрывают диапазон от 13 до 44%. Однако для целей элементного анализа фторорганических соединений необходимо иметь стандартный образец состава с массовой долей фтора более 50%, позволяющий анализировать соединения с содержанием фтора в интервале от 50 до 70%.

В работе [K. Burger, U. Waβmuth, F. Hein und S. Rotlegger Trifluormethyl-substituierte Pyrimidine aus Enaminen und Trifluoracetonitril Liebigs Ann. Chem. 1984, 991-1002] описано взаимодействие трифторацетонитрила с ацетоназином. В результате получена смесь N²-(1-метилэтилиден)трифторацетамидгидразона (выход 30%) и 6-метил-2,4-бис(трифторметил)пиримидина (выход 9%):

Массовая доля фтора в N²-(1-метилэтилиден)трифторацетамидгидразоне составляет 30.97%, а потому данное соединение не может служить в качестве материала стандартного образца состава с массовой долей фтора более 50%.

Задачей данного исследования является получение нового вещества с массовой долей фтора более 50%, устойчивого при хранении в обычных условиях (температура плавления, данные ИК-спектроскопии, газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС) и элементного анализа не должны изменяться в течение нескольких лет). Важным фактором является доступность синтетической реализации фторсодержащего соединения, далее используемого в качестве материала стандартного образца состава.

Поставленная задача решена путем получения N′-(1-метилэтилиден)-гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1) с массовой долей фтора 62,45% через новое промежуточное соединение: гептадекафтороктилкарбоксамидразон (4).

Соединения (1) и (4), их способы получения и физико-химические характеристики в литературе не описаны.

3. Сущность изобретения

Сущность изобретения составляет N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразон (1) (R^F-амидразон 1), предназначенный в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора (массовая доля более 50%) в органических соединениях различной природы спектрофотометрическим методом после минерализации по Шенигеру [Гельман Н.Э., Терентьева Е.А., Шанина Г.М., Кипаренко Л.М., Резл В. Методы количественного элементного микроанализа. М.: Химия. 1987. - c. 149-154].

Массовая доля фтора в заявляемом соединении, R^F-амидразоне 1, составляет 62,45%. Кроме того, R^F-амидразон 1 отвечает всем требованиям, предъявляемым к стандартным образцам состава. Это устойчивое однородное вещество, не содержащее компонентов, которые могут влиять на точность результатов количественного анализа [ГОСТ 8.315-97 ГСИ. Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов. Основные положения. ГОСТ 8.694-2010. Стандартные образцы материалов (веществ)].

Впервые полученное нами новое химическое соединение, гептадекафтороктилкарбоксамидразон (4) - промежуточное соединение в синтезе R^F-амидразона 1, является ценным синтоном для получения широкого круга фторорганических соединений, включая гетероциклические.

Исследование F^R-амидразона 1 и гептадекафтороктилкарбоксамидразона (4) проводят методами:

- газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС) (хромато-масс-спектрометр «Trace GC Ultra DSQ II», США);

- ИК-спектроскопии (ИК-спектрометр Spectrum One B "Perkin Elmer Instruments", США);

- элементного анализа по аттестованным методикам: МИ 88-16358-124-2011 «Методика измерений массовой доли углерода, водорода и азота в органических соединениях методом газовой хроматографии на автоматическом анализаторе «CHN» модель PE 2400 с. II ("Perkin Elmer Instruments", США); МВИ 88-16358-95-2009 «Методика выполнения измерений массовой доли фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом». Идентификация по температуре плавления проведена на приборе Stuart SMP3 (Bibby Scientific Limited, Великобритания).

4. Сведения, подтверждающие сущность изобретения

4.1. Синтез N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1)

Способ получения N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1) включает две химические стадии.

Стадия 1. Взаимодействие гептадекафтороктилнитрила (2) с гидразин-гидратом (3) в соотношении 1:1,2 с образованием промежуточного соединения - гептадекафтороктилкарбоксамидразона (4).

Исходное соединение - гептадекафтороктилнитрил (2) получают по ранее описанной методике [Gilman H.; Jones R.G.J. Am. Chem. Soc., 1943, v. 65, p. 1458-1460].

Гептадекафтороктилкарбоксамидразон (4) имеет следующие физико-химические характеристики: белое аморфное вещество, Tпл. 134.5-135.5°C; растворимо в этилацетате, диметилформамиде; слабо растворимо в метаноле, этаноле, ацетоне, ацетонитриле; не растворимо в воде, диэтиловом эфире, хлороформе, бензоле, гексане. Найдено, %: C 22,72; H 0,64; N 8,81; F 67,85. Брутто-формула C₉H₄F₁₇N₃. Вычислено, %: C 22,66; H 0,90; N 8,81; F 67,69.

ИК спектр (dra), ν/см^-1: 3469 (NH); 3321 (NH); 3162 (NH); 1683 (NH); 1646 (C=N).

Стадия 2. Взаимодействие промежуточного соединения, гептадекафтороктилкарбоксамидразона (4), с ацетоном (5) с образованием R^F-амидразона (1).

N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразон (1) имеет следующие физико-химические характеристики: белое аморфное вещество, T_пл 80,5-81,5°C; растворимо в этаноле, ацетоне, диэтиловом эфире, этилацетате, диметилформамиде; не растворимо в воде, ацетонитриле, хлороформе, бензоле. Согласно данным ГХ/МС вещество не содержит примесей: хроматограмма содержит один пик с τ_уд=12.40.

Найдено, %: C 27,97; H 1,34; N 8,15; F 62,58. Брутто-формула C₁₂H₈F₁₇N₃.

Вычислено, %: C 27,77; H 1,33; N 8,15; F 62,45.

ИК спектр (dra), ν/см^-1: 3380 уш., 3170 уш. (NH); 1640 (C=N).

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.): 2,01 (с, 3H, CH₃), 2,05 (с, 3H, CH₃), 5,23 (уш.с., 2H, NH₂).

Масс-спектр, m/z (I^отн, %),: 517 (6%) [M]⁺, 502 (8%), 169 (8%), 130 (14%), 119 (14%), 107 (22%), 98 (36%), 78 (22%), 69 (48%).5б(100%), 40(72%), 30 (32%).

Способ получения N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1) иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. Получение N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1)

Стадия 1. Синтез промежуточного соединения, гептадекафтороктилкарбоксамидразона (4)

В круглодонную трехгорлую колбу объемом 25 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником с водяным охлаждением, при перемешивании загружают 3,74 г (8.4 ммоль) гептадекафтороктилнитрила (2), добавляют 10 мл гексана. После растворения нитрила (2) при перемешивании добавляют 0,51 г (10 ммоль) гидразин-гидрата (3). Соотношение гептадекафтороктилнитрила и гидразин-гидрата равно 1:1,2. Массу перемешивают 2 часа. Выпавший белый осадок отфильтровывают. Получают 3.85 г гептадекафтороктилкарбоксамидразона (4). Выход 96%. Tпл. 134.5-135.5°C. Найдено, %: C 22,72; H 0,64; N 8,81; F 67,85. Брутто-формула C₉H₄F₁₇N₃. Вычислено, %: C 22,66; H 0,90; N 8,81; F 67,69.

ИК спектр (dra), ν/см^-1: 3469 (NH); 3321 (NH); 3162 (NH); 1683 (NH); 1646 (C=N).

Стадия 2. Синтез N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1)

3.85 г (8.06 ммоля) гептадекафтороктилкарбоксамидразона (4) помещают в химический стакан объемом 20 мл и при перемешивании добавляют ацетон до полного растворения амидразона (4). Массу оставляют при комнатной температуре до испарения избытка ацетона. Белый порошок растворяют в минимальном количестве хлороформа и профильтровывают через слой силикагеля. Хлороформ испаряют. Получают 4.02 г N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1). Выход 97%. Tпл. 80,5-81,5°C.

Согласно данным ГХ/МС вещество не содержит примесей: хроматограмма содержит один пик с τ_уд=12.40. Найдено, %: C 27,97; H 1,34; N 8,15; F 62,58. Брутто-формула C₁₂H₈F₁₇N₃. Вычислено, %: C 27,77; H 1,33; N 8,15; F 62,45.

ИК спектр (dra), ν/см^-1: 3380 уш., 3170 уш. (NH); 1640 (C=N).

Спектр ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), δ (м.д.): 2,01 (с, 3H, CH₃), 2,05 (с, 3H, CH₃), 5,23 (уш.c., 2H, NH₂).

Масс-спектр, m/z (I^отн, %): 517 (6%) [M]⁺, 502 (8%), 169 (8%), 130 (14%), 119 (14%), 107 (22%), 98 (36%), 78 (22%), 69 (48%). 56 (100%), 40 (72%), 30 (32%).

4.2. Пригодность N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона (1) в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора (массовая доля более 50%) в органических соединениях различной природы спектрофотометрическим методом

4.2.1 Идентификация образца R^F-амидразона 1 при хранении

Исследования показали, что испытуемый образец стабилен при хранении.

Анализ результатов ГХ/МС исследования показало, что образец R^F-амидразона 1 не содержит примесей: на хроматограмме имеется всего один пик с временем удерживания 12.44 мин. Все остальные методы показали идентичность характеристик образца R^F-амидразона 1, проанализированных в разное время до и после хранения в течение 5 лет (таблица 1).

4.2.2. Использование R^F-амидразона 1 в качестве материала стандартного образца состава

В таблице 2 приведены результаты количественного анализа соединений 1-6 (массовая доля фтора более 50%) на фтор по МВИ 88-16358-95-2009 «Методика выполнения измерений массовой доли фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом». В этой методике в качестве стандартного образца состава использован R^F-амидразон 1 (массовая доля фтора - 62.45%). Состав и строение соединений 1-6, имеющих различную химическую природу, подтверждены совокупностью данных элементного анализа, ИК-, ЯМР ¹H, ¹³C-спектроскопии, ГХ/МС.

Таблица 2 Результаты определения фтора в органических соединениях с использованием в качестве стандартного образца R^F-амидразона 1 № Вещество Массовая доля фтора, % Вычислено Найдено |ω₁-ω₂| ω_ср. Δ_абс. ω₁ ω₂ 1 69.74 69.80 70.10 0.30 69.95 0.21 2 67.69 67.58 67.83 0.25 67.71 -0.02 3 62.42 62.53 62.17 0.36 62.35 -0.07 4 57.96 57.91 58.06 0.15 58.00 0.04 5 52.17 52.48 52.46 0.02 52.47 0.30 6 44.79 44.90 44.73 0.17 44.82 -0.03

Результаты измерений массовой доли (%) фтора получены в условиях повторяемости. Оба результата параллельных измерений (ω₁, ω₂) для всех исследуемых соединений 1-6 (Табл. 2) признаны приемлемыми, т.к. выполняется условие |ω₁-ω₂|≤r. В данной методике измерения значение предела повторяемости (r_n) равно 0.36 (при доверительной вероятности 0.95 и двух параллельных измерениях). Ранее значение r_n было для диапазона массовой доли фтора от 30 до 55%. Использование в качестве стандартного образца состава соединения 1 позволяет расширить возможности методики измерения, увеличивая верхний предел диапазона до 70%. При этом отклонение (Δ_абс) среднего значения массовой доли фтора от вычисленного значения составляет не более 0.30%.

Таким образом, авторами впервые получены два новых химических соединения 1 и 4 и предложен эффективный способ их получения. Соединение 1 пригодно для применения в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора (массовая доля более 50%) в органических соединениях различной природы спектрофотометрическим методом, а промежуточное соединение 4, кроме того, является ценным синтоном для получения широкого круга фторорганических соединений, включая гетероциклические.

Изобретение относится к новому соединению - N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразону формулы (1), которое может найти применение в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом. Изобретение относится также к способу получения N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона формулы (1) и к промежуточному соединению, гептадекафтороктилкарбоксамидразону формулы (4), которое используется в его синтезе. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

1. N′-(1-Метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразон формулы (1)

в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом.

2. Способ получения N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразона формулы (1), заключающийся в том, что на первой стадии осуществляют взаимодействие гептадекафтороктилнитрила с гидразин-гидратом в мольном соотношении 1:1,2 в гексане при комнатной температуре, а на второй стадии полученное на первой стадии соединение (4) обрабатывают избытком ацетона, который затем испаряют.

3. Промежуточное соединение, гептадекафтороктилкарбоксамидразон формулы (4), используемое в синтезе соединения (1):
.