ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРПЕТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/53 A61K36/72 A61K47/30 A61K9/00 A61P31/22 

Изобретение относится к медицине, в частности к стоматологии, и касается антивирусных средств для лечения герпетических инфекций.

Известна ацикловира мазь 5%, содержащая: активное вещество (ацикловир) (в пересчете на сухое вещество) - 5 г на 100 г мази; вспомогательные вещества: macporon-1500 - 25,0 г; macporon-400 - 70,0 г (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения, производитель ООО "Озон"; Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. - 14-й вып. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС-2006, 2005. - с.1392). Мазь используют для местного и наружного применения. Показаниями к применению, в частности, являются простой герпес кожи и слизистых оболочек.

Недостатками известного средства являются его возможные побочные действия: зуд, жжение, высыпания на коже, аллергические реакции, отек в месте нанесения.

Наиболее близким к предлагаемой фармацевтической композиции является противовирусное средство для наружного применения, содержащее гиалуроновую кислоту, в качестве фармацевтически приемлемого носителя полиэтиленоксид 1500 в виде мази или геля, глицерин и местно-анестезирующее средство (патент RU 2178693, МПК A61K 9/06; A61K 31/728; A61K 31/726; A61P 31/20; 2002 г.).

К недостаткам известного средства относятся отсутствие противовоспалительного, ранозаживляющего, активного транскутанного и трансмукозного действия основы, высокие осмотические и дегидратирующие свойства основы, подверженность синерезису.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать фармацевтическую композицию для лечения герпетических инфекций, обладающую высокой терапевтической активностью без проявления негативных побочных явлений.

Поставленная задача решена в предлагаемой фармацевтической композиции, включающей гелевую основу и противовирусное средство, которая в качестве гелевой основы содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O, в качестве противовирусного средства - триазавирин и, дополнительно, облепиховое масло при следующем соотношении компонентов, масс.%:

триазавирин - 1,5÷2,0 облепиховое масло - 1,5÷2,0 кремнийорганический   глицерогидрогель - остальное до 100

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известна фармацевтическая композиция для лечения герпетических инфекций, содержащая вышеуказанные компоненты в предлагаемых пределах их содержания.

В предлагаемой композиции в качестве гелевой основы используют биологически активный кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O, проявляющий высокую транскутанную и противоотечную активность, ранозаживляющий эффект, благоприятно влияющий на процессы эпителизации, не токсичный (патент РФ 2255939, МКИ C07F 7/04, A61K 47/30, 2005 г.).

Триазавирин - российский противовирусный препарат прямого действия семейства азолоазинов, эффективный против 15 видов гриппа, включая вирус A/H1N1 (свиного гриппа) и H5N1 (птичьего гриппа) на любой стадии болезни. Является синтетическим аналогом пуриновых нуклеозидов (гуанин). Препарат выпускается на Уральском фармацевтическом предприятии "Медсинтез" в виде субстанции с расфасовкой в полиэтиленовые пакеты по 1 кг или 2 кг. По величинам параметров острой токсичности триазавирин относится к мало опасным соединениям (ГОСТ 12.1.007-76); не раздражает кожные покровы, слизистые глаз, верхних дыхательных путей, не вызывает сенсибилизации организма и не является потенциальным аллергеном (http:/www.rlsnet.ru/tn_index_id_50082.htm, Патент №2294936, №2343154).

Облепиховое масло представляет собой маслянистую, оранжево-красного цвета жидкость с характерным запахом и вкусом. Кислотное число - не более 14,5; содержит смесь каротина и каротиноидов не менее 180 мг %, смесь токоферолов, стерины, фосфолипиды, витамин K, а также глицериды олеиновой, линолевой, пальмитолеиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот. Облепиховое масло рекомендуется как противовоспалительное и антибактериальное средство, стимулирующее восстановительные процессы в мягких тканях, оказывает болеутоляющее и ранозаживляющее действие. Облепиховое масло является хорошим средством при различных кожных заболеваниях, особенно сопровождаемых недостатком витаминов в организме. Целебность облепихового масла проявляется при лечении ожогов, пролежней, воспалении пульпы зубов и десен, гайморите, тонзиллите (http://ru.wikipedia.org/wiki).

Предлагаемое средство, содержащее в качестве гелевой основы кремнийорганический глицерогидрогель, является удобной формой для наружного применения; при этом транскутанная активность гелевой основы приводит к более глубокому проникновению в пораженные ткани лечебных препаратов. Кроме того, средство проявляет выраженную регенерирующую активность за счет наличия кремния в биологически активной форме. Все это в целом увеличивает эффективность действия средства и ускоряет процесс регенерации и заживления.

Таким образом, предлагаемое средство является совокупностью гелевой основы, обладающей комплексом положительных свойств, противовирусного средства (триазавирина) и облепихового масла в качестве активных лекарственных компонентов.

Однако без проведения экспериментальных исследований нельзя с очевидностью утверждать, что при использовании в качестве гелевой основы кремнийорганического глицерогидрогеля будет обеспечена фармацевтическая (физическая, физико-химическая и химическая) совместимость с указанными активными компонентами в заявляемом интервале их количественного содержания в предлагаемой композиции. При этом не очевидно также и достижение необходимого лечебного эффекта.

Исследования, проведенные авторами, показали хорошую совместимость триазавирина, облепихового масла и гелевой основы и позволили выявить пределы их количественного содержания в композиции, обеспечивающие проявление максимального лечебного эффекта. Так, при содержании триазавирина менее 1,5 масс.% наблюдается замедление проявления терапевтического эффекта. Повышение содержания триазавирина более 2 масс.% нецелесообразно, так как при этом возрастает вероятность физико-химической несовместимости, и возникает вероятность возникновения побочных отрицательных явлений. При содержании облепихового масла менее 1,5 масс.% не обеспечивается достаточная эластичность композиции, что ухудшает возможности ее нанесения. При содержании облепихового масла более 2 масс.% наблюдается расслоение композиции, что является ограничением в условиях ее хранения.

Таким образом, качественный и количественный состав компонентов предлагаемой композиции, обеспечивающие фармацевтическую и фармакологическую совместимость и, как следствие, высокий лечебный эффект, являются результатом проведенных авторами исследований по выявлению синергизма действия всех компонентов композиции.

Предлагаемое средство может быть получено следующим образом. Берут кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O, представляющий собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют порошок триазавирина и облепиховое масло при следующем соотношении компонентов, масс.%: триазавирин - 1,5÷2; облепиховое масло - 1,5÷2; кремнийорганический глицерогидрогель - остальное до 100. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для наружного применения желтого цвета в виде мягкой лекарственной формы.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 97 г (97 масс.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O, представляющего собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 1,5 г (1,5 масс.%) порошка триазавирина и 1,5 г (1,5 масс.%) облепихового масла. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для наружного применения желтого цвета в виде мягкой лекарственной формы.

Пример 2. Берут 96 г (96 масс.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O, представляющего собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 2,0 г (2,0 масс.%) порошка триазавирина и 2,0 г (2,0 масс.%) облепихового масла. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для наружного применения желтого цвета в виде мягкой лекарственной формы.

Данные клинических исследований по применению предлагаемой композиции для лечения герпетических инфекций полости рта на пациентах-добровольцах стоматологической поликлиники при Уральской государственной медицинской академии иллюстрируются нижеследующими примерами.

С целью изучения лечебной эффективности предлагаемой композиции была набрана исследуемая группа в количестве 25 человек (мужчины и женщины в возрасте 25-44 лет) среди пациентов, обратившихся за стоматологической помощью в стоматологическую поликлинику Уральской государственной медицинской академии с августа по ноябрь 2013 года. Критериями включения в исследуемую группу были частота герпетических высыпаний на слизистую оболочку полости рта и кожу лица - свыше 2-х раз в год, а также отсутствие сопутствующих соматических заболеваний в стадии декомпенсации. Всем пациентам-добровольцам, обратившимся за стоматологической помощью в период обострения, было проведено комплексное стоматологическое обследование, включавшее основные (сбор анамнеза, осмотр полости рта) и дополнительные (определение упрощенного индекса гигиены полости рта (УИГ) (Green - Vermillion, 1964), папиллярно - маргинально - альвеолярного индекса (РМА) (модификация C.Parma, 1960) методы обследования. Кроме того, у всех пациентов было взято по 2 пробы ротовой жидкости для оценки иммунологических показателей. Спонтанную ротовую жидкость получали в первый день начала лечения, а также на третий день лечения. Иммунологическое исследование ротовой жидкости включало определение концентрации лактоферрина (ЛФ), секреторного иммуноглобулина A (SlgA) и интерферона-α (Ифн-α) методом твердофазного гетерогенного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем "Вектор-Бест" и регистрацией результатов на фотометре Multiscan.

Пример 3. Пациентка К., 25 лет. Обратилась с жалобами на боль, жжение, появление высыпаний в области нижней губы слева.

Анамнез заболевания. Герпетические высыпания на красной кайме нижней губы слева появились около суток назад. Пациентка не лечилась.

Отмечает появление герпетических высыпаний с периодичностью 1-2 раза в год. Преимущественная локализация герпетических высыпаний - нижняя губа. Фактор, провоцирующий обострение, - переохлаждение. Пациентка не обследовалась, лечение ранее не проводилось.

Объективные показатели состояния пациентки.

Внешний осмотр. Кожный покров лица физиологической окраски. Трети лица пропорциональны. Открывание рта свободное. Региональные лимфатические узлы не увеличены, безболезненны при пальпации.

Осмотр полости рта. Слизистая оболочка губ, щек, твердого и мягкого неба бледно-розовая, блестящая, без видимых патологических изменений. Папиллярная десна умеренно гиперемирована, отечна, кровоточит при зондировании. Зубодесневое прикрепление не нарушено.

Status localis. На красной кайме нижней губы слева сгруппированные пузырьки с серозным содержимым на гиперемированном фоне.

Данные дополнительных методов исследования.

Результаты оценки уровня боли с помощью визуально-аналоговой шкалы боли (ВАШ) - 4,5 балла;

УИГ = 2,0 (уровень гигиены неудовлетворительный);

РМА = 21% (легкая степень тяжести воспаления десны);

исследования показателей ротовой жидкости: ЛФ - 17000 нг/мл; SlgA - 355 мг/мл; ИФ-α - 26 пг/мл.

Лечение.

1 этап - обработка герпетических высыпаний высокоинтенсивным диодным лазером (длина волны - 970±15 нм; мощность - 2 Вт; толщина световода - 320 мкм; режим - импульсный; время обработки - 20 сек);

2 этап - нанесение аппликации фармацевтической композицией (состав по примеру 1) с использованием ватного тампона в количестве 2 мг пять раз в сутки на нижнюю губу слева.

Результаты обследования через 3 суток после начала лечения.

Жалобы пациентки отсутствуют. Объективные показатели: на красной кайме нижней губы слева чешуйка размерами 1×2 мм; наблюдается выраженная эпителизация патологического элемента.

Данные дополнительных методов исследования: результаты оценки уровня боли с помощью визуально-аналоговой шкалы боли (ВАШ) - 0 балла;

УИГ = 1,4 (уровень гигиены неудовлетворительный);

РМА = 17% (легкая степень тяжести воспаления десны);

исследования показателей ротовой жидкости: ЛФ - 5400 нг/мл; SlgA - 98 мг/мл; ИФ-α - 23 пг/мл.

Пример 4. Пациентка М., 50 лет. Обратилась с жалобами на боль, жжение, интенсивный зуд, появление высыпаний на коже левой щечной области.

Анамнез заболевания. Герпетические высыпания на красной кайме нижней губы слева появились около 12 часов назад. Пациентка не лечилась.

Отмечает появление герпетических высыпаний с периодичностью 4-5 раз в год. Преимущественная локализация герпетических высыпаний - красная кайма, кожа и слизистая оболочка губ. Фактор, провоцирующий обострение, - переохлаждение, стресс, повышенная инсоляция, косметологические манипуляции. Пациентка не обследовалась, лечение ранее не проводилось.

Объективные показатели состояния пациентки.

Внешний осмотр. Кожный покров лица физиологической окраски, в щечной области сгруппированные пузырьки на гиперемированном фоне. Трети лица пропорциональны. Открывание рта свободное. Пальпируется поднижнечелюстной лимфатический узел слева, безболезненный, неспаянный с окружающими тканями, консистенция эластичная, размеры 0,5×1 см, кожа над лимфатическим узлом не изменена.

Осмотр полости рта. Слизистая оболочка губ, щек, твердого и мягкого неба бледно-розовая блестящая, без видимых патологических изменений. Папиллярная десна гиперемирована, отечна, кровоточит при зондировании. Зубодесневое прикрепление не нарушено.

Status localis. На коже левой щечной области сгруппированные пузырьки с серозным содержимым на гиперемированном фоне.

Данные дополнительных методов исследования.

Результаты оценки уровня боли с помощью визуально-аналоговой шкалы боли (ВАШ) - 6,3 балла;

УИГ = 2,7 (уровень гигиены неудовлетворительный);

РМА = 58% (средняя степень тяжести воспаления десны);

исследования показателей ротовой жидкости: ЛФ - 22200 нг/мл; SlgA - 110 мг/мл; ИФ-α - 29 пг/мл.

Лечение.

1 этап - обработка герпетических высыпаний высокоинтенсивным диодным лазером (длина волны - 970±15 нм; мощность - 2 Вт; толщина световода - 320 мкм; режим - импульсный; время обработки - 20 сек);

2 этап - нанесение аппликации фармацевтической композицией (состав по примеру 2) с использованием ватного тампона в количестве 2 мг пять раз в сутки на кожу левой щечной области.

Результаты обследования через 3-е суток после начала лечения.

Жалобы пациентки отсутствуют. Объективные показатели: на коже левой щечной области наблюдается выраженная эпителизация патологического элемента.

Данные дополнительных методов исследования: результаты оценки уровня боли с помощью визуально-аналоговой шкалы боли (ВАШ) - 0 балла;

УИГ = 1,5 (уровень гигиены неудовлетворительный);

РМА = 41% (легкая степень тяжести воспаления десны);

исследования показателей ротовой жидкости: ЛФ - 8600 нг/мл; SlgA - 73 мг/мл; ИФ-α - 21 пг/мл.

Пример 5. Пациентка Б., 24 года. Обратилась с жалобами на боль, жжение, интенсивный зуд, появление высыпаний на красной кайме верхней губы слева, коже носа.

Анамнез заболевания. Герпетические высыпания на красной кайме верхней губы слева появились около суток назад. Пациентка не лечилась.

Отмечает появление герпетических высыпаний с периодичностью 1 раз в год. Преимущественная локализация герпетических высыпаний - красная кайма губ. Фактор, провоцирующий обострение, - переохлаждение, стресс. Пациентка не обследовалась, лечение ранее не проводилось.

Объективные показатели состояния пациентки.

Внешний осмотр. Кожный покров лица физиологической окраски, на коже носа сгруппированные пузырьки на гиперемированном фоне. Трети лица пропорциональны. Открывание рта свободное. Пальпируется поднижнечелюстной лимфатический узел слева, безболезненный, неспаянный с окружающими тканями, консистенция эластичная, размеры 1×1 см, кожа над лимфатическим узлом не изменена.

Осмотр полости рта. Слизистая оболочка губ, щек, твердого и мягкого неба бледно-розовая блестящая, без видимых патологических изменений. Папиллярная десна гиперемирована, отечна, кровоточит при зондировании. Зубодесневое прикрепление не нарушено.

Status localis. На красной кайме верхней губы слева и коже носа сгруппированные пузырьки с серозным содержимым на гиперемированном фоне.

Данные дополнительных методов исследования.

Результаты оценки уровня боли с помощью визуально-аналоговой шкалы боли (ВАШ) - 6 баллов;

УИГ = 1,8 (уровень гигиены неудовлетворительный);

РМА = 17% (легкая степень тяжести воспаления десны);

исследования показателей ротовой жидкости: ЛФ - 15200 нг/мл; SlgA - 261 мг/мл; ИФ-α - 24 пг/мл.

Лечение.

1 этап - обработка герпетических высыпаний высокоинтенсивным диодным лазером (длина волны - 970±15 нм; мощность - 2 Вт; толщина световода - 320 мкм; режим - импульсный; время обработки - 20 сек);

2 этап - нанесение аппликации фармацевтической композицией (состав по примеру 1) с использованием ватного тампона в количестве 2 мг пять раз в сутки на красную кайму верхней губы слева и область носа.

Результаты обследования через 3-е суток после начала лечения.

Жалобы пациентки отсутствуют. Объективные показатели: на красной кайме верхней губы слева чешуйки размерами 2x3 мм; наблюдается выраженная эпителизация патологического элемента.

Данные дополнительных методов исследования: результаты оценки уровня боли с помощью визуально-аналоговой шкалы боли (ВАШ) - 0 баллов;

УИГ = 1,3 (уровень гигиены неудовлетворительный);

РМА = 11% (легкая степень тяжести воспаления десны);

исследования показателей ротовой жидкости: ЛФ - 6300 нг/мл; SlgA - 81 мг/мл; ИФ-α - 21 пг/мл.

Таким образом, авторами предлагается новая фармацевтическая композиция для лечения герпетических инфекций, обеспечивающая увеличение скорости эпителизации патологических элементов в 1,75 раза по сравнению с известным противовирусным средством при полном отсутствии отрицательного побочного действия.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения герпетических инфекций. Указанная композиция включает в качестве активных компонентов триазавирин в количестве 1,5 - 2,0 мас.% и облепиховое масло в количестве 1,5 - 2,0 мас.%, а в качестве гелевой основы - кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O. Изобретение обладает высокой терапевтической активностью и увеличенной скоростью эпителизации патологических элементов при полном отсутствии отрицательного побочного действия. 5 пр.

Фармацевтическая композиция для лечения герпетических инфекций, включающая гелевую основу и противовирусное средство, отличающаяся тем, что в качестве гелевой основы она содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O, в качестве противовирусного средства - триазавирин и, дополнительно, облепиховое масло при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Триазавирин 1,5 - 2,0 облепиховое масло 1,5 - 2,0 кремнийорганический   глицерогидрогель остальное до 100