ПОРОШКООБРАЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/14 A61K35/12 A61K35/32 

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к порошкообразной фармацевтической композиции и способу ее получения.

Известна фармацевтическая композиция - антисептик-стимулятор Дорогова фракция 2 (далее - АСД-2), которая представляет собой уникальный природный комплекс веществ, воздействующих практически на все системы живого организма. Т.к. препарат получают сухой возгонкой мясокостной муки в виде интенсивно окрашенной жидкости, содержащей до 75% воды, а возгонка обеспечивает постепенное расщепление органических веществ до низкомолекулярных компонентов, которые по своей структуре подобны метаболитам клеточного обмена, то АСД-2 не имеет ни видовой, ни органной специфичности. АСД-2 оказывает стимулирующее действие на биохимические процессы, сопряженные с биологической функцией активных сульфгидрильных групп, и способствует интенсификации обмена углеводов, липидов и белков (Кирюткин Г. и др. Возрождение препарата АСД. Животноводство России, 2004, №10, с.46 или Кирюткин Г.В. и др. Возрождение препарата АСД. Адрес в Интернете: http://www.areal-medical.ru/?action=stati).

Препарат широко и успешно применяется в ветеринарии уже более 50 лет.

АСД-2 оказывает многостороннее влияние на организм. Он интенсифицирует обмен веществ, ускоряет окислительные процессы, повышает резервную щелочность в крови, чем способствует нормализации обмена в тканях, улучшает процессы пищеварения и всасывания питательных веществ. Препарат вызывает улучшение функционального состояния механизмов естественной резистентности, усиливает процессы регенерации тканей, стимулирует иммуногенез, вследствие чего повышается сопротивляемость к неблагоприятным воздействиям, в том числе и к возбудителям инфекционных заболеваний (SU 1729505 А1, 30.04.1992, RU 2005135207 A, 10.05.2007, RU 2159116 С, 20.11.2000).

АСД-2 разрешен и для медицинского применения в качестве средства для наружного использования при лечении ряда кожных заболеваний человека, таких как экзема, нейродермит, сикоз и др., а также в качестве противовоспалительного препарата (Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей. Экспериментальная терапия. М., 1993, с.336-339).

В настоящее время известно использование АСД-2 в качестве средства активационной терапии (иммуномодулятора), противоопухолевого, антиаллергического средства, при лечении заболеваний сердца, печени, нервной системы, а также в качестве антибактериального препарата широкого спектра действия (SU 1729505 А1, 30.04.1992, RU 2099068 C1, 20.12.1997, RU 2159116 C1, 20.11.2000, RU 2308956 C2, 27.10. 2007. Антисептик - стимулятор Дорогова. Адрес в Интернете: http://otherreferats.allbest.ru/medicine/00050099).

Впервые АСД-2 был получен А. В. Дороговым (ВИЭВ) в 1948 году. Суть способа получения препарата АСД заключается в термическом разложении мясокостной муки при температуре от 300 до 500°С. При этом летучие фракции улавливают и охлаждают. После чего образовавшиеся два слоя жидкости разделяют. Верхний слой (масляный) является фракцией АСД-3, нижний слой (водный) - фракцией АСД-2. Фракцию АСД-2 затем очищают от нежелательных примесей путем фильтрации через асбестовый фильтр (см. SU 130857 А, 28.08.1962).

Известен способ получения АСД-2 из мясокостной муки, содержащей не менее 55% протеина. Разложение мясокостной муки проводят при температуре от 150 до 450°С с шаговым диапазоном 100°С и выдержкой не менее 3 часов при температурах 250, 350 и 450°С (Абрамов В.Е. и др. Определение показателей качества препарата АСД-2. Ветеринария, 2004, №9, с.13-16 или Препарат АСД. История и современное состояние, 12.12.2008. Адрес в Интернете: http://www.novorossia.org/obshestvo/383-preparat-asd.-istoriia-i-sovremenrioe-sostoj…).

Однако полученная известными способами фармацевтическая композиция содержит большое количество воды - до 80%, и поэтому при применении необходимо использовать повышенные дозы препарата. Кроме того, в процессе хранения в ряде случаев в АСД-2 появляется осадок, который затрудняет использование препарата в качестве полноценного раствора в ветеринарной и медицинской практике.

Известен также способ получения адаптогенного препарата Дорогова фракции 4 и фракции 5, заключающийся в том, что после фильтрации жидкой фракции АСД-2 ее перегоняют нагреванием до от 60°С до 140°С, добиваясь уменьшения в объеме до 5-12% от исходного объема, и на выходе получают адаптогенный препарат Дорогова фракция 4 (АПД-f4) в виде густой черной массы, без запаха с рН≤6. На третьем этапе за основу принимают полученную фракцию 4, которую охлаждают до 0°С, затем медленно нагревают, возгоняя в температурном диапазоне 0-375°С до получения прозрачной жидкости от темно-коричневого до черного цвета, с легким, еле уловимым запахом и плотностью, близкой к единице, растворимой в воде, спирте и прочих жидкостях, являющейся фракцией 5-АПД-f5 (см. RU 2012120581 А, 27.11.2013).

Данный способ позволяет получить продукт практически без запаха, однако он также представляет собой жидкость и в процессе хранения подвержен влиянию неблагоприятных факторов.

Известны способы получения различных модификаций антисептика-стимулятора Дорогова - АСДК-1-7, заключающиеся в том, что фракцию АСД-2 обрабатывают неорганической или органической кислотой (RU 98109868 А, 10.03.2000) или фракцию АСД-2 ионизируют в катодной зоне ионизатора или отрицательными зарядами через промежуточный носитель заряда (RU 98109721 А, 10.03.2000);

Однако указанные выше источники информации не содержат сведений о качестве получаемого продукта, его составе и свойствах.

Известен способ получения стабилизированной формы АСД-2, заключающийся в том, что АСД-2 смешивают со спиртом, а затем полученную азеотропную смесь упаривают под вакуумом (RU 2494750 С1, 10.10.2013). Полученный продукт содержит не более 66% воды, в течение всего срока хранения в нем не наблюдалось образования осадка. Однако уменьшение концентрации воды составило всего 11% от начального содержания 75%, что является относительно незначимой величиной, а необходимость использования легковоспламеняющихся растворителей и высокого вакуума сильно ограничивает практическую реализацию способа.

Способы получения фармацевтических композиций на основе АСД-2 в порошкообразной форме в настоящее время неизвестны.

Задачей изобретения в части способа получения фармацевтической композиции является получение препарата в порошкообразной форме, которая обеспечила бы концентрирование комплекса действующих веществ в препарате без изменения состава продукта при уменьшении в нем количества воды.

Поставленная задача решается тем, что согласно изобретению через жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова пропускают углекислый газ и аммиак, после чего полученный пастообразный продукт смешивают с порошкообразным сорбентом и сушат.

Поставленная задача решается также тем, что углекислый газ и аммиак пропускают через жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова последовательно или одновременно.

Целесообразно углекислый газ и аммиак пропускать через фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова в количестве 0,1-1,2 г на 1 г удаляемой воды.

При этом процесс ведут при температуре -10°С-+15°С.

Задача решается также тем, что пастообразный продукт смешивают с порошкообразным сорбентом в соотношении 3:1-14:1.

Целесообразно пастообразный продукт смешивать с порошкообразным сорбентом при температуре от -10°С до +15°С.

Целесообразно также смесь пастообразного продукта с порошкообразным сорбентом сушить при температуре не выше 40°С.

В качестве порошкообразного сорбента целесообразно использовать аэросил, или полисорб, или белый уголь, или другие виды энтеросорбентов.

Технический результат, получаемый от реализации заявленного изобретения в части способа, заключается в том, что предложенный способ позволяет впервые получить порошкообразную фармацевтическую композицию, каждая единица массы которой содержит весь комплекс органических и неорганических веществ исходного препарата АСД-2 в концентрированном виде, что позволит снизить лечебные дозы препарата и упростить процесс его хранения.

Из уровня техники известно, что АСД-2 применяется в ветеринарии и медицине как в качестве самостоятельного средства (см. Инструкцию по применению препарата АСД фракция 2. Утверждена Департаментом ветеринарии РФ от 14.09.2007), так и в составе композиций различного назначения (см., например, RU 2089197 С1, 10.09.1997, RU 2361579 C1, 20.07.2009, RU 2368391 C1, 27.09.2009, RU 2404728 C1, 27.11.2010).

Задачей изобретения в части композиции является создание порошкообразного средства на основе концентрированного АСД-2.

Поставленная задача решается тем, что порошкообразная фармацевтическая композиция согласно изобретению получена описанным выше способом и содержит АСД-2 со степенью концентрирования 1,5-5,0, порошкообразный сорбент, углеаммонийные соли и воду, при следующем соотношении ингредиентов (в масс.%):

АСД-2 со степенью   концентрирования 1,5-5,0 10-30 Порошкообразный сорбент 30-75 Углеаммонийные соли 2-10 Вода остальное

Поставленная задача решается также тем, что композиция в качестве порошкообразного сорбента содержит аэросил, или полисорб, или белый уголь, или другие виды энтеросорбентов.

Кроме того, поставленная задача решается тем, что композиция может быть использована для изготовления лекарственных средств и кормов для животных и птиц, а именно для изготовления таблеток, болюсов, смесей с витаминами, а также премиксов для животных и птиц.

Технический результат, получаемый в результате реализации изобретения в части фармацевтической композиции, заключается в том, что полученный препарат сохраняет все свойства жидкой формы АСД-2, но содержит не более 28% влаги, что позволяет значительно снизить лечебные дозы препарата, а также упростить процесс его хранения.

Группа изобретений характеризуется следующими примерами выполнения, которые, однако, не ограничивают объем притязаний заявителя.

Пример 1

Берут жидкую фракцию АСД-2 в количестве 100 мл массой 110 г. Определяют количество воды в отобранной жидкой фракции АСД-2. Количество воды составляет 82,8 г. Через жидкую фракцию АСД-2 последовательно порциями пропускают углекислый газ в количестве 0,7 г и аммиак в количестве 0,3 г на каждый грамм «связываемой воды». За счет пропускания углекислого газа и аммиака вода, находящаяся в свободном виде и являющаяся существенной частью жидкой формы АСД-2, «связывается» в составную часть молекул углеаммонийных солей - гидрокарбоната аммония NH₂HCO₃ и карбоната аммония (NH₄)₂CO₃.

Процесс осуществляют при температуре +3°C вплоть до образования стабильного пастообразного продукта общей массой 150 г. Смешивают полученный пастообразный продукт с аэросилом. При этом аэросил добавляют в пастообразный продукт в количестве 20 г. Полученную влажную смесь сушат при температуре 20°С до прекращения убыли порошка в массе. Получают 54 г препарата, в котором степень концентрирования АСД-2 равна 2,03. Полученный препарат имеет следующий состав (в масс.%):

АСД-2 со степенью   концентрирования 2,03 27,0 Аэросил 37,0 Углеаммонийные соли 9,0 Вода 27,0

Пример 2

Взяли 500 мл жидкого АСД-2 массой 545 г с содержанием воды 400 г, и при температуре -10°C за три цикла осуществили последовательную дозировку аммиака и углекислого газа равными порциями в общем количестве соответственно 150 г и 200 г. Полученную смесь перемешали. В результате получили пастообразную субстанцию общей массой 865 г.

К 865 г полученной пастообразной субстанции добавили полисорб в количестве 100 г и вновь перемешали до получения влажной массы равномерного коричневатого оттенка около 90 минут. В результате из смесителя было выгружено 907 г массы, которую отправили на сушку при температуре 35°C. Через 72 часа убыль массы порошка прекратилась. Степень концентрирования АСД-2 в данном препарате равна 4,22. Итоговая масса препарата составила 155 г.

Компонентный состав полученного препарата по данным анализа составил (в масс.%):

АСД-2 со степенью   концентрирования 4,22 19,0 Полисорб 61,0 Углеаммонийные соли 5,0 Вода 15,0

Пример 3

Взяли жидкую фракцию АСД-2 в количестве 500 мл массой 550 г. Количество воды в отобранной жидкой фракции АСД-2 составляет 400 г. Через жидкую фракцию АСД-2 одновременно пропускают 150 г углекислого газа и 200 г аммиака. Полученную пасту в количестве 860 г поместили в смеситель, туда же добавили порошкообразный белый уголь в количестве 200 г, после чего перемешивали смесь до получения влажной массы равномерного коричневатого оттенка около 120 минут. После смешения из смесителя было выгружено 1010 г массы, которую оправили на сушку при температуре 35°С. Через 40 часов убыль массы образца прекратилась. Итоговая масса препарата составила 265 г, при этом степень концентрирования АСД-2 в нем равна 2,44.

Компонентный состав полученного препарата по данным анализа составил (в масс.%):

АСД-2 со степенью   концентрирования 2,44 11,0 Белый уголь 74,0 Углеаммонийные соли 4,0 Вода 11,0

Пример 4

В реактор загрузили 15 литров АСД-2 массой 16,5 кг. Содержание воды составляет 75% или 12,4 кг. В течение 10-ти часов при работающей мешалке последовательно подавали в аппарат сначала аммиак - всего 9,0 кг, а затем углекислый газ - 6,0 кг. После окончания введения аммиака и углекислого газа реакционную массу выдерживали при перемешивании в течение 3-х часов и температуре +15°C. После смешения из смесителя выгрузили 29,0 кг пасты.

Полученную пасту в количестве 29,0 кг поместили в смеситель, туда же добавили аэросил в количестве 2,5 кг. Полученную смесь перемешивали до получения влажной массы равномерного коричневатого оттенка около 90 минут. После смешения из смесителя было выгружено 30,2 кг влажной массы.

Полученную влажную массу сушили при температуре 35°C при периодическом перемешивании. Через 72 часа убыль массы порошка прекратилась. Итоговая масса образца составила 3930 г, в котором степень концентрирования АСД-2 равна 3,8.

Компонентный состав препарата по данным анализа составил (в масс.%):

АСД-2 со степенью   концентрирования 3,8 19,0 Аэросил 63,0 Углеаммонийные соли 4,0 Вода 14,0

Пример 5

В реактор загрузили 15 литров АСД-2 массой 16,5 кг. Содержание воды в жидкой фракции АСД-2 составляет 75% или 12,4 кг. В течение 10 часов при работающей мешалке одновременно через два независимых ввода подавали в аппарат аммиак - всего 9,0 кг и углекислий газ - всего 6,0 кг. Температуру реакционной массы в аппарате поддерживали не выше +12°C. После завершения 3-часовой выдержки из реактора выгрузили 30,0 кг пасты.

Полученную пасту в количестве 30,0 кг поместили в смеситель, туда же добавили полисорб в количестве 2,5 кг. Полученную смесь перемешивали до получения влажной массы равномерного коричневатого оттенка около 90 минут. После смешения из смесителя выгрузили 32,3 кг влажной массы.

Сушку полученной влажной массы осуществляли при температуре 39°C. В процессе сушки массу периодически перемешивали. Через 60 часов убыль массы порошка прекратилась. Итоговая масса образца составила 3600 кг. Степень концентрирования АСД-2 в данном образце равна 4,6.

Компонентный состав препарата по данным анализа составил (в масс.%):

АСД-2 со степенью   концентрирования 4,6 22,0 Полисорб 68,0 Углеаммонийные соли 2,0 Вода 8,0

В порошкообразных фармацевтических композициях, полученных по примерам 1-5, устанавливали подлинность АСД-2 по соответствию спектров ЯМР протонов водорода Н¹ (ядерного (протонного) магнитного резонанса, ПМР) анализируемых образцов и эталонных образцов (см. В.Е. Абрамов, В.И. Абдрахманов, О.А. Дорогова и др. К вопросу определения показателей качества препарата Антисептик Стимулятор Дорогова АСД-2. Ветеринария, 2004, №9, стр.13-16).

Все образцы порошкообразной фармацевтической композиции, полученной по примерам 1-5, были подвергнуты следующим испытаниям:

- анализируемую пробу массой 10-20 г суспендировали в дистиллированной воде при соотношении 1:5; после чего суспензию фильтровали на вакуум-фильтре;

- водный экстракт анализировали на подлинность методом ПМР и по содержанию углеаммонийных солей. При условии предварительной калибровки водных экстрактов порошков АСД-2 с известным содержанием действующих веществ, в водных экстрактах анализируемых проб определяли плотность или показатель преломления.

Соответствие спектра ПМР анализируемого образца эталонным при одновременном подтверждении необходимых значений плотности или показателя преломления водных экстрактов позволяет однозначно определить как подлинность ДВ препарата, так и достоверно оценить его количество в порошке;

- влажный порошок, оставшийся на фильтре, подвергали сушке в муфельной печи, что позволяет однозначно определить количество в порошке наполнителя.

Степень концентрирования АСД-2 (N) определяли расчетным путем по соотношению:

N=М _АСД-2 /М _{порошка},

где

М _АСД-2 - исходная масса жидкой фракции АСД-2, взятой на переработку;

М _{порошка} - масса порошкообразной формы препарата, полученной в результате переработки жидкой формы АСД-2.

В результате проведенных испытаний установлено, что во всех образцах полученной порошкообразной фармацевтической композиции АСД-2 полностью соответствует требованиям эталонных препаратов как по спектрам ПМР, так и по количеству ДВ в порошке.

Таким образом, заявленная группа изобретений позволяет получить порошкообразную фармацевтическую композицию, содержащую АСД-2 со степенью концентрирования 1,5-5,0, которая сохраняет все свойства жидкой формы АСД-2. Кроме того, порошкообразная фармацевтическая композиция, полученная по заявленному способу, позволяет снизить лечебные дозы препарата и упростить процесс его хранения. Полученная порошкообразная фармацевтическая композиция может быть использована для изготовления лекарственных средств в виде таблеток, болюсов, смесей с витаминами, а также для изготовления кормов и премиксов для животных и птиц.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности. Способ получения порошкообразной фармацевтической композиции заключается в том, что через жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова пропускают углекислый газ и аммиак. Полученный пастообразный продукт смешивают с порошкообразным сорбентом и сушат. Порошкообразная фармацевтическая композиция, полученная предложенным способом, содержит (в масс.%): АСД-2 со степенью концентрирования 1,5-5,0-10,0-30,0, порошкообразный сорбент - 30,0-75,0, углеаммонийные соли - 2,0-10,0, вода - остальное. Заявленная группа изобретений позволяет получить порошкообразную фармацевтическую композицию, в которой концентрированная форма АСД-2 сохраняет все свойства жидкой формы АСД-2. Полученная порошкообразная фармацевтическая композиция может быть использована для изготовления лекарственных средств в виде таблеток, болюсов, смесей с витаминами, а также для изготовления кормов и премиксов для животных и птиц. Заявленная группа изобретений позволяет снизить лечебные дозы препарата и упростить процесс его хранения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ получения порошкообразной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что через жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова пропускают углекислый газ и аммиак в количестве 0,1-1,2 г на 1 г удаляемой воды при температуре -10°С-+15°С, после чего полученный пастообразный продукт смешивают с порошкообразным сорбентом в соотношении 3:1-14:1 при температуре -10°С-+15°С и сушат при температуре не выше 40°С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что углекислый газ и аммиак пропускают через фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова последовательно или одновременно.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве порошкообразного сорбента используют аэросил, или полисорб, или белый уголь.

4. Порошкообразная фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что содержит (в масс. %):
АСД-2 со степенью   концентрирования 1,5-5,0 10,0-30,0 Порошкообразный сорбент 30,0-75,0 Углеаммонийные соли 2,0-10,0 Вода остальное, но не более 28

5. Порошкообразная фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве порошкообразного сорбента содержит аэросил, или полисорб, или белый уголь.

6. Порошкообразная фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что предназначена для изготовления лекарственных средств и кормов для животных и птиц.

7. Порошкообразная фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что предназначена для изготовления таблеток, болюсов, смесей с витаминами.

8. Порошкообразная фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что предназначена для изготовления премиксов для животных и птиц.