КОНЦЕНТРИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/14 A61K35/12 A61K35/32 

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к концентрированной фармацевтической композиции и способу ее получения.

Известна жидкая фармацевтическая композиция - антисептик-стимулятор Дорогова фракция 2 (далее - субстанция АСД-2), которая представляет собой уникальный комплекс веществ, воздействующих практически на все системы живого организма, которая успешно применяется в ветеринарии уже более 50 лет.

Т.к. препарат получают сухой возгонкой мясокостной муки, содержащей до 75% воды, а возгонка обеспечивает постепенное расщепление органических веществ до низкомолекулярных компонентов, которые по своей структуре подобны метаболитам клеточного обмена, то АСД-2 не имеет ни видовой, ни органной специфичности. АСД-2 оказывает стимулирующее действие на биохимические процессы, сопряженные с биологической функцией активных сульфгидрильных групп, и способствует интенсификации обмена углеводов, липидов и белков (Кирюткин Г. и др. Возрождение препарата АСД. Животноводство России, 2004, №10, с. 46 или Кирюткин Г.В. и др. Возрождение препарата АСД - адрес в Интернете - http://www.areal-medical.ru/?action=stati).

АСД-2 также вызывает улучшение функционального состояния механизмов естественной резистентности, усиливает процессы регенерации тканей, стимулирует иммуногенез, вследствие чего повышается сопротивляемость к неблагоприятным воздействиям, в том числе и к возбудителям инфекционных заболеваний (SU 1729505 А1, 30.04.1992, RU 2005135207 А, 10.05.2007, RU 2159116 С, 20.11.2000).

Однако АСД-2 содержит большое количество воды - 70-80% и, кроме того, значительную часть препарата, а именно 20-30%, составляют углеаммонийные соли - карбонат и бикарбонат аммония. Углеаммонийные соли обладают малой химической стойкостью даже при небольшом (выше 40°С) нагреве и в процессе своего распада обуславливают необратимые химические изменения препарата, сопровождаемые изменением рН, неконтролируемым выпадением осадка неопределенного состава, почернением раствора. Оба этих фактора - высокое содержание воды и высокое содержание углеамммонийных солей - затрудняет использование препарата АСД-2 в качестве полноценного раствора в ветеринарной и медицинской практике. Высокое содержание воды и углеаммонийных солей также ограничивают применение АСД-2 и в инъекционной форме (Николаев А.В. О химическом составе и новых фракциях препарата АСД // Труды ВИЭВ.1959. Т. 22. С. 317-326; Абдрахманов В.И., Сахипов В.Р., Краснов В.Л. Исследование химического состава препарата АСД-2Ф // Проблемы современной науки и образования - 2015 - №11 (41)).

Таким образом, разработка способов получения фармацевтических композиций на основе АСД-2 в концентрированном виде с содержанием органических действующих веществ, соответствующих органическим веществам исходного АСД-2, но при содержании воды не более 20%, является актуальной задачей.

Известен способ получения концентрированной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что АСД-2 смешивают со спиртом, а затем полученную азеотропную смесь упаривают под вакуумом (RU 2494750 С1, 10.10.2013).

Однако уменьшение концентрации воды незначительно, составляет всего 11% при начальном содержании 75%, а технология, основанная на удалении воды азеотропной отгонкой в условиях роторного испарителя, трудно осуществима при серийном производстве. Процесс растворения АСД в спирте на этапе подготовки препарата к концентрированию по известному способу сопровождается также выпадением осадка углеаммонийных солей ввиду их малой растворимости в спирте и, кроме этого, выделением аммиака и углекислого газа из-за термического разложения углеаммонийных солей, протекающего в предлагаемом диапазоне температур перегонки.

Известен способ получения концентрированной фармакологической композиции, который является наиболее близким заявленному (RU 2561036 С1, 20.08.2015). Способ заключается в том, что через жидкую фракцию АСД-2 пропускают углекислый газ и аммиак, полученный пастообразный продукт смешивают с порошкообразным сорбентом и сушат (RU 2561036 С1, 20.08.2015).

Данный способ позволяет получить порошкообразную фармацевтическую композицию, в которой концентрированная форма АСД-2 сохраняет все свойства жидкой формы АСД-2, но он имеет низкую производительность, обусловленную сложностью технологического процесса.

Задачей группы изобретений является создание препарата в концентрированной форме, который сохранял бы все свойства исходного АСД-2 при значительном уменьшении концентрации углеаммонийных солей и воды, и при этом способ создания данного препарата был бы относительно несложным в практической реализации.

Поставленная задача в части способа получения концентрированной фармацевтической композиции решается тем, что, согласно изобретению, жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова наливают тонким слоем в поддон, изготовленный из неподверженного коррозии материала, помещают поддон на греющую поверхность, сушат в течение нескольких часов, после чего сливают в приемную емкость.

Поставленная задача решается также тем, что жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова наливают в поддон из неподверженного коррозии материала слоем толщиной 0,5-50 мм.

Кроме того, поставленная задача решается и тем, что поддон с жидкой фракцией 2 антисептика стимулятора Дорогова помещают на греющую поверхность с температурой 40°С - 99°С.

Поставленная задача решается также тем, что жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова сушат в течение 3-72 часов.

Поставленная задача в части полученной по заявленному способу концентрированной фармацевтической композиции решается тем, что, согласно изобретению, композиция содержит (в масс. %): АСД -2 со степенью концентрирования 5,0-16,5 - 38,0-95,0; углеаммонийные соли - 0-2,0; вода - остальное.

Кроме того, поставленная задача решается тем, что композиция может быть использована для изготовления лекарственных средств и кормов для животных и птиц, а именно для изготовления таблеток, болюсов, смесей с витаминами, а также премиксов для животных и птиц.

Технический результат, получаемый в результате реализации заявленной группы изобретений, заключается в том, что заявленный способ прост в практической реализации, а полученная по данному способу фармакологическая композиция сохраняет все свойства жидкой формы АСД-2, при этом имеет высокую степень концентрирования действующих органических веществ, что позволяет значительно снизить ее лечебные дозы, а также упростить процессы ее хранения и использования.

Группа изобретений характеризуется следующими примерами выполнения, которые, однако, не ограничивают объем притязаний заявителя.

Пример 1

В чашку Петри наливают 45 см³ фракции 2 антисептика стимулятора Дорогова плотностью 1,09 г/см³ (49 г), содержащей 24,5% карбоната аммония и 68% воды. Расчетное содержание органических веществ составляет 7,5%. Толщина слоя АСД-2 в чашке Петри - 5 мм. Чашку Петри помещают на поверхность греющего стола, разогретую до температуры 40°С. Через 48 часов получают вязкий раствор (сироп) темно-коричневого цвета со специфическим запахом в количестве 9,5 г, который сливают в приемную емкость.

В результате анализа полученной концентрированной композиции установлено, что содержание карбоната аммония в ней составило 0,2 г (2%), а содержание воды составило 5,7 г (60%). Расчетное содержание органических веществ в композиции составляет 38%.

Расчетная степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 составила 5,1.

Фактическая степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 по результатам газовой хроматографии составила 5,2.

Полученная композиция имеет следующий состав (в масс. %):

АСД-2 со степенью концентрирования 5,2 38,0 Углеаммонийные соли 2,0 Вода 60,0

Пример 2

В чашку Петри наливают слоем толщиной 2,3 мм 20 см³ АСД-2 плотностью 1,09 г/см³ (21,8 г), содержащей 5,3 г (24,5%) карбоната аммония и 14,8 г (68,0%) воды. Расчетное содержание органических веществ составляет 7,5%. Чашку Петри помещают на поверхность греющего стола, разогретую до температуры 40°С. Через 24 часа получают 2,6 г текучего раствора (сиропа) темно-коричневого цвета со специфическим запахом, который сливают в приемную емкость

В результате анализа полученной концентрированной композиции установлено, что карбонат аммония в ней отсутствует, а содержание воды составляет 1,0 г (38%). Расчетное содержание органических веществ составляет 62%.

Расчетная степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 составила 8,4.

Фактическая степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 по результатам газовой хроматографии также составила 8,4.

Полученная композиция имеет следующий состав (в масс. %):

АСД-2 со степенью концентрирования 8,4 62,0 Углеаммонийные соли 0,0 Вода 38,0

Пример 3

В чашку Петри наливают слоем толщиной 5,0 мм 45 см³ АСД-2 плотностью 1,09 г/см³ (21,8 г), содержащей 12 г (24,5%) карбоната аммония и 33,3 г (68,0%) воды. Расчетное содержание органических веществ составляет 7,5%. Чашку Петри помещают на поверхность греющего стола, разогретую до температуры 80°С. Через 3 часа получают 4,6 г вязкого раствора (сиропа) темно-коричневого цвета со специфическим запахом, который сливают в приемную емкость.

В результате анализа полученной концентрированной композиции установлено, что карбонат аммония в ней отсутствует, а содержание воды составляет 1,0 г (22%). Расчетное содержание органических веществ составляет 78%.

Расчетная степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 составляет 10,5.

Фактическая степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 по результатам газовой хроматографии составляет 10,7.

Полученная композиция имеет следующий состав (в масс. %):

АСД-2 со степенью концентрирования 10,7 78,0 Углеаммонийные соли 0,0 Вода 22,0

Пример 4

В поддон из нержавеющей стали наливают 10 литров АСД-2 плотностью 1,09 г/см³ (10,9 кг), с содержанием карбоната аммония - 2,62 кг (24,0%) и 7,73 кг (70,9%) воды. Расчетное содержание органических веществ составляет 5,1%. Толщина слоя АСД-2 в поддоне - 50 мм. Поддон помещают на поверхность греющего стола, разогретую до температуры 90°С. Через 72 часа получают 0,91 кг сиропообразного продукта темно-коричневого цвета со специфическим запахом, который сливают в приемную емкость.

В результате анализа полученной концентрированной композиции установлено, что карбонат аммония в ней отсутствует, а содержание воды составляет 0,32 кг (35,0%). Расчетное содержание органических веществ составляет 65,0%.

Расчетная степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 составляет 12,7.

Фактическая степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 по результатам газовой хроматографии составляет 13,0.

Полученная композиция имеет следующий состав (в масс. %):

АСД-2 со степенью концентрирования 13,0 65,0 Углеаммонийные соли 0,0 Вода 35,0

Пример 5

В поддон из нержавеющей стали наливают 2 литра АСД-2 плотностью 1,09 г/см³ (2,18 кг), с содержанием карбоната аммония - 0,52 кг (24,0%) и 1,53 кг (70,0%) воды. Расчетное содержание органических веществ составляет 6,0%. Толщина слоя АСД-2 в поддоне - 10 мм. Поддон помещают на поверхность греющего стола, разогретую до температуры 99°С. Через 72 часа получают 0,13 кг тягучего сиропообразного продукта темно-коричневого цвета со специфическим запахом, который сливают в приемную емкость.

В результате анализа полученной концентрированной композиции установлено, что карбонат аммония в ней отсутствует, а содержание воды составляет 0,006 кг (5%). Расчетное содержание органических веществ составляет 95,0%.

Расчетная степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 составляет 15,8.

Фактическая степень концентрирования органических веществ исходной субстанции АСД-2 по результатам газовой хроматографии составляет 16,2.

Полученная композиция имеет следующий состав (в масс. %):

АСД-2 со степенью концентрирования 16,2 95,0 Углеаммонийные соли 0,0 Вода 5,0

Использовать слой АСД-2 менее 0,5 мм при концентрировании композиции нецелесообразно ввиду малой производительности процесса при высокой его скорости, а также из-за возможного испарения части органических действующих веществ.

С другой стороны, толщина слоя более 50 мм влечет необходимость использования максимальных температур нагрева в течение длительного времени, что также может повлечь недопустимое испарение органических действующих веществ.

Использование для концентрирования АСД-2 именно греющей поверхности позволяет одновременно:

- обеспечить максимально возможную площадь испарения;

- проводить процесс концентрирования раствора при атмосферном давлении для минимизации испарения действующих органических веществ;

- обеспечить минимальный контакт жидкой фракции 2 антисептика стимулятора Дорогова с кислородом воздуха.

Использование при проведении процесса концентрирования температуры 40°С - 99°С, т.е. ниже температуры кипения воды при атмосферном давлении, позволяет минимизировать испарение действующих органических веществ.

Каждая из полученных по примерам 1-5 композиций может быть использована для изготовления лекарственных средств в виде таблеток, болюсов, смесей с витаминами, а также для изготовления кормов и премиксов для животных и птиц.

Пример 6

Во всех концентрированных фармацевтических композициях, полученных по примерам 1-5, проверяли подлинность АСД-2 по соответствию спектров ЯМР протонов водорода H1 (ядерного (протонного) магнитного резонанса, ПМР) анализируемых образцов и эталонных исходных образцов (см. В.Е. Абрамов, В.И. Абдрахманов, О.А. Дорогова и др. К вопросу определения показателей качества препарата Антисептик Стимулятор Дорогова АСД-2. Ветеринария, 2004, №9, стр. 13-16). Соответствие спектра ПМР анализируемых образцов эталонным было установлено для всех исследованных композиций.

Расчетную степень концентрирования n_pi определяли по соотношению (1):

,

где

-C₁KA, и С₁воды - концентрации карбоната аммония и воды в полученной жидкой композиции;

-С₀КА и С₀воды - концентрации карбоната аммония и воды в исходном АСД-2.

Фактическую степень концентрирования препарата определяли экспериментально методом газовой хроматографии следующим образом.

Первоначально определяли наличие и концентрацию органических веществ-стандартов в исходном АСД-2.

В пробирку объемом 15-20 мл пипеткой помещали 0,5 г АСД-2, после чего туда же добавляли 10 мл метанола или этанола и полученный 0,5% раствор хроматографировали на хроматографе Хромое ГХ-1000 на капиллярной колонке ZB-FFAP 50 м×0,32 мм×0,5 мкм в режиме программирования температуры колонки от начальной изотермы 145°С со скоростью 10 град/мин до 225°С. Газ-носитель гелий в режиме поддержания постоянного давления перед колонкой 150 КРа, температура испарителя 270°С. Объем вводимой пробы 0,5% спиртового раствора препарата составлял 1 мкл. В качестве детектора использовали пламенно-ионизационный детектор с температурой 270°С. Общая длительность анализа составила 50 минут.

Содержание идентифицированных веществ рассчитывали методом абсолютной калибровки по площадям пиков веществ-стандартов. Для градуировки использовали искусственные смеси, содержащие все использованные вещества-стандарты с содержанием веществ в диапазоне от 0,02 до 5 мг/мл.

Затем производили хроматографирование полученного образца: 0,5 г фармацевтической композиции, полученной по каждому из примеров 1-5, растворяли в 10 мл метилового (или этилового) спирта и этот раствор хроматографировали по вышеописанной методике.

Фактическую степень концентрирования рассчитывали по соотношению концентраций веществ - стандартов в 1 г полученной в соответствии с примером композиции к концентрации соответствующих органических веществ в 1 мл исходного АСД-2 по соотношению:

n=Σn_i/7;

где n_i - степень концентрирования i-го вещества-стандарта,

7 - количество использованных веществ-стандартов,

причем

n_i=С _{i пр}/С _{i АСД-2},

где

С _{i пр} - концентрация i-го вещества-стандарта в полученной в соответствии с примером ФК по патенту, %; С _{i АСД-2} - концентрация i-го вещества-стандарта в субстанции АСД-2, использованной при изготовлении композиции, %.

Результаты хроматографирования исходной АСД-2 и полученной по примерам 1-5 концентрированной фармацевтической композиции представлены в табл. 1-2.

Все образцы концентрированной фармацевтической композиции, полученной в соответствии с примерами 1-5, также были подвергнуты следующим испытаниям:

- содержание карбоната аммония солей определяли титрованием (Абдрахманов В.И., Сахипов В.Р., Краснов В.Л., Сулимов А.В. Титрование препарата АСД-2Ф. // Проблемы современной науки и образования. - 2015, №4(34), с. 38-45);

- содержание воды определяли путем перегонки азеотропной смеси толуол/вода, с учетом возможного присутствия углеаммонийных солей (Абдрахманов В.И., Сахипов В.Р., Краснов В.Л. Исследование химического состава препарата АСД-2Ф // Проблемы современной науки и образования - 2015, №11 (41)).

Дополнительным подтверждением подлинности концентрированной фармацевтической композиции, получаемой в соответствии с примерами 1-5, служит совпадение времен удерживания сигналов веществ-стандартов на хроматограмме исходного АСД-2 и его концентрированной формы.

В результате проведенных испытаний установлено, что все образцы полученной фармацевтической композиции на основе АСД-2 полностью соответствуют требованиям подлинности и имеют заявленную степень концентрирования органических действующих веществ.

Таким образом, заявленная концентрированная фармацевтическая композиция, содержащая АСД-2 со степенью концентрирования 5,2-16,2, сохраняет все свойства жидкой формы АСД-2. Полученная концентрированная фармацевтическая композиция позволяет снизить лечебные дозы препарата, упростить процесс его хранения и использования. Способ получения данной композиции прост в практической реализации.

Полученная концентрированная фармацевтическая композиция может быть использована для изготовления лекарственных средств в виде таблеток, болюсов, смесей с витаминами, а также для изготовления кормов и премиксов для животных и птиц.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к концентрированной фармацевтической композиции и способу ее получения. Способ получения композиции заключается в том, что жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова наливают тонким слоем в поддон, изготовленный из неподверженного коррозии материала, помещают поддон на греющую поверхность, сушат в течение нескольких часов, после чего сливают в приемную емкость. Концентрированная фармацевтическая композиция, полученная по данному способу, содержит (в масс. %): АСД-2 со степенью концентрирования 5,0-16,5 - 38,0-95,0; углеаммонийные соли - 0-2,0; вода - остальное. Группа изобретений обеспечивает получение концентрированной композиции, которая сохраняет все свойства жидкой формы АСД-2, позволяет снизить лечебные дозы препарата, упростить процесс его хранения и использования, способ получения заявленной композиции прост в практической реализации. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 6 пр.

1. Способ получения концентрированной фармацевтической композиции, отличающийся тем, что жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова наливают тонким слоем в поддон, изготовленный из неподверженного коррозии материала, помещают поддон на греющую поверхность, сушат в течение нескольких часов, после чего сливают в приемную емкость.

2. Способ получения концентрированной фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова наливают в поддон из неподверженного коррозии материала слоем толщиной 0,5-50 мм.

3. Способ получения концентрированной фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что поддон с жидкой фракцией 2 антисептика стимулятора Дорогова помещают на греющую поверхность с температурой 40 - 99°С.

4. Способ получения концентрированной фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что жидкую фракцию 2 антисептика стимулятора Дорогова сушат в течение 3-72 часов.

5. Концентрированная фармацевтическая композиция, полученная по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что содержит (в масс. %):

АСД-2 со степенью концентрирования 5,0-16,5 38,0-95,0 углеаммонийные соли 0-2,0 вода остальное