Фармацевтическая композиция и способ ее получения Российский патент 2020 года по МПК A61K9/14 A61K35/12 A61K36/03 A61K47/36 

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции и способу ее получения.

Известна фармацевтическая композиция - антисептик - стимулятор Дорогова фракция 2 (далее - АСД-2Ф), которая представляет собой уникальный природный комплекс веществ, воздействующих практически на все системы живого организма. АСД-2Ф оказывает стимулирующее действие на биохимические процессы, сопряженные с биологической функцией активных сульфгидрильных групп, и способствует интенсификации обмена углеводов, липидов и белков (Кирюткин Г. и др., Возрождение препарата АСД. Животноводство России, 2004, №10, с. 46 или Кирюткин Г.В. и др., Возрождение препарата АСД - адрес в Интернете - http://www.areal-medical.ru/?action=stati).

Препарат не имеет ни видовой, ни органной специфичности, т.к. его получают сухой возгонкой мясокостной муки, в виде интенсивно окрашенной жидкости, содержащей до 75% воды, а возгонка обеспечивает постепенное расщепление органических веществ до низкомолекулярных компонентов, которые по своей структуре подобны метаболитам клеточного обмена.

Препарат широко и успешно применяется в ветеринарии уже более 50 лет.

АСД-2Ф оказывает многостороннее влияние на организм. Он интенсифицирует обмен веществ, ускоряет окислительные процессы, повышает резервную щелочность в крови, чем способствует нормализации обмена в тканях, улучшает процессы пищеварения и всасывания питательных веществ. Препарат вызывает улучшение функционального состояния механизмов естественной резистентности, усиливает процессы регенерации тканей, стимулирует иммуногенез, вследствие чего повышается сопротивляемость к неблагоприятным воздействиям, в том числе и к возбудителям инфекционных заболеваний (SU 1729505 А1, 30.04.1992, RU 2005135207 А, 10.05.2007, RU 2159116 С, 20.11.2000).

АСД-2Ф разрешен и для медицинского применения в качестве средства для наружного использования при лечении ряда кожных заболеваний человека, таких как экзема, нейродермит, сикоз и др., а также в качестве противовоспалительного препарата (Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей. Экспериментальная терапия, М., 1993, с. 336-339).

В настоящее время известно также использование АСД-2Ф и в качестве средства активационной терапии (иммуномодулятора), противоопухолевого, антиаллергического средства, при лечении заболеваний сердца, печени, нервной системы, а также в качестве антибактериального препарата широкого спектра действия (SU 1729505 А1, 30.04.1992, RU 2099068 С1, 20.12.1997, RU 2159116 С1, 20.11.2000, RU 2308956 С2, 27.10.2007. Антисептик - стимулятор Дорогова - адрес в Интернете http://otherreferats.allbest.ru/medicine/00050099).

Впервые АСД-2Ф был получен А.В. Дороговым (ВИЭВ) в 1948 году. Суть способа получения препарата АСД заключается в термическом разложении мясокостной муки при температуре от 300 до 500°С. При этом летучие фракции улавливают и охлаждают. После чего образовавшиеся два слоя жидкости разделяют. Верхний слой (масляный) является фракцией АСД-3Ф, нижний слой (водный) - фракцией АСД-2Ф. Фракцию АСД-2Ф затем очищают от нежелательных примесей путем фильтрации через асбестовый фильтр (см. SU 130857 А, 28.08.1962).

Известен способ получения АСД-2Ф из мясокостной муки, содержащей не менее 55% протеина. Разложение мясокостной муки проводят при температуре от 150 до 450°С с шаговым диапазоном 100°С и выдержкой не менее 3 часов при температурах 250, 350 и 450°С (Абрамов В.Е. и др., Определение показателей качества препарата АСД-2, Ветеринария, 2004, №9, с. 13-16 или Препарат АСД. История и современное состояние, 12.12.2008 - адрес в Интернете: http://www.novorossia.org/obshestvo/383-preparat-asd.-istoriia-i-sovremenrioe-sostoj…).

Однако полученная известными способами фармацевтическая композиция содержит большое количество воды - до 80%, и поэтому при применении необходимо использовать повышенные дозы препарата. Кроме того, в процессе хранения в ряде случаев в АСД-2Ф появляется осадок, который затрудняет использование препарата в качестве полноценного раствора в ветеринарной и медицинской практике.

Следовательно, разработка способов получения концентрированных форм АСД-2Ф является актуальной задачей.

Известен способ получения стабилизированной формы АСД-2Ф, заключающийся в том, что АСД-2Ф смешивают со спиртом, а затем полученную азеотропную смесь упаривают под вакуумом (RU 2494750 С1, 10.10.2013). Полученный продукт содержит не более 66% воды, в течение всего срока хранения в нем не наблюдалось образования осадка. Однако уменьшение концентрации воды составило всего 11% от начального содержания, что является относительно незначимой величиной, а необходимость использования легковоспламеняющихся растворителей и высокого вакуума сильно ограничивает практическую реализацию способа.

Известен способ получения концентрированной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что на греющей поверхности сушат в течение нескольких часов тонкий слой антисептика - стимулятор Дорогова фракция 2 (RU 2657775 С1, 15.06.2018).

Известен также способ получения порошкообразной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что антисептик - стимулятор Дорогова фракцию 2 смешивают с карбонатом аммония и с порошкообразным сорбентом, после чего сушат (RU 2649815 С1, 04.04.2018).

Полученные концентрированная и порошкообразная фармацевтические композиции позволяют снизить лечебные дозы препарата, упростить процесс его хранения и использования, однако полученные продукты обладает достаточно высокой гигроскопичностью, что сокращает срок их хранения.

Информация же о получении фармацевтической композиции, содержащей АСД-2Ф в форме стабильного твердого порошкообразного продукта из уровня техники неизвестна.

Задачей заявленной группы изобретений является разработка простого в исполнении способа, позволяющего получить стабильный и удобный для применения и хранения твердый порошкообразный продукт, пригодный для производства твердых дозированных лекарственных форм АСД-2Ф.

Поставленная задача в части способа решается тем, что, согласно изобретению, антисептик - стимулятор Дорогова фракцию 2 перемешивают с кислыми полисахаридами до получения однородной массы, после чего сушат и измельчают.

Поставленная задача решается также тем, что антисептик - стимулятор Дорогова фракцию 2 перемешивают с кислыми полисахаридами в соотношении 3:1-12:1, при этом в качестве кислых полисахаридов используют агар-агар или ламинарию, или фукус.

Задача решается и тем, что антисептик - стимулятор Дорогова фракцию 2 с кислыми полисахаридами перемешивают в течение 1,5-2,5 часов, сушат при температуре 15-20°С до содержания влаги 4-10% и измельчают до размера частиц 0,1-0,2 мм.

Поставленная задача в части композиции решается тем, что полученная по заявленному способу композиция является комбинацией антисептика - стимулятора Дорогова фракции 2 с кислыми полисахаридами и может быть использована для изготовления твердых дозированных лекарственных форм и биологически активных добавок.

Доступные кислые полисахариды, как оказалось, быстро абсорбируют фракцию 2 антисептика стимулятора и образуют гель, который легко сушится и легко подвергается размолу до нужной дисперсности. В качестве абсорбента может быть использован как выделенный из ламинарии очищенный полимер, известный под названием агар-агар, так и собственно высушенные и размолотые водоросли - ламинария и фукус. Матрица способна удержать весьма большие количества компонентов АСД-2Ф: даже при соотношении АСД - 2Ф и кислых полисахаридов, равном 12:1, полученная композиция обладает стабильными физико-химическими свойствами и устойчивостью в процессе хранения. Однако если соотношение АСД-2Ф и кислых полисахаридов превышает 12:1, получается «липкий» продукт, не пригодный для фасовки в капсулы. Так как природные кислые полисахариды (ламинария, фукус) содержат большое количество биологически активных компонентов, а также биологически доступный йод, то они повышают биологическую ценность полученного продукта.

Заявленная группа изобретений иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не ограничивают объем притязаний заявителя.

Пример 1.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 2 кг агар-агара и 10 кг АСД-2Ф, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 2 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 20°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 8%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,1 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: агар-агара и АСД-2Ф.

Пример 2.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 2 кг агар-агара и 12 кг АСД-2Ф, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 2 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 18°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 4%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,2 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: агар-агара и АСД-2Ф.

Пример 3.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 2 кг агар-агара и 16 кг АСД-2Ф, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 2,3 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 20°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 5%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,2 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: агар-агара и АСД-2Ф.

Пример 4.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 1 кг агар-агара и 10 кг АСД-2, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 1,5 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 15°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 10%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,2 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: агар-агара и АСД-2Ф.

Пример 5.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 1 кг агар-агара и 12 кг АСД-2Ф, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 2,5 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 20°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 6%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,1 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: агар-агара и АСД-2Ф.

Пример 6.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 2 кг агар-агара и 24 кг АСД-2Ф, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 2,3 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 20°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 5%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,2 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: агар-агара и АСД-2Ф.

Пример 7.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 4 кг ламинарии и 12 кг АСД-2Ф, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 1,8 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 18°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 7%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,1-0,2 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: ламинарии и АСД-2Ф.

Пример 8.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 1 кг ламинарии и 12 кг АСД-2Ф, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 2,5 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 20°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 5%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,1-0,2 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: ламинарии и АСД-2Ф.

Пример 9.

В полимерную бочку емкостью 50 л загружают 4 кг фукуса и 12 кг АСД-2Ф, закрывают крышку, устанавливают бочку в смеситель, перемешивают со скоростью 22 об/мин до получения однородной массы.

Процесс перемешивания составляет 2 часа.

Полученный гель подают на сушку, которую осуществляют в псевдоожиженном слое при температуре 20°С и влажности 50%. Сушку проводят до содержания влаги в продукте 6%. Сухой продукт измельчают до размера частиц 0,1 мм.

Получают 5 кг мелкодисперсного твердого порошка.

Полученный продукт исследовали с помощью метода МАЛДИ масс-спектрометрии. Результаты исследования подтвердили, что данный продукт является комбинацией двух составляющих: фукуса и АСД-2Ф.

Кроме того, результаты исследований полученных композиций на стабильность показали, что полученные по примерам 1-9 композиции не обладают гигроскопичностью и стабильны при хранении в течение 3-х лет.

Пример 10.

В предложенной твердой фармацевтической композиции возможно количественное определение суммы основных биологически активных компонентов АСД-2Ф с использованием методики, изложенной ниже.

Готовят раствор стандартного образца: 0,05 г (точная навеска) пиразинамида помещают в коническую колбу вместимостью 25 мл. Добавляют 20 мл этилацетата, растворяют в УЗ-ванне, термостатируют при 20°С, доводят до метки тем же растворителем - получают раствор А. 1 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят до метки тем же растворителем - получают раствор А1.

3 г (точная навеска) аддукта кислого полисахарида и АСД-2Ф в соотношении от 1:3 до 1:5 помещают в коническую колбу вместимостью 500 мл. Добавляют 200 мл этилацетата, 100 мл 50% раствора фосфата калия 3-замещенного.

Экстрагируют на магнитной мешалке в течение 1 часа с постепенным повышением скорости от 600 до 1000 об/мин.

По окончании экстракции выжидают около 10-15 мин для разделения слоев в колбе, после чего сливают верхний (этилацетатный) прозрачный раствор через воронку в грушевидную колбу-приемник вместимостью 500 мл.

В колбу, в которой проводили экстракцию, приливают дважды по 50 мл этилацетата, омывают содержимое колбы, каждый раз сливая промывные воды в ту же колбу-приемник.

Отгоняют этилацетат на ротационном испарителе до объема около 3 мл, при давлении 50 мм рт. ст. и температуре бани 40°С. Остаток переносят в мерную колбу вместимостью 10 мл, омывают стенки колбы-приемника два раза по 3 мл этилацетатом, доводят до метки тем же растворителем.

Полученный раствор переносят в центрифужную пробирку и центрифугируют 5 мин при скорости 12000 об/мин. Супернатант - это испытуемый раствор Б.

0,2 мл раствора Б помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят до метки этилацетатом - получают испытуемый раствор Б1.

Измеряют оптическую плотность раствора А1 стандартного образца Измеряют оптическую плотность раствора Б1 на спектрофотометре при длине волны 325 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм, в качестве раствора сравнения используют этилацетат.

Содержание аминов в образце в процентах рассчитывают по формуле:

А - оптическая плотность раствора Б1 испытуемого образца;

А₀ - оптическая плотность раствора А1 стандартного образца;

а - навеска испытуемого образца, г;

а₀ - навеска стандартного образца, г;

1 - аликвота раствора А1 стандартного образца, мл;

0,2 - аликвота раствора Б1 испытуемого образца, мл;

10, 25 - мерные колбы для приготовления растворов, мл;

Р - содержание основного вещества в стандартном образце, %

Возможность количественного определения суммы основных биологически активных компонентов АСД-2Ф облегчает стандартизацию полученного продукта. В результате проведенных исследований установлено, что содержание основных биологически активных компонентов в полученной твердой фармацевтической композиции соответствует содержанию основных биологически активных компонентов в жидком препарате АСД-2Ф.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют сделать выводы о том, что заявленный способ прост в практической реализации, не требует использования дорогостоящего дополнительного оборудования при производстве и сушке целевого продукта, а полученный продукт стабилен при хранении в течение 3-х лет, не обладает гигроскопичностью и может быть использован для производства твердых дозированных лекарственных форм, например, капсул или таблеток, а также для производства биологически активных добавок.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первый объект представляет собой способ получения фармацевтической композиции, согласно которому антисептик - стимулятор Дорогова фракцию 2 перемешивают с агар-агаром или с предварительно высушенными и измельченными ламинарией или фукусом до получения однородной массы, после чего сушат и измельчают. Второй объект представляет собой твердую фармацевтическую композицию, полученную в соответствии с заявленным способом. Технический результат заключается в стабильности при хранении в течение трех лет и негигроскопичности твердой фармацевтической композиции, которая получена в соответствии с заявленным способом и пригодна для производства твердых дозированных лекарственных форм, содержащих биологически активные компоненты АСД-2Ф. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 10 пр.

1. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что антисептик - стимулятор Дорогова фракцию 2 перемешивают с агар-агаром или с предварительно высушенными и измельченными ламинарией или фукусом до получения однородной массы, после чего сушат и измельчают.

2. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что антисептик - стимулятор Дорогова фракцию 2 перемешивают с агар-агаром или с предварительно высушенными и измельченными ламинарией или фукусом в соотношении по массе 3:1-12:1.

3. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что антисептик - стимулятор Дорогова фракцию 2 перемешивают с агар-агаром или с предварительно высушенными и измельченными ламинарией или фукусом в течение 1,5-2,5 часов, сушат при температуре 15-20°С до содержания влаги 4-10% и измельчают до размера частиц 0,1-0,2 мм.

4. Твердая фармацевтическая композиция, полученная по любому из пп. 1-3.