Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 561 729

(13)

(51)

МПК

C07D307/68(2006-01-01)

C07D405/12(2006-01-01)

C07D407/12(2006-01-01)

A61K31/341(2006-01-01)

A61P17/06(2006-01-01)

A61P17/10(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2012104244/04, 2010-07-01

(24)

Дата начала отсчета патента

2010-07-01

(22)

дата подачи заявки

2010-07-01

(45)

опубликовано

2015-09-10

(72)

авторы

Дейнард Тимоти СкоттВинтерс Джеффри К.Хант Дэвид В.К.

(73)

патентообладатели

Дермира Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

DE 4033563 A1 23.04.1992WO 2008058034 A1 15.05.2008US 4110333351 A 29.08.1978Parker R.Aet al, 5-(Tetradecyloxy)-2-furancarboxylic Acid and Related Hypolipidemic Fatty Acid-Like Alkyloxyarilcarboxylic Acids, J.MedChem.,1977,v20,no.6,p.781-791

АНАЛОГИ TOFA, ПРИМЕНИМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ИЛИ СОСТОЯНИЙ Российский патент 2015 года по МПК C07D307/68 C07D405/12 C07D407/12 A61K31/341 A61P17/06 A61P17/10

Описание патента на изобретение RU2561729C2

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По данной заявке согласно 35 U.S.C. 119(e) испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 61/224042, поданной 8 июля 2009, включенной в данное описание посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к применению аналогов 5-(тетрадецилокси)-2-фуранкарбоновой кислоты (TOFA) для лечения дерматологических расстройств или состояний, характеризующихся гиперактивностью сальных желез, таких как акне и жирная кожа. Данное изобретение также относится к фармацевтическим и дерматологическим композициям, содержащим аналоги TOFA, для применения при лечении дерматологических расстройств или состояний, характеризующихся гиперактивностью сальных желез, таких как акне и жирная кожа.

Предпосылки создания изобретения

Гиперактивные расстройства сальных желез, такие как угри обыкновенные (акне), являются распространенными дерматологическими состояниями, поражающими многих людей. Угри обычно обнаруживаются при наступлении пубертатного периода и наиболее распространены в возрасте от 14 до 19 лет. Уровень распространенности акне значительно снижается в середине третьей декады жизни. Патогенез акне представляет собой включающую множество факторов гиперактивности сальных желез (повышенная выработка кожного сала) с себореей, анормальную пролиферацию/десквамацию кератиноцитов и колонизацию бактерий, промотирующих локальные воспалительные изменения. Как следствие всплеска продуцирования андрогенов в пубертатный период, происходит повышенная выработка кожного сала наряду с анормальной десквамацией эпителиальной выстилки волосяных фолликулов. Смесь кожного сала и омертвевших клеток кожи является основным ингредиентом комедона, обеспечивающим идеальную среду для роста Propionibacterium acnes (P. acnes) - анаэробной грамположительной бактерии, которая является частью нормальной кожной флоры и ключевым «вкладчиком» в воспалительное акне. Впоследствии хемотаксические факторы бактериального происхождения и медиаторы воспаления способствуют развитию локальных воспалительных реакций.

Клиническая картина акне колеблется от открытых комедонов (белые угри) и закрытых комедонов (черных угрей) в случае умеренного акне до папул, пустул, узелков и кистозных или смешанных повреждений в случае тяжелого воспалительного акне. Повреждения акне обычно имеют место на лице, верхней части спины, грудной клетке и плечах. Клинический ход акне ведет к разрастанию и убыванию. На тяжесть состояния влияет множество факторов, включая сезонное и психофизиологическое воздействие, а также травмы, которые пациенты обыкновенно наносят себе, воздействуя на такие повреждения. Хотя, как правило, иногда акне от умеренного до тяжелого воспалительного представляет собой действительно болезненное состояние, которое может вызвать длительные последствия для субъекта, включая, но, не ограничиваясь ими, социально инвалидизирующее нарушение и обезображивающие рубцы на теле.

Доступен широкий ряд терапевтических методов лечения акне, от умеренного до тяжелого. Такие методы могут влиять на специфические аспекты состояния или, в некоторых случаях, влиять на некоторые патогенные факторы. Однако имеются существенные недостатки у терапевтических методов лечения акне, доступных в настоящее время. Дерматологические методы лечения не совсем эффективны против акне, от слабого до умеренного, и многие средства, используемые в таких методах, вызывают раздражение кожи. Методы с использованием дерматологических ретиноидов и пероксида бензоила эффективны против акне, от слабого до умеренного, за счет удаления комедонов, уничтожения бактерий и/или уменьшения воспаления. Методы с использованием антибиотиков, назначаемых или дерматологически или перорально, можно использовать для лечения акне, от слабого до умеренного, через бактериостатическую и противовоспалительную активность антибиотиков. Пероральные антибиотики обычно не вызывают удовлетворительного очищения от повреждений. Как правило, пероральные антибиотики, используемые при лечении акне, являются слабодействующими, и для оптимальных результатов требуется период лечения 3-6 месяцев. Длительное применение антибиотиков также связано со спектром бактериальной устойчивости к антибиотикам. Методы на основе действия света, такого как синий свет 420 нм или тепловой лазер 1450 нм, могут быть использованы для лечения акне, от слабого до умеренного, на основании их соответствующего антибактериального фотодинамического или теплового действия на сальные железы.

В связи с имеющимися указаниями схемой лечения, выбираемой для индивидуумов с акне, от умеренного до тяжелого, являются пероральные антибиотики в комбинации с дерматологическим средством, таким как ретиноид. Для пациентов с не поддающимся лечению узелковым акне первая очередь лечения может состоять из перорального ретиноида, такого как аккутан® (13-цис-ретиноевая кислота). Аккутан® оказывает сильное ингибирующее действие на сальные железы, и поэтому может быть использован при удалении комедонов, уменьшая воспаление и ингибируя пролиферацию, дифференцировку и липогенез в сальных железах. Кроме того, аккутан® также используют для лечения умеренного или тяжелого акне у пациентов с опасностью физического или физиологического образования рубцов. Аккутан® имеет длительную историю доказанной эффективности при лечении акне. Большинство индивидуумов, которых лечили аккутаном®, испытывают ремиссию в течение 3-6 месяцев ежедневного дозирования. В некоторых случаях лечение дает длительное благоприятное действие и является потенциально лечебным. С другой стороны, аккутан® является известным тератогеном и, как известно, оказывает значительное системное побочное действие, включая повышенную опасность депрессии, повышенный уровень липидов в крови и вредные кожно-слизистые изменения. Сильное ингибирующее действие аккутана® на активность сальных желез четко отличает его от действия дерматологических ретиноидов и дерматологических/пероральных антибиотиков. Однако местное лечение акне пока предпочтительно, так как такой подход минимизирует опасность вредного системного действия, связанного с аккутаном®. Лекарственные средства, подобные аккутану®, которые эффективны перорально, могут иметь существенно меньшую активность, когда применяются местно, возможно, из-за их ограниченного проникания в кожу и/или сальные железы.

Также как и способ лечения акне описано уменьшение выработки кожного сала. См., например, Zouboulis C.C. et al., «Zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor, directly reduces sebum production», Dermatology (2005), Vol.210, pp. 36-38; и Zouboulis C.C. et al., «A new concept for acne therapy: a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor», Arch. Dermatol. (2003), Vol.139, pp. 668-670. Зилейтон, перорально активный ингибитор 5-липоксигеназы, фермент, который катализирует образование лейкотриена В4 (LTB4) из арахидоновой кислоты, проверяли на пациентах с акне, от умеренного до тяжелого. LTB4 промотирует выработку липидов кожного сала. Результаты такого исследования показывают 65% уменьшение липидов кожного сала и 71% уменьшение воспалительных повреждений за 12 недель. Данная работа показывает, что существенное улучшение при акне можно вызвать не-ретиноидом, который действует путем ингибирования выработки кожного сала.

Поэтому существует необходимость в быстро действующей эффективной и безопасной дерматологическом или пероральном методе лечения акне и других дерматологических расстройств, которые характеризуются гиперактивностью сальных желез.

Сущность изобретения

В данном описании описываются аналоги 5-(тетрадецилокси)-2-фуранкарбоновой кислоты (TOFA) и способы применения аналогов для лечения дерматологических расстройств или состояний, характеризующихся гиперактивностью сальных желез, таких как обыкновенные угри, шаровидные угри, хлоракне, розовые угри, розовые угри типа ринофимы, себорея, себорейная экзема, гиперплазия сальных желез, дисфункция мейбомиевых желез розовых угрей на лице, митогенная алопеция и жирная кожа.

Соответственно, в одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R¹ представляет собой -O-R², -O-R³-OR², -O-R³-OC(O)-N(R⁵)R⁶, -O-R³-N(R⁵)R⁶, -O-R³-N(R⁴)C(O)OR⁵, -O-R³-C(O)OR⁵, -O-R³-C(O)N(R⁵)R⁶ или -N(R⁵)S(O)₂-R⁴;

каждый R² независимо представляет собой алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

каждый R³ независимо представляет собой необязательно замещенную алкиленовую цепь; и

R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

каждый R⁵ независимо представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и

каждый R⁶ представляет собой алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный аралкил или -R³-С(О)OR⁴;

или любые R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил или необязательно замещенный N-гетероарил;

в виде отдельных стереоизомеров или в виде их смеси;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), описанной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения человека с дерматологическим расстройством или состоянием, характеризующимся гиперактивностью сальных желез, где способ включает введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), описанной выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к способу лечения человека с дерматологическим расстройством или состоянием, характеризующимся гиперактивностью сальных желез, где способ включает введение человеку, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), описанной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Другой аспект данного изобретения относится к способу ингибирования активности сальных желез у человека, где способ включает введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), описанной выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой аспект данного изобретения относится к способу ингибирования активности сальных желез у человека, где способ включает введение человеку, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), описанной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Другой аспект данного изобретения относится к способу лечения человека с расстройством или состоянием, характеризующимся воспалением, где способ включает введение человеку, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), описанной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Другой аспект данного изобретения относится к способу уменьшения пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов у человека с расстройством или состоянием, характеризующимся воспалением, где способ включает введение человеку, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), описанной выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Из различных аспектов изобретения, указанных выше, понятно, что соединения формулы (I) не включают соединения, специфически раскрытые или заявленные в перечисленных ниже патентах США, включенных в данное описание посредством ссылок: патент США 4110351; патент США 4146623; патент США 4602099; патент США 4980371. В отдельном варианте осуществления соединения формулы (I) исключают 5-додецилокси-2-фуранкарбоновую кислоту, метиловый эфир 5-тетрадецилокси-2-фуранкарбоновой кислоты, пиперидинэтиловый эфир 5-тетрадецилокси-2-фуранкарбоновой кислоты и 3-пирролидиниловый эфир 5-тетрадецилокси-2-фуранкарбоновой кислоты.

Указанные выше аспекты изобретения и их варианты осуществления более подробно описаны ниже.

Краткое описание фигур

Фиг.1 отображает результаты анализа in vivo для оценки действия местного нанесения TOFA параллельно с тремя соединениями настоящего изобретения на сальные железы уха хомяка. Приводятся средние числа сальных желез со среднеквадратичными отклонениями (5 животных на группу) для обработанных и необработанных ушей. *Р<0,05 по критерию Стьюдента.

Фиг.2 показывает результат другого анализа in vivo для оценки размера сальных желез хомяка после 21 дня применения соединения А, а также через одну и две недели после прекращения обработки. Приводятся средние числа сальных желез со среднеквадратичными отклонениями (7-8 животных на группу в каждый момент времени) для обработанных и необработанных ушей. *Р<0,05, **Р<0,005, при сравнении с животными, обработанными растворителем.

Фиг.3 показывает гистологические проявления срезов ушей, полученных в исследовании, в котором животных обрабатывают 21 день подряд контрольной средой (40% DMA/30% ацетона/30% этанола), TOFA и соединением А, соответственно.

Подробное описание изобретения

Определения

Некоторые химические группы могут предваряться сокращенными обозначениями, указывающими общее число атомов углерода, которые находятся в указанной химической группе. Например, (С₇-С₁₂)алкил описывает алкильную группу, имеющую в целом 7-12 атомов углерода, (С₄-С₁₂)циклоалкилалкил описывает циклоалкилалкильную группу, определенную ниже, имеющую в целом 4-12 атомов углерода. Общее число атомов углерода в сокращенном обозначении не включает атомы углерода, которые могут находиться в заместителях описываемой группы.

Кроме указанного выше, как использовано в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, приведенные ниже термины, если не указано иное, имеют следующие значения:

«Амино» относится к радикалу -NH₂.

«Циано» относится к радикалу -CN.

«Гидрокси» относится к радикалу -ОН.

«Имино» относится к заместителю =NH.

«Нитро» относится к радикалу -NO₂.

«Оксо» относится к заместителю =О.

«Тиоксо» относится к заместителю =S.

«Трифторметил» относится к радикалу -CF₃.

Термин «алкил» относится к линейному или разветвленному углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенность, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно, один-восемь атомов углерода или один-шесть атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью, как, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, алкильная группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкильной, алкенильной, галогеном, галогеналкенильной, циано, нитро, арильной, циклоалкильной, гетероциклильной, гетероарильной, оксо, триметилсиланильной, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1-2), -S(O)_pR¹⁶ (где p равен 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

Термин «алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводородному радикалу, соединяющему остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенность и имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, как, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через простую связь и к радикальной группе через простую связь. Места присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и радикальной группе могут проходить через один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если в описании конкретно не указано иное, алкиленовая цепь может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкильной, алкенильной, галогеном, галогеналкенильной, циано, нитро, арильной, циклоалкильной, гетероциклильной, гетероарильной, оксо, триметилсиланильной, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1-2), -S(O)_pR¹⁶ (где p равен 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

Термин «арил» относится к углеводородному циклическому радикалу, включающему водород, 6-18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей данного изобретения арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, арильные радикалы, образованные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плейадена, пирена и трифенилена. Если в описании конкретно не указано иное, термин «арил» или префикс «ар» (как, например, в «аралкиле») включает любые арильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1-2), -R¹⁵-N=С(OR¹⁴)R¹⁴, -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1-2), -R¹⁵-S(O)_pR¹⁶ (где p равен 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или линейный или разветвленный алкилен или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

Термин «аралкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_c, где R_b представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, и R_c представляет собой один или более арильных радикалов, как определено выше, например, бензил, дифенилметил и т.п. Часть алкиленовой цепи аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкильного радикала может быть необязательно замещенной, как описано выше для арильной группы.

Термин «циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющему от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно, имеющему от трех до десяти атомов углерода, и который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остальной части молекулы простой связью. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, термин «циклоалкил» включает циклоалкильные радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, оксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1-2), -R¹⁵-N=С(OR¹⁴)R¹⁴, -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1-2), -R¹⁵-S(O)_pR¹⁶ (где p равен 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или линейный или разветвленный алкилен или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

«Галоген» относится к брому, хлору, фтору или йоду.

Термин «галогеналкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими галогенорадикалами, как определено выше, например, трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу, 3-бром-2-фторпропилу, 1-бромметил-2-бромэтилу и т.п. Алкильная часть галогеналкильного радикала может быть необязательно замещенной, как указано выше для алкильной группы.

Термин «гетероциклил» относится к стабильному 3-18-членному неароматическому циклическому радикалу, который состоит из двух-двенадцати атомов углерода и из одного-шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Если в описании конкретно не указано иное, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксо-1,3-диоксо-4-ил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании конкретно не указано иное, термин «гетероциклил» может включать гетероциклильные радикалы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1-2), -R¹⁵-N=С(OR¹⁴)R¹⁴, -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1-2), -R¹⁵-S(O)_pR¹⁶ (где p равен 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или линейный или разветвленный алкилен или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

Термин «N-гетероциклил» относится к гетероциклильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и где место присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы находится у атома азота в гетероциклильном радикале. N-Гетероциклильный радикал может быть необязательно замещенным, как описано выше для гетероциклильных радикалов.

Термин «гетероциклоалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_h, где R_b представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, и R_h представляет собой гетероциклильный радикал, как определено выше, и если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, гетероциклил может быть присоединен к алкиленовой цепи по атому азота. Алкиленовая цепь гетероциклоалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как указано выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклоалкильного радикала может быть необязательно замещенной, как указано выше для гетероциклильной группы.

Термин «гетероарил» относится к 5-14-членному циклическому радикалу, включающему атомы водорода, один-тринадцать атомов углерода, один-шесть гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей данного изобретения гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. Примеры включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, термин «гетероарил» включает гетероарильные радикалы, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равен 1-2), -R¹⁵-N=С(OR¹⁴)R¹⁴, -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равен 1-2), -R¹⁵-S(O)_pR¹⁶ (где p равен 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равен 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или линейный или разветвленный алкилен или алкениленовую цепь; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.

Термин «N-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и где место присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы находится у атома азота в гетероарильном радикале. N-Гетероарильный радикал может быть необязательно замещенным, как описано выше для гетероарильных радикалов.

Термин «гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -R_bR_i, где R_b представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, и R_i представляет собой гетероарильный радикал, как определено выше. Гетероарильная часть гетероарильного радикала может быть необязательно замещенной, как описано выше для гетероарильной группы. Часть алкиленовой цепи гетероарильного радикала может быть необязательно замещенной, как описано выше для алкиленовой цепи.

«Дерматологические расстройства или состояния» включают расстройства с участием активности гиперактивных сальных желез, включающие, например, обыкновенные угри, шаровидные угри, хлоракне, розовые угри, розовые угри типа ринофимы, себорею, себорейную экзему, гиперплазию сальных желез, дисфункцию мейбомиевых желез розовых угрей на лице, митогенную алопецию и жирную кожу.

«Дерматологически приемлемый эксципиент» включает, но без ограничения, любой адъювант, носитель, среду, эксципиент, глидант, подслащивающий агент, разбавитель, консервант, краситель, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающее вещество, диспергатор, суспендирующее вещество, стабилизатор, вещество, придающее изотоничность, растворитель или эмульгатор, включающие средства, одобренные Управлением по пищевым продуктами и лекарственным средствам Соединенных Штатов Америки, как приемлемые для дерматологического применения людьми и домашними животными, или которые известны или подходят для применения в дерматологических композициях.

Как известно, кожа (в особенности, роговой слой) обеспечивает физический барьер для вредного воздействия со стороны окружающей среды. При осуществлении этого, кожа также препятствует абсорбции или трансдермальной доставке лекарственных средств местного применения. Таким образом, подходящий дерматологически приемлемый эксципиент может включать один или несколько усилителей проникновения (или усилителей проникания), которые представляют собой вещества, промотирующие диффузию лекарственных средств (например, аналогов TOFA, описанных в данном описании) сквозь кожный барьер. Они обычно действуют, уменьшая импеданс или сопротивление кожи, обеспечивая возможность улучшенного проникновения лекарственных средств. В частности, вещества, которые могут влиять на нормальную структуру рогового слоя, способны разрушать межклеточную организацию липидов, уменьшая, таким образом, его эффективность в качестве барьера. Такие вещества могут включать любой липидный материал, который может раздвигать липиды рогового слоя, оказывая прямое действие, или любой материал, который может воздействовать на белки и вызывать косвенное нарушение липидной структуры. Кроме того, растворители, такие как этанол, могут удалять липиды из рогового слоя, разрушая, таким образом, его липидную организацию и нарушая его барьерную функцию.

Примеры усилителей проникновения или разрушителей барьерной функции включают, но не ограничиваются ими, усилители на основе спиртов, таких как алканолы с одним-шестнадцатью атомами углерода, бензиловый спирт, бутиленгликоль, диэтиленгликоль, гликофурол, глицериды, глицерин, фенетиловый спирт, полипропиленгликоль, поливиниловый спирт и фенол; усилители на основе амидов, такие как N-бутил-N-додецилацетамид, кротамитон, N,N-диметилформамид N,N-диметилацетамид, N-метилформамид и мочевина; аминокислоты, такие как L-α-аминокислоты и водорастворимые белки; азон и азоноподобные соединения, такие как азациклоалканы; эфирные масла, такие как миндальное масло, амилбутират, абрикосовое (из косточек) масло, масло авокадо, камфора, касторовое масло, 1-карвон, кокосовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, эвгенол, ментол, анисовое масло, гвоздичное масло, апельсиновое масло, арахисовое масло, масло мяты перечной, розовое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, жир печени акулы (сквален), соевое масло, подсолнечное масло и ореховое масло; витамины и травянистые растения, такие как алоэ, аллантоин, экстракт черного ореха, экстракт ромашки, пантенол, папаин, токоферол и пальмитат витамина А; воски, такие как канделильский воск, карнаубский воск, церезиновый воск, пчелиный воск, воск ланолина, масло жожоба, вазелин; смеси, такие как первичные эфиры фракционированных жирных кислот растительных масел с глицерином или пропиленгликолем и переэтерифицированные масла триглицеридов со средней цепью; жирные кислоты и эфиры жирных кислот, такие как амилкапронат, бутилацетат, каприловая кислота, цетиловый эфир, диэтилсебацинат, диоктилмалат, этилкаприлат элаидиновой кислоты, этилгликольпальмитостеарат, глицерилбегенат, глюкозаглутамат, изобутилацетат, лаурет-4, лауриновая кислота, яблочная кислота, метилкапрат, минеральное масло, миристиновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, жирные эфиры ПЭГ, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, полипропиленгликоли, пропиленгликоли, дистеарат сахарозы, салициловая кислота, цитрат натрия, стеариновая кислота, мыла и триглицериды капроновой, каприловой и лауриновой кислот; макроциклические соединения, такие как бутилированный гидроксианизол, циклопентадеканолид, циклодекстрины; фосфолипидные и фосфатные усилители, такие как диалкилфосфаты, дитетрадецилфосфат, лецитин, производные 2-пирролидона, такие как алкилпирролидон-5-карбоксилатные эфиры, эфиры пироглутаминовой кислоты, N-метилпирролидон, биоразлагаемые мягкие усилители проникновения, такие как производные диоксана и производные диоксолана; сульфоксидные усилители, такие как диметилсульфоксид и децилметилсульфоксид; кислотные усилители, такие как альгиновая кислота, сорбиновая кислота и янтарная кислота; циклические амины; имидазолиноны; имидазолы; кетоны, такие как ацетон, диметикон, метилэтилкетон и пентандион; производные ланолина, такие как ланолиновый спирт, ПЭГ-16-ланолин и ацетилированный ланолин; оксазолины; оксазолиндиноны; эфиры пролина; пирролы, уретаны и поверхностно-активные вещества, такие как ноноксинолы, полисорбаты, полиэтиленоксидированные спирты, полиэтиленоксидированные эфиры жирных кислот, лаурилсульфат натрия и моностеарат сорбитана.

«Дерматологически эффективное количество» означает такое количество активного ингредиента, которое, при дерматологическом введении человеку (т.е. системно или местно, включая, например, наружное, интрадермальное, внутривенное, пероральное введение или с использованием имплантата, что допускает введение в сальные железы), является достаточным для осуществления нужного лечения человека, как определено ниже, от представляющего интерес расстройства или состояния,. Количество активного ингредиента, которое составляет «дерматологически эффективное количество», будет изменяться в зависимости от активного ингредиента, расстройства или состояния и его тяжести и возраста человека, которого подвергают лечению, но может быть обычным образом определено специалистом в данной области техники с учетом собственного суждения и данного раскрытия.

«Стабильное соединение» и «стабильная структура» указывают, что соединение является достаточно стабильным, чтобы перенести выделение из реакционной смеси до применимой степени чистоты и составление в эффективное лекарственное средство.

Термин «млекопитающее» включает людей, а также как домашних животных, таких как лабораторные животные и комнатные животные (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), так и недомашних животных, таких как дикие животные и т.п.

Определения «необязательный» или «необязательно» означают, что по существу описываемые событие или обстоятельства могут или не могут происходить, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит. Например, «необязательно замещенный арил» означает, что арильный радикал может быть замещенным или незамещенным, и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие заместителей. Когда функциональная группа описывается как «необязательно замещенная» и, в свою очередь, заместители функциональной группы также являются «необязательно замещенными» и так далее, для целей данного изобретения такие повторения ограничиваются числом до пяти, предпочтительно, такие повторения ограничиваются двумя повторениями.

«Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент» включает, но без ограничения, любой адъювант, носитель, эксципиент, глидант, подслащивающее вещество, разбавитель, консервант, краситель, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающее вещество, диспергатор, суспендирующее вещество, стабилизатор, вещество, придающее изотоничность, растворитель или эмульгатор, которые одобрены Управлением по пищевым продуктами и лекарственным средствам Соединенных Штатов Америки, как приемлемые для применения людьми и домашними животными.

«Фармацевтически приемлемая соль» включает как кислотно-аддитивные соли, так и аддитивные соли оснований.

Термин «фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые биологически или с иной точки зрения нежелательны, и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, но без ограничения, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как, но без ограничения, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфор-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и т.п.

Термин «фармацевтически приемлемая аддитивная соль основания» относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые биологически или с иной точки зрения нежелательны. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе, замещенных аминов, встречающихся в природе, циклических аминов и катионообменных смол, таких как аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, деанол (deanol), 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, бенетамин, бензатин, этилендиамин, глюкозамин, метилглутамин, теобромин, триэтаноламин, трометамин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции соединения настоящего изобретения и среды, обычно принятой в данной области для доставки биологически активного соединения в организм млекопитающих, например, людей. Такая среда включает все, предназначенные для этого фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты.

«Терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения настоящего изобретения, которое, когда введено млекопитающему, предпочтительно, человеку, является достаточным для осуществления лечения млекопитающего от представляющего интерес заболевания или состояния, предпочтительно, человека, имеющего заболевание или состояние. Количество соединения настоящего изобретения, которое составляет «терапевтически эффективное количество», будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания или состояния и его тяжести, способа введения и возраста млекопитающего, которого подвергают лечению, но может быть обычным образом определено специалистом в данной области техники с учетом собственного суждения и данного раскрытия. Предпочтительно, для целей данного изобретения, «терапевтически эффективное количество» представляет такое количество соединения настоящего изобретения, которое является достаточным для ингибирования активности сальных желез.

Термин «лечение», используемый в данном описании, перекрывает лечение представляющего интерес заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно, человека, и включает

(i) предупреждение появления у млекопитающего заболевания или состояния;

(ii) ингибирование заболевания или состояния у млекопитающего, т.е. прекращение его развития;

(iii) ослабление заболевания или состояния у млекопитающего, т.е. вызывание регрессии заболевания или состояния; или

(iv) ослабление симптомов заболевания или состояния у млекопитающего, т.е. ослабление симптомов без обращения к основному заболеванию или состоянию.

Используемые в данном описании термины «заболевание» и «состояние» могут использоваться как взаимозаменяемые или могут различаться в том, что определенное заболевание или состояние может не иметь известного этиологического фактора (следовательно, этиология пока не разработана), и поэтому пока не распознается как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, при этом клиницисты идентифицируют более или менее специфический набор симптомов.

Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметричных центров и, таким образом, могут иметь энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически активные формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изоформы могут быть получены с использованием хиральных синтономов или хиральных реагентов или разделить с использованием обычных методов, например, хроматографии и фракционной кристаллизации. Обычные способы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или расщепление рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Когда соединения, описанные в данном описании, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что соединения включают как Е, так и Z геометрические изомеры. Подобным образом, также предполагается, что включены все таутомерные формы.

Термин «стереоизомер» относится к соединению, состоящему из одних и тех же атомов, связанных одними и теми же связями, но имеющими различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает «энантиомеры», что относится к двум стереоизомерам, молекулы которых являются несовместимыми зеркальными изображениями друг друга.

Протокол химических наименований и изображения структур, используемые в данном описании, представляют собой модифицированную форму номенклатурной системы ИЮПАК, с использованием программы наименований программного обеспечения ChemDraw, версия 10 (CambridgeSoft). В случае сложных химических названий, используемых в данном описании, группу-заместитель называют перед группой, к которой она присоединяется. Например, 2-циклопропилэтил включает этильную основную цепь с заместителем циклопропилом. На изображениях химических структур все связи идентифицированы, за исключением некоторых атомов углерода, которые, как принято, соединены с достаточным числом атомов водорода для насыщения валентности.

Скобки в группах-заместителях используются в данном описании для сохранения пространственного расположения. Соответственно, использование скобок в группе-заместителе указывает, что группа, заключенная в скобки, присоединена непосредственно к атому, предшествующему скобкам. Например, одним из вариантов для R¹ является группа -O-R³-OC(O)-N(R⁵)R⁶. Формула такой группы может быть изображена следующим образом:

Таким образом, например, соединение формулы (I), где R¹ представляет 3-морфолинопропокси, т.е. соединение формулы:

называется в данном случае 3-морфолинопропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат.

Варианты осуществления изобретения

Из различных аспектов изобретения, указанных выше в разделе «Сущность изобретения», некоторые варианты осуществления являются предпочтительными.

Из соединений формулы (I), приведенной выше в разделе «Сущность изобретения», одним вариантом осуществления является соединение формулы (I), где

R¹ представляет собой -O-R²; и

R² независимо представляет собой алкил или гетероциклилалкил.

Из данного варианта осуществления одним вариантом осуществления является соединение формулы (I), выбранное из

изопропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

4-метилпентил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата и

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксо-4-ил)метил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата.

Из соединений формулы (I), приведенной выше в разделе «Сущность изобретения», другим вариантом осуществления является соединение формулы (I), где

R¹ представляет собой -O-R²; и

R² представляет галогеналкил или замещенный арил.

2,2,2-трифторэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2,2,2-трихлорэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2-бромэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата и

2-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)бензойной кислоты.

R¹ представляет собой -O-R³-OR²;

R² представляет необязательно замещенный гетероциклилалкил; и

R³ представляет необязательно замещенную алкиленовую цепь.

Из данного варианта осуществления одним вариантом осуществления является соединение формулы (I), представляющее собой 3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат.

R¹ представляет -O-R³-OC(O)-N(R⁵)R⁶;

каждый R² независимо представляет алкил, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероциклилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил;

R³ представляет необязательно замещенную алкиленовую цепь; и

R⁵ представляет водород, алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил; и

R⁶ представляет алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный аралкил или -R³-С(О)OR³; и

или любые R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил или необязательно замещенный N-гетероарил.

1-(бензил(метил)карбамоилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

1-((2-этокси-2-оксоэтил)(метил)карбамоилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

4-(2S)-2-бензил-1-(1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата;

1-(4-фенилпиперазинкарбонилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксилата;

1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата;

1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата;

1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)морфолин-4-карбоксилата;

1-трет-бутил-4-(1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата и

1-(дициклогексилкарбамоилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата.

R¹ представляет -O-R³-N(R⁵)R⁶;

R³ представляет необязательно замещенную алкиленовую цепь; и

R⁶ представляет алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный аралкил или -R³-С(О)OR⁴; и

2-(диметиламино)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2-морфолиноэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата или

3-морфолинопропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата.

R¹ представляет -O-R³-N(R⁴)С(О)OR⁵;

R³ представляет необязательно замещенную алкиленовую цепь; и

R⁴ представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; и

R⁵ представляет водород, алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил.

R¹ представляет -O-R³-С(О)OR⁵;

R³ представляет необязательно замещенную алкиленовую цепь; и

R¹ представляет -O-R³-С(О)N(R⁵)R⁶;

R³ представляет необязательно замещенную алкиленовую цепь; и

R⁶ представляет алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный аралкил или -R³-С(О)OR⁴;

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил или необязательно замещенный N-гетероарил.

2-(бензил(метил)амино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

трет-бутил-4-(2-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)ацетил)пиперазин-1-карбоксилата;

2-(дициклогексиламино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2-оксо-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2-((2-этокси-2-оксоэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2-морфолино-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;

2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата и

(S)-бензил-1-(2-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)ацетил)пирролидин-2-карбоксилата.

R¹ представляет -N(R⁵)S(О)₂-R⁴;

R⁵ независимо представляет водород, алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил.

Из данного варианта осуществления одним вариантом осуществления является соединение формулы (I), которое представляет собой 5-(тетрадецилокси)-N-тозилфуран-2-карбоксамид.

Из фармацевтических композиций, представленных выше в разделе «Сущность изобретения», одним вариантом осуществления является фармацевтическая композиция, которая представляет собой дерматологическую композицию, содержащую дерматологически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дерматологически приемлемый эксципиент.

Другим вариантом осуществления является фармацевтическая композиция, которая представляет собой гелевый препарат, спиртовой гелевый препарат, водноспиртовой гелевый препарат или препарат крем.

Другим вариантом осуществления является фармацевтическая композиция, которая представляет собой пероральную композицию, содержащую дерматологически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и дерматологически приемлемый эксципиент.

Что касается способа лечения человека, имеющего дерматологическое расстройство или состояние, характеризующееся гиперактивностью сальных желез, представленного выше в разделе «Сущность изобретения», то в одном варианте осуществления такого способа дерматологическое расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из обыкновенных угрей, шаровидных угрей, хлоракне, розовых угрей, розовых угрей типа ринофимы, себореи, себорейной экземы, гиперплазии сальных желез, дисфункции мейбомиевых желез розовых угрей на лице, митогенной алопеции и жирной кожи.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где дерматологическое расстройство представляет собой акне.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где дерматологическое расстройство представляет собой жирную кожу.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вводят местно.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где фармацевтическая композиция представляет собой дерматологическую композицию, и фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой дерматологически приемлемый эксципиент.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где фармацевтическая композиция представляет собой системную композицию.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где фармацевтическая композиция представляет собой пероральную композицию.

Что касается представленного выше в разделе «Сущность изобретения» способа ингибирования активности сальных желез у человека, где указанный способ включает введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, то одним вариантом осуществления указанного способа является способ, где терапевтически эффективное количество вводят местно.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где терапевтически эффективное количество вводят системно.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где терапевтически эффективное количество вводят перорально.

Что касается представленного выше в разделе «Сущность изобретения» способа ингибирования активности сальных желез у человека, где указанный способ включает введение человеку, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент, то одним вариантом осуществления указанного способа является способ, где фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), приведенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли, вводят местно.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где фармацевтическую композицию вводят системно.

Другим вариантом осуществления указанного способа является способ, где фармацевтическую композицию вводят перорально.

Что касается представленного выше в разделе «Сущность изобретения» способа лечения человека, имеющего расстройство или состояние, характеризующееся воспалением, то одним вариантом осуществления указанного способа является способ, где расстройство или состояние представляет собой воспалительное акне.

Что касается представленного выше в разделе «Сущность изобретения» способа уменьшения пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов у человека, имеющего расстройство или состояние, характеризующееся воспалением, то одним вариантом осуществления указанного способа является способ, где расстройство или состояние представляет собой воспалительное акне.

Применимость изобретения

Повышенная выработка кожного сала из-за гиперактивности сальных желез является одним из ряда факторов, которые, как полагают, как правило, вносят вклад в патогенез акне. При образовании кожного сала происходит постадийная дифференцировка себоцитов - клеток определенного типа, возникающих из базальных клеток-предшественников, ведущая к липидобразующим клеткам, которые развиваются до выделения из желез. Такие увеличенные клетки, в конечном счете, разрываются (голокринная секреция), высвобождая свое, богатое липидами содержимое (кожное сало). В целом, кожное сало состоит из сквалена (12%), холестерина (2%), воскообразных эфиров (26%) и диглицеридов/триглицеридов/свободных жирных кислот (57%) (см. Zouboulis et al., «An oral 5-lipoxygenase inhibitor, directly reduces sebum production», Dermatology (2005), 210: 36-38). Уровни свободных жирных кислот могут быть повышены за счет бактериального разрушения ди- и триглицеридов, присутствующих в кожном сале (см. Thiboutot D., «Regulation of human sebsceous glands», J. Invest. Dermatol. (2004), 123: 1-12).

Свободные жирные кислоты также могут промотировать воспалительные аспекты акне путем активации локальных иммунных клеток и выделения ими различных провоспалительных факторов.

Синтез жирных кислот начинается с карбоксилирования ацетил-СоА до малонил-СоА. Эта необратимая реакция является обязательной стадией в синтезе жирных кислот. Синтез малонил-СоА катализируется ацетил-СоА-карбоксилазой (АСС) (см. Brownsey R.W. et al., «Regulation of acetyl-CoA carboxylase», Biochem. Soc. Trans. (2006), 34: 223-227). АСС существует в виде двух тканеспецифических изоформ - одноцепочечного белка в 265 кДа (АСС1) и белка в 280 кДа (АСС2) (см. Waldrop G.L. et al., «Targeting acetyl-CoA carboxylase for anti-obesity therap.», Curr. Med. Chem.-Immun., Endoc. & Metab. Agents (2002), 3: 229-234).

В клетках млекопитающих АСС1 присутствует в цитозоле, в то время как АСС2 локализуется в митохондриях. Как правило, АСС1 ответственен за синтез длинноцепочечных жирных кислот, в то время как митохондриальный АСС2 действует как ингибитор окисления жирных кислот. Экспрессия изоформ АСС является тканеспецифической и реагирует на гормоны и состояние питания. АСС1 экспрессируется на высоких уровнях в липогенных тканях, а именно, в жировой ткани, печени и выделяющей молоко молочной железе. АСС2 является минорным компонентом АСС печени и представляет собой преобладающую изоформу, экспрессированную, даже при относительно низких уровнях, в сердце и скелетной мышце. Показано, что активная АСС присутствует в сальных железах человека, хотя картина экспрессии изоформ АСС пока не описана (см. Smythe C.D. et al., «The activity of HMG-CoA reductase and acetyl-CoA carboxylase in human apocrine sweat glands, sebaceous glands, and hair follicles is regulated by phosphorylation and by exogenous cholesterol», J. Invest. Dermatol. (1998), 111: 139-148). Показано, что АСС и другие ферменты, регулирующие синтез жирных кислот и холестерина, положительно регулируются андрогеном - ключевым фактором, вносящим вклад в повышенную выработку кожного сала в пубертатный период, а также экспрессию акне (см. Rosignoli C. et al., «Involvement of the SREPB pathway in the mode of action of androgens in sebaceous glands in vivo», Exp. Dermatol. (2003), 12: 480-489).

АСС также катализирует первую обязательную и регулируемую стадию в синтезе жирных кислот в бактериях. Так как биогенез мембранных липидов необходим для роста бактерий, ингибирование активности АСС может потенциально снизить рост бактерий, обычно присутствующих в комедоне.

Обнаружено, что ацил-СоА-тиоэфиры длинноцепочечных (16-20 атомов углерода) жирных кислот являются сильными физиологическими ингибиторами конечных продуктов АСС млекопитающих.

TOFA (5-(тетрадецилокси)-1-фуранкарбоновая кислота) является известным гиполипидемическим соединением, имеющим следующую структуру:

TOFA и ее фармацевтически приемлемые соли описаны и заявлены в патенте США 4110351 (включенном в данное описание посредством ссылки). Показано, что TOFA снижает уровни триглицеридов в плазме как у крыс, так и у обезьян (см., например, Parker R.A. et al., J. Med. Chem. (1977), Vol.20, pp. 781-791), и ингибирует синтез жирных кислот в печени (см., например, Ribereau-Gayon G,m FEBS Lett. (1976), Vol.62, No. 309-312; Panek E. et al. Lipids (1977), Vol.12, pp. 814-818; Kariya T. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1978), Vol.80, pp. 1022-1024; и Harris R.A. et al., Hormones and Energy Metabolism (Klachko D.M. et al., eds.), Vol.III, pp. 17-42).

TOFA, когда превращается внутриклеточно в свой ацил-СоА-тиоэфир, ингибирует активность АСС по механизму, схожему с длинноцепочечными жирными ацил-СоА - физиологическими ингибиторами конечных продуктов АСС (см. McCune S.A. et al., J. Biol. Chem. (1979), Vol.254, No.20, pp. 10095-10111). В качестве миметика жирных кислот TOFA может проявлять множество воздействий при расстройствах сальных желез путем снижения выработки кожного сала и возможного воздействия на рост патогенных бактерий в месте обработки.

Способы использования TOFA для ингибирования гиперактивности сальных желез и при лечении акне и воспаления известны. См., например, опубликованную заявку на патент РСТ WO 2008/058034.

Аналоги TOFA, такие как соединения настоящего изобретения, раскрываются в данном описании в качестве эффективных ингибиторов активности сальных желез и поэтому могут быть использованы при лечении млекопитающего, предпочтительно, человека, имеющего дерматологическое расстройство или состояние, характеризующееся гиперактивностью сальных желез, такое как акне. Аналоги TOFA, раскрытые в данном описании, также могут быть использованы при лечении млекопитающего, имеющего расстройство или состояние, характеризующееся воспалением, за счет уменьшения пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов.

Получение соединений настоящего изобретения

Приведенные далее реакционные схемы представляют способы получения соединений настоящего изобретения, т.е. соединений формулы (I):

где R¹ является таким, как определено выше в разделе «Сущность изобретения», в виде стереоизомеров или их смесей или их фармацевтически приемлемых солей.

Имеется в виду, что в последующем описании комбинации заместителей и/или переменных в отображенных формулах допускаются, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Для специалистов в данной области техники также будет очевидно, что в способах, описанных ниже, может потребоваться защита функциональных групп промежуточных соединений подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают гидрокси, амино, меркапто и карбоксильную группы. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т.п. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для меркапто включают -C(O)-R” (где R” представляет алкил, арил или аралкил), п-метоксибензил, тритил и т.п. Подходящие защитные группы для карбоксильной группы включают группы, образующие алкиловые, ариловые или аралкиловые эфиры.

Защитные группы могут быть присоединены или удалены согласно стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники и описанным в данном описании.

Использование защитных групп подробно описано в Greene T.W. and P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006). 4^th Ed., Wiley. Защитная группа также может представлять собой полимерную смолу, такую как смола Wang или 2-хлортритилхлоридная смола.

Следует понимать, что специалист в данной области техники сможет получить соединения настоящего изобретения способами, схожими со способами, описанными ниже на реакционных схемах, и способами, известными специалистам в данной области техники. Также следует понимать, что специалист в данной области техники сможет получить способами, описанными ниже, другие соединения настоящего изобретения, конкретно не описанными ниже, с использованием соответствующих исходных компонентов и модификацией по необходимости параметров синтеза. Как правило, исходные компоненты могут быть получены из таких источников, как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI и Fluorochem USA, и т.д., или синтезированы согласно источникам, известным специалистам в данной области техники (см., например, Smith M.B. and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures, 5^th edition (Wiley, December 2000)), или получены, как описано в данном описании. TOFA является коммерчески доступной, например, от Cedarlane laboratories, Inc.

Реакционная схема 1

Соединения настоящего изобретения могут быть получены по реакционной схеме 1, где R², R⁴ и R⁵, каждый, является таким, как описано выше в разделе «Сущность изобретения», путем активации карбоксильной группы 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты (TOFA) подходящим реагентом, включая, но, не ограничиваясь ими, оксалилхлорид, тионилхлорид, уксусный ангидрид, ангидрид трифторуксусной кислоты, толуолсульфонилхлорид, гидроксисукцинамид, гидроксибензотриазол, дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол. Активированное кислотное соединение обычно получают при температурах от 0°С до температуры окружающей среды, и оно может быть выделено или может быть подвергнуто взаимодействию in situ с подходящим спиртом или сульфонамидом в присутствии основания (триэтиламина, пиридина и т.д.). Продукт реакции можно выделить из реакционной смеси и очистить с использованием стандартных методов, таких как экстракция растворителем, хроматография, кристаллизация, перегонка и подобные методы.

Реакционная схема 2

Соединения настоящего изобретения также могут быть получены, как отображено на реакционной схеме 2, где каждый R², R³, R⁵ и R⁶ является таким, как определено выше в разделе «Сущность изобретения». TOFA можно подвергнуть взаимодействию с алкилирующим агентом (любым закупленным или полученным с использованием методов, хорошо известных в данной области), имеющим подходящую удаляемую группу (галогенидную, трифлатную, тозилатную, мезилатную и т.п.) в присутствии подходящего основания (включая, но, не ограничиваясь ими, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид тетрабутиламония, триэтиламин и т.д.). Реакции можно осуществить в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и их обычно осуществляют при температуре от температуры окружающей среды до 70°С. Продукт реакции может быть выделен из реакционной смеси и очищен с использованием стандартных методов, таких как экстракция растворителем, хроматография, кристаллизация, перегонка и подобные методы.

Реакционная схема 3

Соединения настоящего изобретения также могут быть получены, как показано выше на реакционной схеме 3. TOFA можно подвергнуть взаимодействию с линкером, содержащим две подходящие удаляемые группы (галогенидную, трифлатную, тозилатную, мезилатную и т.п.). Начальное взаимодействие осуществляют, как показано выше на реакционной схеме 2. Затем продукт этой реакции подвергают взаимодействию с подходящим нуклеофилом, включая, но, не ограничиваясь ими, амины (показано выше), спирты или фенолы, в подходящем растворителе, таком как ДМФА или ТГФ. Взаимодействие, как правило, осуществляют при температуре окружающей среды в течение 12 час в присутствии подходящего основания, которое может представлять собой гидроксид тетрабутиламония, избыток нуклеофила амина, триэтиламин или подобное основание. Продукт реакции может быть выделен из реакционной смеси и очищен с использованием стандартных методов, таких как экстракция растворителем, хроматография, кристаллизация, перегонка и подобные методы.

В некоторых случаях, конечный продукт реакционных схем, показанных выше, может быть дополнительно модифицирован, например, манипуляцией с заместителями. Такие манипуляции могут включать, но не ограничиваются ими, окисление, восстановление, алкилирование, ацилирование и гидролиз, как это необходимо для получения соединений настоящего изобретения. Такие манипуляции находятся в компетенции специалиста в области органической химии. Такие манипуляции также могут включать удаление защитной группы, такой как Вос-группа, тетрагиропирановая группа или подобная группа, способами, описанными в T.W. Greene and P.G.M Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991.

Все соединения настоящего изобретения, полученные выше и ниже, которые существуют в форме свободного основания или свободной кислоты, можно преобразовать в их фармацевтически приемлемые соли обработкой соответствующими неорганическими основаниями или кислотами способами, известными специалисту в данной области техники. Соли соединений, полученных в данном случае, могут быть преобразованы в их свободные основания или кислоты стандартными методами, известными специалисту в данной области техники.

Следующие примеры синтеза, которые направлены на получение соединений формулы (I), предоставлены в качестве руководства в помощь осуществлению изобретения на практике и не предназначены для ограничения объема изобретения. Масс-спектрометрические образцы анализировали на масс-спектрометре MicroMass, работающем по одному типу МС с ионизацией электрораспылением. Образцы вводили в масс-спектрометр с использованием хроматографии. Спектры 1Н ЯМР регистрировали при 400 МГц с использованием прибора Bruker или при 300 МГц с использованием прибора Varian. Элементный анализ осуществляли Canadian Microanalitical Ltd., Delta, BC, Канада.

Пример синтеза 1

Синтез 2,2,2-трифторэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

К суспензии 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты (1,3 г, 4,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (40 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (0,990 г, 4,8 ммоль), N,N-диметиламинопиридин (0,488 г, 4,0 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанол (0,875 мл, 12,0 ммоль). Колбу закрывали и продолжали перемешивание в течение 16 час, после чего ТСХ (10% EtOAc в гексане, R_f=0,05 (SM) и 0,25 (прод.)) показала полное израсходование исходного вещества. Полученную суспензию разбавляли CH₂Cl₂ (40 мл), фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией при элюировании 5-20% EtOAc в гексане. Полученное твердое вещество дополнительно очищали перекристаллизацией из 30 мл горячего 2-пропанола с добавлением минимального количества воды, и получали 1,13 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде белых игл.

МС (m/z, ES-): 406,0 (M-1, 100%); Элементный анализ найдено для C₂₃H₃₆F₃NO₂: C: 62,20, H: 8,18; вычислено: C: 62,05, H: 8,18; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,4 (д, 1H), 5,7 (д, 1H), 4,9 (кв, 2H), 4,2 (т, 2H), 1,50-1,57 (м, 2H), 1,10-1,20 (м, 22H), 0,85 (т, 3H).

Пример синтеза 2

Синтез 2,2,2-трихлорэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, исходя из 0,228 г (0,7 ммоль) 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты и 0,196 мл (2,04 ммоль) 2,2,2-трихлорэтанола.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,4 (д, 1H), 5,74 (д, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,19 (т, 2H), 1,7 (п, 2H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,85 (т, 3H).

Пример синтеза 3

Синтез изопропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, исходя из 0,228 г (0,7 ммоль) 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты и 0,161 мл (2,1 ммоль) 2-пропанола.

МС (m/z, ES+): 366,30 (M+, 100%); ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,2 (д, 1H), 5,6 (д, 1H), 5,0 (п, 1H), 4,1 (т, 2H), 1,7 (п, 2H), 1,3-1,4 (м, 2H), 1,23 (д, 6H), 1,2 (с, 20H), 0,85 (т, 3H).

Пример синтеза 4

Синтез метил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, исходя из 0,228 г (0,7 ммоль) 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты и 0,083 мл (2,1 ммоль) метанола. МС (m/z, ES+): 339,34 (M+1, 100%).

Пример синтеза 5

Синтез 2-бромэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, исходя из 0,228 г (0,7 ммоль) 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты и 0,150 мл (2,1 ммоль) 2-бромэтанола.

МС (m/z, ES+): 446,30 (⁷⁹BrM+1, 100%), 448,30 (⁸¹BrM+1, 80%); ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,30 (д, 1H), 5,67 (д, 1H), 4,49 (т, 2H), 4,16 (т, 2H), 3,73 (т, 2H), 1,72 (п, 2H), 1,3-1,45 (м, 2H), 1,25 (с, 20H), 0,85 (т, 3H); Элементный анализ найдено для C₂₁H₃₅BrO₄: C: 58,93, H: 8,52; вычислено: C: 58,47, H: 8,18.

Пример синтеза 6

Синтез 5-(тетрадецилокси)-N-тозилфуран-2-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, исходя из 0,228 г (0,7 ммоль) 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты и 0,361 г (2,1 ммоль) 4-метилбензолсульфонамида. МС (m/z, ES-): 476,63 (M-1, 100%).

Пример синтеза 7

Синтез (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

К раствору 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты (0,228 г, 0,70 ммоль) в ДМФА (4 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляли карбонат калия (0,146 г, 1,05 ммоль) и 4-(бромметил)-5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-2-он (0,160 г, 0,84 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и продолжали перемешивание в течение 14 час, после чего ТСХ (20% EtOAc в гексане, R_f=0,10 (SM) и 0,40 (прод.)) показала полное израсходование исходного вещества. Реакцию гасили, добавляя воду (5 мл), насыщенный раствор соли (5 мл) и EtOAc (30 мл). Двухфазную смесь переносили в делительную воронку, и органическую фазу 3 раза экстрагировали насыщенным раствором соли (3×10 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали, с получением бесцветного масла. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией при элюировании 5-20% EtOAc в гексане, с получением бесцветного сиропа, который отверждается при стоянии.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,2 (д, 1H), 5,6 (д, 1H), 5,1 (с, 2H), 4,1 (т, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,6-1,8 (м, 2H), 1,3-1,4 (м, 2H), 1,23 (д, 6H), 1,2 (с, 20H), 0,85 (т, 3H).

Пример синтеза 8

Синтез 1-(бензил(метил)карбамоилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

А. 1-Хлорэтилбензил(метил)карбамат

К суспензии N-метилбензиламина (0,260 мл, 2 ммоль) в EtOAc (3 мл) и 3 мл насыщенного раствора NaHCO₃ при энергичном перемешивании добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,160 мл, 2 ммоль). Наблюдали выделение газа в виде пузырьков. Как только образование газа прекращалось, реакционную смесь разбавляли гексаном (10 мл). Водную фазу удаляли, и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (5 мл), сушили и концентрировали, с получением неочищенного продукта реакции в виде масла (~0,250 г). Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

В. 1-(Бензил(метил)карбамоилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат

Полученный выше 1-хлорэтилбензил(метил)карбамат растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем в реактор добавляли 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновую кислоту (0,180 г, 0,544 ммоль), пентагидрат гидроксида тетрабутиламмония (0,209 г, 0,60 ммоль) и йодид натрия (~15 мг). Полученную суспензию нагревали при 60°С при перемешивании в течение 14 час. Анализ ВЭЖХ реакционного раствора показал, что все исходное вещество превратилось в продукт с меньшей полярностью. Затем реакцию гасили насыщенным раствором соли (5 мл), водой (5 мл) и EtOAc (70 мл). Органическую фазу последовательно промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушили и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией при элюировании 5-20% EtOAc в гексане, с получением 0,120 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,15-7,40 (м, 6H), 7,05 (п, 1H), 5,30 (д, 1H), 4,40-4,60 (м, 2H), 4,10 (т, 2H), 2,85 (д, 3H) 1,7-1,9 (м, 2H), 1,79 (п, 2H), 1,55-1,62 (м, 3H), 1,18-1,50 (м, 22H), 0,89 (т, 3H).

Пример синтеза 9

Синтез 1-((2-этокси-2-оксоэтил)(метил)карбамоилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,267 г (1,8 ммоль) гидрохлорида этилового эфира саркозина и 4 мл насыщенного раствора NaHCO₃.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,18 (т, 1H), 6,98 (дкв, 1H), 5,3 (д, 1H), 4,03-4,23 (м, 5H), 3,8-3,9 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 1,75 (п, 2H), 1,52-1,6 (м, 3H), 1,2-1,5 (м, 27H), 0,85 (т, 3H).

Пример синтеза 10

Синтез (2S)-2-бензил-1-(1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,435 г (1,8 ммоль) гидрохлорида L-бензилпролина и 4 мл насыщенного раствора NaHCO₃. Соединение выделяли в виде смеси двух диастереомеров.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,25-7,4 (м, 5H), 6,9-7,2 (м, 2H), 5,0-5,3 (м, 2H), 4,35-4,45 (м, 1H), 4,0-4,18 (м, 2H), 3,4-3,65 (м, 2H), 2,1-2,3 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 2H), 1,65-1,8 (м, 2H), 1,45-1,6 (м, 3H), 1,2-1,5 (м, 24H), 0,9 (т, 3H).

Пример синтеза 11

Синтез 1-(4-фенилпиперазинкарбонилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,303 г (1,8 ммоль) 1-фенилпиперазина и 4 мл насыщенного раствора NaHCO₃.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,25-7,35 (м, 2H), 7,20 (д, 1H, J=4 Гц), 7,04 (кв, 1H, J=5 Гц), 6,85-6,95 (м, 3H), 5,30 (д, 1H, J=4 Гц), 4,15 (явный т, 2H, J=3,5 Гц), 3,63 (ушир.т, 4H), 3,18 (ушир.с, 4H), 1,8 (п, 2H, J=8 Гц), 1,60 (д, 3H, J=6 Гц), 1,20-1,5 (м, 22H), 0,87 (т, 3H, J=7 Гц).

Пример синтеза 12

Синтез 1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)-3-фенилпирролидин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,167 г (1,8 ммоль) 3-фенилпирролидина и 4 мл насыщенного раствора NaHCO₃. Соединение выделяли в виде смеси двух диастереомеров.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,18-7,3 (м, 5H), 7,2 (кв, 1H), 6,93 (д, 1H), 5,3 (д, 1H), 4,12 (т, 2H), 3,1-4,0 (м, 5H), 2,2-2,35 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 1H), 1,75 (т, 2H), 1,5-1,65 (м, 3H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,9 (т, 3H).

Пример синтеза 13

Синтез 1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,305 г (1,8 ммоль) гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 4 мл насыщенного раствора NaHCO₃.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,0-7,2 (м, 6H), 5,3 (д, 1H), 4,6 (д, 2H), 4,1 (т, 2H), 3,6-3,75 (м, 2H), 2,8-2,87 (м, 2H), 1,75 (п, 2H), 1,5-1,62 (м, 3H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,9 (т, 3H).

Пример синтеза 14

Синтез 1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)пиперидин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,178 мл (1,8 ммоль) пиперидина и 4 мл насыщенного раствора NaHCO₃.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,18 (д, 1H), 6,98 (кв, 1H), 5,3 (д, 1H), 4,08-4,18 (м, 2H), 3,38-3,42 (м, 4H), 1,5-1,8 (м, 33H), 0,89 (т, 3H).

Пример синтеза 15

Синтез 1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)морфолин-4-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,157 мл (1,8 ммоль) морфолина и 4 мл насыщенного раствора NaHCO₃.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,18 (д, 1H), 7,05 (кв, 1H), 5,32 (д, 1H), 4,1 (т, 2H), 3,6-3,6 (м, 4H), 3,45-3,55 (м, 4H), 1,75 (п, 2H), 1,5-1,65 (м, 3H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,85 (т, 3H).

Пример синтеза 16

Синтез 1-трет-бутил-4-(1-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)этил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,335 мг (1,8 ммоль) карбоксилата трет-бутил-1-пиперазина и 4 мл насыщенного раствора NaHCO₃.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,2 (д, 1H), 6,97 (кв, 1H), 5,3 (д, 1H), 4,1 (т, 2H), 3,4 (ушир.с, 8H), 1,75 (п, 2H), 1,5-1,6 (м, 3H) 1,5 (с, 9H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,9 (т, 3H).

Пример синтеза 17

Синтез 1-(дициклогексилкарбамоилокси)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 8, стадии 1 и 2, исходя из 0,20 мл (1,8 ммоль) 1-хлорэтилхлорформиата, 0,220 мг (1,8 ммоль) дициклогексиламина и 3 мл насыщенного раствора NaHCO₃.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,1 (д, 1H), 7,0 (кв, 1H), 5,3 (д, 1H), 4,05-4,15 (м, 2H), 3,6 (ушир.с, 1H), 3,2 (ушир.с, 1H), 1,65-1,8 (м, 10H), 1,55-1,65 (м, 11H), 1,2-1,5 (м, 24H), 1,0-1,2 (м, 2H), 0,8 (т, 3H).

Пример синтеза 18

Синтез 2-(диметиламино)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

К раствору 2-бромэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата (0,186 г, 0,43 ммоль) (полученного в примере 5) в ТГФ при 0°С при перемешивании добавляли диметиламин (1 мл 2М раствора в ТГФ, 2,15 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 12 час, затем реакционную смесь концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией при элюировании этилацетатом в гексане (5-35%), с получением 0,121 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде воскообразного бесцветного твердого вещества.

МС (m/z, ES+): 396,29 (M+1, 100%); ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,2 (д, 1H), 5,6 (д, 1H), 4,23 (т, 2H), 4,13 (т, 2H), 2,53 (т, 2H), 2,18 (с, 6H), 1,7 (п, 2H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,85 (т, 3H).

Пример синтеза 19

Синтез 3-морфолинопропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

А. 3-Хлорпропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат

К суспензии 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты (0,650 г, 2,0 ммоль) в 10 мл N,N-диметилформамида при энергичном перемешивании добавляли 3-хлорбромпропан (0,618 мл, 6,0 ммоль), пентагидрат гидроксида тетрабутиламмония (0,734 г, 4,2 ммоль) и йодид натрия (~20 мг). Суспензия на вид на короткое время переходила в раствор, и затем наблюдали тонкую дисперсию выпадающего в осадок белого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 час. Затем суспензию разбавляли EtOAc (100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и водой (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Затем органическую фазу сушили и концентрировали, с получением 0,554 г указанного в заголовке соединения. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

В. 3-(Пиперидин-1-ил)пропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат

К раствору полученного выше 3-хлорпропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата (0,272 г, 0,68 ммоль) в 6 мл N,N-диметилформамида добавляли морфолин (0,535 мл, 6,1 ммоль) и йодид натрия (10 мг). Полученный раствор перемешивали при 55°С в течение 36 час, после чего анализ ВЭЖХ реакционной смеси показал полное израсходование исходного вещества. Раствор разбавляли EtOAc (30 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и водой (10 мл), так что обе фазы представляли собой прозрачные растворы. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), затем сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией при элюировании 5-40% EtOAc в гексане, с получением 0,217 г указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,10 (д, 1H), 5,30 (д, 1H), 4,30 (т, 2H), 4,10 (т, 2H), 3,7 (т, 4H), 2,40-2,50 (м, 6H), 1,90 (п, 2H), 1,76 (п, 2H), 1,18-1,50 (м, 22H), 0,89 (т, 3H).

Пример синтеза 20

Синтез 2-(бензил(метил)амино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

А. N-Бензил-2-хлор-N-метилацетамид

К суспензии N-метилбензиламина (0,260 мл, 2 ммоль) в EtOAc (3 мл) и 3 мл насыщенного раствора NaHCO₃ при энергичном перемешивании добавляли хлорацетилхлорид (0,160 мл, 2 ммоль). Наблюдали выделение пузырьков газа. Как только образование газа прекращалось, реакционную смесь разбавляли гексаном (10 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили и концентрировали, с получением ~0,250 г указанного в заголовке соединения в виде масла. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

В. 2-(Бензил(метил)амино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат

Полученный выше N-бензил-2-хлор-N-метилацетамид (0,250 г) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. К полученному раствору добавляли 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновую кислоту (0,180 г, 0,544 ммоль), пентагидрат гидроксида тетрабутиламмония (0,209 г, 0,554 ммоль) и йодид натрия (~15 мг). Суспензию нагревали при 60°С при перемешивании в течение 14 час. Реакцию гасили насыщенным раствором соли (5 мл), водой (5 мл) и EtOAc (40 мл). Фазы разделяли и органическую фазу дополнительно разбавляли EtOAc (30 мл), последовательно промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), затем сушили и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией при элюировании 5-20% EtOAc в гексане, с получением требуемого соединения в виде вязкого масла. Полученное вещество дополнительно очищали перекристаллизацией из 2-пропанола и воды, с получением 0,130 г (52%) указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,20-7,40 (м, 6H), 5,30-5,35 (м, 1H), 4,92 (с, 2H), 4,50-4,61 (явный д, 2H), 4,10 (м, 2H), 2,90-2,98 (явный д, 3H), 1,79 (п, 2H), 1,18-1,50 (м, 22H), 0,89 (т, 3H).

Пример синтеза 21

Синтез трет-бутил-4-(2-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)ацетил)пиперазин-1-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,373 г (2,0 ммоль) трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли EtOAc, а не гексаном.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,22 (д, 1H), 5,3 (д, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,15 (т, 2H), 3,55-3,65 (м, 2H), 3,4-3,52 (м, 6H), 1,75 (п, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,8 (т, 3H).

Пример синтеза 22

Синтез 2-(дициклогексиламино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,244 мл (2,0 ммоль) дициклогексиламина и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли EtOAc, а не гексаном.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,2 (д, 1H), 5,3 (д, 1H), 4,8 (с, 2H), 4,1-4,18 (м, 2H), 3,22 (т, 2H), 2,9-3,05 (м, 2H), 2,3-2,5 (м, 2H), 1,1-1,9 (м, 40H), 0,83 (т, 3H).

Пример синтеза 23

Синтез 2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,337 г (2,0 ммоль) 1-циклогексилпиперазина и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли EtOAc, а не гексаном.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,22 (д, 1H), 5,3 (д, 1H), 4,9 (с, 2H), 4,1 (т, 2H), 3,6 (т, 2H), 3,4 (т, 2H), 2,57 (п, 4H), 2,2-2,35 (м, 1H), 1,5-1,8 (м, 6H), 1,2-1,5 (м, 28H), 0,83 (т, 3H).

Пример синтеза 24

Синтез 2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,324 г (2,0 ммоль) 1-фенилпиперазина и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли EtOAc, а не гексаном. Указанное в заголовке соединение дополнительно очищали перекристаллизацией из изопропанола и воды.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,23-7,35 (м, 4H), 6,9 (д, 2H), 5,34 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 4,13 (т, 2H), 3,78-3,82 (м, 2H), 3,69-3,63 (м, 2H), 3,15-3,25 (м, 4H), 1,75 (п, 2H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,86 (т, 3H).

Пример синтеза 25

Синтез 2-((2-этокси-2-оксоэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,307 г (2,0 ммоль) гидрохлорида этилового эфира саркозина и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли EtOAc, а не гексаном.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,23 (д, 1H), 5,32 (д, 1H), 4,95 и 4,8 (2с ротамеров, 2H), 4,05-4,25 (м, 6H), 3,1 и 3,0 (2с ротамеров, 3H), 1,75 (п, 2H), 1,2-1,5 (м, 25H), 0,9 (т, 3H).

Пример синтеза 26

Синтез 2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,198 мл (2,0 ммоль) пиперидина и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли EtOAc, а не гексаном. Неочищенное вещество, выделенное на стадии 2, очищали перекристаллизацией из изопропанола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,22 (д, 1H), 5,35 (д, 1H), 4,87 (с, 2H), 4,15 (т, 2H), 3,55-3,6 (м, 2H), 3,3-3,4 (м, 2H), 1,75 (п, 2H), 1,5-1,7 (м, 6H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,9 (т, 3H).

Пример синтеза 27

Синтез 2-морфолино-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,157 мл (2,0 ммоль) морфолина и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли EtOAc, а не гексаном.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,23 (д, 1H), 5,35 (д, 1H), 4,86 (с, 2H), 4,15 (т, 2H), 3,68-3,75 (м, 4H), 3,6-3,65 (м, 2H), 3,4-3,45 (м, 2H), 1,75 (п, 2H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,9 (т, 3H).

Пример синтеза 28

Синтез 2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,339 г (2,0 ммоль) гидрохлорида 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли смесью гексан:EtOAc, 1:1, а не гексаном.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,05-7,25 (м, 5H), 5,32 (д, 1H), 4,95 (2с ротамеров, 2H), 4,65 и 4,7 (2с ротамеров, 2H), 4,15 (т, 2H), 3,83 и 3,63 (2т ротамеров, 2H), 2,92 и 2,85 (2т ротамеров, 2H), 1,78 (п, 2H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,9 (т, 3H).

Пример синтеза 29

Синтез (S)-бензил-1-(2-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)ацетил)пирролидин-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 20, стадии 1 и 2, исходя из 0,483 г (2,0 ммоль) гидрохлорида бензилового эфира L-пролина и 0,160 мл (2 ммоль) хлорацетилхлорида, за исключением того, что реакционную смесь на стадии 1 разбавляли EtOAc, а не гексаном. Неочищенное вещество, выделенное на стадии 2, очищали перекристаллизацией из изопропанола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,23-7,25 (м, 5H), 7,2 (д, 1H), 5,3 (д, 1H), 5,15 (д, 2H), 4,2-5,0 (м, 3H), 4,13 (т, 2H), 3,5-3,7 (м, 2H), 1,95-2,3 (м, 4H), 1,75 (п, 2H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,83 (т, 3H).

Пример синтеза 30

Синтез 4-метилпентил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

К суспензии 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты (0,162 г, 0,5 ммоль) в 10 мл N,N-диметилформамида при энергичном перемешивании добавляли 1-бром-4-метилпентан (0,247 г, 1,5 ммоль), карбонат цезия (0,243 г, 0,75 ммоль) и йодид натрия (~20 мг). Суспензия на вид на короткое время переходила в раствор, и затем наблюдали тонкую дисперсию выпадающего в осадок белого вещества. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 час, после чего анализ ВЭЖХ реакционного раствора показал полное превращение TOFA в менее полярный продукт. Суспензию разбавляли EtOAc (40 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и водой (20 мл). Фазы разделяли, органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), затем сушили и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией при элюировании 0-20% EtOAc в гексане, с получением 0,127 г (62%) указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,15 (д, 1H), 5,30 (д, 1H), 4,22 (т, 2H), 4,10 (т, 2H), 1,18-1,80 (м, 29H), 0,89 (т, 9H).

Пример синтеза 31

Синтез 3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 30, исходя из 0,335 г (1,5 ммоль) 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана и 0,162 г (0,5 ммоль) 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,15 (д, 1H), 5,30 (д, 1H), 4,59-4,62 (м, 1H), 4,40 (явный т, 2H), 4,10 (т, 2H), 3,80-3,90 (м, 2H), 3,40-3,60 (м, 2H), 2,05 (п, 2H), 1,20-1,85 (м, 30H), 0,89 (т, 3H).

Пример синтеза 32

Синтез 2-морфолиноэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата

Указанное в заголовке соединение получали, как в примере 30, исходя из 0,224 г (1,2 ммоль) гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина и 0,162 г (0,5 ммоль) 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты, за исключением того, что для нейтрализации гидрохлорида добавляли в целом 0,730 г карбоната цезия.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,15 (д, 1H), 5,30 (д, 1H), 4,40 (т, 2H), 4,10 (т, 2H), 3,70 (явный т, 4H), 2,70 (т, 2H), 2,55 (явный т, 4H), 1,80 (п, 2H), 1,18-1,55 (м, 22H), 0,89 (т, 3H).

Пример синтеза 33

Синтез 2-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)бензойной кислоты

К охлажденной (0°С) суспензии 5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоновой кислоты (0,324 г, 1 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂ при перемешивании добавляли оксалилхлорид (0,135 мл, 1,5 ммоль) и 2 капли N,N-диметилформамида. Наблюдали промежуточное выделение пузырьков газа. Раствор нагревали до комнатной температуры, продолжая перемешивание до тех пор, пока выделение газа не прекращалось, и не растворялся все суспендированное твердое вещество. Затем раствор еще раз охлаждали до 0°С, и к реакционной смеси при быстром перемешивании добавляли салициловую кислоту (0,180 г, 1,3 ммоль) и Et₃N (3 мл). После перемешивания в течение 2 час реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл), органическую фазу промывали 1М HCl (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), затем сушили и концентрировали, с получением белого твердого остатка. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией при элюировании 5-40% EtOAc в гексане с 1% АсОН. Полученное вещество дополнительно очищали перекристаллизацией из CH₂Cl₂ и гексана, с получением 0,225 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,08 (дд, 1H), 7,62 (дт, 1H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,24 (дд, 1H), 5,39 (д, 1H), 4,18 (т, 2H), 1,80 (п, 2H), 1,2-1,5 (м, 22H), 0,88 (т, 3H).

Испытание соединений настоящего изобретения

Исследование функции себоцитов человека относительно ограничено из-за отсутствия подходящих клеточных линий. Недавно получены себациты SZ95 с использованием клеток лицевых сальных желез человека, трансфицированных плазмидой, содержащей кодирующий участок для большого Т-антигена вируса обезьян 40 (см. Zouboulis C.C. et al., J. Invest. Dermatol. (1999), Vol.113, pp. 1011-1020). Клетки SZ95 экспрессируют ряд молекул, обычно ассоциированных с себоцитами человека. Функциональные исследования показали синтез сквалена липидов кожного сала и парафиновых эфиров, а также триглицеридов и свободных жирных кислот (см. Zouboulis C.C., Seltmann H., Neitzel H., Orfanos C.E., Establishment and characterization of an immortalized human sebaceous gland cell line (SZ95), J. Invest. Dermatol. (1999), 113: 1011-1020).

Таким образом, клетки SZ95 способны к рекапитуляции многих аспектов роста и дифференцировки себоцитов (см. Wrobel A. et al., «Differetiation and apoptosis in human immortalized sebocytes», J. Invest. Dermatol. (2003), 120: 175-181).

Обработка арахидоновой кислотой (АА) воспроизводимо повышает уровни липидов себоцитов SZ95 приблизительно в 5 раз при использовании формата 96-луночного титрационного микропланшета. Клетки SZ95 можно использовать для идентификации соединений с потенциалом ингибирования выработки кожного сала, таких как аккутан®, и ингибиторов синтеза холестерина (статинов), оба из которых показывают способность снижать выработку липидов такими клетками (см. Tsukada M. et al., «13-cis retinoic acid esters its specific activity on human sebocytes through selective intracellular isomerization to all-trans retinoic acid and binding to retinoic acid receptors», J. Invest. Dermatol. (2000), 115: 321-327).

Введение соединений настоящего изобретения также может ингибировать некоторые параметры, связанные с активацией Т-клеток, включая пролиферацию и секрецию иммунных/регулирующих воспаление цитокинов. Соответственно, аналоги TOFA могут быть полезными средствами при лечении дерматологических расстройств или состояний, характеризующихся воспалением, за счет уменьшения пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов, например, при лечении воспалительного акне.

Испытания in vivo для оценки возможного лечения акне можно проводить с использованием следующих описанных анализов на хомяках, поскольку сальные железы ушей хомяка имеют большое сходство с сальными железами человека в плане структуры, биохимии и физиологии.

Испытание in vivo против активности сальных желез

Используют модель сальные железы ушей сирийского золотистого хомячка (Oryctolagus cuniculus) для оценки действия повторяющегося нанесения TOFA и аналогов TOFA. Используют самцов животных, так как у них более крупные сальные железы, чем у самок, вследствие более высоких у них эндогенных уровней андрогенных гормонов. Для того, чтобы определить действие соединения, полученные срезы ушей хомячков обрабатывают нейтральным липидспецифическим красителем масляным красным О. Результаты окрашивания сравнивают с необработанным ухом того же животного для того, чтобы уловить любые изменения в общем физиологическом состоянии животного, а также возможное системное действие, возникающее от местного нанесения лекарственного средства.

Обработка животных и контроль

Обычно получают соединения и наносят в смеси 40% диметилацетамида (DMA)/30% ацетона/30% этанола (среда). Животные в начале эксперимента обычно имеют возраст 10-12 недель и массу тела 100-150 г. Группы обработки состоят из 5-8 животных. Хомячкам без анестезии вводят тестируемый материал на вентральную поверхность правого уха с использованием пипетки в объеме 20 мкл на ухо. Материалы осторожно втирают в место обработки пальцем в напальчнике в течение приблизительно 15 с. Хомячков обрабатывают один раз в сутки 15-28 дней подряд. Нанесение объектов тестирования происходит в один и тот же 4-часовой период в каждый день нанесения. Левое ухо остается необработанным и служит в качестве места внутреннего контроля. Животных осматривают ежедневно на общий внешний вид и возможные клинические признаки, связанные с обработкой, такие как отек, покраснение, обесцвечивание или другие изменения ушей. Хомячков также оценивают на общее состояние здоровья по внешнему виду шерстного покрова, поведению и уровню активности.

Получение образцов для гистологии

Животных умерщвляют асфиксией СО₂ приблизительно через 16-20 час после последнего (21-го) нанесения. Затем специалист по гистологии берет образцы ткани для анализа сальных желез. У умерщвленных хомячков аккуратно удаляют правое (обработанное) и левое (необработанное) ухо. Пункционную биопсию в 3,5 мм обработанного уха метят маркирующим красителем на вентральной поверхности. Пункционную биопсию необработанного уха метят на вентральной поверхности отдельным красителем для мечения ткани. Ткани заливают меченной расплавленной заполненной «Neg 50» криозаливочной средой и замораживают в жидком азоте. Затем полученные блоки обертывают алюминиевой фольгой парафильм® для хранения при -70°С до тех пор, пока не потребуются.

Анализ сальных желез

Для того чтобы оценить статус сальных желез, срезы ушей сначала нарезают толщиной приблизительно 8 мкм на предметные стекла и сразу же фиксируют 10% забуференным формалином. Срезы окрашивают липидспецифическим красителем масляным красным О, покрывают акриловой заливочной средой Faramount (Dakocytomation, Ca), покров смещают и затем оставляют. Тканевые срезы, окрашенные масляным красным О, оценивают с помощью цифровой камеры Spot RT, установленной на микроскопе Olympus BX60. Изображение среза получают с использованием объектива микроскопа 4х. Изображение сохраняют с указанием уникального идентификационного номера животного, номера слайда и увеличения. Соответствующие участки сальных желез (участки красного окрашивания) определяют с использованием программного обеспечения Image-Pro (Media Cybernetics Inc., Silver Spring, MD). Областью анализа изображения является дерма, которая включает участок из эпидермально-дермального стыка со средней линией ткани, разграниченной центральной линией хряща. Результаты выражают как процентное содержание участка тканевого среза, красного по цвету, представляющего липидсодержащие структуры, по сравнению с общей анализируемой площадью.

Следующие биологические примеры могут быть использованы специалистом в данной области техники для определения эффективности соединений настоящего изобретения при лечении людей, имеющих дерматологическое расстройство или состояние, характеризующееся гиперактивностью сальных желез, при ингибировании активности сальных желез у человека или снижении пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов.

Биологический пример 1

Ингибирование синтеза липидов в себоцитах SZ95

Иммортализованную клеточную линию себоцитов человека SZ95 поддерживают в культуре, как описано у Zouboulis C.C. et al., в J. Invest. Dermatol. (1999), Vol.113, pp. 1011-1020. Синтез липидов стимулируют обработкой клеток SZ95 арахидоновой кислотой (АА). Для измерения выработки липидов и исследований ингибирования липидов тестируемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляют в нужной концентрации в 96-луночные титрационные микропланшеты. Затем клетки культивируют в течение до 72 часов перед тем, как их промывают 3 раза PBS, и добавляют PBS в конечном объеме 200 мкл/лунка. Для окрашивания нейтральных клеточных липидов в каждую лунку добавляют 5 мкл раствора Nile Red (раствор в ДМСО 0,2 мг/мл) и инкубируют в течение не менее 60 минут. Затем в планшетах количественно определяют интенсивность флуоресценции с использованием флуорометрического планшет-ридера (длина волны возбуждения 490 нм; длина волны испускания 590 нм). Ингибирование уровня липидов тестируемым соединением выражают как % уменьшения интенсивности флуоресценции стимулированных АА клеток в присутствии тестируемого соединения относительно величин, полученных для нестимулированных контрольных клеток. Жизнеспособность клеток измеряют с использованием превращения живыми клетками тетразолиевого реагента (MTS) в окрашенный продукт формазан. Для таких анализов тестируемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и добавляют в нужной концентрации к клеткам, высеянным в 96-луночные планшеты. Клетки культивируют в течение 48 часов в присутствии тестируемого соединения перед тем, как планшеты промывают 3 раза PBS. Добавляют культуральную среду в конечном объеме 100 мкл на лунку. В каждую лунку добавляют двадцать мкл раствора MTS (0,2 мг/мл в стерильном PBS) и инкубируют в течение не менее 60 минут до тех пор, пока не достигнут нужной оптической плотности. Развитие окраски в лунках измеряют с использованием планшет-ридера при поглощении при 590 нм. Влияние тестируемого соединения на жизнеспособность клеток выражают как % уменьшения поглощения для стимулированных АА клеток в присутствии тестируемого соединения относительно величин, полученных для нестимулированных контрольных клеток.

Соединения настоящего изобретения при испытании в таком анализе показывают ингибирование синтеза липидов в зависимости от дозы.

Биологический пример 2

Влияние соединения настоящего изобретения на накопление липидов клетками LNCaP

Клетки аденокарциномы предстательной железы человека LNCaP могут быть получены из Американской коллекции типовых культур. Клетки поддерживают в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS), 4 мМ глутамакса, 1 мМ пирувата натрия, 1 мМ HEPES, пенициллин (100 Е/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл). Для экспериментов высевают приблизительно 10000 клеток на лунку в 6-луночные тканевые культуральные планшеты в RPMI 1640, 10% FBS, на 72 часа. Для минимизации возможного андрогенного действия сыворотки в течение 72 часов добавляют среду, содержащую 5% активированный уголь/декстран для извлечения FCS. Затем стимулируют синтез липидов добавлением андрогена дигидротестостерона (DHT) при 50 нМ. Соединение настоящего изобретения растворяют в ДМСО и добавляют в различных концентрациях в RPMI 1640, содержащую активированный уголь, обработанный 5% декстраном. Клетки инкубируют в присутствии указанных факторов в течение 96 часов при 37°С. Затем количественно определяют накопление липидов с помощью окрашивания Nile Red и анализа проточной цитометрией. Уровень липидов в лунках, обработанных тестируемым соединением, сравнивают с результатами, полученными для клеток, обработанных средой.

Биологический пример 3

Влияние соединений настоящего изобретения на дифференцировку адипоцитов 3Т3-L1 и накопление липидов

Мышиные преадипоциты 3Т3-L1 (Американская коллекция типовых культур) высевают и поддерживают в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS), 1 мМ пирувата натрия, 1 мМ HEPES, пенициллина (100 Е/мл)/стрептомицина (100 мкг/мл) и 4 мМ глутамакса (Gibco/Life Technologies). Для того чтобы инициировать дифференцировку адипоцитов, клетки 3Т3-L1 засевают при слиянии в культуральные планшеты или чашки и выращивают в DMEM с добавками в течение двух суток после слияния. Начальная среда состоит из DMEM с 0,5 мМ 3-изопропил-1-метилксантина, 1 мкМ дексаметазона и человеческого инсулина, 10 мкг/мл. Среда для развития содержит инсулин (10 мкг/мл), и ею заменяют начальную среду через 48-72 часа. Клеточный липид визуализируют окрашиванием масляным красным О.

Биологический пример 4

Влияние соединения настоящего изобретения на пролиферацию и выработку цитокинов активированными мононуклеарными клетками периферической крови человека (РВМС)

РВМС извлекают из крови различных доноров путем центрифугирования в градиенте плотности. К культурам РВМС добавляют различные количества соединения настоящего изобретения в присутствии двух различных наборов для стимуляции. Одним активирующим стимулом является фитогемагглутинин (РНА) - митоген растительного происхождения, который стимулирует пролиферацию и синтез цитокинов Т-лимфоцитами. Такие клеточные препараты также активируют с использованием комбинации интерферона-γ (IFN-γ) и липополисахаридов (ЛПС), которые стимулируют выработку цитокинов моноцитной фракцией в препаратах РВМС. После 48-часового периода культивирования получают клеточные супернатанты для одновременного определения уровней цитокинов с использованием количественного способа на основе проточной цитометрии. Уровни цитокинов интерполируют из стандартной кривой, полученной параллельно. Жизнеспособность клеток оценивают с использованием колориметрического анализа на основании превращения внутренней соли 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия (MTS) в растворимый продукт формазан митохондриальной дегидрогеназой жизнеспособных клеток. Клеточную пролиферацию определяют, добавляя к культурам ³Н-тимидин и определяя уровень его включения в ДНК с использованием подсчета импульсов.

Биологический пример 5

Определение растворимости в синтетическом кожном сале

Соединения, описанные в данном описании, можно проверить для оценки их растворимости в липидах. Для того чтобы определить растворимость, используют синтетическую смесь секрета кожных желез. Более конкретно, в пробирки Эппендорфа добавляют приблизительно 5 мг соединения, которое затем объединяют с 0,1 мл синтетического кожного сала и затем недолго перемешивают. Смеси помещают в шейкер, предварительно нагретый до 32°С, и затем перемешивают в течение ночи. Перед взятием образцов для анализа ВЭЖХ пробирки помещают в центрифугу Эппендорфа и вращают при 13000 об/мин в течение 5 мин для осаждения нерастворимой части лекарственного средства. После центрифугирования из верхней части растворимой фракции при трехкратном повторе отбирают образцы в 20 мкл в 2-мл пробирки для анализа ВЭЖХ, и регистрируют массу. Затем в каждую пробирку добавляют по одному мл ТГФ для растворения кожного сала. Для того чтобы определить концентрацию соединений, анализ ВЭЖХ всех соединений выполняют в одних и тех же условиях эксперимента.

В данном анализе испытывают следующие соединения настоящего изобретения:

2,2,2-трифторэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат (соединение А);

изопропил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат (соединение В);

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат (соединение С).

Таблица 1 показывает, что соединения А, В и С обнаруживают значительно более низкие температуры плавления и значительно большую растворимость в жидком синтетическом кожном сале, чем TOFA, и такие свойства могут промотировать их ассоциации с кожей и доставку в богатую липидами среду сальных желез.

Таблица 1 Соединение Молекулярная масса (дальтоны) Температура плавления ( ^о С) Растворимость в жидком синтетическом кожном сале (мг/мл) TOFA 324,5 119 1,5±0,4 Соединение А 406,5 37 28,9±9,2 Соединение В 366,5 <22 43,0±0,5 Соединение С 436,5 35 13,6±1,9

Биологический пример 6

Анализы in vivo

Осуществляют ряд экспериментов на хомяках для проверки возможного противодействия активности сальных желез соединений настоящего изобретения по сравнению с TOFA. Во всех экспериментах повторные нанесения TOFA и соединений настоящего изобретения переносятся хорошо. Не наблюдают ни покраснения, ни отека, ни воспаления, ни некроза ткани как на обработанных, так и на необработанных ушах всех животных. Хомяки показывают нормальное поведение и прирост массы тела на протяжении всех экспериментов.

В указанных экспериментах соединение настоящего изобретения, TOFA и среду наносят на уши самцов хомяков. По окончании обработки хомяков умерщвляют, и определяют площадь сальных желез на обработанном участке. Необработанное ухо в данной системе испытания действует как внутренний контроль при анализе, а также как средство для детекции возможного системного действия обработки.

В таком анализе на хомяках оценивают действие местного нанесения TOFA параллельно с тремя соединениями настоящего изобретения (соединения А, В и С) на сальные железы уха хомяка. Тестируемые соединения наносят местно ежедневно в течение 21 дня в виде 75 мМ раствора в смеси 40% DMA/30% ацетона/30% этанола.

Как видно на фиг.1, соединения настоящего изобретения (в частности, соединение А) при испытании в таком анализе показывают способность снижать площадь сальных желез по сравнению с TOFA и по сравнению со средой.

Биологический пример 7

Анализы in vivo - пролонгированное ингибирующее действие

В данном примере оценивают размер сальных желез хомяка после 21-дневного нанесения соединения А, а также через одну и две недели после прекращения обработки. Соединение А наносят в смеси 40% DMA/30% ацетона/30% этанола. Оценку через одну неделю и две недели после периода нанесения включают для оценки восстановления сальных желез после обработки. Снова получают значительное уменьшение размера сальных желез после 21-дневной обработки соединение А (показано на фиг.2). По сравнению с животными, обработанными средой, у хомяков, обработанных соединением А, средняя площадь желез меньше на 63,5%. Для образцов, полученных через две недели после завершения обработки, число сальных желез на ушах, подвергнутых воздействию соединением А, значительно меньше, чем контрольные величины. Такой результат предполагает пролонгированное ингибирующее действие на активность желез после обработки аналогами TOFA, описанными в данном описании. Более того, такой результат предполагает, что после приостановки программы обработки явление преувеличенного возобновления может не происходить.

Биологический пример 8

Анализы in vivo - уменьшенные сальные железы

Фиг.3 показывает гистологическую картину срезов ушей, полученных при исследовании, в котором животных обрабатывают 21 день подряд контрольной средой (40% DMA/30% ацетона/30% этанола), TOFA и соединением А в концентрации 75 мМ в указанной смеси. Не отмечают поддающегося оценке присутствия клеток зоны воспаления для кожных срезов, полученных из ушей хомяков, обработанных контролем, TOFA и соединением А.

Срезы окрашивают масляным красным О для детекции нейтральных липидов и контрастно окрашивают гематоксилином. Изображения ориентируют вентральной поверхностью уха вверх. Уменьшенная площадь сальных желез очевидна в срезе, полученном от хомяка, обработанного соединением А. При сравнении с контролем, обработанным средой, толщина эпидермиса больше в случае образцов, полученных от хомяков, обработанных TOFA или соединением А.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения и введение

Один аспект настоящего изобретения составляют фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Такие фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, которая допускается для активного ингредиента, т.е. соединения формулы (I), для введения человеку в терапевтически эффективном количестве. Например, фармацевтическая композиция может находиться в форме полутвердой (геля), твердой, жидкой или в газе (аэрозоль). Обычные пути введения включают, но без ограничения, системное (в том числе, пероральное и парентеральное), местное, трансбуккальное, трансдермальное, подъязычное, назальное, ректальное, вагинальное и интраназальное введение. Термин «парентеральное введение», используемый в данном описании, включает подкожные инъекции, безигольные инъекции, внутривенные, внутримышечные, эпидуральные, интрастернальные методы инъекции или инфузии. Фармацевтические композиции настоящего изобретения составляют таким образом, чтобы содержащиеся в них активные ингредиенты после введения композиции человеку были биоактивными. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, которые будут вводиться человеку, могут находиться в одной или нескольких стандартных лекарственных формах, где, например, таблетка, капсула, крахмальная облатка или пэтч могут представлять отдельную дозированную единицу, и баллончик для фармацевтической композиции настоящего изобретения в аэрозольной форме может содержать множество дозированных единиц.

При лечении дерматологических расстройств, характеризующихся гиперактивностью сальных желез, соединение формулы (I) предпочтительно вводят в кожу (т.е. местно) человека, нуждающегося в этом, в дерматологически приемлемых композициях, описанных более подробно ниже. Когда такие композиции применяют (например, когда дерматологическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый эксципиент, помещают на кожу человека, нуждающегося в этом), соединение формулы (I) находится в непрерывном контакте с кожей пациента, осуществляя, таким образом, лечение.

В таких дерматологических композициях может быть использовано любое подходящее количество соединения формулы (I), при условии, что используемое количество эффективно ингибирует образование кожного сала из себоцитов и остается стабильным в композиции в течение длительного периода времени. Предпочтительно стабильность оставляет длительный период времени, например, примерно до 3 лет, до 1 года или примерно до 6 месяцев, что обычно при получении, упаковке, перевозке и/или хранении дерматологически приемлемых композиций. Соединение формулы (I) может находиться в растворе, частично в растворе с нерастворенной частью или полностью в нерастворенном виде в суспензии. Соединение формулы (I) может присутствовать в дерматологической композиции настоящего изобретения в интервале концентраций примерно от 0,001% масс. до примерно 80% масс., примерно от 0,001% масс. до примерно 50% масс., примерно от 0,001% масс. до примерно 25% масс. или примерно от 0,001% масс. до примерно 6% масс. от дерматологической композиции. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) может присутствовать в интервале концентраций примерно от 0,001% масс. до примерно 10% масс., примерно от 0,1% масс. до примерно 10% масс. или примерно от 1,0% масс. до примерно 5% масс. от дерматологической композиции. В другом варианте осуществления изобретения дерматологическая композиция с соединением формулы (I), вводимая местно, содержит (по массе) примерно 3% TOFA в смеси примерно 40% диметилацетамида (DMA)/30% ацетона/30% этанола.

Дерматологическая композиция настоящего изобретения может находиться в форме раствора, лосьона, пены, геля, крема и/или мази. Предпочтительно дерматологическая композиция будет представлять собой местную композицию, например, гель, пену, крем или мазь.

Дерматологическая композиция настоящего изобретения может содержать один или несколько «липофильных растворителей», которые действуют в качестве переносчиков к элементу волосяных фолликулов и сальных желез кожи. Липофильный растворитель, используемый в изобретении, может смешиваться с водой и/или низшими спиртами и иметь давление пара при 25°С ниже, чем у воды (~23,8 мм рт.ст.). Липофильный растворитель, используемый в изобретении, может представлять собой гликоль, конкретно, пропиленгликоль. В частности, пропиленгликоль может быть из класса полиэтиленгликолей, конкретно, полиэтиленгликолей с молекулярной массой, колеблющейся от 200 до 20000. Предпочтительно растворитель может являться представителем класса гликолевых эфиров. Более конкретно, липофильный растворитель настоящего изобретения может представлять собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (транскутол). Используемый в данном описании термин «моноэтиловый эфир диэтиленгликоля» («DGME») или «транскутол» относится к 2-(2-этоксиэтокси)этанолу {CAS NO 001893} или этилоксидигликолю.

Дерматологическая композиция настоящего изобретения также может содержать один или несколько «наполнителей», которые имеют давление паров при 25°С большее или равное ~23,8 мм рт.ст. Наполнитель должен иметь давление пара большее или равное давлению пара липофильного растворителя, что касается концентрата соединения формулы (I) на коже. Предпочтительный интервал концентраций одного наполнителя или всей комбинации наполнителей может составлять примерно от 0,1% масс. до примерно 10% масс., более предпочтительно, примерно от 10% масс. до примерно 50% масс., более конкретно, примерно от 50% масс. до примерно 95% масс. от дерматологической композиции. Неограничивающие примеры для применения в данном случае включают воду и низшие спирты, в том числе, этанол, 2-пропанол и н-пропанол. Более предпочтительно, наполнителем является вода, этанол и/или 2-пропанол. Конкретно, наполнитель может представлять собой этанол и/или воду.

Дерматологическая композиция настоящего изобретения также может содержать одно или несколько «увлажняющих веществ», используемых для обеспечения увлажняющего действия. Отдельное увлажняющее вещество или комбинацию увлажняющих веществ можно использовать в любой подходящей концентрации, при условии, что полученная концентрация обеспечивает нужное увлажняющее действие. Обычно подходящее количество увлажняющего вещества будет зависеть от конкретного используемого увлажняющего вещества или используемых увлажняющих веществ. Предпочтительный интервал концентрации отдельного увлажняющего вещества или комбинации увлажняющих веществ может составлять примерно от 0,1% масс. до примерно 70% масс., более предпочтительно, примерно от 5,0% масс. до примерно 30% масс., более конкретно, примерно от 10% масс. до примерно 25% масс. от дерматологической композиции. Неограничивающие примеры для применения в данном случае включают глицерин, многоатомные спирты и силиконовые масла. Более предпочтительно, увлажняющее вещество представляет собой глицерин и/или циклометикон. Конкретно, наполнителем может быть глицерин и/или циклометикон.

Дерматологическая композиция настоящего изобретения также может содержать желирующий компонент, который повышает вязкость конечного раствора. Желирующий компонент также может действовать в качестве эмульгатора. Дерматологические композиции настоящего изобретения могут образовывать прозрачные гели и пластичные гели, которые после нанесения на кожу могут распадаться и разрушаться, давая гели, которые не высыхают на коже. Обычно концентрация и комбинация желирующих компонентов будут зависеть от физической стабильности конечного продукта. Предпочтительный интервал концентрации желирующего компонента может составлять примерно от 0,01% масс. до примерно 20% масс., более предпочтительно, примерно от 0,1% масс. до примерно 10% масс., более конкретно, примерно от 0,5% масс. до примерно 5% масс. от дерматологической композиции. Неограничивающие примеры для применения в данном случае включают классы целлюлозы, полиакрилаты и сшитые полиакрилаты. Предпочтительными являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полимер плюроник PF127, карбомер 980, карбомер 1342 и карбомер 940, более предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза, плюроник PF127, карбомер 980 и карбомер 1342, более конкретно, гидроксипропилцеллюлоза (клуцел® EF, GF и/или HF), плюроник PF127, карбомер 980 и/или карбомер 1342 (пемулен® TR-1, TR-2, и/или карбопол® ETD 2020).

Дерматологическая композиция настоящего изобретения может содержать один или несколько антиоксидантов, акцепторов радикалов и/или стабилизаторов при предпочтительном интервале концентраций примерно от 0,001% масс. до примерно 0,1% масс., более предпочтительно, примерно от 0,1% масс. до примерно 5% масс. от дерматологической композиции. Неограничивающие примеры для применения в данном случае включают бутилированный метилфенол, бутилированный гидроксианизол, аскорбилпальмитат, лимонную кислоту, витамин Е, ацетат витамина Е, витамин E-TPGS, аскорбиновую кислоту, токоферсолан и пропилгаллат. Более конкретно, антиоксидант может представлять собой аскорбилпальмитат, ацетат витамина Е, витамин E-TPGS, витамин Е или бутилированный метилфенол.

Дерматологическая композиция настоящего изобретения также может содержать консерванты, которые проявляют антибактериальные и/или противогрибковые свойства. Консерванты могут присутствовать в желированной дерматологической композиции настоящего изобретения для минимизации бактериальной и/или грибковой нагрузки при хранении. Предпочтительный интервал концентраций консервантов в дерматологической композиции настоящего изобретения может составлять примерно от 0,001% масс. до примерно 0,01% масс., более предпочтительно, примерно от 0,01% масс. до примерно 0,5% масс. от дерматологической композиции. Неограничивающие примеры для применения в данном случае включают диазолидинилмочевину, метилпарабен, пропилпарабен, тетранатриевую соль EDTA и этилпарабен. Более конкретно, консервант может представлять собой комбинацию метилпарабена и пропилпарабена.

Дерматологическая композиция настоящего изобретения может необязательно включать хелатообразующие вещества. Используемый в данном описании термин «хелатообразующий агент» или «хелатообразователь» относится к благоприятным для кожи агентам, способным удалять ионы металла из системы путем образования комплекса, так что ион металла не может легко участвовать в или катализировать химические реакции. Хелатообразующие агенты для применения в данном случае предпочтительно включают в концентрациях, колеблющихся примерно от 0,001% масс. до примерно 10% масс., более предпочтительно, примерно от 0,05% масс. до примерно 5,0% масс. от дерматологической композиции. Неограничивающие примеры для применения в данном случае включают EDTA, динатриевую соль EDTA, дикалиевую соль EDTA, циклодекстрин, тринатриевую соль EDTA, тетранатриевую соль EDTA, лимонную кислоту, цитрат натрия, глюконовую кислоту и глюконат калия. Конкретно, хелатообразующий агент может представлять собой EDTA, динатриевую соль EDTA, дикалиевую соль EDTA, тринатриевую соль EDTA или глюконат калия.

Дерматологические композиции по данному изобретению могут предоставляться в любой косметически подходящей форме, предпочтительно, в виде лосьона или крема, но также в виде мази или в масляной основе, а также в жидкой форме, поддающейся разбрызгиванию (например, спрея, который включает TOFA, в основе, среде или носителе, который высыхает косметически приемлемым путем без видимости жира, который могут иметь лосьон или мазь, когда наносятся на кожу).

Кроме того, дерматологическая композиция настоящего изобретения может включать один или несколько совместимых косметически приемлемых обычно используемых адъювантов, таких как красители, отдушки, умягчители, увлажняющие компоненты и т.п., а также растительные компоненты, такие как алоэ, ромашка и т.п.

При местном введении дерматологических композиций настоящего изобретения кожу человека, которого подвергают лечению, перед введением дерматологической композиции настоящего изобретения можно необязательно предварительно обработать (например, вымыть кожу мылом и водой или очистить очищающим средством на спиртовой основе).

При лечении дерматологических расстройств или состояний, характеризующихся гиперактивностью сальных желез, соединение формулы (I) или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), также можно вводить человеку, нуждающемуся в этом, системно, предпочтительно, перорально в фармацевтически приемлемой композиции, описанную более подробно ниже.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения для перорального введения можно получить путем объединения соединения формулы (I) с соответствующим дерматологически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом стандартными способами, известными специалисту в данной области техники. Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают таким образом, что после введения композиции человеку содержащееся в ней соединение формулы (I) является биодоступным.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения для перорального введения можно получить в форме порошка, гранулы, прессованной таблетки, пилюли, капсулы, жевательной резинки, пастилки или подобной форме. Такая твердая композиция обычно будет содержать один или более инертных разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, могут присутствовать один или несколько следующих компонентов: связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиенты, такие как крахмал, лактоза или декстрины, дезинтегрирующие вещества, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, примогель, кукурузный крахмал и т.п.; лубриканты, такие как стеарат магния или стеродекс; глиданты, такие как коллоидный диоксид кремния; подслащивающие вещества, такие как сахароза или сахарин; корригент, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка; и краситель.

Когда фармацевтическая композиция настоящего изобретения находится в форме капсулы, например, желатиновой капсулы, она может содержать, кроме веществ указанных выше типов, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или масло.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения для перорального введения также может находиться в форме жидкости, например, эликсира, сиропа, раствора, эмульсии или суспензии. Фармацевтическая композиция также может необязательно содержать один или несколько подслащивающих веществ, консервантов, красителей и усилителей вкуса.

Жидкие фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут включать один или несколько следующих адъювантов: стерильная вода, солевой раствор (предпочтительно, физиологический солевой раствор), раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, нелетучие масла, такие как синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспензионной среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферирующие вещества, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и вещества для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза.

Жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения, когда вводится человеку, нуждающемуся в этом, содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I). Обычно такое количество составляет по меньшей мере 0,01% соединения формулы (I) в композиции. Указанное количество может изменяться примерно от 0,1% масс. до примерно 70% масс. от всей массы композиции. Предпочтительная пероральная фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит соединение формулы (I) в интервале концентраций примерно от 1,0% масс. до примерно 50% масс. от пероральной композиции.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать различные вещества, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой дозированной единицы. Например, композиция может включать вещества, которые образуют оболочку вокруг активного ингредиента. Вещества, которые образуют оболочку, обычно являются инертными и могут быть выбраны, например, из сахара, шеллака и других образующих покрытие веществ. С другой стороны, активный ингредиент может быть заключен в желатиновую капсулу.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в твердой или жидкой форме также может включать вещество, которое связывается с соединением формулы (I) и посредством этого способствует системной доставке соединения формулы (I). Подходящие вещества, которые могут действовать в таком качестве, включают моноклональные или поликлональные антитела, белок или липосому.

Системное введение фармацевтической композиции настоящего изобретения также включает введение путем инъекции, например, подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции, а также трансдермальное, трансмукозальное или легочное введение и введение безигольной инъекцией.

Применимые фармацевтические композиции для инъекции включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного(ых) соединения(й) в водных или масляных средах. Композиции также могут содержать вещества для получения композиций, такие как суспендирующее вещество, стабилизатор и/или диспергатор. Фармацевтические композиции для инъекции могут находиться в единичной дозированной форме, например, в ампулах или в многодозовых упаковках, и могут содержать добавленные консерванты.

Альтернативно, фармацевтические композиции для инъекции могут предоставляться в форме порошка для восстановления перед применением с помощью подходящей среды, включая, но без ограничения, стерильную апирогенную воду, буферный раствор, раствор декстрозы и т.д. С этой целью активное соединение, т.е. соединение формулы (I), может быть высушено любым известным в данной области методом, таким как лиофилизация, и восстановлено перед применением.

Для трансмукозального введения в композиции используют пенетранты, соответствующие барьеру, через который проходят. Такие пенетранты известны в данной области техники.

Для пролонгированной доставки соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно ввести в композицию в виде препарата депо для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно ввести в композицию с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или умеренно растворимыми производными, например, в виде умеренно растворимой соли. Альтернативно, для чрезкожного поглощения можно использовать системы для трансдермальной доставки, полученные в виде диска или пэтча, который медленно высвобождает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. С этой целью, для облегчения трансдермального проникания активного(ых) соединения(й) можно использовать усилители проникания или пенетрации. Подходящие трансдермальные пэтчи описаны, например, в патенте США 5407713, патенте США 5352456, патенте США 5332213, патенте США 5336168, патенте США 5290561, патенте США 5254346, патенте США 5164189, патенте США 5163899, патенте США 5088977, патенте США 5087240, патенте США 5008110 и патенте США 4921475.

Введение фармацевтических композиций настоящего изобретения безигольной инъекцией можно использовать с применением методов, описанных в патенте США 6756053.

Альтернативно, для фармацевтических композиций настоящего изобретения можно использовать другие системы доставки фармацевтических препаратов. Хорошо известными примерами сред для доставки являются липосомы и эмульсии, которые можно использовать для доставки активного(ых) соединения(й) или пролекарства(пролекарств). Некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), также можно использовать, хотя обычно ценой большей токсичности.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть представлены, при желании, в упаковке или дозирующем устройстве, которые могут содержать одну или несколько единичных дозированных форм, содержащих активное(ые) соединение(я). Упаковка может включать, например, металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по применению.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения, представленные выше, могут быть получены по методологии, хорошо известной в области фармации, или способом, описанным в данном описании. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990).

Фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят человеку в терапевтически эффективном количестве, которое будет изменяться в зависимости от различных факторов, включая активность соединения формулы (I); метаболическую стабильность и длительность действия соединения формулы (I); возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание человека; способ и время введения; скорость выведения; комбинацию лекарственных средств и тяжесть определенного расстройства или состояния. Как правило, терапевтически эффективная суточная доза соединения формулы (I) составляет (для млекопитающего массой 70 кг) примерно от 0,001 мг/кг (т.е. 0,07 мг) до примерно 100 мг/кг (т.е. 7,0 г); предпочтительно, терапевтически эффективная доза составляет (для млекопитающего массой 70 кг) примерно от 0,01 мг/кг (т.е. 0,7 мг) до примерно 50 мг/кг (т.е. 3,5 г); более предпочтительно, терапевтически эффективная доза составляет (для млекопитающего массой 70 кг) примерно от 1 мг/кг (т.е. 70 мг) до примерно 25 мг/кг (т.е. 1,75 г).

Следующие примеры композиций 1-5 показывают дерматологические композиции настоящего изобретения, содержащие репрезентативное соединение формулы (I) и один или несколько дерматологически приемлемых эксципиентов.

Пример композиции 1

Дерматологический препарат спиртовой гель

Продукт следующего состава представляет собой полутвердый прозрачный гель.

Ингредиент Процент, мас./мас. Соединение формулы (I) 1,0 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, NF 32,0 Токоферсолан, NF 1,0 Гидроксипропилцеллюлоза, NF (клуцел® GF) 4,0 Динатриевая соль EDTA 0,05 Спирт обезвоженный, NF 61,95

Указанную выше композицию можно получить следующим образом. Объединяют спирт и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Растворяют при перемешивании токоферсолан, динатриевую соль EDTA и соединение формулы (I). Добавляют гидроксипропилцеллюлозу и быстро и равномерно диспергируют при перемешивании с высокой скоростью. Продукт прекращают перемешивать после образования однородной дисперсии.

Пример композиции 2

Дерматологический препарат водный гель

Продукт следующего состава представляет собой полутвердый прозрачный пластичный гель.

Ингредиент Процент, мас./мас. Соединение формулы (I) 1,0 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, NF 30,0 Глицерин, USP 5,0 Токоферсолан, NF 1,0 Метилпарабен, NF 0,1 Пропилпарабен, NF 0,02 Динатриевая соль EDTA 0,05 Акрилаты/С10-С30 алкилакрилат кроссполимер, NF 2,0 Полисорбат 80, NF 0,1 Троламин, NF До рН 6,75 Вода, USP До 100,0

Указанную выше композицию можно получить следующим образом. Жидкости моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, глицерин и воду смешивают. Добавляют полисорбат 80 и токоферсолан и перемешивают до растворения. Добавляют соединение формулы (I) и перемешивают до растворения. Добавляют динатриевую соль EDTA, метилпарабен и пропилпарабен и перемешивают до растворения. Акрилаты/С10-С30 алкилакрилат кроссполимер быстро диспергируют при перемешивании с высокой скоростью до тех пор, пока не образуется однородная смесь. Добавляют троламин при постоянном перемешивании, с получением вязкого геля при рН приблизительно 6,75 (при разбавлении водой 1:9).

Пример композиции 3

Дерматологический препарат водноспиртовой гель

Продукт следующего состава представляет собой прозрачный пластичный полутвердый гель.

Ингредиент Процент, мас./мас. Соединение формулы (I) 1,0 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, NF 30,0 Спирт, NF 25,0 Глицерин, USP 5,0 Токоферсолан, NF 1,0 Метилпарабен, NF 0,1 Пропилпарабен, NF 0,02 Динатриевая соль EDTA 0,05 Гидроксипропилцеллюлоза, NF (клуцел®, EF) 2,0 Акрилаты/С10-С30 алкилакрилат кроссполимер, NF 1,0 Полисорбат 80, NF 0,05 Троламин, NF До рН 6,75 Вода, USP До 100,0

Указанную выше композицию можно получить следующим образом. Жидкости моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, глицерин, спирт и воду смешивают. Добавляют полисорбат 80 и токоферсолан и перемешивают до растворения. Добавляют соединение формулы (I) и перемешивают до растворения. Добавляют динатриевую соль EDTA, метилпарабен и пропилпарабен и перемешивают до растворения. Акрилаты/С10-С30 алкилакрилат кроссполимер быстро диспергируют при перемешивании с высокой скоростью до тех пор, пока не образуется однородная смесь. Добавляют троламин при постоянном перемешивании, с получением вязкого геля при рН приблизительно 6,75 (при разбавлении водой 1:9).

Пример композиции 4

Дерматологический препарат крем

Соединение формулы (I) также можно включить в крем, например, как следующий.

Ингредиент Процент, мас./мас. Соединение формулы (I) 1,0 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, NF 20,0 Белый вазелин 5,0 Изопропилмиристат 5,0 Кетостеариловый спирт 5,0 Трилаурет-4-фосфат 1,0 Токоферсолан, NF 1,0 Циклометикон, NF 5,0 Метилпарабен, NF 0,2 Пропилпарабен, NF 0,04 Динатриевая соль EDTA 0,05 Карбомер 940 0,15 Акрилаты/С10-С30 алкилакрилат кроссполимер, NF 0,15 Троламин, NF До рН 6,75 Вода, USP До 100,0

Указанную выше композицию можно получить следующим образом.

А. Водная фаза

Смешивают воду и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Добавляют токоферсолан и перемешивают до растворения. Добавляют соединение формулы (I) и перемешивают до растворения. Добавляют трилаурет-4-фосфат, динатриевую соль EDTA, метилпарабен и пропилпарабен и перемешивают до растворения. Акрилаты/С10-С30 алкилакрилат кроссполимер быстро диспергируют при перемешивании с высокой скоростью до тех пор, пока не образуется однородная смесь. Полученную смесь нагревают при перемешивании при температуре примерно от 65°С до примерно 75°С с образованием раствора.

В. Масляная фаза

Белый вазелин, циклометикон, изопропилмиристат и кетостеариловый спирт объединяют в отдельном сосуде и полностью расплавляют при температуре примерно от 65°С до примерно 75°С и перемешивают.

С. При перемешивании водной фазы постепенно добавляют масляную фазу до тех пор, пока не образуется однородная эмульсия. К полученной эмульсии постепенно добавляют троламин, с получением крема при рН приблизительно 6,75. Продукт охлаждают до 25°С при непрерывном перемешивании.

Пример композиции 5

Дерматологический препарат пена

Соединение формулы (I) также можно включить в пену, например, как следующая:

Ингредиент Процент, мас./мас.* Соединение формулы (I) 1,0 Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, NF 25,0 Стеариловый спирт, NF 8,0 Лаурет-23 0,5 Стеарат ПЭГ-100 1,0 Токоферсолан, NF 1,0 Пропилпарабен, NF 0,3 Динатриевая соль EDTA 0,05 Акрилаты/С10-С30 алкилакрилат кроссполимер, NF 0,2 Троламин, NF До рН 6,75

Вода, USP До 100,0 * Пропеллент составляет 4,0% масс. от конечной композиции. Пропеллент представляет собой отдельный газ или смесь газов. Подходящие газы включают бутан, изобутан, пропан, изопропан и изопентан.

Указанную выше композицию можно получить следующим образом.

А. Водная фаза

Смешивают воду и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Добавляют токоферсолан и перемешивают до растворения. Добавляют TOFA и перемешивают до растворения. Добавляют динатриевую соль EDTA и пропилпарабен и перемешивают до растворения. Акрилаты/С10-С30 алкилакрилат кроссполимер быстро диспергируют при перемешивании с высокой скоростью до тех пор, пока не образуется однородная смесь. Полученную смесь нагревают при перемешивании при температуре примерно от 60°С до примерно 70°С.

В. Масляная фаза

Стеариловый спирт, лаурет-23 и стеарат ПЭГ-100 объединяют в отдельном сосуде и полностью расплавляют при перемешивании при температуре примерно от 60°С до примерно 70°С.

С. При перемешивании водной фазы постепенно добавляют масляную фазу до тех пор, пока не образуется однородная эмульсия. К полученной эмульсии добавляют троламин до получения нужного рН. Полученную композицию охлаждают до 25°С при непрерывном перемешивании. Композицию упаковывают с пропеллентом под давлением в подходящий воздухонепроницаемый контейнер.

Комбинированная терапия

Соединения настоящего изобретения при лечении дерматологических расстройств или состояний, характеризующихся гиперактивностью сальных желез, можно полезно комбинировать с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Например, соединение настоящего изобретения можно вводить одновременно, последовательно или отдельно в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая, но, не ограничиваясь ими:

местные/пероральные антибиотики, например, клиндамицин, тетрациклин, минокклин, дезоксициклин, эритромицин, триметоприм и азитромицин;

ретиноиды, например, аккутан®, третинион, тазаротен и адапален;

пероксид бензоила;

синий/красный свет;

фотодинамическую терапию (PDT);

антиандрогены, например, PSK 3841;

ингибиторы 5-альфа-редуктазы типа I;

комедолитики, например, салициловую кислоту, азелаиновую кислоту, серу и резорцин.

Используемый в данном описании термин «комбинация» относится к любой смеси или подстановке соединения настоящего изобретения и одного или нескольких других терапевтических средств, применяемых при лечении дерматологических расстройств или состояний. Если контекст не показывает четко иное, «комбинация» может включать одновременную или последовательную доставку соединения настоящего изобретения с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Если контекст не показывает четко иное, «комбинация» может включать лекарственные формы соединения настоящего изобретения (например, дерматологическую или фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения и дерматологически приемлемый эксципиент) с другим терапевтическим средством. Если контекст не показывает четко иное, «комбинация» может включать способы введения соединения настоящего изобретения с другим терапевтическим средством. Если контекст не показывает четко иное, «комбинация» может включать композиции, содержащие соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство. Лекарственные формы, способы введения и дерматологические и фармацевтические композиции включают все то, что описано в данном описании, но не ограничиваются указанным.

Все патенты США, публикации заявок на патент и непатентные публикации, приведенные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылок.

Хотя изобретение описано выше в некоторых деталях для облегчения понимания, следует иметь в виду, что на практике могут быть осуществлены некоторые изменения и модификации в объеме прилагаемой формулы изобретения. Соответственно, описанные варианты осуществления следует рассматривать как пояснительные, а не ограничительные, и изобретение не ограничивается подробностями, приведенными в данном описании, но модификации могут быть осуществлены в рамках объема и эквивалентов прилагаемой формулы изобретения.

Иллюстрации к изобретению RU 2 561 729 C2

Реферат патента 2015 года АНАЛОГИ TOFA, ПРИМЕНИМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ИЛИ СОСТОЯНИЙ

Изобретение описывает аналоги 5-(тетрадецилокси)-2-фуранкарбоновой кислоты (TOFA) формулы I, где R¹ представляет собой -O-R², R² независимо представляет собой гетероциклилалкил или галогеналкил; или R¹ представляет собой -O-R³-C(O)N(R⁵)R⁶, каждый R³ представляет собой алкиленовую цепь и R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный фенил, каждый R⁵ независимо представляет собой водород, алкил или циклоалкил и каждый R⁶ представляет собой алкил, циклоалкил, бензил или -R³-C(О)OR⁴; или любые R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил, или его фармацевтически приемлемым соли. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, для лечения дерматологических расстройств или состояний, характеризующихся гиперактивностью сальных желез, таких как акне и жирная кожа, и других дерматологических расстройств и состояний, содержащим аналоги TOFA и фармацевтически приемлемый эксципиент для дерматологического или перорального введения. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 33 пр.

Формула изобретения RU 2 561 729 C2

1. Соединение формулы (I):

где
R¹ представляет собой -O-R², где R² независимо представляет собой гетероциклилалкил или галогеналкил; или R¹ представляет собой -O-R³-C(O)N(R⁵)R⁶;
каждый R³ представляет собой алкиленовую цепь; и
R⁴ представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный фенил;
каждый R⁵ независимо представляет собой водород, алкил или циклоалкил; и
каждый R⁶ представляет собой алкил, циклоалкил, бензил или -R³-C(О)OR⁴;
или любые R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где
R¹ представляет собой -O-R²; и
R² представляет собой гетероциклилалкил.

3. Соединение по п. 2, представляющее собой
(5-метил-2-оксо-1,3-диоксо-4-ил)метил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилат.

4. Соединение по п. 1, где
R¹ представляет собой -O-R²; и
R² представляет собой галогеналкил.

5. Соединение по п. 4, выбранное из
2,2,2-трифторэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;
2,2,2-трихлорэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата и
2-бромэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата.

6. Соединение по п. 1, где
R¹ представляет собой -O-R³-C(О)N(R⁵)R⁶;
R³ представляет собой алкиленовую цепь; и
R⁵ представляет собой водород, алкил или циклоалкил; и
R⁶ представляет собой алкил, циклоалкил, бензил или -R³-C(O)OR⁴;
или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют необязательно замещенный N-гетероциклил.

7. Соединение по п. 6, выбранное из
2-(бензил(метил)амино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;
трет-бутил-4-(2-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)ацетил)пиперазин-1-карбоксилата;
2-(дициклогексиламино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;
2-(4-циклогексилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;
2-оксо-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;
2-((2-этокси-2-оксоэтил)(метил)амино)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;
2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;
2-морфолино-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата;
2-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)-2-оксоэтил-5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбоксилата и
(S)-бензил-1-(2-(5-(тетрадецилокси)фуран-2-карбонилокси)ацетил)пирролидин-2-карбоксилата.

8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении человека, имеющего дерматологическое расстройство или состояние, характеризующееся гиперактивностью сальных желез.

9. Соединение по п. 8, где дерматологическое расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из обыкновенных угрей, шаровидных угрей, хлоракне, розовых угрей, розовых угрей типа ринофимы, себореи, себорейной экземы, гиперплазии сальных желез, дисфункции мейбомиевых желез, розовых угрей на лице, митогенной алопеции и жирной кожи.

10. Соединение по п. 9, где дерматологическое расстройство представляет собой акне.

11. Соединение по п. 9, где дерматологическое состояние представляет собой жирную кожу.

12. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при ингибировании активности сальных желез у человека.

13. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении человека, имеющего расстройство или состояние, характеризующееся воспалением.

14. Соединение по п. 13, где расстройство или состояние представляет собой воспалительное акне.

15. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при уменьшении пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов у человека, имеющего расстройство или состояние, характеризующееся воспалением.

16. Фармацевтическая композиция для дерматологического применения, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически или дерматологически приемлемый эксципиент.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, которая представляет собой дерматологическую композицию для применения при лечении человека, имеющего дерматологическое расстройство или состояние, характеризующееся гиперактивностью сальных желез.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где дерматологическое расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из обыкновенных угрей, шаровидных угрей, хлоракне, розовых угрей, розовых угрей типа ринофимы, себореи, себорейной экземы, гиперплазии сальных желез, дисфункции мейбомиевых желез розовых угрей на лице, митогенной алопеции и жирной кожи.

19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где дерматологическое расстройство представляет собой акне.

20. Фармацевтическая композиция по п. 18, где дерматологическое состояние представляет собой жирную кожу.

21. Фармацевтическая композиция по п. 16 для применения при ингибировании активности сальных желез у человека.

22. Фармацевтическая композиция по п. 16 для применения при лечении человека, имеющего расстройство или состояние, характеризующееся воспалением.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где расстройство или состояние представляет собой воспалительное акне.

24. Фармацевтическая композиция по п. 16 для применения при уменьшении пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов у человека, имеющего расстройство или состояние, характеризующееся воспалением.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2561729C2

DE 4033563 A1 23.04.1992
WO 2008058034 A1 15.05.2008
US 4110333351 A 29.08.1978
Parker R.A
et al, 5-(Tetradecyloxy)-2-furancarboxylic Acid and Related Hypolipidemic Fatty Acid-Like Alkyloxyarilcarboxylic Acids, J.Med
Chem.,1977,v20,no.6,p.781-791
β-(5-Бромфуроил)-β-фенилгидразиды диалкилгликолевых кислот, проявляющие противовоспалительную активность	1978	Бердинский И.С. Родкин А.А. Белых З.Д. Пидэмский Е.Л. Голенева А.Ф.	SU689180A1

RU 2 561 729 C2

Авторы

Дейнард Тимоти Скотт

Винтерс Джеффри К.

Хант Дэвид В.К.

Даты

2015-09-10—Публикация

2010-07-01—Подача

название	год	авторы	номер документа
ДВОЙНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ATM И DNA-PK ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ	2020	Фу, Цзяньминь Ван, Яодэ Сунь, Юэ Ву, Гошен Лу, Айцзюнь Чжан, Шуан Гуднау, Роберт, А. Джилмер, Тона Кастан, Майкл Кирш, Дэвид	RU2800756C1
МОДУЛЯТОРЫ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Чжоу, Хань-Цзе Вирсик, Питер Андерсен, Реймонд Джон	RU2797622C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗЕТИДИНА, СПОСОБ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ И КОСМЕТИКЕ	2012	Буи-Петер Клер	RU2624011C2
ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ	2010	Лок Вай Лоренс У. Кристиан Буберт Пол Майкл Вуд Орельен Пютей Атул Пюроит Барри Виктор Ллойд Поттер	RU2572244C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА КАК ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА	2005	Канне Баннен Линн Чен Джефф Дэлримпл Лиза Эстер Флэтт Брентон Т. Форсайт Тимоти Патрик Гу Сяо-Хой Мэк Моррисон Б. Манн Ларри У. Манн Грейс Мартин Ричард Мохан Раджу Мерфи Брэтт Найман Майкл Чарльз Стивенс Уилльям К. Мл. Ван Те-Линь Ван Юн Ву Джейсон Х.	RU2470916C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ	2012	Чжан Сюэцзюнь Дун Цин Лю Бонянь Чжу Яопин Ли Сяотао Лань Цзюн	RU2618673C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-(АРИЛАМИНО) СЕЛЕНОФЕНОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2011	Гокараджу Ганга Раджу Касина Судхакар Сомепалли Венкатесварлу Гокараджу Рама Раджу Гокараджу Венката Канака Ранга Раджу Бхупатхираджу Киран Голакоти Тримуртулу Сенгупта Кришану Аллури Венката Кришна Раджу	RU2566293C2
3-ЗАМЕЩЕННЫЙ-1,4-ДИАЗЕПАН-2-ОНОВЫЕ АНТАГОНИСТЫ МЕЛАНОКОРТИН 5-РЕЦЕПТОРА	2009	Бласкович Марк Арнольд Томас Кэссиди Питер Джозеф	RU2524245C2
ХИМИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ	2018	Каталано Джон Г. Чон Пек Йоук Диксон Гамильтон Д. Ливерс Мартин Р. Уитерхед Джэйсон Гордон	RU2800292C2
N-(ПИРИД-4-ИЛ)АМИДЫ И N-(ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИДЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ И КОСМЕТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2012	Пуансар Седрик	RU2625789C2

АНАЛОГИ TOFA, ПРИМЕНИМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ИЛИ СОСТОЯНИЙ Российский патент 2015 года по МПК C07D307/68 C07D405/12 C07D407/12 A61K31/341 A61P17/06 A61P17/10

Описание патента на изобретение RU2561729C2

Похожие патенты RU2561729C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 561 729 C2

Реферат патента 2015 года АНАЛОГИ TOFA, ПРИМЕНИМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ИЛИ СОСТОЯНИЙ

Формула изобретения RU 2 561 729 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2561729C2

RU 2 561 729 C2