СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ ЭРИТРОПОЭЗА В ПРЕДОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ Российский патент 2015 года по МПК A61K38/18 A61K33/26 A61P7/00 C07K14/505 

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, реаниматологии, гематологии, и может быть использовано при проведении хирургических операций.

До недавнего времени считалось, что лучшим методом восполнения кровопотери является переливание донорской крови. В последние годы отношение к переливанию аллогенной крови коренным образом изменилось из-за постоянной угрозы развития инфекционных осложнений (СПИД, гепатит B, C), большой стоимостью гемотрансфузионных сред, резким снижением количества доноров, изменением их социального статуса, а также отказом пациентов от гемотрансфузии по религиозным соображениям [Жибурт, Е.Б. Учебник трансфузиологии / Е.Б. Жибурт. - 2002. - 733 с.].

Высокий риск развития осложнений, связанных с переливанием крови, явился причиной поиска альтернативных методов, позволяющих исключить использование донорской крови. Одним из перспективных методов, позволяющих исключить переливание донорской крови, является использование химиотерапевтических препаратов в предоперационном периоде для стимуляции эритропоэза. В результате проведенной химиотерапии происходит снижение кровопотери в процессе оперативных вмешательств.

В качестве препаратов, стимулирующих эритропоэз, применяют витамины, препараты железа и гормоны. Препараты железа и витамины B₆, B₁₂, фолиевая кислота, способствуют, в основном, пластическому обеспечению эритропоэза, не затрагивая начальные этапы дифференцировки клеток-предшественников эритропоэза. Это ограничивает их применение в связи с низкой их эффективностью при системных нарушениях эритропоэза. Гормональные препараты (андрогены, анаболические гормоны) действуют на дифференцировку и пролифирацию эритроидных клеток, но их применение нарушает эндокринный статус организма, и поэтому возникают побочные эффекты.

На основании вышеизложенного для снижения кровопотери в период операции перспективным направлением является разработка новых и совершенствование известных методов стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде.

Известен способ заготовки необходимого количества аутокрови перед операцией с использованием химиотерапевтических препаратов (патент RU №2328315 от 10.08.2008 г.). Предложенный способ имеет следующие недостатки: не учитывается, что активная стимуляция эритропоэза в сочетании с аутозабором крови в короткие сроки (7 дней) сопровождается стрессовой реакцией организма с развитием системного нейроэндокринного ответа, обусловленного колебаниями объема циркулирующей крови (ОЦК), болевыми и эмоциональными воздействиями (особенно у пациентов детского и юношеского возраста), активацией адреналовой системы, вазоконстрикцией, преобладанием процессов катаболизма над метаболизмом, повышением потребления кислорода тканями.

Описан способ стимуляции гемопоэза в послеоперационном периоде [патент RU №2245720 от 10.02.2005 г.] с использованием эпокрина. При применении данного способа не учитывается, что интраоперационный забор аутокрови (особенно у лиц детского возраста) сопровождается резкими колебаниями ОЦК, нестабильностью гемодинамических показателей во время проведения операции. Кроме этого, при стимуляции эритропоэза возможен латентный дефицит железа, который отражается на динамике восстановления гематологических показателей и эффективности ее проведения. Использование заместительной инфузионной терапии не исключает вероятность развития вазовагальных реакций на временную кровопотерю. Интраоперационная заготовка аутокрови не устраняет риск бактериального заражения и риск технических погрешностей.

Для стимуляции эритропоэза предложен энтерол-250 [патент RU №2189826 от 27.09.2002 г.]. Предложенный препарат в настоящее время не удается широко внедрить в практическое здравоохранение в связи с техническими сложностями производства препарата, труднодоступностью для пациентов и при проведении достаточно эффективной эритрогемоглобинокоррекции обязательным условием является лечение инфекционной патологии у больных.

Николенко В.В. и Абдуев В.Б. предложили использовать аутокровь, взятую перед операцией, а перед зашиванием раны водить ее пациенту. Восполнение кровопотери проводили кристаллоидами. Для обеспечения интраоперационной нормоволемии вводили Гелофузин и Реамберин [патент RU №2336898 от 27.10.2008 г.]. Описанный способ имеет следующие недостатки: предоперационная заготовка аутокрови не устраняет риск бактериального загрязнения, приводит к периоперационной анемии и повышает необходимость переливания. Медикаментозная управляемая гипотензия не исключает развития грозных осложнений со стороны головного мозга, сердца и почек.

В качестве прототипа выбран способ С.Н. Бочарова с соавт. [патент RU №2409395 от 20.01.2011 г.]. Предложено в течение 5-ти предоперационных дней вводить препараты железа в терапевтической дозе, за 40 минут до операции вводят 500 мг 12,5% дицинона, 5% раствор глюкозы, 500 мл 6% р-ра гидроксиэтилкрахмала (ГЭК). При кровопотере 15-30% от ОЦК дополнительно вводят ГЭК и преднизолон. Предложенный способ не затрагивает начальные этапы дифференцировки клеток-предшественников эритропоэза, так как использованы только препараты железа, что приводит к низкой эффективности процесса стимуляции эритропоэза. Не учитывается, что неэффективная стимуляция эритропоэза в сочетании с аутозабором крови в короткие сроки (5 дней) сопровождается стрессовой реакцией организма. Использование заместительной инфузионной терапии не исключает вероятность развития вазовагальных реакций на временную кровопотерю. Интраоперационная заготовка аутокрови не устраняет риск бактериального заражения.

Задачей настоящего изобретения является совершенствование методов стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде.

Технический результат достигается тем, что стимуляция эритропоэза осуществляется использованием различных химиотерапевтических препаратов в определенной последовательности и в различные сроки перед операцией.

Технический результат - простой, не требующий больших материальных затрат и основан на использовании эритропоэтина, который усиливают пролиферацию клеток-предшественников эритроидного ряда - КОЕ-Э, а также всех способных к делению эритробластов, ускоряет синтез гемоглобина во всех эритроидных клетках, включая ретикулоциты. Эритропоэтин, являясь митогенным фактором и гормоном дифференцировки, способствует образованию эритроцитов из частично детерминированных клеток-предшественников эритропоэза, «запускает» в чувствительных к нему клетках синтез иРНК, необходимых для образования энзимов, участвующих в формировании гема и глобина. Гормон увеличивает также кровоток в сосудах, окружающих эритропоэтическую ткань в костном мозге, и увеличивает выход в кровь ретикулоцитов из его синусоидов. Скорость включения железа (59Fe) в клетки специфически стимулирует эритропоэз, не влияя на лейкопоэз.

Использование витамина B₁₂ и фолиевой кислоты необходимо для синтеза нуклеопротеинов, созревания и деления ядер клеток. При их дефиците в эритроидной ткани возникают нарушения, связанные с формированием и замедленной скоростью созревания в костном мозге огромных ядросодержаших эритроидных клеток - мегалобластов. Образующиеся из них большие эритроциты - мегалоциты обладают резко укороченным периодом жизни. Указанные нарушения приводят к медленному поступлению и быстрому разрушению эритроцитов в крови.

Технический результат достигается тем, что согласно изобретению при кровопотерях в процессе операции, составляющих до 25% от ОЦК, применяют следующие химиотерапевтические препараты: за 3 дня до операции вводят однократно препараты: аранесп™ в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер в дозе 10 мг/кг перорально, за 1 день до операции перорально вводят сорбифер в дозе 10 мг/кг, перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводят внутримышечно цианокобаламин (витамин B₁₂) в дозе 0,2 мг; при кровопотерях в процессе операции от 25% и более ОЦК проводят дополнительно отмеченному выше химитерапевтическому лечению переливание донорской крови интраоперационно и в 1-2 день после операции, но объем вводимой донорской крови сокращают до 70-74% от объема кровопотери.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Перед операцией всем пациентам стимуляцию эритропоэза проводят при полном клиническом и параклиническом обследовании: определяют ионограмму, проводят биохимический анализ крови, общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмму, показатели обмена железа, фолиевой кислоты, витаминов, исходный уровень гормона эритропоэтин. Из функциональных обследований обязательным является: УЗИ, ЭКГ, КТ головного мозга. По результатам обследований и при исходных показателях, находящихся в пределах возрастных норм, осуществляют предложенный способ.

При кровопотерях в процессе операции, составляющих до 25% от ОЦК, применяют следующие химиотерапевтические препараты: за 3 дня до операции вводят однократно препараты: аранесп™ в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер в дозе 10 мг/кг перорально, за 1 день до операции перорально вводят сорбифер в дозе 10 мг/кг, перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводят внутримышечно цианокобаламин (витамин B₁₂) в дозе 0,2 мг; при кровопотерях в процессе операции от 25% и более ОЦК проводят дополнительно отмеченному выше химитерапевтическому лечению переливание донорской крови интраоперационно и в 1-2 день после операции, но объем вводимой донорской крови сокращают до 70-74% от объема кровопотери.

В раннем послеоперационном периоде и перед выпиской пациента проводят контрольное клинико-лабораторное обследование (OAK, ОАМ, биохимический анализ крови, определяют коагулограмму, ионограмму, показатели обмена железа, фолиевой кислоты, гормон эритропоэтин).

Примеры практического использования предлагаемого способа

Пример 1. Больной Ш. в возрасте 3 мес, вес 6 кг, оперировался с диагнозом: «Скафоцефалия» (преждевременное заращение сагитального шва черепа). На госпитальном этапе провели клиническое и лабораторное обследование: биохимический анализ крови, общий анализ крови, общий анализ мочи, определили ионограмму, коагулограмму, показатели обмена железа, фолиевой кислоты, витаминов, исходный уровень гормона эритропоэтина, УЗИ, ЭКГ, КТ головного мозга. Исходные данные - эритроциты (Эр) 3,07×10⁹, гемоглобин (Нb) 91 г/л, ретикулоциты (Rt) 3,43‰, уровень сывороточного железа (Fe) 4 мквел.

У больных с диагнозом: «Скафоцефалия» кровопотери в процессе операции составляют 8-25% от общего объема циркулирующей крови, поэтому пациенту назначена только химиотерапевтическая стимуляция эритропоэза. За 3 дня до операции ввели однократно препараты: аранесп™ в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер в дозе 10 мг/кг перорально, за 1 день до операции перорально ввели сорбифер в дозе 10 мг/кг, перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводили внутримышечно цианокобаламин (витамин B₁₂) в дозе 0,2 мг.

Во время операции кровопотеря составила 12% от ОЦК. Во время операции и в раннем послеоперационном периоде гемотрансфузии не проводилось. В раннем послеоперационном периоде отмечается увеличение абсолютных показателей крови: Эр 3,45×10⁹, Нb 109 г/л, Rt 10,43‰, Fe 20 мквел. Пребывание пациента в стационаре составило 6 дней. Выписан в удовлетворительном состоянии. Перед выпиской: Эр 3,96×10⁹, Нb 121 г/л, Rt 12,43‰, Fe 30 мквел. Никаких побочных явлений от применения указанных препаратов не зарегистрировано.

Пример 2. Больной В., в возрасте 12 мес, вес 12,7 кг, оперировался с диагнозом - тригоноцефалия (преждевременное заращение метопического шва черепа). На госпитальном этапе провели клиническое и обследование: ионограмма, биохимический анализ крови, общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма, показатели обмена железа, фолиевой кислоты, витаминов, исходный уровень гормона эритропоэтина, УЗИ, ЭКГ, КТ головного мозга. Исходные данные - Эр 4,0×10⁹, Нb 116 г/л, Rt 2,67‰, Fe 4,5 мквел. За 3 дня до операции ввели однократно препараты: аранесп™ в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер в дозе 10 мг/кг перорально, за 1 день до операции перорально ввели сорбифер в дозе 10 мг/кг, перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводили внутримышечно цианокобаламин (витамин B₁₂) в дозе 0,2 мг.

У больных с диагнозом: «Тригоноцефалия» кровопотери в процессе операции составляли 25-35% от общего объема циркулирующей крови, поэтому пациенту назначена химиотерапевтическая стимуляция эритропоэза с переливанием донорской крови. Во время операции кровопотеря составила 28% от ОЦК. Во время операции пациенту выполняли переливание донорской крови, но объем переливания сокращен на 50%. В раннем послеоперационном периоде отмечается увеличение абсолютных показателей крови: Эр 5×10⁹, Нb 133 г/л, Rt 12,6‰, Fe 25 мквел. Пребывание пациента в стационаре составило 6 дней и выписан в удовлетворительном состоянии. Перед выпиской: Эр 3,65×10⁹, Нb 121 г/л, Rt 10,43‰, Fe 23 мквел. Никаких побочных действий от применения указанных препаратов не зарегистрировано.

Приведенные примеры иллюстрируют возможность применения данного способа для стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде и принятия решения о необходимости переливания донорской крови в послеоперационном периоде.

Способ стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде апробирован на базе ФГБУ «Федеральный центр нейрохирургии» г. Тюмень. Под наблюдением находилось 20 пациентов, из них после проведенной стимуляции эритропоэза не потребовалась у 16 пациентов в послеоперационном периоде переливания донорской крови. В таблице 1 представлены статистически обработанные данные - результаты применения предложенного способа. Преимущества предложенного способа по сравнению с прототипом представлены в таблице 2.

Предложенный способ легко воспроизводим, не требует больших материальных затрат и снижает необходимость послеоперационного переливания крови у 85% оперированных пациентов.

Общий экономический эффект на 100 оперированных пациентов по сравнению с прототипом составляет 350 тыс.рублей.

Таблица 1 Зависимость объема переливаемой донорской крови от ОЦК, объема кровопотери и возраста пациентов Возраст пациентов Объем кровопотери при операции (в мл) Процент кровопотери от ОЦК Объем переливаемой донорской крови в % от ОЦК До 6 мес.(n=10) 69,0±23,2 20,8±3,2 Не проводится От 6-12 мес.(n=5) 103,3±98,6 28,6±2,2 35 Старше 1 г.(n=5) 94,8±59,1 30,5±3,4 10

Таблица 2 Положительный эффект предложенного способа по сравнению с прототипом Основные признаки способов Прототип Предлагаемый способ Использование аутодонорства используется Не используется Риск бактериального заражения при нарушении техники взятия крови высокий отсутствует Переливание донорской крови Не используется Используется Ревозврат дренажнной жидкости используется Не используется Стимуляции эритропоэза Не проводится Эффективная Длительность предоперационной подготовки В течение 5 дней В течение 3 дней Использование во время операции препаратов для снижения артериального давления применяется Не применяется Экономический эффект при проведении 100 операций по сравнению с прототипом - 350 тыс.руб.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде. Для этого при кровопотерях в процессе операции, составляющих до 25% от ОЦК, применяют химиотерапевтические препараты: за 3 дня до операции вводят однократно препараты: аранесп в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер в дозе 10 мг/кг перорально, за 1 день до операции перорально вводят сорбифер в дозе 10 мг/кг, перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводят внутримышечно цианокобаламин (витамин B₁₂) в дозе 0,2 мг. При кровопотерях в процессе операции от 25% и более ОЦК проводят дополнительно отмеченному выше химиотерапевтическому лечению переливание донорской крови интраоперационно и в 1-2 день после операции, но объем вводимой донорской крови сокращают до 70-74% от объема кровопотери. Изобретение позволяет снизить необходимость послеоперационного переливания крови у 85% оперированных пациентов. 2 табл., 2 пр.

Способ стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде, отличающийся тем, что при кровопотерях в процессе операции, составляющих до 25% от ОЦК, применяют следующие химиотерапевтические препараты: за 3 дня до операции вводят однократно препараты: аранесп™ в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер в дозе 10 мг/кг перорально, за 1 день до операции перорально вводят сорбифер в дозе 10 мг/кг, перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводят внутримышечно цианокобаламин (витамин B₁₂) в дозе 0,2 мг; при кровопотерях в процессе операции от 25% и более ОЦК проводят дополнительно отмеченному выше химиотерапевтическому лечению переливание донорской крови интраоперационно и в 1-2 день после операции, но объем вводимой донорской крови сокращают до 70-74% от объема кровопотери.