Способ коррекции анемии в предоперационном периоде у больных раком желудка Российский патент 2021 года по МПК A61K31/295 A61K31/714 A61K38/16 A61P7/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к трансфузиологии, хирургии и онкологии и может быть использовано при выполнении хирургического лечения больных раком желудка.

Оптимизация тактики в отношении пациентов, которым необходимо хирургическое лечение рака желудка, в настоящее время заключается в максимально полном удалении опухоли, что требует выполнения расширенных операций, а также комбинированных вмешательств в объеме мультиорганных резекций, сопровождающихся значительной кровопотерей, в том числе у больных с хронической анемией. При этом механизм развития декомпенсации со стороны сердечнососудистой системы, у больных раком желудка в периоперационном периоде имеет ряд особенностей. Считается, что интраоперационный и послеоперационный дисбаланс между потреблением и доставкой кислорода может стать причиной острой ишемии миокарда у пациентов с кардиальной патологией. Одной из причин такого дисбаланса является дооперационная и интраоперационная анемия.

Важным звеном в развитии дооперационной анемии у больных раком желудка является нарушение обмена железа. Инфекционные агенты, опухолевые клетки, образующиеся в течение заболевания, стимулируют процессы, приводящие к снижению концентрации сывороточного железа, что создает дефицит железа для эритроидных клеток. Медиаторы воспаления уменьшают время жизни эритроцита в периферической крови со 120 до 90-60 дней; наблюдается также снижение синтеза эритропоэтина в почках. Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия также снижает уровень гемоглобина крови вследствие миелосупрессии и уменьшения выработки экзогенного эритропоэтина за счет токсического действия на почечные канальцы [Степовая Е.А., Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., и др. Механизмы развития анемии при раке желудка // Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 50, №2. - С. 208-213].

Причиной дооперационной анемии являются также кровотечения из опухоли, вызванные изъязвлением или распадом опухоли. Частота кровотечений из опухоли у больных раком желудка, приводящих к стойкой анемии, варьирует от 4,6 до 23,4% [Тверитнева Л.Ф., Селина И.Е., Трофимова Е.Ю. и др. // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2017. - №3. - С. 3-7].

Таким образом, главными факторами патогенеза анемии у больных раком желудка являются:

- снижение длительности жизни эритроцитов;

- уменьшение синтеза эритропоэтина;

- хронические кровопотери.

На основании вышеизложенного перспективным является разработка способа коррекции анемии в предоперационном периоде больных раком желудка, особенно с сопутствующей сердечно - сосудистой патологией, путем стимуляции эритропоэза.

Известен способ лечения анемии у беременных, согласно которому дополнительно к препаратам железа, назначаемым с учетом показателей сывороточного железа и ферритина сыворотки крови, внутривенно капельно вводили церулоплазмин в суточной дозе 100 мг в течение 5 дней. Церулоплазмин не только препятствует перекисному окислению липидов, являясь антиоксидантом крови, но и стимулирует эритропоэз, поскольку, по мнению авторов, «действие церулоплазмина состоит не только в стимуляции развития стволовых кроветворных клеток, но и в регуляции нарушенного метаболизма железа» [RU 2319489, МПК А61К 33/26, от 27.07.2007, бюлл.№21].

Однако описанный способ не воздействует на все звенья патогенеза анемии у больных раком желудка в предоперационном периоде, и в силу этого не дает должной коррекции анемии у данной категории больных.

Известен способ коррекции анемии инфузиями аутокрови, заготовленной перед оперативным вмешательством [Науменко С.Е., Покровский М.Г. и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2005. - №1. - С. 49-52], но заготовка аутокрови ведет к усугублению анемии, а тем самым ишемии.

Так, известен способ предоперационной заготовки аутокрови [RU №2328315, МПК А61М 1/00, от 10.07.2008, бюлл. №19], включающий два забора крови с интервалом в три дня на фоне комплексной медикаментозной терапии. Медикаментозная терапия включает внутримышечное введение ретаболила и витамина В12, внутривенное введение аминоплазмаля и витаминов В1 и С и последующие внутримышечные инъекции феррум лека, сорбифера и фолиевой кислоты. Авторы находят, что указанная терапия позволяет избежать «возникновения опасных нарушений эритропоэза и метаболических нарушений, связанных с такой заготовкой».

Однако активная стимуляция эритропоэза в сочетании с аутозабором крови в короткие сроки (7 дней) сопровождается стрессовой реакцией организма с развитием системного нейроэндокринного ответа, обусловленного колебаниями объема циркулирующей крови (ОЦК), болевыми и эмоциональными воздействиями (особенно у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией), активацией адреналовой системы, вазоконстрикцией, преобладанием процессов катаболизма над метаболизмом, повышением потребления кислорода тканями.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является способ стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде [RU 2563175, МПК А61К 38/18, от 03.06.2014 г.]. При предполагаемых кровопотерях в процессе операции, составляющих до 25% от объема циркулирующей крови (ОЦК), за 3 дня до операции вводят однократно препараты: аранесп® (дарбопоэтин альфа) в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер (смесь сульфата железа И и аскорбиновой кислоты) в дозе 10 мг/кг перорально. За 1 день до операции перорально вводят сорбифер в дозе 10 мг/кг и перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводят внутримышечно цианокобаламин (витамин В12) в дозе 0,2 мг. При предполагаемых кровопотерях в процессе операции от 25% и более ОЦК проводят дополнительно к отмеченному выше химиотерапевтическому лечению переливание донорской крови интраоперационно и в 1-2 день после операции, но объем вводимой донорской крови сокращают до 70-74% от объема кровопотери.

Способ по RU 2563175 позволяет снизить необходимость послеоперационного переливания крови у 85% оперированных пациентов, но он не подходит для больных раком желудка, поскольку у данной категории пациентов имеется нарушение усваивания перорального железа и пероральной фолиевой кислоты. Подготовка по данному способу в течение 3-х дней не позволяет активизировать эритропоэз у больных раком желудка перед операцией. Кроме того, при хирургическом лечении рака желудка объем кровопотери минимален и не требует коррекции на основании объема потерянной крови.

Целью заявляемого изобретения является разработка эффективного метода стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде у больных раком желудка.

Поставленная цель достигается тем, что в способе коррекции анемии в предоперационном периоде у больных раком желудка, включающем введение гемостимулирующих железосодержащего, эритропоэтического и витаминного препаратов, в предоперационном периоде в течение двух недель вводят в 1, 7 и 14 дни внутривенно карбоксимальтозат железа (III) в количестве 10 мг /кг, каждый второй день этого периода вводят подкожно 200 мг/кг рекомбинантного эритропоэтина человека и каждый второй день вводят внутримышечно цианокобаламин в дозе 0,2 мг.

Карбоксимальтозат железа (III) - это комплекс трехвалентного железа, состоящий из многоядерного железо-гидроксидного ядра, окруженного углеводными лигандами. Его выпускает фирма BIPSO GmbH, Германия, под фирменным наименованием Ferinject® (Феринжект®). Препарат предназначен для внутривенного введения и не содержит декстрана [Vidal, 2015, 2019]. В заявляемом способе Феринжект вводят внутривенно капельно в первый, седьмой и четырнадцатый дни двухнедельного предоперационного периода.

Рекомбинантный эритропоэтин человека является синтетическим аналогом естественного эритропоэтина человека. Его производит ЗАО ФармФирма СОТЕКС, Россия, под фирменным наименованием Эральфон® [Vidal, 2006]. Эральфон вводят подкожно через день в течение 14 дней перед операцией.

Цианокобаламин (витамин В12) вводится также через день в течение 14 дней перед операцией внутримышечно.

Далее заявляемый способ иллюстрирован примерами конкретного воплощения, но не ограничен ими.

Пример 1.

Пациент В., 63 лет. с диагнозом рак кардиального отдела желудка с переходом на абдоминальный отдел пищевода, с T3N1M0 IIb стадия, дисфагия средней степени тяжести. Больной мог принимать пищу только в жидком виде. Похудел за 2 месяца на 10 кг. Пациент страдал комплексом интеркуррентных заболеваний: ишемическая болезнь сердца; стенокардия напряжения ФК 2; гипертоническая болезнь III стадии; риск сердечно-сосудистых осложнений; кисты обеих почек; доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

При поступлении клинический анализ крови: Эритроциты 2,92×10¹²/л, Лейкоциты 05,1×10⁹/л, Гемоглобин 86 г/л, Тромбоциты 185,1×10⁹/л, Гематокрит 25,2%, ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 85 ударов в минуту. Артериальное давление 115/75 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 96%. Уровень эритропоэтина крови составил 4,6 МЕ/л (норма 4-29 МЕ/л).

Больному была проведена коррекция анемии по предложенной схеме на протяжении 14 дней (внутривенно Феринжект 10 мг/кг (760 мг) на 1,7 и 14 сутки (3 введения); подкожно Эральфон 200 мг/кг (1520 мг) через день; через день внутримышечно цианокобаламин (витамин В12) в дозе 0,2 мг), а также кардиотропная предоперационная подготовка. В комплекс предоперационной подготовки была включена и нутритивная поддержка сбалансированными белковыми смесями.

Перед операцией клинический анализ крови: Эритроциты 3, 15×10¹²/л, Лейкоциты 06,3×10⁹/л, Гемоглобин 111 г/л, Тромбоциты 215,1×10⁹/л, Гематокрит 35,2%, ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 82 ударов в минуту. Артериальное давление 135/65 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 98%.

Выполнена расширенная экстирпация желудка с сагитальной диафрагмотомией, резекцией нижнегрудного отдела пищевода, лимфаденэктомией D2. Объем интраоперационной кровопотери составил 300 мл (7,9% ОЦК).

К концу операции: Эритроциты 2,92×10¹²/л, Гематокрит 29,6%, Лейкоциты 09,1×10⁹/л, Гемоглобин 109 г/л, Тромбоциты 285,1×10⁹/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 75 ударов в минуту. Артериальное давление 109/65 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 97%.

К 10-м суткам послеоперационного периода Эритроциты 3,12×10¹²/л, Гематокрит 32,6%, Лейкоциты 04,1×10⁹/л, Гемоглобин 117 г/л, Тромбоциты 225,1×10⁹/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 75 ударов в минуту. Артериальное давление 117/75 мм рт.ст. Компоненты донорской крови больному не переливались. Послеоперационный период протекал гладко, и больной был выписан в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение на 11 сутки после операции.

Пример 2.

Больная С, 70 лет, с диагнозом рак тела желудка с T2N1M0 IIb стадия. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца; гипертоническая болезнь II стадии; сахарный диабет II типа в стадии компенсации.

При поступлении клинический анализ крови: Эритроциты 2,92×10¹²/л, Лейкоциты 08,3×10⁹/л, Гемоглобин 70 г/л, Тромбоциты 255,1×10⁹/л, Гематокрит 24,2%, ЭКГ: Синусовая тахикардия с ЧСС 97 ударов в минуту. Артериальное давление 125/70 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 95%. Уровень эритропоэтина крови составил 26,6 МЕ/л (норма 4-29 МЕ/л).

В течение 2-х недель проведена коррекция анемии по предложенной схеме (внутривенно Феринжект 10 мг/кг (820 мг) на 1,7 и 14 сутки (3 введения); подкожно Эральфон 200 мг/кг (1640 мг) через день; через день внутримышечно цианокобаламин в дозе 0,2 мг). После подготовки клинический анализ крови: Эритроциты 3, 01×10¹²/л, Лейкоциты 08,3×10⁹/л, Гемоглобин 89 г/л, Тромбоциты 275,1×10⁹/л, Гематокрит 30,2%, ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 88 ударов в минуту. Артериальное давление 122/65 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 96%.

Дополнительно выполнена трансфузия 250 мл эритроцитной взвеси. Трансфузия сопровождалась пирогенной реакцией: повышением температуры тела до 37,5°С. Перед операцией клинический анализ крови: Эритроциты 3, 45×10¹²/л, Лейкоциты 07,6×10⁹/л, Гемоглобин 98 г/л, Тромбоциты 235,1×10⁹/л, Гематокрит 36,3%. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 80 ударов в минуту. Артериальное давление 125/95 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 99%.

Выполнена расширенная экстирпация желудка с лимфаденэктомией D2. Объем интраоперационной кровопотери составил 50 мл (1,1% ОЦК).

К концу операции: Эритроциты 3,62×10¹²/л, Гематокрит 36,6%, Лейкоциты 12,2×10⁹/л, Гемоглобин 97 г/л, Тромбоциты 380,1×10⁹/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 95 ударов в минуту. Артериальное давление 117/85 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 99%.

К 11-м суткам послеоперационного периода Эритроциты 4,1×10¹²/л, Гематокрит 34,6%, Лейкоциты 07,2×10⁹/л, Гемоглобин 113 г/л, Тромбоциты 245,7×10⁹/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 85 ударов в минуту. Артериальное давление 127/85 мм. рт.ст. Послеоперационный период протекал гладко, и больная была выписана в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение на 12 сутки после операции.

Пример 3 (контрольный).

Больная Т., 62 лет. с диагнозом рак тела желудка с T2N0M0 IIb стадия. С жалобами на слабость, дискомфорт в эпигастральной области поступила для хирургического лечения. Среди сопутствующих заболеваний: ишемическая болезнь сердца; гипертоническая болезнь II стадии; сердечная недостаточность 2 степени; цереброваскулярная болезнь, дисциркуляторная энцефалопатия 2 степени; варикозная болезнь вен нижних конечностей, хроническая венозная недостаточность 2 степени, желчнокаменная болезнь, состояние после холецистэктомии от 2006 года.

При поступлении клинический анализ крови: Эритроциты 2,42×10¹²/л, Лейкоциты 09,3×10⁹/л, Гемоглобин 82 г/л, Тромбоциты 365,1×10⁹/л, Гематокрит 29,7%, ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 85 ударов в минуту. Сдвиг переходной зоны вправо. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Артериальное давление 125/75 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 94%. Уровень эритропоэтина крови составил 6,6 МЕ/л (норма 4-29 МЕ/л).

Пациентке проведена коррекция анемии трансфузией 710 мл эритроцитной взвеси. Перед операцией клинический анализ крови: Эритроциты 3,35×10¹²/л, Лейкоциты 05,2×10⁹/л, Гемоглобин 110 г/л, Тромбоциты 245,1×10⁹/л, Гематокрит 37,3%, ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 71 ударов в мин. Сдвиг переходной зоны вправо. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Артериальное давление 115/75 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 97%.

Выполнена расширенная экстирпация желудка с лимфаденэктомией D2. Объем интраоперационной кровопотери составил 170 мл (3,4% ОЦК).

К концу операции: Эритроциты 3,00×10¹²/л, Гематокрит 32,3%, Лейкоциты 15,1×10⁹/л, Гемоглобин 106 г/л, Тромбоциты 380,1×10⁹/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 85 ударов в минуту. Артериальное давление 120/65 мм рт.ст. Сатурация артериальной крови 96%.

В послеоперационном периоде нагноение послеоперационной раны, заживление через вторичное натяжение. К 10-м суткам послеоперационного периода Эритроциты 3,15×10¹²/л, Гематокрит 35,6%, Лейкоциты 09,3×10⁹/л, Гемоглобин 95 г/л, Тромбоциты 245,1×10⁹/л. ЭКГ: Синусовый ритм с ЧСС 88 ударов в минуту. Сдвиг переходной зоны вправо. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Больная была выписана в удовлетворительном состоянии на амбулаторное лечение на 14 сутки после операции.

Как видно из приведенных примеров конкретного воплощения, в результате применения данного способа удалось добиться повышения уровня гемоглобина в сыворотке крови, что создало благоприятные условия проведения хирургической операции и дальнейшего течения послеоперационного периода.

Изобретение рекомендуется к применению как способ коррекции анемии при хирургическом лечении больных раком желудка, в том числе с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Способ показал высокую эффективность в коррекции анемии у больных раком желудка в сочетании с минимализацией побочных эффектов, связанных с приемом содержащих железо препаратов. Он позволяет значительно уменьшить объем переливаемых препаратов крови или отказаться от гемотрансфузий донорской крови.

Изобретение относится к медицине, а именно к трансфузиологии, хирургии и онкологии, и касается коррекции анемии в предоперационном периоде у больных раком желудка. Для этого осуществляют комплексное лечение, включающее введение карбоксимальтозата железа (III), рекомбинантного эритропоэтина человека и цианокобаламина. Карбоксимальтозат железа (III) вводят внутривенно в количестве 10 мг/кг в 1, 7 и 14 дни предоперационного периода. Эритропоэтин в дозе 200 мг/кг подкожно и цианокобаламин в дозе 0,2 мг внутримышечно вводят каждый второй день предоперационного периода. Такое комплексное лечение в разработанном режиме введения препаратов обеспечивает эффективную коррекцию анемии у данной группы больных при снижении трансфузионной нагрузки, что, в свою очередь, способствует благоприятному течению послеоперационного периода. 3 пр.

Способ коррекции анемии в предоперационном периоде у больных раком желудка, включающий введение гемостимулирующих железосодержащего, эритропоэтического и витаминного препаратов, отличающийся тем, что в предоперационном периоде в течение двух недель в 1, 7 и 14 дни внутривенно вводят карбоксимальтозат железа (III) в количестве 10 мг/кг, каждый второй день этого периода подкожно вводят 200 мг/кг рекомбинантного эритропоэтина человека и каждый второй день внутримышечно вводят цианокобаламин в дозе 0,2 мг.