Область изобретения
Настоящее изобретение относится к арил-/гетероарил-циклогексенил-тетрааза-бензо[e]азуленам, которые действуют в качестве модуляторов рецепторов V1a, в частности в качестве антагонистов рецепторов V1a, их получению и фармацевтическим композициям, их содержащим, а также к их применению в качестве лекарственных средств.
Краткое описание изобретение
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I, полезные для периферического и центрального действия при дисменорее, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушении секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где R1, R2 и R3 являются такими, как описано в настоящем изобретении.
Уровень техники изобретения
Вазопрессин - это пептид, состоящий из 9 аминокислот, продуцируемый главным образом паравентрикулярными ядрами гипоталамуса. На периферии вазопрессин действует в качестве нейрогормона и стимулирует вазоконстрикцию, гликогенолиз и антидиурез.
Известны 3 рецептора вазопрессина, все они относятся к классу 1 G-белок сопряженных рецепторов. Рецептор V1a экспрессируется в мозге, печени, гладкой мускулатуре сосудов, легких, матке и яичках, рецептор V1b или V3 экспрессируется в мозге и гипофизе, рецептор V2 экспрессируется в почках, где он регулирует реабсорбцию воды и опосредует антидиуретический эффект вазопрессина (Robben, и соавт. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Соединения, обладающие активностью в отношении рецепторов V2 могут, таким образом, обладать побочными эффектами в отношении гомеостаза крови.
Рецептор окситоцина связан с семейством рецепторов вазопрессина и опосредует эффекты нейрогормона окситоцина в головном мозге и на периферии. Считается, что окситоцин обладает центральными анксиолитическими эффектами (Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"). Антагонизм центрального рецептора окситоцина может, таким образом, приводить к анксиогенным эффектам, которые рассматриваются как нежелательные побочные эффекты.
В головном мозге вазопрессин действует как нейромодулятор и накапливается в миндалине во время стресса (Ebner, и соавт.(2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Известно, что стрессовые ситуации могут вызывать глубокую депрессию и тревожность (Kendler, и соавт. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"), и каждая из них является сопутствующим заболеванием для другой с частым предшествованием тревожности перед глубокой депрессией (Regier, и соавт.(1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). Рецептор V1a широко экспрессируется в головном мозге и в частности в лимбических областях, аналогичных миндалине, латеральной перегородке и гиппокампе, которые играют важную роль в регуляции тревожности. Более того, мыши, нокаутированные по гену V1a, показали восстановление снижение беспокойства поведения в приподнятом крестообразном лабиринте, тесте открытого поля и темно-светлой KaMepe (Bielsky, и соавт. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Ингибирование рецепторов V1a с использованием инъекции антисмыслового олигонуклеотида в перегородку также приводит к снижению беспокойства поведения (Landgraf, и соавт. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопрессин или рецептор V1a также вовлечены в другие нейрофизиологические нарушения: последние генетические исследования установили связь между полиморфизмом последовательности промотора рецептора V1a человека и заболеваниями аутистического спектра. (Yirmiya, и соавт. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPRIa) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), было показано влияние интраназального введения вазопрессина на агрессию у мужчин (Thompson, и соавт.(2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"), также было найдено, что уровень вазопрессина повышен у пациентов с шизофренией (Raskind, и соавт. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") и пациентов с обессивно-компульсивным расстройством (Altemus, и соавт. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder").
Рецептор V1a также опосредует в головном мозге эффекты вазопрессина на сердечно-сосудистую систему посредством центральной регуляции кровяного давления и частоты сердечных сокращений в ядрах одиночного пути (Michelini и Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). На периферии он индуцирует сокращение гладкой мускулатуры сосудов, при этом постоянное ингибирование рецепторов V1a улучшает гемодинамические показатели у крыс с инфарктом миокарда (Van Kerckhoven, и соавт.(2002). EurJ Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Следовательно, ожидается, что антагонисты рецептора V1a с улучшенной проходимостью через гематоэнцефалический барьер будут желательными.
Было показано, что антагонист рецептора вазопрессина V1a эффективен для уменьшения дисменореи в клинических условиях (Brouard, и соавт.(2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"). Антагонизм рецептора V1a также вовлекался в лечение половой дисфункции у женщин (Aughton, и соавт. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). Согласно последним исследованиям предполагается, что антагонисты рецептора V1a могут использоваться для лечения как эректильной дисфункции, так и преждевременной эякуляции (Gupta, и соавт. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения, действующие как модуляторы V1a рецепторов и, в частности, как антагонисты рецепторов V1a. Дополнительной целью изобретения являются селективные ингибиторы рецепторов V1a, поскольку ожидается, что селективность обеспечивает низкий риск возникновения нежелательных нецелевых связанных побочных эффектов, таких как обсуждалось выше.
Такие антагонисты V1a полезны в качестве центрально и периферически действующих терапевтических средств при дисменорее, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушении секреции вазопрессина, циррозе печени, нефротическом синдроме, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении и агрессивном поведении. Отдельными показаниями касательно настоящего изобретения является лечение тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Активность V1a может быть определена, как описано в экспериментальной части.
Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются ли указанные термины самостоятельно или в комбинации.
Как используется в настоящем изобретении, термин "C1-6алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает линейный или разветвленный углеводородный радикал с одним или несколькими ветвями, при этом алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, например, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (i-пропил), n-бутил, i-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), f-бутил (трет-бутил) и аналогичные. Индивидуальными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода. В частности - метил.
Термин "C1-6алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает группу -O-R', где R' представляет собой C1-6алкил, как определено выше, например, метокси, этокси, пропокси, трет-бутокси и аналогичные. Индивидуальными алкокси группами являются группы с 1-4 атомами углерода. В частности метокси.
Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группу, содержащей от 6 до 14, особенно от 6 до 10, атомов углерода и обладающие по меньшей мере одним ароматическим кольцом или несколькими конденсированными кольцами, по меньшей мере одно из которых является ароматическим. Примеры включают фенил (Ph), бензил, нафтил, бифенил, антрил, азаленил или инданил. В частности фенил и нафтил. Специфическим нафтилом является нафта-1-ил.
Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к циклической ароматической группе, обладающей 5-6 членным кольцом и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, при этом в указанной группе по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Термин "6-членный моногетероарил" относится к моноциклической ароматической группе, обладающей одним 6-членным кольцом и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из O, S и N. В частности простое 6-членное кольцо обладает 1 или 2 N. Примеры включают пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазинил, оксазинил и аналогичные. В частности, простое 6-членное кольцо представляет собой пиридинил, особенно пиридин-2-ил. Определенный "6-членный моногетероарил" присоединен через атом углерода к циклогексильному остатку. Термин "5-членный моногетероарил" относится к моноциклической ароматической группе, обладающей одним 5-членным кольцом и содержащей 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранные из O, S и N. В частности, простое 5-членное кольцо обладает 2 N или 1 O и 1 N. Примеры включают тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и аналогичные. В частности, тиазолил, особенно тиазол-4-ил. Определенный "5-членный моногетероарил" присоединен через атом углерода к циклогексильному остатку.
Термин "циано" обозначает группу -CN. Термин "гидрокси" обозначает группу -OH.
Термин "галоген", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает хлор (Cl), йод (I), фтор (F) и бром (Br). В частности, галогенами являются F и Cl, особенно Cl.
Термин "галоген-C1-6алкил" относится к C1-6 алкильной группе, замещенной одним или несколькими галогенами, в частности F (что соответствует "фторо-C1-6алкил"), например, следующие группы: CF3, CHF3, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CHF2CF2, и аналогичные. Особенно CF3.
Термин "гидрокси-C1-6алкил" относится к C1-6алкильной группе, замещенной одним или несколькими гидрокси, например, следующие группы: гидроксиметил-, 2-гидроксиэтил-, 2-гидрокси-1-метил-этил- или 2-гидроксипропил- и аналогичные.
Термин "циано-C1-6алкил" относится к C1-6алкильной группе, замещенной одним или несколькими циано, например, следующие группы: циано-метил-, 2-циано-этил-, 2-циано-1-метил-этил- или 2-цианопропил- и аналогичные.
Термин "галоген-C1-6алкокси" относится к C1-6алкокси группе, замещенной одним или несколькими галогенами, например, следующие группы: F-CH2-O- или CF3-O-. Особенно CF3-O-.
Термин "Вос" относится к группе 
.
В случаях, когда указывается количество заместителей, термин "один или более" означает от одного заместителя до максимально возможного количества заместителей, например, замена от одного водорода до замены всех водородов на заместители. Таким образом частными случаями являются один, два или три заместителя. Еще более конкретно один или два заместителя или один заместитель.
Термин "фармацевтически приемлемые соли " относится к солям, которые подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без неспецифических токсичности, ирритации, аллергической реакции и аналогичных. Примерами подходящих солей с неорганическими и органическими кислотами являются, без ограничения, соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и аналогичные. Конкретной кислотой является соляная.
Термины "фармацевтически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества" относятся к носителям и вспомогательным веществам, таким как разбавители или эксципиенты, которые совместимы с другими ингредиентами композиции.
Термин "фармацевтическая композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в заранее определенных количествах или пропорциях, также как и любой продукт, который прямо или косвенно является результатом сочетания указанных ингредиентов в указанных количествах. В частности, этот термин охватывает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов и необязательный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, являющийся, прямо или косвенно, результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или результатом диссоциации одного или более ингредиентов, или результатом реакций или взаимодействий других типов одного или нескольких указанных ингредиентов.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество, которое является эффективным для предотвращения, облегчения или снижения симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъектов, подвергнутых лечению.
В следующей таблице приведены аббревиатуры, использующиеся в настоящем изобретении.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано со ссылками на конкретные воплощения настоящего изобретения, квалифицированному специалисту должно быть понятно, что могут быть сделаны различные изменения и могут использоваться различные эквивалентные замещения без отклонения от сути и объема настоящего изобретения. В дополнение, могут быть внесены различные модификации для приспособления к конкретной ситуации, материалу, химическим связям, способу, стадии или стадиям способа в рамках целей и объема настоящего изобретения. Предполагается, что все такие модификации находятся в объеме формулы настоящего изобретения. Все отдельные воплощения могут быть комбинированы.
Соединения формулы I могут содержать ассиметричные атомы углерода. Соответственно, настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I, включая каждый индивидуальный стереоизомер и их смеси, например их индивидуальные оптические изомеры и их смеси. Дополнительные ассиметричные центры могут быть представлены в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой ассиметричный центр независимо будет давать два оптических изомера и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смеси или в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение подразумевает охват всех таких изомерных форм этих соединений. Независимый синтез указанных диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты известными в уровне техники способами посредством модификации способов, раскрытых в настоящем изобретении. Их абсолютная стереохимия может быть определена посредством рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые, при необходимости, образуют производное с реагентом, содержащим ассиметричный центр известной абсолютной конфигурации. Если необходимо, рацемические смеси соединений могут быть разделены таким образом, что будут выделены отдельные энантиомеры. Разделение может проводиться способами, хорошо известными в уровне техники, такими как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением на индивидуальные диастереомеры стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография.
Это применимо, в частности, для арильной концевой группы (HG) соединений формулы I, а именно
где по меньшей мере один атом углерода является ассиметричным и R3 может дополнительно содержать ассиметричный атом углерода. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры концевых групп и их смеси.
В частности, такие концевые группы HG представляют собой
Кроме того, понятно, что все воплощения настоящего изобретения, как описано здесь, могут быть комбинированы друг с другом.
Детально, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где
R1 выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) -C1-6-алкил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галоген, циано и C1-6-алкокси,
iii) -S(O)2-C1-6-алкил, при условии, что C1-6-алкил является замещенным или незамещенным от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галоген, циано и C1-6-алкокси,
iv) -C(O)-C1-6-алкил, при условии, что C1-6-алкил является замещенным или незамещенным от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галоген, циано и C1-6-алкокси, и
v) -C(O)O-C1-6-алкил, при условии, что C1-6-алкил является замещенным или незамещенным от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галоген, циано и C1-6-алкокси;
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой арил или гетероарил, каждый замещен или незамещен от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкила, галоген-C1-6-алкокси и гидрокси-C1-6-алкила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 выбран из группы, состоящей из H, -C1-6-алкила и -C(O)O-C1-6-алкила.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 выбран из группы, состоящей из H, метила и -C(O)O-трет-бутила.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и -C1-6алкила.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и метила.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой Н.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой -C1-6-алкил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой метил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой -C(O)O-C1-6-алкил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R1 представляет собой -C(O)O-трет-бутил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R2 представляет собой Cl.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 выбран из группы, состоящей из
i) фенил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкила, галоген-C1-6-алкокси и гидрокси-C1-6-алкила,
ii) нафтил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкила, галоген-C1-6-алкокси и гидрокси-C1-6-алкила,
iii) 5-членный моногетероарил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкила, галоген-C1-6-алкокси и гидрокси-C1-6-алкила, и
iv) 6-членный моногетероарил, замещенный или незамещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, галогена, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкила, галоген-C1-6-алкокси и гидрокси-C1-6-алкила.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 выбран из группы, состоящей из
i) фенил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-6-алкила,
ii) 5-членный моногетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-6-алкила, и
iii) 6-членный моногетероарил, незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-6-алкила.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой фенил, 2-метил-фенил, 4-фтор-фенил, пиридин-2-ил, 4-фтор-пиридин-2-ил, 3-фтор-пиридин-2-ил или 2-метил-тиазол-4-ил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой фенил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой 2-метил-фенил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой 4-фтор-фенил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой 6-членный моногетероарил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой пиридин-2-ил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой 4-фтор-пиридин-2-ил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой 3-фтор-пиридин-2-ил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой 5-членный моногетероарил.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R3 представляет собой 2-метил-тиазол-4-ил.
Примеры соединений согласно настоящему изобретению показаны в экспериментальной части и таблице, приведенной ниже.
Индивидуальные соединения согласно изобретению показаны в примерах. Конкретными соединениями являются:
(RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-3-[4-(8-хлоро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-ил)-циклогекс-1-енил]-бензонитрил,
(RS)-3-[4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-ил)-циклогекс-1-енил]-бензонитрил,
(-)8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(+)8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен,
(RS)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилат,
(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,
(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,
(-)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилат,
(+)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилат,
(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,
(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,
(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,
(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин,
(RS)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(2-метилтиазол-4-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилат,
(RS)-4-(4-(8-хлоро-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазол, и
(RS)-4-(4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазол,
или их фармацевтически приемлемые соли. Более конкретные соединения выбраны из группы, состоящей из
(RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен*HCl,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,
(-)8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,
(+)8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина,
(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина,
(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепина, и
(RS)-4-(4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[e][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-1-ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазола.
Определенное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, как описано в любом из воплощений, получаемое способом, соответствующим способу, описанному в настоящем изобретении.
Определенное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, как описано в любом из воплощений, во всех случаях, когда оно получено способом, соответствующим способу, описанному в настоящем изобретении.
Определенное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, как описано в любом из воплощений, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Определенное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, как описано в любом из воплощений, для применения при профилактике или лечении дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Определенным воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как описано в любом из воплощений.
Определенным воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как описано в любом из воплощений, где она полезна для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Определенным воплощением настоящего изобретения является применение соединения, как описано в любом из воплощений, для приготовления лекарственного средства.
Определенным воплощением настоящего изобретения является применение соединения, как описано в любом из воплощений, для приготовления лекарственного средства, где лекарственное средство полезно для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Определенным воплощением настоящего изобретения является применение соединения, как описано в любом из воплощений, для профилактики или лечения дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения.
Определенным воплощением настоящего изобретения является способ терапевтического и/или профилактического лечения дисменореи, мужской или женской сексуальной дисфункции, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, нарушения секреции вазопрессина, цирроза печени, нефротического синдрома, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств аутистического спектра, шизофрении и агрессивного поведения, при этом способ содержит введение соединения, как определено в любом из воплощений, человеку или животному.
В одном из воплощений, соединения формулы 1 согласно изобретению могут быть получены в соответствии со способом, содержащим стадию реакции соединения формулы II
с соединением формулы III
с получением соединения формулы I, где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше для формулы I.
В одном из воплощений, соединения формулы I настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со способом, содержащим стадии от A до E. Способ более детально описан на следующих общих схемах и методиках от A до E.
Соединения формулы I могут быть получены конденсацией при повышенной температуре гидразида формулы II и тиолактама формулы III. Синтез соединений формулы II показан на общих схемах D и E далее по тексту. Соединения формулы III могут быть получены в соответствии с методиками, изображенными на общей схеме C, как описано в настоящем изобретении далее. Общая Схема А, приведенная далее, дополнительно иллюстрирована общей методикой VII.
Соединения формулы 1 с R1, отличным от Н, могут быть получены из соединений формулы 1-2 (соединения формулы I, где R1 представляет собой H) в соответствии со способами, известными в уровне техники, например, обработкой соединения формулы 1-2 неорганическим основанием, таким как карбонатные соли, или органическим основанием, таким как четвертичный амин, и электрофильным реагентом R1=LG (где LG представляет собой уходящую группу, аналогичную галогену или сульфонилу) которые являются как коммерчески доступными, так и легко могут быть получены с использованием способов и исходных веществ, хорошо известных в уровне техники. Альтернативно, соединения формулы 1 могут быть получены через восстановительное алкилирование последовательной обработкой соединения формулы 1-2 кетоном или альдегидом и подходящим восстановительным агентом, аналогичным производным борогидрида, таким как борогидрид натрия, циано борогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия. Соединения формулы 1-2 могут быть получены отщеплением заместителя R1 соединения формулы I, используя способы, хорошо известные в уровне техники. Соединения формулы 1-2 удобно получать в виде соли или свободного основания после проведения основных реакции в водной фазе посредством обработки соединений формулы 1-1 (соединения формулы I, в которых R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил) кислотой в подходящем растворителе, например метансульфоновая кислота в дихлорметане или тетрагидрофуран или соляная кислота в метаноле. Общая Схема B, приведенная далее, дополнительно иллюстрирована общими методикам VIII и IX.
Тиолактам формулы III-1 (соединения формулы III, в которых R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил) может быть получен следующим образом: превращение 2-нитробензилового спирта формулы «а» в бензилхлорид формулы «b» может быть проведено под влиянием хлорирующего реагента, такого как тионилхлорид, в присутствии органического основания четвертичного амина. Алкилирование соединения формулы «b» гидрохлоридом этилового эфира глицина в присутствии органического основания четвертичного амина и защита N-группы полученного соединения формулы «c» с использованием ди-трет-бутилдикарбоната и каталитического количества 4-N,N-диметиламинопиридина дает соединения формулы «d». Нитрогруппа может быть избирательно восстановлена гидрогенизацией в присутствии палладия или палладия на угле, который предварительно обработан галидом цинка, таким как бромид цинка, с получением анилинового промежуточного соединения формулы «е». Циклизация в лактамы формулы «f» достигается обработкой соединения формулы «e» подходящим основанием, например, трет-бутоксидом калия, в тетрагидрофуране. Тиолактам формулы III-1 получают обработкой соединения формулы «f» реагентом Лавессона или пентасульфидом фосфора при повышенной температуре.
Промежуточные соединения эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы V могут быть получены в условиях реакции Сузуки из эфира 4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы IV и арилбороновой кислоты, эфира арилбороновой кислоты или соли арилтрифторбората в подходящем органическом растворителе, таком как, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или толуол в присутствии каталитического количества смеси 1:2 ацетата палладия (II) и трифенилфосфина или смеси 1:1 ацетата палладия (II) и бисфосфинового лиганда или тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и в присутствии основания, такого как, фосфат калия, который используется чистым или в водном растворе, при температуре между комнатной и температурой кипения растворителя. Альтернативно, промежуточные соединения эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы V могут быть получены в условиях реакции Нигиши из эфира 4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы IV и арилгалида цинка в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран и Pd(PPh)3 при температуре между комнатной и температурой кипения растворителя. Альтернативно, соединения формулы V могут быть получены связыванием соли трифторбората калия формулы VII с арилгалидом R3-X в присутствии основания, такого как карбонат калия, и подходящего палладиевого катализатора, такого как (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)палладия(II) хлорид в подходящем растворителе, таком как спирт, при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. Соль трифторбората калия формулы VII может быть получена обработкой эфира (RS)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы VI с калием гидроген дифторидом в смеси ацетона и воды при комнатной температуре. Соединения формулы VI могут быть получены связыванием соединения формулы IV с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего основания, такого как ацетат калия и походящего палладиевого катализатора, такого как смесь 1:1 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена и дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) палладия (II) дихлорметанового аддукта в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан при 90°C. Общая Схема D, приведенная далее, дополнительно иллюстрирована общими методикам I-III.
Промежуточное соединение эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы V может быть превращено в гидразид формулы II посредством нагревания с гидразингидратом. Альтернативно, эфир формулы V может быть гидролизован до карбоновой кислоты формулы VIII с использованием двухфазной смеси водного раствора гидроксида натрия или калия и эфирного растворителя, такого как диоксан, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир. Гидразид формулы II может быть получен посредством активирования кислотного промежуточного соединения формулы VIII, например, этилхлорформиатом, тионилхлоридом, оксалилхлоридом или пептид-связывающим реагентом и последующим связыванием с гидразином. Общая Схема E, приведенная далее, дополнительно иллюстрирована общими методикам IV-VI.
В одном из воплощений, соединения формулы 1 могут быть получены в соответствии со способами, описанными на приведенной далее общей схеме F.
4-Гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир «g» можно превратить в гидразид 4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты «h» посредством нагревания с гидразингидратом. Конденсация при повышенной температуре гидразида 4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты «h» с тиолактамом формулы III-1 в результате приводит к триазолу формулы IX-1, который может быть окислен до кетона формулы Х-1 в условиях, известных из уровня техники как реакция Сверна. Третичный спирт формулы XI-1 может быть получен присоединением реактива Гриньяра формулы «i» к карбонильной группе соединения формулы Х-1. Обработка соединения формулы XI-1 кислотой в подходящем растворителе, например, метансульфоновой кислотой в дихлорметане или тетрагидрофуране или соляной кислотой в метаноле, приводит к соединению формулы 1-2 в виде соли или свободного основания после проведения основной реакции в воде. Соединения формулы 1 с R1 , отличным от Н, могут быть получены из соединения формулы 1-2 (соединения формулы I, где R1 представляет собой H) в соответствии со способами, известными в уровне техники, например, обработкой соединения формулы 1-2 неорганическим основанием, таким как карбонатные соли, или органическим основанием, таким как четвертичный амин, и электрофильным реагентом R1=LG (где LG представляет собой уходящую группу, например, галоген или сульфонил) которые являются как коммерчески доступными, так и легко могут быть получены с использованием способов и исходных веществ, хорошо известных в уровне техники. Альтернативно, соединения формулы 1 могут быть получены через восстановительное алкилирование последовательной обработкой соединения формулы 1-2 кетоном или альдегидом и подходящим восстановительным агентом, аналогичным производным борогидрида, таким как борогидрид натрия, циано борогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия
Соответствующие фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть получены стандартными способами, известными квалифицированным в уровне техники специалистам, например, растворением соединения формулы I в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или ТГФ и добавлением подходящего количества соответствующей кислоты. Обычно продукт выделяют фильтрацией -или хроматографией. Конверсия соединения, формулы I в фармацевтически приемлемую соль с основанием может быть осуществлена обработкой такого соединения таким основанием. Одним из возможных способов образования такой соли является, например, добавление 1/n эквивалентов основной соли, такой как, например, M(OH)n, где M=метал и катион аммония и n=количество гидроксид-анионов, к раствору соединения в подходящем растворителе (например, этанол, смесь этанол-вода, смесь тетрагидрофуран-вода) и удаление растворителя эвапорацией или лиофилизацией.
Настолько, насколько их получение не описано в примерах, соединения формулы I, также как и все промежуточные продукты, могут быть получены в соответствии с аналогичными способами или в соответствии с изложенными здесь способами. Исходные вещества являются коммерчески доступными, известны из уровня техники или могут быть получены способами, известными из уровня техники или аналогичными им.
Следует понимать, что соединения формулы I настоящего изобретения могут быть дериватизованы по функциональным группам с получением производных, которые способны обратно конвертироваться в родительские соединения в условиях in vivo.
Фармакологические тесты
Соединения настоящего изобретения показывают активность в отношении рецепторов V1a. Они являются селективными ингибиторами рецепторов V1a и таким образом обладают низким потенциалом для возникновения нежелательных нецелевых побочных эффектов. Активность V1a может быть определена, как описано далее.
Рецептор V1a человека клонировали с помощью RT-PCR из тотальной РНК печени человека. Кодирующую последовательность субклонировали в экспрессионный вектор после секвенирования для подтверждения идентичности амплифицированных образцов. Для демонстрации афинности соединений согласно настоящему изобретению по отношению к рецептору V1a человека, провели анализ связывания. Клеточные мембраны получали из клеток НЕК293 случайно трансфицированных экспрессионным вектором и растущих в 20 литровых ферментерах согласно следующему протоколу.
50 г клеток ресуспендировали в 30 мл свежеприготовленного ледяного буфера для лизиса (50 мМ HEPES, 1 мМ EDTA, 10 мМ дихлорид магния, доведенные до pH = 7.4, + полная смесь ингибиторов протеаз (Roche Diagnostics)). Гомогенизировали с Polytron в течение 1 мин и разрушали ультразвуком на льду в течение 2 минут при 80% интенсивности (ультразвуковой прибор Vibracell). Препарат центрифугировали 20 мин при 500 g при 4°С, осадок удалили и супернатант центрифугировали в течение 1 часа при 43'000 g при 4°С (19'000 rpm). Осадок ресуспенировали в 12.5 мл буфера для лизиса +12.5 мл 20% сахарозы и гомогенизировали, используя Polytron в течение 1-2 мин. Концентрацию белка определяли по Бредфорду и аликвоты хранили при -80°C до использования. Для анализа связывания смешали 60 мг йттрийсиликатные SPA шарики (Amersham®) с аликвотами мембран в связывающем буфере (50 мМ Tris, 120 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид калия, 2 мМ дихлорид кальция, 10 мМ дихлорид магния) в течение 15 минут при перемешивании. Затем в каждую лунку 96-луночной планшеты добавили 50 мкл смеси мембраны/шарики, и затем 50 мкп 4 нМ 3H-Вазопрессина (American Radiolabeled Chemicals). Для измерения общего связывания добавили 100 мкл связывающего буфера в соответствующие лунки, для неспецифичного связывания 100 мкл 8.4 мМ холодного вазопрессина и для тестирования соединений - 100 мкл серийного разведения каждого соединения в 2% диметилсульфоксиде. Плашку инкубировали 1 ч при комнатной температуре, центрифугировали 1 мин при 1000 g и считывали на счетчике Packard Top-Count. Неспецифичный счет отнимали от каждой лунки и нормализовали данные к максимуму специфичного связывания, взятому за 100%. Для подсчета значений IC50 кривую аппрокисмировали с использованием нелинейной регрессионной модели (XLfit) и рассчитывали Ki с использованием уравнения Ченга-Прусова.
Следующие репрезентативные данные показывают антагонистическую активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении рецептора V1a человека.
Фармацевтические композиции
Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводится перорально, например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение, однако, может быть также осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут перерабатываться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами для производства таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут применяться в качестве таких эксципиентов, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими эксципиентами для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д. Подходящими эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д. Подходящими эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воска, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, будет адаптироваться к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения должна быть подходящей суточная доза от 10 до 1000 мг соединения формулы I на человека, хотя верхний предел также может быть превышен в случае необходимости.
Примерами композиций согласно настоящему изобретению, без ограничения, являются:
Пример А
Таблетки следующего состава производятся обычным способом:
Технология изготовления
1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют очищенной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°C.
3. Пропускают гранулы через подходящее оборудование для измельчения.
4. Добавляют ингредиент 5 и перемешивают три минуты; прессуют на подходящем прессе.
Пример В-1
Изготовили капсулы следующего состава:
Технология изготовления
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем миксере в течение 30 минут.
2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и смешивают в течение 3 минут.
3. Наполняют подходящие капсулы.
Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в миксере, а затем в измельчителе. Смесь возвращают в миксер, добавляют к ней тальк (и стеарат магния) и тщательно перемешивают. Смесью заполняют с помощью подходящего оборудования в капсулы, например, твердые желатиновые капсулы.
Пример В-2
Изготавливают мягкие желатиновые капсулы следующего состава:
Технология изготовления
Соединение формулы I растворили в теплой расплавленной массе остальных ингредиентов и смесью наполнили мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обработали в соответствии с обычными методиками.
Пример С
Изготавливают суппозитории следующего состава:
Технология изготовления
Суппозиторную массу расплавляют в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°C. Затем к ней добавляют тонко измельченное соединение формулы 1 и перемешивают, пока оно полностью не диспергируется. Смесь выливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют остывать; суппозитории удаляют из формы и индивидуально упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.
Пример D
Изготавливают раствор для инъекций следующего состава:
Технология изготовления
Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (одна часть). Доводят pH до 5.0 уксусной кислотой. Объем смеси доводят до 1.0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, и наполняют им ампулы с использованием необходимого избытка и стерилизуют.
Пример Е
Изготавливают саше следующего состава:
Технология изготовления
Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и карбоксиметилцеллюлозой натрия и гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и вкусовыми добавками и наполняют полученной смесью саше.
Примеры
Следующие примеры приводятся для иллюстрации изобретения. Они не должны рассматриваться в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, а лишь в качестве его конкретных воплощений.
Промежуточное соединение формулы IV
(RS)-4-Трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
К раствору этил-4-циклогексанонкарбоксилата (25.0 г, 147 ммоль) в тетрагидрофуране (580 мл) добавили 1М раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (154 мл, 154 ммоль) при -78°C. Перемешивали в течение 1 ч после добавления раствора N-фенил-бис(трифторметансульфонимида) (55.1 г, 154 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Ванну для охлаждения убрали через 30 после окончания добавления и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь погасили 1М водным раствором кислого сульфата натрия (154 мл, 154 ммоль). Растворитель удалили ротационным выпариванием (водная ванна 40°C). Остаток разделили между трет-бутил метиловым эфиром (500 мл) и 0.5 М водным раствором гидроксида натрия (400 мл). Органический слой промыли двумя 400-мл порциями 0.5 М водного раствора гидроксида натрия, одной 200-мл порцией насыщенного раствора хлорида аммония и одной 100-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (41.8 г, 94.2%), в виде желтого масла, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. MS m/e: 273 ([M-C2H5]-).
Промежуточное соединение формулы (VI)
(RS)-4-(4,4,5,5-тетраметил-11,3,2]диоксаборолан-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Смесь (RS)-4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира (3.0 г, 9.92 ммоль), ацетата калия (2.92 г, 29.8 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (3.78 г, 14.9 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продули аргоном. Добавление 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0.17 г, 0.30 ммоль) и дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия(11) дихлорметанового аддукта (0.22 г, 0.30 ммоль) сопровождалось перемешиванием при 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (200 мл) и водой (150 мл). Слои отделили. Органический слой промыли одной порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали досуха. Флеш-хроматография с использованием смеси n-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (1.95 г, 70%), в виде светло-желтого масла. MS m/e: 281 ([M+H]+)
Промежуточное соединение формулы (VII)
Калия (К8)-(4-(этоксикарбонил)циклогекс-1-енил)трифторборат
К раствору (RS)-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира (0.37 г, 1.32 ммоль) в ацетоне (9 мл) и воде (3 мл) добавили бифторид калия (0.41 г, 5.28 ммоль). Перемешивание в течение 4 ч при комнатной температуре сопровождалось эвапорацией смеси растворителей. Остаток тритурировали в теплом ацетонитриле (20 мл). Осадок удалили фильтрацией. Фильтрат сконцентрировали досуха с получением соединения, указанного в заголовке (0.35 г, количественно) в виде белого осадка, который использовался без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточные соединения эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (V)
Общая методика (I):
К смеси (RS)-4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира (1 экв), арилбороновой кислоты (1.5 экв) и фосфата калия (2 экв) в 1,4-диоксане (0.3 М), которую продули аргоном, последовательно добавили трифенилфосфин (0.1 экв) и ацетат палладия (II) (0.05 экв). Смесь перемешивали при температуре кипения под обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры, осадок удалили фильтрацией через Decalite. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. В результате очистки флеш-хроматографией получили промежуточное соединение эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (V).
Общая методика (II):
Смесь (RS)-4-трифторметансульфонилокси-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира (1 экв), галида арилцинка (1-1.2 экв) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0.05 экв) в безводном тетрагидрофуране (0.3 М) перемешивали при температуре кипения под обратным холодильником в течение 14-20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как трет-бутил метиловый эфир или этилацетат, и водой. Слои отделили. Водный слой экстрагировали двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали досуха. В результате очистки флеш-хроматографией получили промежуточные соединения эфира 4-арил-циклогексенилкарбоновой кислоты формулы (V).
Общая методика (III):
К смеси (RS)-(4-(этоксикарбонил)циклогекс-1-енил)трифторбората калия (1 экв), арилгалида (1.2 экв) и карбоната калия (3 экв) в спирте, таком как этанол или метанол (0.2 М), добавили (1,3-диизопропилимидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)палладия(П) хлорид (0.02 экв). Смесь перемешивали при температуре кипения под обратным холодильником в течение 1-20 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпарили. Остаток тритурировали в органическом растворителе, таком как mpem-бутил метиловый эфир или этилацетат. Преципитат удалили фильтрацией. Фильтрат сконцентрировали досуха. В результате очистки флеш-хроматографией получили промежуточные соединения эфира 4-арил-циклогексенилкарбоновой кислоты формулы (V).
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 1
(RS)-4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с 63% выходом из 4-фторфенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 248 (M+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 2
(RS)-4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла с 70% выходом из 3-трифторметокси)фенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (1). MS m/e: 315 (M+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 3
(RS)-4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла с 74% выходом из (2-хлоро-3-фторфенил)бороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 283 ([M+H]+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 4
(RS)-4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла с 68% выходом из 1-нафтилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 280 (M+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 5
(RS)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтой жидкости с 62% выходом из 5-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 279 ([M+H]+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 6
(RS)-4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с 53% выходом из 3-цианофенилбороновой кислоты в соответствии с общей методикой (I). MS m/e: 256 ([M+H]+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 7
(RS)-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с 63% выходом из 2-пиридилцинкбромида в соответствии с общей методикой (II). MS m/e: 232 ([M+H]+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 8
(RS)-4-(4-фторпиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла с 76% выходом из 2-хлоро-4-фторпиридина в соответствии с общей методикой (III). MS m/e: 250 ([M+H]+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 9
(RS)-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого масла с 74% выходом из 2-бромо-3-фторпиридина в соответствии с общей методикой (III). MS m/e: 250 ([M+H]+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты эфир 10
(RS)-4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с 66% выходом из 4-бромо-2-метилтиазола в соответствии с общей методикой (III). MS m/e: 252 ([[M+H]+)
Промежуточное соединение 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (VIII)
Общая методика (IV): Омыление
Смесь промежуточного соединения эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (V) в 1,4-диоксане (0.1-0.2M) и 2M водного раствора гидроксида натрия (10-20 экв) перемешивали при комнатной температуре в течение 6-24 ч. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или mpe/n-бутил метиловый эфир, и водой. Слои отделили. Органический слой экстрагировали одной или двумя порциями 0.5 М водного раствора гидроксида натрия. Объединенные водные слои подкислили добавлением концентрированной соляной кислоты и экстрагировали двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические экстракты высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали досуха с получением промежуточного соединения 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (VIII).
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота 1
(RS)-4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с 93% выходом из (RS)-4-(4-фторфенил)-цикпогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 219 ([M-H]-)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота 2
(RS)-4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 99% выходом из (RS)-4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 285 ([M-H]-)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота 3
(RS)-4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 84% выходом из (RS)-4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 253 ([M-H]-)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота 4 (RS)-4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 96% выходом из (RS)-4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 251 ([M-H]-)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота 5 (RS)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 86%выходом из (RS)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 249 ([M-H]-)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота 6
(RS)-4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с 90% выходом из (RS)-4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 226 ([M-H]-)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота 7
(RS)-4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 86% выходом из (RS)-4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 222 ([[M+H]]+)
4-арил-циклогекс-3-енкарбоновая кислота 8
(RS)-4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енкарбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 79% выходом из (RS)-4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (IV). MS m/e: 222 ([M-H]-)
Промежуточные соединения гидразида формулы (II)
Общая методика (V): Образование гидразида из кислоты
К раствору промежуточного соединения 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (VIII) (1 экв) и триэтиламина (1.05 экв) в тетрагидрофуране (0.2 M) добавили этилхлорформиат (1.05 экв) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Аммонийные соли удалили фильтрацией. Фильтрат добавили к холодному раствору гидразингидрата (2 экв) в метаноле (0.2 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Растворитель выпарили при пониженном давлении и разделили остаток между органическим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан, и водой. Органический слои отделили. Водный слой экстрагировали двумя или тремя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением гидразида промежуточного соединения формулы (II), который использовался на следующей стадии без дополнительной очистки.
Общая методика (VI): Образование гидразида из эфира
Смесь промежуточного соединения эфира 4-арил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты формулы (V) (1 экв) и гидратгидразина (2-6 экв) в n-бутаноле (0.2-1 M) нагревали с обратным холодильником в течение 16-72 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан, и водой. Слои отделили и водный слой экстрагировали двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, которое использовалось на следующей стадии без дополнительной очистки.
Гидразид 1
(RS)-4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного осадка с 91% выходом из (RS)-4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (V) MS m/e: 235 ([[M+H]]+)
Гидразид 2
(RS)-4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 93% выходом из (RS)-4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (V). MS m/e: 301 ([[M+H]]+)
Гидразид 3
(RS-4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 85% выходом из (RS)-4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (V). MS m/e: 269 ([[M+H]]+)
Гидразид 4
(RS)-4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 95% выходом из (RS)-4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (V). MS m/e: 267 ([[M+H]]+)
Гидразид 5
(RS)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 85% выходом из (RS)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (V). MS m/e: 265 ([[M+H]]+)
Гидразид 6
(RS)-4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 86% выходом из (RS)-4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (V). MS m/e: 242 ([[M+H]]+)
Гидразид 7
(RS)-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 65% выходом из (RS)-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 218 ([[M+H]]+)
Гидразид 8
(RS)-4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 77% выходом из (RS)-4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (V). MS m/e: 236 ([[M+H]]+)
Гидразид 9
(RS)-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с количественным выходом из (RS)-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты этилового эфира в соответствии с общей методикой (VI). MS m/e: 236 ([[M+H]]+)
Гидразид 10
(RS)-4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 79% выходом из (RS)-4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой (V). MS m/e: 238 (M-H+)
Промежуточные соединения тиолактама формулы (III)
7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
a) 4-хлоро-2-хлорметил-1 -нитробензол
К раствору 5-хлоро-2-нитробензилового спирта (80 г, 0.42 моль) и триэтиламина (64 мл, 0.46 моль) в дихлорметане (840 мл) по каплям добавили тионилхлорид (34 мл, 0.46 моль) в течение 30 минут, поддерживая внутреннюю температуру ниже 32°C с помощью охлаждения на водяной бане. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпарили и остаток тритурировали в теплом трет-бутилметиловом эфире (970 мл). Аммониевые соли удалили фильтрацией и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (85 г, 99%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки. MS m/e: 205 (M+).
b) (5-хлоро-2-нитро-бензиламино)-уксусной кислоты этиловый эфир
Смесь 4-хлоро-2-хлорметил-1-нитробензола (85 г, 0.41 моль), гидрохлорида этилового эфира глицина (70 г, 0.50 моль) и триэтиламина (121.4 мл, 0.8665 моль) в этаноле (1000 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель выпарили и остаток тритурировали в теплом трет-бутилметиловом эфире. Аммониевые соли удалили фильтрацией и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (111 г, 99%) в виде аморфного коричневого осадка, который использовали на следующей стадии без очистки. MS m/e: 273 ([[M+H]]+).
c) [трет-бутоксикарбонил-(5-хлоро-2-нитро-бензил)-амино1-уксусной кислоты этиловый эфир
Раствор (5-хлоро-2-нитро-бензиламино)-уксусной кислоты этилового эфира (110 г, 0.403 моль), ди-трет-бутилдикарбоната (180 г, 0.807 моль) и 4-N,N-диметиламинопиридина (2.51 г, 0.0202 моль) в дихлорметане (1200 мл) перемешивали в течение 2 ч при 0°C и дополнительно 16 ч при комнатной температуре. Растворитель выпарили и сырьевой продукт очистили флеш-хроматографией с использованием смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке (76.4 г, 51%) в виде светло-желтого вязкого масла. MS m/e: 373 ([[M+H]]+).
d) [(2-амино-5-хлоро-бензил)-трет-бутоксикарбонил-амино]-уксусной кислоты этиловый эфир
К раствору [трет-бутоксикарбонил-(5-хлоро-2-нитро-бензил)-амино]-уксусной кислоты этилового эфира (69.0 г, 0.186 моль) в этилацетате (1200 мл) добавили бромид цинка (8.5 г, 0.037 моль). Реакционную смесь продули аргоном через 15 минут. После добавления палладиевого катализатора (10% на активированном угле, 7.9 г, 0.0074 моль) смесь гидрогенизировали при нормальном давлении в течение примерно 48 ч было поглощено примерно 13 л водорода. Катализатор удалили фильтрацией, и фильтрат промыли двумя порциями насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором каждого. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (60.6 г, 95.5%) в виде желтого воскообразного осадка. MS m/e: 343 ([[M+H]]+).
e) 7-хлоро-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору [(2-амино-5-хлоро-бензил)-трет-бутоксикарбонил-амино]-уксусной кислоты этилового эфира (60 г, 0.18 моль) в тетрагидрофуране (600 мл) добавили трет-бутоксид калия (22 г, 0.19 моль) малыми порциями при 5°C с охлаждением в воде со льдом. После того, как закончили добавление, ванну для охлаждения убрали и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре с последующим добавлением воды (400 мл), насыщенного водного раствора хлорида аммония (280 мл) и этилацетата (800 мл). Через 10 минут преципитат собрали фильтрацией. Слои отделили от фильтрата, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток объединили с преципитатом, который предварительно собрали фильтрацией, и кристаллизовали из горячего этилацетата с получением соединения, указанного в заголовке (46 г, 88%) в виде белого осадка.
MS m/e: 295 (M-H+).
f) 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир
Смесь 7-хлоро-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (41.1 г, 0.139 моль) и 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида (31.5 г, 0.0763 моль) в тетрагидрофуране (1100 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпарили и остаток тритурировали в трет-бутилметиловом эфире. Осадок удалили фильтрацией, и фильтрат сконцентрировали досуха. Остаток кристаллизовали из горячего этанола с получением соединения, указанного в заголовке (37.5 г, 86.4%) в виде светло-желтого осадка. MS m/e: 311 (M-H+).
7-фтор-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с выходом, аналогичным вышеописанному способу синтеза 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя 5-фтор-2-нитробензиловый спирт вместо 5-хлоро-2-нитробензилового спирта на стадии a). MS m/e: 297 (M-H+).
Общая методика (VII): Конденсация гидразида и тиолактама в триазол
Смесь гидразида формулы II (1-1.5 экв) и тиолактама формулы III (1 экв) в п-бутаноле (0.1-0.2 M) нагревали с обратным холодильником в течение 16-72 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпарили и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии с получением соединения формулы I. Когда используется тиолактам формулы III-1 (соединения формулы III, в которых R1 представляет собой трет-бутоксикарбонил) N-трет-бутоксикарбонильная группа полученного триазолового продукта формулы 1-1 может быть частично или полностью отщеплена термально, и дополнительно или в качестве единственного продукта получается вторичный амин формулы 1-2.
Общая методика (VIII-a): Отщепление N-трет-бутоксикарбонильной (N-BOC) группы метаноловой HCl
Раствор N-BOC производного формулы 1-1 (1 экв) в 1.25 M метаноловом или 1.5 М этаноловом хлористоводородном растворе (10-20 экв HCl) нагревали при 50°C в течение 15-60 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением вторичного амина формулы 1-2 в виде хлористоводородной соли. Необязательно, свободные основания могут быть получены разделением хлористоводородной соли между 1 М водным раствором гидроксида натрия и органическим растворителем, например, этилацетатом или дихлорметаном. Слои отделили, и водный слой экстрагировали двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением свободного основания соединения формулы 1-2.
Общая методика (VIII-b): Отщепление N-трет-бутоксикарбонильной (N-ВОС) группы трифторуксусной кислотой
Раствор N-BOC производного общей формулы 1-1 (1 экв) и трифторуксусной кислоты (20 экв) в дихлорметане (0.1-0.2 M) перемешивали при комнатной температуре в течение 6-24 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток разделили между 1 М водным раствором гидроксида натрия и органическим растворителем, например, этилацетатом или дихлорметаном. Слои отделили и водный слой экстрагировали двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной порцией воды, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением свободного основания соединения формулы 1-2.
Общая методика (IX): Восстановительное N-алкилирование
Смесь соединения формулы 1-2 в виде свободного основания или хлористоводородной соли (1 экв, 0.1-0.2 М), триэтиламина (1 экв в случае когда используется хлористоводородная соль соединения общей формулы 1-2) и альдегида или кетона (8 экв) в метаноле нагревали с обратным холодильником в течение 2-6 ч. После охлаждения до 0°C добавили цианоборогидрид натрия (2-3 экв). Реакционную смесь перемешивали в течение 3-16 ч при комнатной температуре и погасили 1 M водным раствором гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография дала N-алкил формулы I.
Пример 1
(RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорид
a) цис/транс-4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты гидразид (2:1)
Смесь цис/транс-4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты этилового эфира (5.0 г, 29 ммоль) и гидразингидрата (1.4 г, 29 ммоль) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Остаточную воду удалили азеотропной дистилляцией с толуолом. Остаток тритурировали с трет-бутилметиловым эфиром. Осадок собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке в виде белого осадка с 91% выходом.
b) цис/транс-8-хлоро-1-(4-гидроксициклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белой пены с 64% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: цис/транс-4-гидрокси-циклогексанкарбоновой кислоты гидразид (2:1).
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
MS m/e: 419 ([[M+H]]+)
c) 8-хлоро-1-(4-оксо-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору оксалилхлорида (0.11 мл, 1.3 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавили диметилсульфоксид (0.21 мл, 2.6 ммоль) при -60°C. Смесь перемешивали в течение 5 минут при -50°C. Раствор цис/транс-8-хлоро-1-(4-гидроксициклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.046 г, 1.1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавили при -65°C. Перемешивание в течение 30 минут сопровождалось добавлением триэтиламина (0.77 мл, 5.5 ммоль). Ванну для охлаждения убрали через 5 минут после завершения добавления и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь промыли одной порцией водного насыщенного раствора хлорида аммония. Водный слой экстрагировали тремя порциями трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с использованием смеси n-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.41 г, 90%), в виде белого осадка. MS m/e ([[M+H]]+)
d) 8-хлоро-1-(4-гидрокси-4-фенил-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 8-хлоро-1-(4-оксо-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.19 г, 0.46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавили 2 М раствор хлорида фенилмагния в тетрагидрофуране (0.24 мл, 0.48 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч, реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали тремя порциями трет-бутил метилового эфира. Объединенные органические слои промыли одной порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с использованием смеси n-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.094 г, 42%), в виде белого осадка. MS m/e: 495 ([[М+Н]]+)
e) (RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоГе1азулена гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с количественным выходом из 8-хлоро-1-(4-гидрокси-4-фенил-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 377 ([[M+H]]+)
Пример 2
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 72% выходом из (RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 391 ([[M+H]]+)
Пример 3
(RS)-8-хлоро-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорид
a) 8-хлоро-1-(4-гидрокси-4-о-толил-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору 8-хлоро-1-(4-оксо-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0.2 г, 0.5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавили 1М раствор хлорида о-толилмагния в тетрагидрофуране (0.5 мл, 0.5 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с использованием смеси n-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.17 г, 70%) в виде белого осадка. MS m/e: 509 ([[M+H]]+)
b) (RS)-8-хлоро-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензоГе1азулена гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с количественным выходом из 8-хлоро-1-(4-гидрокси-4-о-толил-циклогексил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 391 ([[M+h]]+)
Пример 4
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 79% выходом из (RS)-8-хлоро-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 405 ([[M+H]]+)
Пример 5
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 86% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS)-4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
MS m/e: 495 ([[M+H]]+)
Пример 6
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с количественным выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 395 ([[M+H]]+)
Пример 7
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 77% выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 409 ([[M+H]]+)
Пример 8
(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 29% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS)-4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. MS m/e: 561 ([[M+H]]+)
Пример 9
(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с количественным выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 461 ([[M+H]]+)
Пример 10
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 71% выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 475 ([[M+H]]+)
Пример 11
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 51% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS)-4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
MS m/e: 529 ([[M+H]]+)
Пример 12
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с количественным выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 429 ([[M+H]]+)
Пример 13
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 60% выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 443 ([[M+H]+)
Пример 14
(RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 71% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS)-4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид.
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
MS m/e: 527 ([M+H]+)
Пример 15
(RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка с количественным выходом из (RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 431 ([M+H]+)
Пример 16
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 45% выходом из (RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-цикпогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 441 ([M+H]+)
Пример 17
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 60% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS)-4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид.
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
MS m/e: 525 ([M+H]+)
Пример 18
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с количественным выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 425 ([M+H]+)
Пример 19
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного осадка с 65% выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 439 ([M+H]+)
Пример 20
(RS)-8-хлоро-1-14-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка с 51% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS)-4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид.
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
MS m/e: 502 ([M+H]+)
Пример 21
(RS)-3-[4-(8-хлоро-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-ил)-циклогекс-1-енил]-бензонитрила гидрохлорид
Соединение указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 97% выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 402.5 ([M+H]+)
Пример 22
(RS)-3-[4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-ил)-циклогекс-1-енил]-бензонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 65% выходом из (RS)-3-[4-(8-хлоро-5,6-дигидро-4H+2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-1-ил)-циклогекс-1-енил]-бензонитрила гидрохлорида и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 416 ([M+H]+)
Пример 23
(-)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
и
Пример 24
(+)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
a) (RS)-8-хлоро-1-(4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 44% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS)-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
MS m/e: 478 ([M+H]+)
b) (RS)-8-хлоро-1-(4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азуленадигидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 93% выходом из (RS)-8-хлоро-1-(4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-a). MS m/e: 378 ([M+H]+)
c) (-)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
и
d) (+)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
(-)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен и (+)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен получили из (RS)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена и параформальдегида, используя общую методику (IX) с последующим разделением хиральной ВЭЖХ на колонках Chiralpak AD с использованием смеси п-гептан/изопропанол (4:1) в качестве элюента. (RS)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен получили из (RS)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена дигидрохлорида после разделения между водным раствором гидроксида натрия и этилацетатом.
(-)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен получили в виде белого осадка с 16% выходом. MS m/e: 392 ([M+H]+). [α]D=-17.13 (c=0.169, CHCl3, 20°C)
(+)-8-хлоро-5-метил-1-(-4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен получили в виде белого осадка с 17% выходом. MS m/e: 392 ([M+H]+)
Пример 25
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка с 68% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS)-4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид.
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир.
MS m/e: 496 ([M+H]+)
Пример 26
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 26% выходом из (RS)-8-xnopo-1-[4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-b). MS m/e: 396 ([M+H]+)
Пример 27
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Смесь (RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена (0.032 г, 0.081 ммоль), уксусной кислоты (0.028 мл, 0.49 ммоль) и параформальдегида (0.010 г, 0.32 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0.8 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Добавление триацетоксиборогидрида натрия (0.103 г, 0.49 ммоль) сопровождалось перемешиванием при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Смесь разделили между дихлорметаном (50 мл) и 0.5 M водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Слои отделили. Водный слой экстрагировали одной 50 мл порцией дихлорметана. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с использованием смеси n-гептан/изопропанол в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.026 г, 79%), в виде белого осадка. MS m/e 410 ([M+H]+)
Пример 28
(-)-8-хлоро-1-1-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4М,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
и
Пример 29
(+)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
(-)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир и (+)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получили, используя общую методику (VII) с последующим разделением хиральной ВЭЖХ на хиральных колонках Reprosil NR с использованием смеси n-гептан/изопропанол (3:2) в качестве элюента.
Гидразид: (RS)-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид.
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
(-)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получили в виде белого осадка с 21% выходом.
MS m/e: 496 ([M+H]+) [α]D=-4.06 (c=0.492, CHCl3, 20°C)
(+)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получили в виде белого осадка с 19% выходом.
MS m/e: 496 ([M+H[+), [α]D=+5.00 (c=0.500, CHCl3, 20°C)
Пример 30
(-)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 95% выходом из (-)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты mpem-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-b).
MS m/e: 396 ([M+H]+). [α]D=-21.62 (c=0.352, CHCl3, 20°C)
Пример 31
(-)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 60% выходом из (-)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена и параформальдегида, используя общую методику (IX).
MS m/e: 410 ([M+H]+М). [α]D=-19.72 (c=0.289, CHCl3, 20°C)
Пример 32
(+)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 95% выходом из (+)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-b). MS m/e: 396 ([M+H]+). [α]D=+22.19 (c=0.388, CHCl3, 20°C)
Пример 33
(+)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 64% выходом из (+)-8-хлоро-1-[-4-(3-фтор-пиридин-2-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 410 ([M+H]+). [α]D=+21.20 (c=0.354, CHCl3, 20°C)
Пример 34
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 58% выходом, используя общую методику (VII).
Гидразид: (RS-4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енкарбоновой кислоты гидразид.
Тиолактам: 7-хлоро-2-тиоксо-1,2,3,5-тетрагидро-бензо[e][1,4]диазепин-4-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
MS m/e: 498 ([M+H]+)
Пример 35
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с количественным выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира, используя общую методику (VIII-b). MS m/e: 398 ([M+H]+)
Пример 36
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-[4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулен
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 68% выходом из (RS)-8-хлоро-1-[4-(2-метил-тиазол-4-ил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-41-1-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[e]азулена и параформальдегида, используя общую методику (IX). MS m/e: 412 ([M+H]+).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АРИЛ-ЦИКЛОГЕКСИЛ-ТЕТРААЗАБЕНЗО[е]АЗУЛЕНЫ | 2011 |
|
RU2566759C2 |
| АРИЛЦИКЛОГЕКСИЛЭФИРЫ ДИГИДРОТЕТРААЗАБЕНЗОАЗУЛЕНОВ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ВАЗОПРЕССИНА V1A | 2009 |
|
RU2507205C2 |
| АЛКИЛЦИКЛОГЕКСИЛОВЫЕ ЭФИРЫ ДИГИДРОТЕТРААЗАБЕНЗОАЗУЛЕНОВ | 2009 |
|
RU2510397C2 |
| СПИРО-5,6-ДИГИДРО-4Н-2,3,5,10В-ТЕТРААЗА-БЕНЗО[Е]АЗУЛЕНЫ | 2009 |
|
RU2514429C2 |
| НОВЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ТИОФЕНИЛАМИДА | 2013 |
|
RU2644565C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2001 |
|
RU2278865C2 |
| АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА ВАЗОПРЕССИНА V | 2005 |
|
RU2370497C2 |
| ПИПЕРАЗИНО[1,2-А]ИНДОЛ-1-ОНЫ И [1,4]ДИАЗЕПИНО[1,2-А]ИНДОЛ-1-ОН | 2014 |
|
RU2628126C2 |
| БЕНЗОКСЕПИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3 И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2557658C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ С КОНДЕНСИРОВАННЫМ 1,3-ДИГИДРОИМИДАЗОЛЬНЫМ ЦИКЛОМ | 2003 |
|
RU2328498C9 |
Изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста рецептора V1a. В формуле I
R1 выбран из группы, состоящей из Н; -C1-6-алкила; и -С(O)-O-C1-6-алкила; R2 представляет собой галоген; R3 представляет собой С6-10-арил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S, каждый из которых незамещен или замещен от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси и галоген-С1-6-алкокси. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к применению соединений для приготовления лекарственного средства. Технический результат: получены новые соединения формулы I, обладающие свойствами антагониста рецептора V1a. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 10 табл., 42 пр.
1. Соединение формулы I
где
R1 выбран из группы, состоящей из
i) Н,
ii) -C1-6-алкила, и
iii) -С(O)-O-C1-6-алкила;
R2 представляет собой галоген;
R3 представляет собой С6-10-арил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S, каждый из которых незамещен или замещен от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-6-алкила, C1-6-алкокси и галоген-С1-6-алкокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, где R1 выбран из группы, состоящей из Н, -С1-6-алкила и -С(O)O-С1-6-алкила.
3. Соединение по п. 1, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и -С1-6-алкила.
4. Соединение по п. 1, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и метила.
5. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой Cl.
6. Соединение по п. 1, где R3 выбран из группы, состоящей из
i) фенила, незамещенного или замещенного от 1 до 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, C1-6-алкила, С1-6-алкокси и галоген-С1-6-алкокси,
ii) незамещенного нафтила,
iii) 5-членного моногетероарила, содержащего 2 гетероатома N и S, замещенного 1 C1-6-алкилом, и
iv) 6-членного моногетероарила, содержащего 1 гетероатом N, незамещенного или замещенного 1 галогеном.
7. Соединение по п. 1, где R3 выбран из группы, состоящей из
i) фенила, незамещенного или замещенного 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и C1-6-алкила,
ii) 5-членного моногетероарила, содержащего 2 гетероатома N и S, замещенного 1 C1-6-алкилом, и
iii) 6-членного моногетероарила, содержащего 1 гетероатом N, незамещенного или замещенного 1 галогеном.
8. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой фенил, 2-метил-фенил, 4-фторфенил, пиридин-2-ил, 4-фтор-пиридин-2-ил, 3-фтор-пиридин-2-ил или 2-метил-тиазол-4-ил.
9. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
(RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-xлopo-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-[4-(3-трифторметоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(2-хлоро-3-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-4Н,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
(RS)-8-хлоро-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-нафтален-1-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(5-фтор-2-метоксифенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(3-цианофенил)-циклогекс-3-енил]-4H,6Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира,
(RS)-3-[4-(8-хлоро-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)-циклогекс-1-енил]-бензонитрила,
(RS)-3-[4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-1-ил)циклогекс-1-енил]-бензонитрила,
(-)8-хлоро-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(+)8-хлоро-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-2,3,5,10b тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилата,
(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина,
(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4H-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина,
(-)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4H-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилата,
(+)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6H)-карбоксилата,
(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4H-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина,
(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина,
(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина,
(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина,
(RS)-трет-бутил-8-хлоро-1-(4-(2-метилтиазол-4-ил)циклогекс-3-енил)-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-5(6Н)-карбоксилата,
(RS)-4-(4-(8-хлоро-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-1-ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазола и
(RS)-4-(4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-1-ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазола,
или его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
(RS)-8-хлоро-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-фенил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулен * HCl,
(RS)-8-хлоро-5-метил-1-(4-о-толил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-[4-(4-фторфенил)-циклогекс-3-енил]-5-метил-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(-)8-хлоро-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(+)8-хлоро-5-метил-1-(4-пиридин-2-ил-циклогекс-3-енил)-5,6-дигидро-4Н-2,3,5,10b-тетрааза-бензо[е]азулена,
(RS)-8-хлоро-1-(4-(4-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина,
(-)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина,
(+)-8-хлоро-1-(4-(3-фторпиридин-2-ил)циклогекс-3-енил)-5-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина и
(RS)-4-(4-(8-хлоро-5-метил-5,6-дигидро-4Н-бензо[е][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-1 -ил)циклогекс-1-енил)-2-метилтиазола.
11. Соединение формулы I по любому из пп. 1-10 для применения в качестве антагониста рецептора V1 а.
12. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонизм в отношении рецептора V1а, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I по любому из пп. 1-10.
13. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-10 для приготовления лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора V1a.
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 1998 |
|
RU2213094C2 |
| Предохранительное устройство для крана междувагонного соединения главного воздухопровода воздушного тормоза | 1927 |
|
SU9460A1 |
| WO 2005068466 A1, 28.07.2005 | |||
| WO 2006021882 A1, 02.03.2006. | |||
