СОЛИ И ПОЛИМОРФНЫЕ МОДИФИКАЦИИ ИНГИБИТОРА VEGF-R Российский патент 2009 года по МПК C07D405/12 C07D413/14 A61K31/4709 A61P35/00 

Данная заявка устанавливает приоритет заявки на патент США № 60/706332, поданной 8 августа 2005 г., и заявки на патент США № 60/750189, поданной 14 декабря 2005 г., из которых обе включены в настоящее описание в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к формам соли и полиморфным модификациям N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, который применим для лечения патологического роста клеток, такого как рак у млекопитающих. Данное изобретение также относится к композициям, включающим такие соли и полиморфные модификации, и к способам применения таких композиций для лечения патологического роста клеток у млекопитающих, главным образом, у людей.

Соединение N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, представленное структурной формулой 1 в форме свободного основания, является

сильнодействующим селективным ингибитором рецептора 2 фактора васкулярного эндотелиального роста (VEGF-R2). Он сильно ингибирует активность тирозинкиназы рецептора VEGF-R2 и селективно блокирует, стимулируемый VEGF, рецептор аутофосфорилирования, а также продолжительность жизни эндотелиальных клеток. Исследования in vivo показали, что это соединение существенно ингибирует васкулярную проницаемость опухолевого ангиогенеза и роста опухолей ксенографтов человека. Это соединение было описано в опубликованной заявке на патент США 2005-0137395, опубликованной 23 июня 2005 г., описание которой включено сюда в качестве ссылки. Способы получения соединения 1 в форме свободного основания также описаны в предварительной заявке США 60/742847, озаглавленной “Methods of Preparing a VEGF-R Inhibitor”, поданной 5 декабря 2005 г.

Преимуществом является наличие соли и полиморфных форм, обладающих такими улучшенными характеристиками, как улучшенные степень кристалличности и растворимость и/или сниженная гигроскопичность, при сохранении стабильности и химических свойств энантиомеров.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение предлагает соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В отдельных аспектах этого варианта осуществления изобретения, соль является безводной. В следующем аспекте, соль является кристаллической. В следующем аспекте соль представляет собой безводную кристаллическую соль. В следующем аспекте соль представляет собой, по существу, чистый полиморф бисмалеата, форму I. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пик при угле дифракции (2θ), составляющий 18,6±0,1. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 4,0±0,1; 18,1±0,1 и 18,6±0,1. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 4,0±0,1; 8,1±0,1; 18,1±0,1; 18,6±0,1; 21,6±0,1 и 26,2±0,1. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, такие же, как показано на Фиг. 1. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химический сдвиг ¹³C составляет 148,0±0,1 м.д. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги ¹³C составляют 148,0±0,1 и 162,5±0,1 м.д. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги ¹³C составляют 148,0±0,1; 118,0±0,1; 124,2±0,1; 143,9±0,1 и 162,5±0,1 м.д. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги ¹³C располагаются, по существу, как показано на Фиг. 2. В следующем аспекте, соль имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения частот у 1589±1, 1402±1 и 755±1 cм^-1. В следующем аспекте, соль имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения частот, находящихся в положениях, по существу, аналогичных показанным на Фиг. 4.

Следующий вариант осуществления изобретения представляет собой соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, где соль является сольватом. В отдельном варианте осуществления изобретения соль является гидратом. В следующем аспекте варианта осуществления изобретения соль представляет собой кристаллогидрат. В следующем аспекте, соль является, по существу, чистым полиморфом бисмалеата, формой III. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пик при угле дифракции (2θ), составляющий 12,7±0,1. В следующем аспекте, соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 6,4±0,1; 12,7±0,1 и 17,3±0,1. В следующем аспекте соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 6,4±0,1; 12,7±0,1; 17,3±0,1; 21,3±0,1 и 25,9±0,1. В следующем аспекте соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные показанным на Фиг. 6. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химический сдвиг ¹³C составляет 132,8±0,1 м.д. В следующем аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги ¹³C составляют 99,2±0,1; 125,8±0,1; и 132,8±0,1 м.д. В еще одном аспекте, в спектре ЯМР твердых тел соли химические сдвиги ¹³C составляют 99,2±0,1, 125,8±0,1, 132,8±0,1, 142,2±0,1 и 166,1±0,1 м.д. В еще одном аспекте, соль имеет спектр ЯМР твердых тел, где химические сдвиги ¹³C находятся в положениях, по существу, аналогичных показанным на Фиг. 7. В следующем аспекте соль имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения колебательных частот, находящихся у 761±1, 1405±1 и 1595±1 cм^-1. В следующем аспекте соль имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения колебательных частот, находящихся в положениях, по существу, аналогичных показанным на Фиг. 9.

В следующем варианте осуществления изобретения, изобретение предлагает кристаллическую соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, где соль представляет собой смесь бисмалеата формы I и бисмалеата формы III. Предпочтительно, когда смесь представляет собой, по существу, беспримесную смесь бисмалеата формы I и бисмалеата формы III, где, по существу, беспримесная смесь бисмалеата форм I и III включает в себя менее 10%, предпочтительно, менее 5%, предпочтительно, менее 3%, предпочтительно, менее 1% по массе любых других физических форм соли бисмалеата.

В следующем варианте осуществления, изобретение предлагает аморфную форму соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. Например, аморфная форма может иметь порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичных углам, показанным на Фиг. 34.

В следующем варианте осуществления, изобретение предлагает кристаллическую форму свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В определенном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида является безводной. В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида является гидратом.

В следующем варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 1. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 19,9±0,1 и 22,0±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 13,5±0,1; 19,1±0,1; 19,9±0,1; 22,0±0,1 и 24,1±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 11.

В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 2. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 10,6±0,1 и 15,3±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 10,6±0,1; 14,0±0,1; 15,3±0,1 и 16,9±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 12.

В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 3. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 12,5±0,1 и 21,6±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 12,5±0,1; 21,2±0,1; 21,6±0,1 и 24,0±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 13.

В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 4. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 6,5±0,1 и 16,0±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 5,6±0,1, 6,5±0,1, 16,0±0,1 и 19,5±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 14.

В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 5. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 22,6±0,1 и 23,4±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 12,1±0,1; 18,4±0,1; 21,0±0,1; 22,6±0,1 и 23,4±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 15.

В еще одном варианте осуществления изобретения, кристаллическая форма является полиморфом свободного основания формы 6. В частности, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 8,4±0,1 и 14,7±0,1. Еще более конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 8,4±0,1; 14,7±0,1; 17,5±0,1 и 19,6±0,1. Наиболее конкретно, кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 16.

В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к кристаллической форме свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, где кристаллическая форма имеет спектр комбинационного рассеяния, имеющий смещения колебательных частот, по существу, аналогичные показанным на любой из фигур 17-22.

В следующем варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение относится к аморфной форме свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. Например, аморфная форма может иметь порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 35.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к бисгидробромиду соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В одном варианте осуществления изобретения, соль представляет собой безводную кристаллическую форму. В следующем варианте осуществления изобретения, соль является, по существу, чистым полиморфом бис-HBr формы I. В следующем варианте осуществления изобретения кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 29. В следующем варианте осуществления изобретения соль находится в форме кристаллогидрата. В следующем варианте осуществления изобретения соль представляет собой, по существу, чистый полиморф бис-HBr формы II. В следующем варианте осуществления изобретения кристаллическая форма имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), по существу, аналогичные углам, показанным на Фиг. 30.

В настоящем изобретении, кроме того, предлагают фармацевтическую композицию, содержащую соль бисмалеата, соль бисгидробромида или формы свободного основания соединения формулы 1 в любой из описанных здесь форм, кристаллической или аморфной. В настоящем изобретении, кроме того, предлагают капсулу, содержащую любую из фармацевтических композиций по настоящему изобретению. В отдельных аспектах этого варианта осуществления изобретения, капсула содержит количество соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, эквивалентное 0,1-50 мг свободного основания. В следующем аспекте, капсула содержит количество соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, эквивалентное 0,5-25 мг свободного основания. В следующем аспекте капсула содержит 0,1-50 мг свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В следующем аспекте капсула содержит 0,5-25 мг свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. В следующем аспекте капсула содержит количество бисгидробромида соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, эквивалентное 0,1-50 мг свободного основания. В следующем аспекте, капсула содержит количество бисгидробромида соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, эквивалентное 0,5-25 мг свободного основания.

В еще одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения рака у млекопитающих, включая человека, способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических композиций по настоящему изобретению, здесь описанных.

В еще одном варианте осуществления изобретения, изобретение предлагает способ лечения рака у млекопитающих, способ включает введение млекопитающим, включая человека, любой из капсул по настоящему изобретению, описанных здесь.

В отдельном аспекте любого из способов по предшествующим вариантам осуществления изобретения способ дополнительно включает в себя введение одного или нескольких противоопухолевых агентов, агентов, препятствующих ангиогенезу, ингибиторов трансдукции сигнала, или агентов, препятствующих пролиферации.

Изобретение также относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающих, включая человека, включающему в себя введение указанному млекопитающему соединения формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в количестве, эффективном для лечения патологического роста клеток. В одном варианте осуществления данного способа по изобретению, патологический рост клеток является раком, включая, но без ограничения, рак легкого, костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак грудной железы, маточный рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, цервикальную карциному, карциному влагалища, карциному женских половых органов, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному ренальных клеток, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, спинальные осевые опухоли, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, или сочетание одного или нескольких из приведенных выше видов рака. В еще одном варианте осуществления указанного способа по изобретению, указанный патологический рост клеток представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включающее, но без ограничения, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.

Данное изобретение также относится к способу лечения патологического роста клеток у млекопитающих, который включает в себя введение указанному млекопитающему количества соединения формулы 1, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, которое является эффективным при лечении патологического роста клеток, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбираемым из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, включающих антибиотик, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической ответной реакции, антител, цитотоксического агента, антигормонов, антиандрогенов.

Это изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения патологического роста клеток у млекопитающих, включая человека, содержащей эффективное при лечении патологического роста клеток количество соединения формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления указанной композиции, указанный патологический рост клеток представляет собой рак, включающий, но без ограничения, рак легкого, костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, ректальный рак, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак грудной железы, маточный рак, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, цервикальную карциному, карциному влагалища, карциному женских половых органов, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, хроническую или острую лейкемию, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, карциному клеток мочеточника, карциному почечной лоханки мочеточника, неоплазмы центральный нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, спинальные осевые опухоли, глиому ствола мозга, аденому гипофиза, или комбинацию одного или нескольких из вышеприведенных видов рака. В еще одном варианте осуществления указанной фармацевтической композиции, указанный патологический рост клеток является доброкачественным пролиферативным заболеванием, включающим, но без ограничения, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестеноз.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения патологического роста клеток у млекопитающих, включая человека, которая содержит количество соединения формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, эффективное при лечении патологического роста клеток, в комбинации с противоопухолевым агентом, выбираемым из группы, состоящей из митотических ингибиторов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, включающих антибиотик, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологической ответной реакции, антигормонов и антиандрогенов.

Данное изобретение также относится к способу лечения нарушения, связанного с ангиогенезом у млекопитающих, включая человека, включающему в себя введение указанному млекопитающему соединения формулы 1, определенного выше, или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, в количестве, эффективном для лечения указанного нарушения. Такие нарушения включают в себя ракoвые опухоли, такие как меланома; глазные нарушения, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, установленный синдром глазного гистоплазмоза, и ретинальная реваскуляризация из-за пролиферативной диабетической ретинопатии; ревматоидный артрит; нарушения, связанные с потерей костной массы, такие как остеопороз, болезнь Педжета, злокачественное развитие гуморальной гиперкальциемии, гиперкальциемия, вследствие метастаза опухолей в кость, и остеопороз, вызванный лечением глюкокортикоидным гормоном; коронарный рестеноз; и некоторые микробные инфекции, включающие в себя инфекции, связанные с микробными патогенными микроорганизмами, выбираемыми из аденовируса, хантавирусов, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis и группы A стрептокока.

Данное изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции, предназначенным для лечения патологического роста клеток у млекопитающих, включающему введение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, и одного или нескольких веществ, выбираемых из агентов, противодействующих ангиогенезу, ингибиторов трансдукции сигнала и агентов, препятствующих пролиферации, в количествах, эффективных при совместном использовании для лечения указанного патологического роста клеток у млекопитающих.

В способах и фармацевтических композициях, описанных здесь, агенты, противодействующие ангиогенезу, такие как ингибиторы MMP-2 (матрикс-металлопротеиназы 2), ингибиторы MMP-9 (матрикс-металлопротеиназы 9) и ингибиторы COX-II (циклооксигеназы II) могут быть использованы совместно c соединением формулы 1 или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом. Примеры применимых ингибиторов COX-II включают в себя CELEBREX™ (алекоксиб), вальдекоксиб и рофекоксиб. Примеры пригодных ингибиторов матрикс-металлопротеиназы описаны в заявках WO 96/33172 (опубликованной 24 октября 1996 г.), WO 96/27583 (опубликованной 7 марта 1996 г.), Европейской заявке на патент № 973049711 (поданной 8 июля 1997 г.), Европейской заявке на патент № 993086172 (поданной 29 октября 1999 г.), WO 98/07697 (опубликованной 26 февраля 1998 г.), WO 98/03516 (опубликованной 29 января 1998 г.), WO 98/34918 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/34915 (опубликованной 13 августа 1998 г.), WO 98/33768 (опубликованной 6 августа 1998 г.), WO 98/30566 (опубликованной 16 июля 1998 г.), публикации Европейского патента 606046 (опубликованной 13 июля 1994 г.), публикации Европейского патента 931788 (опубликованной 28 июля 1999 г.), WO 90/05719 (опубликованной 31 мая 1990 г.), WO 99/52910 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/52889 (опубликованной 21 октября 1999 г.), WO 99/29667 (опубликованной 17 июня 1999 г.), PCT Международной заявке № PCT/IB98/01113 (поданной 21 июля 1998 г.), Европейской заявке на патент № 99302232.1 (поданной 25 марта 1999 г.), заявке Великобритании на патент номер 9912961.1 (поданной 3 июня 1999 г.), предварительной заявке США № 60/148464 (поданной 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выданном 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выданном 19 января 1999 г.), публикации Европейского патента 780386 (опубликованной 25 июня 1997 г.), из которых все включены полностью в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительными ингибиторами MMP-2 и MMP-9 являются такие, которые обладают малой ингибирующей активностью по отношению MMP-1 или вообще не обладают такой активностью. Более предпочтительными ингибиторами являются такие ингибиторы, которые селективно ингибируют матрикс-металлопротеиназы MMP-2 и/или MMP-9 относительно других матрикс-металлопротеиназ (т.e. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 и MMP-13).

Некоторыми конкретными примерами MMP ингибиторов, применимых в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, являются AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, и соединения, перечисленные в нижеследующем списке:

3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R, 3R) 1-[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклобутил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2R, 3R) 1-[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота; 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовая кислота; гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты и гидроксиамид 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства указанных соединений.

Соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты также могут быть использованы в комбинации с ингибиторами трансдукции сигнала, такими как агенты, которые способны ингибировать ответные реакции EGFR (рецептора фактора эпидермального роста), такие как антитела EGFR, антитела EGF, и молекулы, которые являются ингибиторами EGFR; ингибиторы VEGF (фактора васкулярного эндотелиального роста); и ингибиторы рецептора erbB2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с erbB2 рецептором, например, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).

Ингибиторы EGFR описаны, например, в WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), WO 98/14451 (опубликованной 9 апреля 1998 г.), WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.) и в патенте США 5747498 (выданном 5 мая 1998 г.). Ингибирующие EGFR агенты включают, но без ограничения, моноклональные антитела C225 и анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), соединения ZD-1839 (АstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA), и OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) и токсин слияния EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).

Ингибиторы VEGF, например SU-5416 и SU-6668 (Pfizer Inc.), также могут быть объединены с соединением формулы 1 или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом. Например, ингибиторы VEGF описаны в заявке WO 99/24440 (опубликованной 20 мая 1999 г.), PCT международной заявке PCT/IB99/00797 (поданной 3 мая 1999 г.), в заявке WO 95/21613 (опубликованной 17 августа 1995 г.), в WO 99/61422 (опубликованной 2 декабря 1999 г.), в патенте США 5834504 (выданном 10 ноября 1998 г.), WO 98/50356 (опубликованной 12 ноября 1998 г.), патенте США 5883113 (выданном 16 марта 1999 г.), патенте США 5886020 (выданном 23 марта 1999 г.), патенте США 5792783 (выданном 11 августа 1998 г.), WO 99/10349 (опубликованной 4 марта 1999 г.), WO 97/32856 (опубликованной 12 сентября 1997 г.), WO 97/22596 (опубликованной 26 июня 1997 г.), WO 98/54093 (опубликованной 3 декабря 1998 г.), WO 98/02438 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/16755 (опубликованной 8 апреля 1999 г.) и WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), из которых все включены в настоящее описание полностью в качестве ссылки. Другими примерами некоторых конкретных ингибиторов VEGF являются IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); анти-VEGF моноклональное антитело от Genentech, Inc. of South San Francisco, California; и синтетический рибозим, ангиозим, от Ribozyme (Boulder, Colorado) и Chiron (Emeryville, California).

Ингибиторы ErbB2 рецептора, такие как GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) моноклональные антитела AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) и 2B-1 (Chiron), могут быть введены в комбинации с соединением формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. Такие ингибиторы erbB2 включают в себя ингибиторы, описанные в WO 98/02434 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 99/35146 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 99/35132 (опубликованной 15 июля 1999 г.), WO 98/02437 (опубликованной 22 января 1998 г.), WO 97/13760 (опубликованной 17 апреля 1997 г.), WO 95/19970 (опубликованной 27 июля 1995 г.), в патенте США 5587458 (выданном 24 декабря 1996 г.) и патенте США 5877305 (выданном 2 марта 1999 г.), каждый из которых полностью включен в настоящее описание в качестве ссылки. Ингибиторы ErbB2 рецептора, применимые в настоящем изобретении, описаны также в предварительной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной заявке США № 60/117346, поданной 27 января 1999 г., из которых обе заявки включены в настоящее описание полностью в качестве ссылки.

Другие агенты, препятствующие пролиферации, которые могут быть использованы в комбинированных способах по настоящему изобретению, включают в себя ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторов рецептора тирозинкиназы PDGFr, включая соединения, описанные и заявленные в нижеследующих заявках на патент США: 09/221946 (поданной 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (поданной 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (поданной 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (поданной 31 марта 2000 г.); 09/202796 (поданной 22 мая 1997 г.); 09/384339 (поданной 26 августа 1999 г.) и 09/383755 (поданной 26 августа 1999 г.); и соединения, описанного и заявленного в нижеследующих предварительных заявках на патент США: 60/168207 (поданной 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (поданной 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (поданной 21 января 2000 г.); 60/168217 (поданной 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (поданной 1 мая 2000 г.). Каждая из вышеприведенных заявок на патент и предварительных заявок на патент включена в настоящее описание полностью в качестве ссылки.

Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват также могут быть использованы вместе с другими агентами, применимыми при лечении патологического роста клеток или рака, включающими, но без ограничения, агенты, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответные реакции, такие как CTLA4 (цитотоксичный лимфоцитарный антиген 4) антитела, и другие агенты, способные блокировать CTLA4 и агенты, препятствующие пролиферации, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, например ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, описанные ранее в ссылках, цитированных в разделе “Предпосылки изобретения”, выше. Конкретные CTLA4 антитела, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя антитела, описанные в предварительной заявке США 60/113647 (поданной 23 декабря 1998 г.), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Термин “лечение”, используемый здесь, означает, если не оговорено иначе, возвращение к прежнему состоянию, ослабление, торможение прогресса или предотвращение нарушения или состояния, к которому применяют этот термин, или же одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин “лечение”, используемый здесь, если не оговорено иначе, относится к проведению лечения, как непосредственно определено выше.

Термин “по существу, чистый (беспримесный)”, используемый здесь, относящийся к отдельной полиморфной или аморфной форме, означает, что полиморфная аморфная форма включает менее чем 10% по массе, предпочтительно, менее чем 5%, предпочтительно менее чем 3%, предпочтительно менее чем 1% любых других физических форм соединения.

Термин “по существу, одинаковый” используемый здесь, относящийся к положениям пиков рентгеновской дифракции, означает, что учитывают положение типичного пика и вариабельность интенсивности. Например, специалист в данной области поймет, что положения пика (2θ) показывает некоторую внутриприборную вариабельность, обычно на величину 0,1°. Более того, специалист в данной области поймет, что относительные интенсивности пиков покажут внутриприборную вариабельность, а также изменение, обусловленное степенью кристалличности, предпочтительной ориентацией, предварительной обработкой поверхности образца и другими факторами, известными специалисту в данной области, но которые следует рассматривать только как качественные критерии. Аналогично, термин “по существу, одинаковый” используемый здесь, относящийся к ЯМР спектру твердого тела и к спектру комбинационного рассеяния, также предназначен охватить вариабельность, связанную с техникой анализа, которая известна специалистам в данной области. Например, химические сдвиги ¹³C, измеряемые методом ЯМР твердого тела, как правило, будут меняться на 0,1 м.д., тогда как смещения в КР спектре обычно измеряют в cм^-1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.

На фиг. 2 показан спектр ЯМР твердых тел соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.

На фиг. 3 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.

На фиг. 4 показан спектр комбинационного рассеяния соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.

На фиг. 5 показан динамический профиль сорбции пара соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.

На фиг. 6 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.

На фиг. 7 показан спектр ЯМР твердых тел соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.

На фиг. 8 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.

На фиг. 9 показан спектр комбинационного рассеяния соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.

На фиг. 10 показан спектр комбинационного рассеяния соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы III.

На фиг. 11 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 1.

На фиг. 12 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 2.

На фиг. 13 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 3.

На фиг. 14 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 4.

На фиг. 15 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 5.

На фиг. 16 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 6.

На фиг. 17 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 1.

На фиг. 18 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 2.

На фиг. 19 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 3.

На фиг. 20 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 4.

На фиг. 21 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 5.

На фиг. 22 показан спектр комбинационного рассеяния свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 6.

На фиг. 23 показана термограмма, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 1.

На фиг. 24 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 2.

На фиг. 25 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 3.

На фиг. 26 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 4.

На фиг. 27 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 5.

На фиг. 28 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы 6.

На фиг. 29 показана порошковая дифракционная рентгенограмма бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы I.

На фиг. 30 показана порошковая дифракционная рентгенограмма бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной формы II.

На фиг. 31 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, полиморфной формы I.

На фиг. 32 показана термограмма, полученная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, полиморфной формы II.

На фиг. 33 показан профиль, полученный при термогравиметрическом анализе (ТГА) бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, формы II.

На фиг. 34 показана порошковая дифракционная рентгенограмма соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в аморфной форме.

На фиг. 35 показана порошковая дифракционная рентгенограмма свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в аморфной форме.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Были получены несколько оригинальных физических форм соединения N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. Соединение свободное основание N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида может быть получено способами, описанными в публикации заявки на патент США № US 2005-0137395, опубликованной 23 июня 2005 г., полное описание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Дополнительные способы получения соединения свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида описаны в предварительной заявке на патент США, озаглавленной “Methods of Preparing a VEGF-R Inhibitor,” поданной 5 декабря 2005 г., которая также включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида получают обработкой соединения свободного основания соответствующим количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной растворяющей среде или в приемлемом органическом растворителе, таком как метанол, ацетонитрил, этанол или этилацетат. После тщательного выпаривания растворителя получали требуемую твердую соль. Требуемая кислая соль также может быть осаждена из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору соответствующей минеральной или органической кислоты. Аморфные формы свободного основания и солей N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида могут быть получены растворением свободного основания или соли в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол или их смеси, с последующим высушиванием для получения твердой аморфной формы.

Кристаллическая соль бисмалеата

Соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида может быть получена с хорошей степенью кристалличности, например, растворением соединения свободного основания в любом пригодном растворителе, таком как CH₂Cl₂, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол или этанол, при повышенной температуре (например, приблизительно, 85°C) с последующим добавлением малеиновой кислоты в подходящем растворителе. Затем может быть выполнена очистка перекристаллизацией или суспендированием в соответствующих растворителях или смесях растворителей, таких как смеси ацетонитрила и этанола. Другие способы получения соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида включают в себя растворение соединения свободного основания в любом пригодном растворителе, таком как этилацетат при повышенной температуре (например, приблизительно, 68°C) с последующим добавлением твердой малеиновой кислоты. После охлаждения раствора со скоростью, приблизительно, 20°C в час, полученная соль бисмалеата в кристаллической форме выпадает в осадок и может быть собрана фильтрованием.

Две полиморфные формы соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида идентифицировали и характеризовали, как показано на Фиг. 1-10, и их обозначают как форму I бисмалеата и форму III бисмалеата.

Форма I бисмалеата может быть получена, как описывали ранее при получении соли бисмалеата. Форма III бисмалеата также может быть превращена в форму I бисмалеата суспендированием бисмалеата формы III в пригодном растворителе, таком как ацетонитрил, с последующим внесением затравки бисмалеата формы I и перемешиванием при повышенной температуре (например, 50°C) для получения бисмалеата формы I. Порошковая дифракционная рентгенограмма (PXRD) бисмалеата формы I показана на Фиг. 1; соответствующие данные, сведены в таблицу 1.

Таблица 1
Данные PXRD для формы I соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида 2θ(°) Величина D Интенсивность (отсчеты) 4,0 21,9 12,1 8,2 10,8 21,0 10,7 8,2 9,8 14,2 6,2 7,6 14,8 6,0 19,5 16,3 5,4 20,9 18,1 4,9 12,9 18,7 4,8 13,5 20,2 4,4 17,0 21,5 4,1 33,2 23,8 3,7 13,7 24,8 3,6 11,1 26,2 3,4 26,9 27,2 3,3 7,6 28,7 3,1 7,1

Спектр ЯМР твердых тел для бисмалеата формы I показан на Фиг. 2. Данные по химическим сдвигам углерода сведены в таблицу 2.

Таблица 2
Химические сдвиги углерода полиморфной Формы I соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида Номер пика^а Химические сдвиги ¹³С^b (м.д.) Интенсивность^с (произвольные единицы) 1 173,4 2,1 2 171,5 6,1 3 169,0 6,9 4 167,3 7,9 5 165,0 8,3 6 163,1 9,9 7 162,5 5,6 8 154,6 9,7 9 150,7 9,8 10 148,0 3,6 11 143,9 6,3 12 140,0 3,7 13 137,5 3,1 14 136,0 3,8 15 124,7 5,5 16 124,2 12,0 17 122,9 5,0 18 118,0 5,5 19 116,5 7,1 20 112,1 6,3 21 106,3 7,9 22 102,9 4,4 23 64,6 7,8 24 62,6 5,6 25 56,1 5,3 26 55,5 5,1 27 48,6 4,5 28 27,8 5,9 29 16,9 8,0 a) В разделе «номера пиков» перечисляют все пики, следуя последовательному убыванию величины химического сдвига.
b) В качестве эталона сравнения использован внешний образец твердого адамантана при 29,5 м.д.
c) Определяемые как высоты пиков. Интенсивности могут варьировать в зависимости от фактического задания экспериментальных параметров CPMAS. Интенсивности при CPMAS не обязательно выражены количественно.

Термограмма ДСК бисмалеата формы I показана на Фиг. 3, спектр комбинационного рассеяния бисмалеата формы I показан на Фиг. 4, а динамический профиль сорбции пара бисмалеата формы I показан на Фиг. 5.

Полиморфная Форма III соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида представляет собой гидрат и может быть получена, например, растворением бисмалеата формы I в таком растворителе, как вода, после чего может быть осажден гидратированный бисмалеат формы III. Бисмалеат формы III также может быть получен растворением бисмалеата формы I в пригодном растворителе, таком как ацетонитрил, с последующим внесением затравки бисмалеата формы III для превращения формы I в форму III. Порошковая дифракционная рентгенограмма (PXRD) бисмалеата формы III показана на Фиг. 6; соответствующие данные сведены в таблицу 3.

Таблица 3
Данные PXRD для полиморфной Формы III соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида 2θ (°) Величина D Интенсивность (отсчеты) 6,4 13,7 9,8 8,3 10,6 5,1 9,0 9,8 5,0 9,6 9,2 8,0 11,9 7,4 6,0 12,7 7,0 15,5 14,4 6,2 10,0 14,9 6,0 12,3 16,3 5,4 8,1 17,4 5,1 11,3 20,1 4,4 10,6 21,3 42 30,3 24,3 3,7 9,3 25,1 3,6 7,4 25,9 3,4 16,9 27,9 3,2 11,0

Спектр ЯМР твердых тел бисмалеата формы III показан на фиг. 7, соответствующие данные химических сдвигов углерода, сведенные в таблицу, показаны в таблице 4.

Таблица 4
Химические сдвиги углерода соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида полиморфной Формы III Номер пика^{а х}имические сдвиги ¹³С^b (м.д.) Интенсивность^с (произвольные единицы) 1 172,5 6,8 2 168,8 6,5 3 168,1 6,7 4 166,1 4,8 5 165,4 5,0 6 163,6 12,0 7 154,4 6,5 8 150,9 7,3 9 149,2 2,8 10 142,2 4,5 11 137,7 4,2 12 137,0 5,6 13 132,8 2,7 14 125,8 3,1 15 124,0 6,2 16 123,3 4,6 17 122,6 4,6 18 119,0 3,6 19 116,1 5,7 20 111,4 4,5 21 106,4 3,7 22 103,3 3,7 23 99,2 3,9 24 65,9 3,0 25 64,5 3,8 26 62,1 3,7 27 55,0 3,4 28 54,5 3,9 29 49,9 3,2 30 26,5 5,4 31 14,8 6,1 a) В разделе «номера пиков» перечислены все пики, в порядке последовательного убывания величин химических сдвигов.
b) В качестве эталона сравнения использован внешний образец твердого адамантана при 29,5 м.д.
c) Определяемые как высоты пиков. Интенсивности могут варьировать в зависимости от фактического задания экспериментальных параметров CPMAS. Интенсивности CPMAS не обязательно выражены количественно.

ДСК термограмма бисмалеата формы III показана на фиг. 8, спектр комбинационного рассеяния бисмалеата формы III показан на фиг. 9, и динамический профиль сорбции пара бисмалеата формы III показан на фиг. 10.

Устойчивость твердого состояния полиморфных форм соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида показана в таблице 5, приведенной ниже.

Таблица 5
Устойчивость твердого состояния полиморфных форм соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, Форм I и III при 40°C/75%RH (относительной влажности) Образцы Т (0) Т (1 неделя) Т (4 недели) Т (6 недель)     Oткр. Закр. Откр. Закр. Откр. Закр. Бисмалеат формы I 99,9% 99,9% 99,9% 99,9% 99,9% 99,8% 99,9%   Форма I Форма I Форма I Форма I Форма I Форма I Форма I Бисмалеат формы III 99,9% - - - - - 99,9%   Форма III   Форма III   Форма III - Форма III

Растворимость в воде полиморфных форм I и III соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида показана в таблице 6, приведенной ниже.

Таблица 6
Растворимость в воде солей бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида Форма соли Растворимость мг/мл Бисмалеат Формы I По крайней мере 150 (рН 3,6) Бисмалеат Формы III По крайней мере 30 (рН 3,8)

Аморфный бисмалеат

Как показано в примере 11, аморфная форма соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида также может быть получена растворением соли бисмалеата в соответствующем растворителе, таком как метанол, с последующем высушиванием (например, при, приблизительно, 40°C) для получения твердой аморфной формы. Порошковая дифракционная рентгенограмма аморфной формы бисмалеата показана на Фиг. 34.

Кристаллическая соль бис-HBr

Бисгидробромид соли (бис-HBr) N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида может быть получен с удовлетворительной степенью кристалличности, например, растворением соединения свободного основания в любом пригодном растворителе, таком как CH₂Cl₂, ТГФ, ацетонитрил, этилацетат, метанол или этанол, при повышенной температуре (например, приблизительно, 75°C) с последующим добавлением бромистоводородной кислоты в приемлемом растворителе, таком как ацетонитрил. Твердое кристаллическое вещество затем может быть получено охлаждением раствора до комнатной температуры со скоростью, приблизительно, 20°C в час. Как показано в примерах 9 и 10, могут быть получены, по крайней мере, две различные кристаллические формы бис-HBr соли. Одна полиморфная форма бис-HBr соли представляет собой безводную форму с температурой начала плавления, составляющей 263°C (см. Фиг. 31) и обозначаемая как бис-HBr форма I. Вторая полиморфная форма представляет собой сольват, и ее обозначают как бис-HBr форму II. Порошковая дифракционная рентгенограмма бис-HBr формы I показана на Фиг. 29, тогда как ДСК термограмма бис-HBr формы I показана на Фиг. 31. Порошковая дифракционная рентгенограмма бис-HBr формы II показана на Фиг. 30, ДСК термограмма бис-HBr формы II показана на Фиг. 32, и термогравиметрический профиль бис-HBr формы II показан на Фиг. 33. Бис-HBr форма II является формой сольвата с температурой десольватации, составляющей 63°C (см. Фиг. 32). Точка начала плавления бис-HBr формы II составляет 248°C (см. Фиг. 32). Термогравиметрический анализ (TGA) бис-HBr формы II показывает потерю веса в 4,5% при нагревании до 100°C (см. Фиг. 33). Титрование бис-HBr формы II по Карлу-Фишеру осуществляли для определения содержания в ней воды. Результат показал содержание воды, составляющее 4,1%. Поэтому бис-HBr форму II идентифицировали как гидратную форму.

Устойчивость твердого состояния полиморфных форм бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида показана в таблице 7, приведенной ниже.

Таблица 7
Устойчивость твердого состояния полиморфных форм бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, форм I и II при 40°C/75%RH Образцы Т (0) Т (1 неделя) Т (4 недели) Т (6 недель)     Oткр. Закр. Откр. Закр. Откр. Закр. бис-HBr формы I - - - - - - -   Форма 1 Форма I и II Форма 1 Форма II Форма I и II Форма II Форма II Бис-HBr формы II 98,53% 98,61% 98,70% 98,62% 98,66% 98,49% 98,61%   Форма II Форма II Форма II Форма II Форма II Форма II Форма II

Растворимость в воде двух полиморфных форм бис-HBr соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида показана в таблице 8, приведенной ниже.

Таблица 8
Растворимость в воде бис-HBr солей N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида Формы соли Растворимость Бис-HBr формы I >30 мг/мл (рН 3,4) Бис-HBr формы II >30 мг/мл (рН 3,4)

Кристаллическое свободное основание

Кристаллические формы соединения свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида также могут быть получены, аналогично описанному в примерах 3-8. Было идентифицировано и охарактеризовано шесть различных кристаллических форм свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, что показано на Фиг. 11-28. Эти шесть кристаллических форм свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида обозначают как полиморфные формы свободного основания 1-6. Полиморфные формы 1 и 4 свободного основания являются гидратами, тогда как формы свободного основания 2, 3, 5 и 6 не содержат воды.

Аморфное свободное основание

Как показано в примере 12, аморфную форму свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида также можно получить, растворяя свободное основание в подходящем растворителе, таком как смесь этанол/метанол, с последующим высушиванием (например, при, приблизительно, 40°C), чтобы получить твердую аморфную форму. Порошковая дифракционная рентгенограмма аморфной формы свободного основания показана на фиг. 35.

Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, содержащей описанные здесь различные физические формы N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться, например, в форме, пригодной для орального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, препараты длительного высвобождения, раствор, суспензия, для парентерального инъецирования в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в единичных лекарственных формах, пригодных для пресизионного разового дозирования. Фармацевтическая композиция включает стандартный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Дополнительно, она может содержать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и так далее.

Примерные формы для парентерального введения включают в себя растворы или суспензии активного соединения в стерильных водных растворах, например водном пропиленгликоле или в растворах декстрозы. Такие лекарственные формы, при необходимости, могут быть надлежащим образом буферизованы.

Пригодные фармацевтические носители включают в себя инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, при необходимости, могут содержать добавочные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, наполнители и тому подобное. Таким образом, для орального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как лимонная кислота, можно использовать вместе с различными дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые смешанные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и акация. Дополнительно, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто используют для таблетирования. Твердые композиции аналогичного типа могут быть использованы также в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества взамен включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярный полиэтиленгликоль. Когда для орального введения требуются водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них может быть объединено с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, окрашивающими веществами или красителями и, если необходимо, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.

Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалисту в данной области техники. Для примеров см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15^th Edition (1975).

Примеры

Примеры и препараты, предлагаемые ниже, иллюстрируют далее и служат примером определенных аспектов вариантов осуществления изобретения. Следует понимать, что рамки настоящего изобретения никоим образом не ограничены объемом нижеследующих примеров.

Способы и Материалы

Дифференциальная Сканирующая калориметрия (ДСК): Измерения по методу ДСК, показанные на Фиг. 3, 8, 23-28, 31 и 32 осуществляли, используя инструментарий для термического анализа Q1000. Масса образца величиной от 1 до 2 мг находилась в герметизированном алюминиевом тигле с отверстием малого диаметра. Образцы равновесно доводили до 30°C с последующим выдерживанием в изотермических условиях в течение 3 минут, и затем по линейному закону быстро доводили до 200 или 300°C при скорости сканирования 10°C/мин. В качестве продувочного газа использовали сухой азот.

Порошковая дифракционная рентгенограмма (PXRD): данные по PXRD для Фиг. 1, 6, 11-16, 29, 30, 34 и 35 собирали по нижеследующему протоколу. Образец (2 мг) помещали на предметное стекло с нулевым фоном. Затем образец помещали в Дискавер D8 (Bruker AXS Instruments), оборудованный детектором GADDS. В системе использовали медный источник рентгеновских лучей, который постоянно находился в режиме 40 кВ и 40 мА, для получения излучения Cuα1 с длиной волны 1,5406 ангстрем. Данные собирали при величинах 2θ, составляющих от 4 до 40° с шагом сканирования 0,02° и временем шага составляющим 60,1 секунд. Дифракционные пики обычно измеряли с разрешением ±0,1° (2θ).

Данные ЯМР твердых тел, показанные на фиг. 2 и 7, получали в соответствии с нижеследующим протоколом. Приблизительно, 50 мг соответствующего образца для каждого из анализируемых образцов плотно упаковывали в 4 мм ZrO спиннере. Спектр получали при 295 К и давлении внешней среды методом тройного резонанса при кросс-поляризации и вращении под магическим углом на ЯМР спектрометре фирмы Bruker-Biospin Avance DSX с частотой 500 МГц, на датчике Bruker-Biospin с зазором 4 мм. Образцы помещали под магическим углом и вращали со скоростью 15,0 кГц. Высокая скорость вращения минимизировала интенсивности боковых полос вращения. Число сканов регулировали таким образом, чтобы получить адекватную величину соотношения S/N (соотношения сигнал/шум).

Спектроскопия ¹³ C: одномерный спектр ¹³C получали в условиях окружающей среды, используя ¹H-¹³C вращение под магическим углом при кросс-поляризации (CPMAS). Для оптимизации чувствительности сигнала, время контакта при кросс-поляризации устанавливали на 2,0 мсек, задавая полевую развязку в 80 кГц. Потребовалось 512 сканов с задержкой между импульсами, составляющей 45 секунд. Спектр сравнивали с внешним эталоном адамантана в высоком поле сигнала 29,5 м.д. Обычно химические сдвиги измеряли с разрешением ±0,1 м.д.

Данные по спектрам комбинационного рассеяния, показанные на фиг. 4, 9 и 17-22, получали, используя нижеследующий протокол. Образцы (от 2 до 5 мг) переносили на предметное стекло, помещали в Рамановский микозонд (Kaiser Optical Instruments) и фокусировали луч на образце. Смещения частот комбинационного рассеяния фиксировали на интервале длин волн от 0 до 3500 cм^-1, накапливая сигнал с выдержкой 10 секунд. Спектральные данные по КР обычно получали с разрешением ±1 cм^-1.

Устойчивость твердых состояний, показанную в таблицах 5 и 7, измеряли, используя нижеследующую методику. Предварительно был разработан способ ВЭЖХ (HPLC) для исследования устойчивости форм соли соединения 1. Условия применения ВЭЖХ приведены ниже.

Буфер: 25 мМ аммонийнофосфатный буфер (pH 2,5)

Органический модификатор: Ацетонитрил

Длина волны: 210 нм

Колонка: Waters Symmetry C18, 4,6×150 мм, 5 мкм;

Скорость течения: 1,0 мл/мин

Впрыскиваемый объем: 10 мкл

Время опыта: 40 мин

Температура колонки: температура внешней среды

Градиент:

Время % Буфер Aцетонитрил (%) 0 90 10 10 85 15 30 50 50 36 90 10 40 90 10

Пример 1a: получение бисмалеата формы I

В 8 мл сцинтилляционную пробирку загружали 0,02 г N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида и 4 мл этилацетата. Пробирку взбалтывали и нагревали до 68°C, и температуру выдерживали в течение 5 минут. В пробирку добавляли малеиновую кислоту в виде твердого вещества (11,3 мг, 2,1 экв.). Раствор становился молочным, превращаясь в слегка мутный раствор. По прошествии 10 минут началось осаждение белого твердого вещества. После выпадения осадка раствор охлаждали до комнатной температуры со скоростью 20°C/час. Пробирку помещали в холодную баню (или холодильник при 2°C) на 2 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием в вакууме и сушили в вакууме (30 дюймов Hg, 60°C) в течение ночи. Этим способом получают 0,025 г, с выходом 85%.

Вместо твердого вещества, описанного выше, также можно добавлять малеиновую кислоту в виде раствора.

Пример 1 b: Получение бисмалеата формы I

Бисмалеат N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида формы III (0,015 г) суспендировали в ацетонитриле (2 мл) при 25°C для получения суспензии, приблизительно, 7,5 мг/мл. Некоторое количество затравки формы I добавляли к суспензии. Суспензию 2 дня перемешивали при 50°C для превращения формы III в форму I.

Пример 2a: Получение бисмалеата формы III

Бисмалеат N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, формы I (0,26 г) при 25°C растворяли в воде (2,8 мл), чтобы получить раствор состава, приблизительно, 93 мг/мл. После полного растворения раствор фильтровали через фильтры с размером пор 0,22 мкм. Отфильтрованный раствор помещали при 5°C на поворотное устройство. Через 12 часов получали осадок бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, формы III.

Пример 2b: Получение бисмалеата формы III

Бисмалеат N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида формы I (0,015 г) при 25°C суспендировали в ацетонитриле (2 мл), чтобы получить суспензию состава, приблизительно, 7,5 мг/мл. К суспензии добавляли некоторое количество затравки формы III. Суспензию перемешивали в течение 3 дней при температуре внешней среды для превращения формы I в форму III.

Пример 3: Получение свободного основания Формы 1

Раствор 4-(2-хлорэтил)морфолина (10,7 г, 57,4 ммоль) и CS₂CO₃ (46,3 г, 143,5 ммоль) в ДМФА (DMF) (100 мл) 1 час перемешивали при комнатной температуре. К раствору добавляли раствор 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамида (10 г, 28,7 ммоль). Смесь нагревали до 120°C в течение 15 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (используя 5-10% смесь

MeOH/CH₂Cl₂), чтобы получить 2,6 г свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в виде твердого вещества. Твердое свободное основание идентифицировали как форму 1, как показывает порошковая дифракционная рентгенограмма на фиг. 11. Заметим, что форма 1 также может быть получена 24-часовым суспендированием в воде любой из форм 3, 5 или 6 при комнатной температуре.

Пример 4: Получение свободного основания формы 2

Раствор 4-(2-хлорэтил)морфолина (2,1 г, 11,5 ммоль) и CS₂CO₃ (7,5 г, 23 ммоль) в

CH₃CN (100 мл) перемешивали 45 минут при комнатной температуре. К раствору добавляли 6-[(7-гидроксихинолин-4-ил)окси]-N,2-диметил-1-бензофуран-3-карбоксамид (2 г, 5,75 ммоль). Смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 3 часов. Неорганическую соль удаляли фильтрованием, и раствор концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (используя 1-10% смесь

MeOH/CH₂Cl₂), чтобы получить 1,8 г свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в виде твердого вещества. Затем соединение растворяли в горячем изопропаноле и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. 1,13 г N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида в виде полиморфной формы 2 собирали фильтрованием. Заметим, что форма 2 является безводной и ее необходимо получать в отсутствие воды, чтобы предотвратить образование гидрата (такого как форма 4, описанная в примере 6).

Пример 5: Получение свободного основания формы 3

Форму 3 получали прогреванием Формы 1 (0,1 г) в вакуумной печи при 110°C в течение 1 часа.

Пример 6: Получение свободного основания Формы 4

Форму 4 получали обработкой Формы 1 (0,1 г) 3,0-мя мл изопропилового спирта и нагреванием до 70°C для получения раствора. После полного растворения, раствор охлаждали до температуры внешней среды. Осажденный осадок, отфильтрованный от раствора, идентифицировали как Форму 4.

Пример 7: Получение свободного основания Формы 5

Форму 5 получали обработкой Формы 1 (1 г) 5,0 мл ацетонитрила с образованием суспензии. Затем суспензию перемешивали при 80°C в течение 1 часа для превращения Формы 1 в Форму 5.

Пример 8: Получение свободного основания формы 6

Форму 6 получали прогреванием Формы 4 (0,1 г) в печи при 110°C в вакууме в течение 1 часа.

Пример 9: Получение бис-HBr Формы I

бис-HBr Формы I получали следующим образом. В 20 мл сцинтилляционную пробирку загружали 0,1 г N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида и 10 мл ацетонитрила. Пробирку взбалтывали и нагревали до 72°C, и температуру сохраняли 5 минут. Раствор HBr (0,152 мл, 3 М в ацетонитриле, 2,1 экв.) добавляли подповерхностно. При добавлении кислоты раствор становился мутным, но через несколько секунд светлел. Температуру поддерживали постоянной в течение 5 минут. Затем раствор охлаждали со скоростью 20°C/час до комнатной температуры. Затем пробирку на 2 часа помещали на холодную баню (или в холодильник при 2°C). Твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и сушили в вакууме (30 дюймов Hg, 60°C) в течение ночи. Затем твердое вещество суспендировали в ацетоне (25 мг/мл) при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем в вакуумной печи при 60°C сушили на протяжении ночи.

Пример 10: Получение бис-HBr формы II

бис-HBr соль Формы II получали из бис-HBr формы I, помещая форму I в открытый контейнер при 40°C и 75% RH на 4 недели.

Пример 11: Получение аморфного бисмалеата

Приблизительно 4 мг соли бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида растворяли в 1 мл метанола. Раствор помещали в вакуумную печь при 40°C и сушили в течение 30 минут с получением аморфной формы.

Пример 12: Получение аморфного свободного основания

Приблизительно 4 мг свободного основания N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида растворяли в 2 мл (50:50) смеси метанол/этанол. Для получения аморфной формы раствор помещали в вакуумную печь при 40°C и сушили в течение 30 минут.

Изобретение относится к соли N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]

бензофуран-3-карбоксамида, а именно бисмалеату N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]

бензофуран-3-карбоксамида, обладающей противоопухолевой активностью. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основании этой соли и способу лечения таких нарушений, как рак. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 35 ил., 9 табл.

1. Соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси] бензофуран-3-карбоксамида.

2. Соль по п.1, где соль является кристаллическим веществом.

3. Соль по п.1, где соль представляет собой безводную кристаллическую соль, где соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пик при угле дифракции (2θ), составляющий 18,6±0,1.

4. Соль по п.3, где соль имеет порошковую дифракционную рентгенограмму, имеющую пики при углах дифракции (2θ), составляющие 4,0±0,1; 8,1±0,1; 18,1±0,1; 18,6±0,1; 21,6±0,1 и 26,2±0,1.

5. Соль по п.3, где соль имеет спектр ЯМР твердых тел, имеющий химический сдвиг ¹³С при 148,0±0,1 м.д.

6. Соль по п.5, где соль имеет спектр ЯМР твердых тел, имеющий химические сдвиги, ¹³С при 148,0±0,1; 118,0±0,1; 124,2±0,1; 143,9±0,1 и 162,5±0,1 м.д.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая соль по любому из пп.1-6.

8. Капсула, содержащая фармацевтическую композицию по п.7.

9. Капсула по п.8, содержащая соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, являющуюся эквивалентом 0,1-50 мг свободного основания.

10. Капсула по п.9, содержащая соль бисмалеата N,2-диметил-6-[7-(2-морфолиноэтокси)хинолин-4-илокси]бензофуран-3-карбоксамида, являющуюся эквивалентом 0,5-25 мг свободного основания.

11. Способ лечения рака у млекопитающих, включающий в себя введение млекопитающему любого варианта терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.7.