СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛИКОЛИДА Российский патент 2016 года по МПК C07D319/12 

Изобретение относится к органическому синтезу, а именно к способу получения органических циклических сложных эфиров, и касается способа получения гликолида, который может быть использован в качестве мономера для получения биоразлагаемых гомо- и сополимеров медицинского и общего назначения короткого (до 45 дней) и среднего (до 90 дней) сроков разложения.

Гликолид является основным мономером для получения биоразлагаемых полимеров, использующихся для изготовления рассасывающихся хирургических нитей. Необходимо отметить, что в России гликолид не производится, и потребность в рассасываемом хирургическом шовном материале на основе его полимеров обеспечивается материалами импортного производства.

Наиболее распространенные способы получения гликолида основаны на реакции деполимеризации олигомера гликолевой кислоты, также описаны способы его получения из эфиров и солей монохлоруксусной кислоты.

Известен способ получения гликолида путем деполимеризации олигомера гликолевой кислоты с выходом до 50% [US 5374743]. Синтез осуществляют в две стадии. На первой стадии получают олигомер гликолевой кислоты путем выпаривания ее водного раствора в присутствии поли(1,4-бутандиола) и оксида сурьмы при высокой температуре и пониженном давлении. На второй стадии проводят деполимеризацию полученного олигомера с отгонкой гликолида путем его нагревания в токе азота, при этом пары гликолида абсорбируют изопропанолом. Недостатками способа являются двухстадийность процесса, использование полимерной добавки, катализатора и органического растворителя для абсорбции целевого продукта.

В способе получения гликолида [US 3597450] олигомер гликолевой кислоты получают выпариванием ее водного раствора при нагревании при пониженном давлении, после чего проводят деполимеризацию полученного олигомера нагреванием при пониженном давлении без катализатора с отгонкой летучих продуктов реакции. В результате получают гликолид с примесями, который далее подвергают трехкратной очистке перекристаллизацией в двух разных органических растворителях, в результате получают чистый продукт с выходом 42%. Недостатками способа являются двухстадийность, использование двух органических растворителей и низкий выход целевого продукта.

В способе получения гликолида [US 0289713] олигомер гликолевой кислоты получают длительным нагреванием ее водного раствора сначала при атмосферном, затем при пониженном давлении с отгонкой воды. Деполимеризацию олигомера проводят в растворе дибутилового эфира тетраэтиленгликоля с добавкой октилтриметиленгликоля и соли олова (II) или оксида олова (IV) в качестве катализатора при высокой температуре и пониженном давлении в течение 10 часов, при этом совместно отгоняют гликолид и растворитель. Выход гликолида не указан. Недостатками способа являются многостадийность, длительность, необходимость использования дорогих оловосодержащих катализаторов, органических добавок, высококипящего растворителя и последующего выделения целевого продукта.

Аналогичными недостатками обладает способ получения гликолида [US 0343298], отличающийся тем, что на стадии деполимеризации олигомера гликолевой кислоты в реакционную смесь добавляют антиоксидант на основе производных фенола и проводят процесс при атмосферном давлении в течение 24 часов. Способ выделения и выход гликолида авторами не указаны.

В способе получения гликолида [WO 157140], в котором олигомер гликолевой кислоты получают выпариванием ее раствора в смеси воды и полярного органического растворителя. Далее получение гликолида ведут аналогично способу [US 0289713]. Способ сохраняет недостатки патента [US 0289713], и также требует использования большого количества органических растворителей.

Известен способ получения гликолида из эфиров монохлоруксусной кислоты [US 3763190] в три стадии. На первой стадии взаимодействием хлоруксусной кислоты с хлорацетилхлоридом в среде органических растворителей получают о-хлорацетилгликолевую кислоту. На второй стадии полученную кислоту превращают в натриевую соль взаимодействием с гидридом натрия в среде полярного органического растворителя, после чего ее выделяют осаждением неполярным органическим растворителем. На третьей стадии натриевую соль о-хлорацетилгликолевой кислоты нагревают в вакууме и отгоняют гликолид с выходом 35% (17% с первой стадии). Недостатками способа являются многостадийность, необходимость использования хлорацетилхлорида (яд), большого количества органических растворителей и низкий выход целевого продукта.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения гликолида из монохлорацетата натрия в присутствии оксида цинка [US 4990222] - прототип. Получение гликолида осуществляют следующим образом: в смесительном аппарате смешивают монохлорацетат натрия и оксид цинка, взятый в количестве 2% масс. Полученную смесь со скоростью 3,3 кг в час подают в разогретый до 280°C экструдер, снабженный вакуумной линией для отвода паров, соединенной с вакуумным приемником и вакуумным насосом, при этом отгоняют гликолид при давлении в системе 1,5-3,7 мм рт.ст. В процессе отгона температуру вакуумной линии для отвода паров поддерживают 180°C, температуру вакуумного приемника - 80°C. В результате получают отгон с выходом 95%, который затем перекристаллизовывают в изопропаноле. В результате получают гликолид с выходом до 81%. Недостатками способа являются двухстадийность процесса, использование катализатора и высокая температура реакции, которая может приводить к деструкции гликолида с образованием оксиуксусной, уксусной кислот и ацетальдегида, а также высокая температура вакуумной линии, которая может приводить к олигомеризации паров гликолида, что и было подтверждено экспериментально при воспроизведении патента.

Задачей данного изобретения является упрощение способа и повышение чистоты целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения гликолида нуклеофильным замещением соли щелочного металла монохлоруксусной кислоты реакцию проводят в тонком слое, обеспечивающем необходимое время нахождения соли монохлоруксусной кислоты при повышенной температуре, позволяющее проводить реакцию без перемешивания и добавления катализатора. Образующийся в процессе реакции хлорид щелочного металла формирует жесткую пористую структуру реакционной массы, которая обеспечивает беспрепятственный выход паров гликолида.

Процесс осуществляют в одну стадию путем нагревания соли щелочного металла монохлоруксусной кислоты в вакууме без добавления катализатора и перемешивания при толщине слоя реакционной массы до 6 см, предпочтительно до 3 см. Для перекристаллизации полученного продукта используют малополярный растворитель, например, этилацетат, несмешивающийся или плохо смешивающийся с водой, что обеспечивает получение гликолида с меньшим содержанием примесей, так как гликолид является легкогидролизуемым химическим соединением.

В плоскодонный реактор помещают соль щелочного металла монохлоруксусной кислоты таким образом, чтобы толщина реакционного слоя не превышала 6 см. Затем реактор нагревают до 180-270°C и отгоняют гликолид при давлении 1-4 мм рт.ст. Пары гликолида конденсируют в вакуумной линии, включающей в себя теплообменник, при температуре 90-120°C и собирают конденсат в вакуумном приемнике, в котором поддерживают температуру 40-50°C. После этого полученный гликолид перекристаллизовывают в малополярном органическом растворителе, например этилацетате. В результате получают гликолид без примесей олигомеров с чистотой 99,5-99,9% по данным газожидкостной хроматографии и ядерного магнитного резонанса с выходом 75-85%.

Полученные образцы анализируют методами газожидкостной хроматографии с помощью хроматографа «Simadzu 17А» с пламенно-ионизационным детектором, спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах водорода с помощью автоматического анализатора фирмы Perkin Elmer и элементного анализа с помощью автоматического анализатора фирмы Perkin Elmer.

Способ получения гликолида поясняется следующими примерами.

Пример 1.

В плоскодонный реактор помещают 3300 г (28,3 моль) монохлорацетата натрия. Температуру реактора устанавливают 220°C, температуру вакуумной линии с теплообменником устанавливают 100°C, температуру вакуумного приемника устанавливают 50°C и отгоняют гликолид при давлении 1-4 мм рт.ст. В результате получают 1593 г отгона (выход 97%). Полученный отгон перекристаллизовывают в 3,3 л этилацетата. В результате получают 1364 г гликолида. Выход 83%, чистота 99,9%.

Пример 2.

В плоскодонный реактор помещают 3300 г (24,9 моль) монохлорацетата калия. Температуру реактора устанавливают 220°C, температуру вакуумной линии с теплообменником устанавливают 120°C, температуру вакуумного приемника устанавливают 40°C и отгоняют гликолид при давлении 1-4 мм рт.ст. В результате получают 1415 г отгона (выход 98%). Полученный отгон перекристаллизовывают в 3,3 л бутилацетата. В результате получают 1228 г гликолида. Выход 85%, чистота 99,9%.

Пример 3.

В плоскодонный реактор помещают 3300 г (28,3 моль) монохлорацетата натрия. Температуру реактора устанавливают 180°C, температуру вакуумной линии с теплообменником устанавливают 100°C, температуру вакуумного приемника устанавливают 45°C и отгоняют гликолид при давлении 1-4 мм рт.ст. В результате получают 1462 г отгона (выход 90%). Полученный отгон перекристаллизовывают в 3,3 л этилацетата. В результате получают 1219 г гликолида. Выход 75%, чистота 99,9%.

Пример 4.

В плоскодонный реактор помещают 3300 г (28,3 моль) монохлорацетата натрия. Температуру реактора устанавливают 270°C, температуру вакуумной линии с теплообменником устанавливают 90°C, температуру вакуумного приемника устанавливают 50°C и отгоняют гликолид при давлении 1-4 мм рт.ст. В результате получают 1624 г отгона (выход 99%). Полученный отгон перекристаллизовывают в 3,3 л этилацетата. В результате получают 1361 г гликолида. Выход 83%, чистота 99,5%.

Таким образом, предлагаемый способ получения гликолида позволяет получать целевой продукт в одну стадию с выходом до 85% и чистотой до 99,9% из соли щелочного металла монохлоруксусной кислоты при проведении реакции в тонком слое толщиной до 6 см. Способ также позволяет проводить процесс без использования катализатора, перемешивания и понизить температуру реакции. Кроме того, преимуществом способа является снижение температуры вакуумной линии и приемника до 90-120°C и 40-50°C соответственно, что обеспечивает отсутствие олигомерных примесей в целевом продукте. Использование при перекристаллизации отгона малополярного растворителя, несмешивающегося или ограниченно смешивающегося с водой, обеспечивает защиту гликолида от гидролиза и высокую чистоту целевого продукта.

Кроме того, предложенный способ позволяет получить дополнительный полезный продукт - хлорид щелочного металла, который может использоваться самостоятельно, например, в качестве противогололедного реагента.

Изобретение относится к способу получения гликолида из соли щелочного металла монохлоруксусной кислоты в одну стадию нагреванием слоя реакционной массы толщиной до 6 см без добавления катализатора и перемешивания с отгонкой гликолида в вакууме. При этом отгон осуществляют при температуре реакционной смеси 180-270°C, пары гликолида конденсируют в вакуумной линии при температуре 90-120°C и собирают конденсат в вакуумном приемнике при температуре 40-50°C. В результате получают целевой продукт, который перекристаллизовывают в малополярном растворителе, например этилацетате. Выход гликолида составляет до 85%, чистота продукта 99,5-99,9%.Технический результат - упрощение процесса повышения выхода и чистоты целевого продукта. 4 пр.

Способ получения гликолида из соли щелочного металла монохлоруксусной кислоты в вакууме при нагревании с последующей перекристаллизацией в органическом растворителе, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при толщине слоя реакционной массы не более 6 см, температуре реакционной среды 180-270°C, температуре вакуумной линии 90-120°C и температуре вакуумного приемника 40-50°C, а перекристаллизацию отгона проводят в малополярном органическом растворителе, например в этилацетате.