ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОМБИНАЦИЮ ГЛИЦИНА И ТЕТРАМЕТИЛТЕТРААЗАБИЦИКЛООКТАНДИОНА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2016 года по МПК A61K31/4188 A61K31/198 A61K47/00 A61K9/20 A61P25/22 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения психических расстройств и расстройств поведения, таких как психовегетативный синдром, расстройства настроения, невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства, психосоматические расстройства, поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами, эмоциональные расстройства, но не ограничивается этим.

Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, выполненную в форме таблетки, состоящей из комбинации активных веществ - глицина в дозировке 0,1-0,25 г на одну таблетку и тетраметилтетраазабициклооктандиона в дозировке 0,25-0,5 г на одну таблетку и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Основное направление применения изобретения - лечение таких заболеваний, как:

- невротические расстройства (раздражительность, эмоциональная лабильность, тревога, тревожно-депрессивные, фобические, панические расстройства), развившихся в результате истощающих психоэмоциональных, нервно-психических и физических нагрузок;

- психовегетативный синдром;

- психоэмоциональное напряжение в стрессовых ситуациях.

По классификации АТХ в группу Ν05Β «Анксиолитики» входят шесть подгрупп:

- Ν05ΒΑ Бензодиазепина производные;

- Ν05ΒΒ Дифенилметана производные;

- N05BC Карбаматы;

- N05BD Дибензо-бицикло-октадиена производные;

- Ν05ΒΕ Азаспиродеканедиона производные;

- Ν05ΒΧ Анксиолитики другие.

В большинстве случаев вегетативные нарушения являются вторичными и возникают на фоне психических [1]. Фармакотерапия психосоматических расстройств предполагает использование широкого спектра психотропных средств - в первую очередь транквилизаторов, а также антидепрессантов, ноотропов и нейролептиков. Разнообразные терапевтические свойства психотропных средств делают их особенно полезными для устранения ряда симптомов и синдромов психического, неврологического, нейровегетативного характера, часто возникающих в ходе различных заболеваний [2].

Современная классификация по механизму действия транквилизаторов выглядит следующим образом:

1. Традиционные анксиолитики (производные бензодиазепина, препараты разного механизма действия);

2. Новые анксиолитики (Частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМКа-бензодиазепинового рецепторного комплекса, глутаматергические анксиолитики, серотонинергические анксиолитики) [3].

Наиболее часто назначаемой группой являются бензодиазепиновые транквилизаторы [4]. Недостатками применения бензодиазепиновых транквилизаторов являются гиперседация, миорелаксация, «поведенческая токсичность», «парадоксальные» реакции, психическая и физическая зависимость, при длительном приеме возможна толерантность [5].

Основными требованиями к психотропным средствам для терапии психосоматических расстройств являются:

1. Широкий спектр психотропной активности;

2. Благоприятный спектр побочных эффектов с минимальным, негативным воздействием на соматические функции;

3. Хорошие соматотропные эффекты;

4. Малая поведенческая токсичность (малая выраженность или отсутствие седативных эффектов - сонливость в дневное время, нарушение внимания);

5. Минимальный тератогенный эффект, не препятствующий проведению психофармакотерапии в период беременности;

6. Низкая вероятность нежелательных взаимодействий с соматотропными препаратами;

7. Безопасность при передозировке, простота использования [2].

В комплексном лечении психовегетативного синдрома ноотропные препараты могут быть использованы при плохой переносимости психотропной терапии и для усиления позитивных эффектов анксиолитиков [6]. Так, глицин ослабляет выраженность побочных эффектов антипсихотических средств (нейролептиков), анксиолитиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных средств [7].

Оптимальный эффект в лечении невротических расстройств оказывает комбинированная терапия этими лекарственными препаратами. Применение двух различных препаратов разными способами (перорально и трансбуккально) снижает приверженность пациента к лечению и удлиняет время выздоровления. Разработка комбинированной лекарственной формы устраняет этот недостаток.

Также глицин в изобретении оказывает антитоксическое действие. Особенно это относится ко всем группам психотропных средств, применение которых способствует резкому снижению содержания аминокислоты в нервной ткани [9].

В настоящее время отсутствует зарегистрированный лекарственный препарат, содержащий комбинацию глицина и тетраметилтетраазабициклооктандиона. Известны лекарственные препараты с активным веществом тетраметилтетраазабициклооктандион с дозировкой 300 мг и 500 мг - «Адаптол», «Мебикс», «Мебикар^®» в форме таблеток. Также известны лекарственные препараты, содержащие в качестве активного вещества глицин с дозировкой 100 мг - «Глицин-Био Фармаплант^®», «Глицин-МХФП», «Глицин», дозировкой 250 мг - «Глицин Форте Фармаплант^®», «Глицин форте» и дозировкой 1000 мг - «Глицин-Канон» в форме таблеток подъязычных.

Наиболее близкими аналогами настоящего изобретения являются два лекарственных препарата - «Глицин» с дозировкой 100 мг и «Мебикар^®» с дозировкой 300 мг.

Состав препарата «Глицин» для дозировки 100 мг:

- активное вещество: глицин - 100,0 мг;

- вспомогательные вещества: метилцеллюлоза водорастворимая - 1 мг, магния стеарат - 1 мг [3].

Состав препарата «Мебикар^®» для дозировки 300 мг:

- активное вещество: тетраметилтетраазабициклооктандион - 300,0 мг;

- вспомогательные вещества: поливинилпирролидон высокомолекулярный - 1,5 мг, кальция стеарат - 1,5 мг [3].

Цель настоящего изобретения - разработка новой фармацевтической композиции в форме таблетки, состоящей из комбинации активных веществ - глицина и тетраметилтетраазабициклооктандиона и вспомогательных веществ с улучшенными лечебными свойствами.

Техническим результатом изобретения является:

1. Усиление анксиолитического действия фармацевтической композиции, выполненной в форме таблетки, содержащей тетраметилтетраазабициклооктандион.

2. Расширение арсенала лекарственных средств для лечения невротических расстройств.

Технический результат изобретения достигается за счет разработки фармацевтической композиции в форме таблетки, состоящей из комбинации активных веществ глицина в дозировке 0,1-0,25 г и тетраметилтетраазабициклооктандиона в дозировке 0,25-0,5 г и любых фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для изготовления таблеток.

Возможность осуществления изобретения характеризуется примерами, указанными в таблице 1, но не ограничивается ими.

Способ получения фармацевтической композиции включает измельчение глицина, перемешивание с тетраметилтетраазабициклооктандионом, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание, таблетирование.

Проанализированы физико-химические свойства полученных образцов фармацевтической композиции по примерам 1-5, поскольку им присущи наиболее оптимальные технологические свойства.

Прочность на сжатие определяли на приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека».

Тест «Растворение», характеризующий скорость высвобождения активного вещества из фармацевтической композиции в среде, приближенной к среде желудочно-кишечного тракта, проводили в соответствии с ОФС 42-0135-09.

Количественное определение содержания глицина и тетраметилтетраазабициклооктандиона, а также содержание примесей определяли методом ВЭЖХ.

Полученные результаты представлены в таблице 2.

В таблице 2 также представлены нормативные значения показателей в соответствии с требованиями проекта фармакопейной статьи предприятия, разработанного ОАО «Татхимфармпрепараты».

Данный проект фармакопейной статьи разработан на основе действующих требований Государственной фармакопеи.

Так, нормативное значение показателя «Растворение» в проекте ФСП соответствует нормативному значению, указанному в ОФС 42-0135-09 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм»: кислотная стадия - не менее 75% (Q).

Интервал количественного содержания глицина в таблетках, указанный в проекте ФСП (от 0,095 до 0,105 г для дозировки 100 мг; от 0,2375 до 0,2625 г для дозировки 250 мг), рассчитан, исходя из предельного значения отклонения количественного содержания активного вещества в таблетках ±5%, установленного ГФ XI (том 2, Общие статьи на лекарственные формы, таблетки).

Интервал количественного содержания тетраметилтетраазабициклооктандиона в таблетках, указанный в проекте ФСП (от 0,2375 до 0,2625 г для дозировки 250 мг; от 0,475 до 0,525 г для дозировки 500 мг), рассчитан, исходя из предельного значения отклонения количественного содержания активного вещества в таблетках ±5%, установленного ГФ XI (том 2, Общие статьи на лекарственные формы, таблетки).

В проекте ФСП прописаны нормативные значения содержания примесей, указанные в научно-технической литературе, посвященной разработке лекарственных препаратов с активными веществами глицин и тетраметилтетраазабициклооктандион: единичная неидентифицированная примесь - не более 0,5%, сумма неидентифицированных примесей - не более 2,0%.

В таблице 2 показаны результаты анализов содержания посторонних примесей, проведенных через 6 месяцев после изготовления таблеток, причем анализы проводились после хранения при температуре +40°С и относительной влажности воздуха 75%.

Как видно из таблицы 2, все примеры осуществления изобретения соответствуют требованиям проекта фармакопейной статьи предприятия, что свидетельствует о высоком качестве продукции.

При хранении в заданных условиях стабильность разработанных фармацевтических композиций высокая, так как количественное содержание глицина и тетраметилтетраазабициклооктандиона снижается незначительно, а содержание посторонних примесей намного ниже предельной концентрации.

Проведены экспериментальные исследования с целью сравнения стабильности при хранении изобретения (примеры 1, 3, 5) с лекарственным препаратом «Глицин» (в примерах 1, 3, 5 и в лекарственном препарате «Глицин» дозировка глицина составляет 100 мг).

Для достоверности исследования анализы проводили в одинаковых условиях - через 1,5 года после изготовления таблеток при хранении при температуре 25±2°С и относительной влажности 65±5°С.

Результаты анализов представлены в таблице 3.

Также проведены экспериментальные исследования с целью сравнения стабильности при хранении изобретения (примеры 3, 4) с лекарственным препаратом «Мебикар^®» (в примерах 3, 4 и в лекарственном препарате «Мебикар^®» дозировка тетраметилтетраазабициклооктандиона составляет 500 мг).

Для достоверности исследования анализы проводили в одинаковых условиях - через 1,5 года после изготовления таблеток при хранении при температуре 25±2°С и относительной влажности 65±5°С.

Результаты анализов представлены в таблице 4.

Из таблиц 3 и 4 следует, что разработанные фармацевтические композиции не уступают по своей стабильности при хранении в сравнении с лекарственными препаратами «Глицин» и «Мебикар^®», что свидетельствует о том, что два активных вещества - глицин и тетраметилтетраазабициклооктандион не взаимодействуют друг с другом и с течением времени не происходит деструкции активных веществ.

Проведены экспериментальные (доклинические) исследования с целью определения анксиолитической активности фармацевтической композиции.

Все экспериментальные (доклинические) исследования проводились в соответствии с нормативной документацией.

Исследование анксиолитической активности изобретения было проведено в сравнении с эталонным препаратом «Мебикар^®» с дозировкой 300 и 500 мг. Тестируемый препарат и препарат сравнения вводили экспериментальным животным (крысам) интрагастрально в форме водного раствора. Животные из контрольной группы получали очищенную воду в том же объеме. Во время проведения эксперимента у животных фиксировали биохимические и гематологические параметры, регистрировали клинические признаки интоксикации, вес тела, влияние тестируемого препарата на тревожность.

Исследование показало, что исследуемый препарат не оказывает выраженного общетоксического действия при изученных дозах и путях поступления в организм животных. При введении изобретения крысам все животные остались живы, хорошо прибавляли в весе. Доказано, что введение изобретения, так же, как и препарата сравнения, в течение 14 суток не приводит к статистически значимым отличиям в биохимических и гематологических параметрах.

При проведении исследований на тревожность использовались следующие тесты: методика конфликтной ситуации (вариант Vogel) и методика приподнятого крестообразного лабиринта.

Результаты доклинического испытания разработанных фармацевтических композиций показали стойкий противотревожный эффект в экстремальной ситуации у экспериментальных стрессонеустойчивых животных.

Из таблиц 5 и 6 следует, что комбинирование глицина с тетраметилтетраазабициклооктандионом позволяет достоверно уменьшить латентный период первого подхода к поилке и увеличить количество наказуемых взятий воды в конфликтной ситуации по Vogel. Также достоверно улучшаются показатели в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» в сравнении с эталонными препаратами. Проведенные экспериментальные (доклинические) исследования позволяют сделать вывод, что технический результат изобретения - усиление анксиолитического действия фармацевтической композиции, выполненной в форме таблетки, содержащей тетраметилтетраазабициклооктандион, достигается за счет дополнения фармацевтической композиции глицином.

Разработанные фармацевтические композиции позволяют расширить арсенал лекарственных средств для лечения невротических расстройств.

Список использованной литературы:

1. Котова, О.В. Возможности лечения психовегетативного синдрома // Трудный пациент. 2011; 12 (9): 24-27.

2. Елисеев, Ю.Ю. Психосоматические заболевания // Издательство: ACT, 2003 г. - 311 с.

3. Штрыголь, С.Ю., Кортунова T.B., Штрыголь Д.В. Транквилизаторы (анксиолитики): фармакологические свойства, направления совершенствования, проблемы безопасности применения // Провизор. 2005: 20; 45-47.

4. Михайлова, О.И. Злоупотребление бензодиазепиновыми транквилизаторами при пограничных психических расстройствах (обзор литературы) // Фарматека. - 2007. - N 7. - С. 87-93.

5. Соловьева, И.К. Анксиолитики: вчера, сегодня, завтра // Русский медицинский журнал. - 2006. - N 5. - С. 385-388.

6. Воробьева, О.В. Вегетативная дистония - что скрывается за диагнозом? // Трудный пациент. - 2011. - N 10. - т. 9. - С. 16-20.

7. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://rlsnet.ru

8. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru

9. Яковлева, Е.В. Влияние глицина на психоэмоциональные и вегетативные нарушения у больных ревматоидным артритом // Рецепт. - 2006. - №2. - С. 103-109.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция, выполненная в форме таблетки, содержит в качестве активных веществ - глицин в дозировке 0,1-0,25 г на одну таблетку и тетраметилтетраазабициклооктандион в дозировке 0,25-0,5 г на одну таблетку. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбирают из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, крахмал, кремния диоксид коллоидный, тальк, соль стеариновой кислоты. Фармацевтическая композиция по изобретению применяется в качестве анксиолитического лекарственного средства. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств для лечения невротических расстройств и усиление анксиолитического действия. 2 н. и 6 з. п. ф-лы, 6 табл.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного вещества тетраметилтетраазабициклооктандион и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, выполненная в форме таблетки, отличающаяся тем, что дозировка тетраметилтетраазабициклооктандиона составляет 0,25-0,5 г на одну таблетку и дополнительно в качестве активного вещества содержит глицин в дозировке 0,1-0,25 г на одну таблетку, а в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит вещества, выбранные из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, крахмал, кремния диоксид коллоидный, тальк, соль стеариновой кислоты.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, г на одну таблетку:
активные вещества:
- тетраметилтетраазабициклооктандион 0,25-0,5 - глицин 0,1-0,25

вспомогательные вещества:
- микрокристаллическая целлюлоза до 0,2 - сахароза до 0,2 - поливинилпирролидон до 0,02 - натрий карбоксиметилцеллюлоза до 0,02 - метилцеллюлоза до 0,02 - крахмал до 0,02 - кремния диоксид коллоидный до 0,08 - тальк до 0,024 - соль стеариновой кислоты до 0,008

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, г на одну таблетку:
активные вещества:
- тетраметилтетраазабициклооктандион 0,25 - глицин 0,1

вспомогательные вещества:
- микрокристаллическая целлюлоза 0,0019 - поливинилпирролидон высокомолекулярный 0,0054 -магния стеарат 0,0027

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, г на одну таблетку:
активные вещества:
- тетраметилтетраазабициклооктандион 0,25 - глицин 0,25

вспомогательные вещества:
- сахароза 0,0336 - крахмал кукурузный частично прежелатинизированный 0,011 - кальция стеарат 0,0054

5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, г на одну таблетку:
активные вещества:
- тетраметилтетраазабициклооктандион 0,5 - глицин 0,1

вспомогательные вещества:
- микрокристаллическая целлюлоза 0,074 - поливинилпирролидон среднемолекулярный 0,014 - тальк 0,005 - кальция стеарат 0,007

6. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, г на одну таблетку:
активные вещества:
- тетраметилтетраазабициклооктандион 0,5 - глицин 0,25

вспомогательные вещества:
- метилцеллюлоза 0,0152 - магния стеарат 0,0048

7. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, г на одну таблетку:
активные вещества:
- тетраметилтетраазабициклооктандион 0,25 - глицин 0,1

вспомогательные вещества:
- микрокристаллическая целлюлоза 0,0011 - натрий карбоксиметилцеллюлоза 0,005 - кремния диоксид коллоидный 0,0011 - кальция стеарат 0,0028

8. Применение фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов в качестве анксиолитического лекарственного средства.