СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ И КОРОНАРОАКТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1998 года по МПК A61K31/415 C07D235/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности.

Известно средство, представляющее собой 2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло/3,3,0/октандион-3,7 (МЕБИКАР). Мебикар обладает умеренной транквилизирующей активностью, не оказывает миорелаксантного действия и не нарушает координации движения. Снотворным эффектом не обладает, но усиливает действие снотворных средств и улучшает течение сна при его нарушениях [1]. Мебикар обладает также коронароактивным действием и применяется в качестве средства для лечения кардиалгий и легких форм ишемической болезни сердца [2] .

Мебикар обладает малой токсичностью, большой широтой терапевтического действия, а именно выраженным антиангинальным, холестеринопонижающим и седативным действием. Побочные действия при длительном применении Мебикара отсутствуют.

Известен способ получения Мебикара [3] путем взаимодействия N,N'-диметилмочевины с глиоксалем в растворителе в присутствии соляной кислоты.

К основным недостаткам получения Мебикара по вышеуказанному способу в промышленном масштабе относятся технологические операции выделения продукта и его очистки, в частности:
1. низкий выход готового препарата (47%);
2. большие расходные коэффициенты: а) н-BuOH = 14, б) изо-PrOH = 8,36; в) абс. EtOH = 4,76;
3. большие энергозатраты на стадиях: а) азеотропной отгонки воды из реакционной смеси; б) на 2-х стадиях горячего фильтрования; в) на стадии сушки готовой продукции; г) на стадиях регенерации растворителей;
4. необходимость использования сложного технологического оборудования, в частности подогреваемых друк-фильтров и промышленных центрифуг;
5. экологическая нагрузка на природный ландшафт, обусловленная необходимостью захоронения отработанного угля, а также сливом в канализацию головных и кубовых фракций при регенерации растворителей;
6. большое технологическое время стадий выделения препарата из реакционной смеси и его очистки;
7. необходимость использования абсолютного этилового спирта на стадии перекристаллизации Мебикара;
8. необходимость использования рассола для охлаждения реакционной смеси в аппаратах для кристаллизации после его фильтрации на друк-фильтрах.

Целью изобретения является устранение вышеуказанных недостатков.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения Мебикара путем взаимодействия N, N'-диметилмочевины и водного раствора глиоксаля в присутствии соляной кислоты с последующей нейтрализацией реакционной смеси, фильтрацией и сушкой, непосредственно после нейтрализации реакционную смесь обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют водную фазу, добавляют к водной фазе хлороформ, отделяют органическую фазу, отгоняют хлороформ, остаток репульпируют с диэтиловым эфиром, растворитель отфильтровывают, а осадок сушат при комнатной температуре.

Пример 1. 3,14 г N,N'-диметилмочевины растворяют в 2 мл 40%-ного водного раствора глиоксаля при перемешивании в течение 15 мин, прибавляют 0,4 мл конц. HCl до pH 2,0 по универсальному индикатору. Реакционную смесь нагревают на водяной бане до 90±1^oC и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры холодной водопроводной водой, нейтрализуют 1 М раствором NaOH до pH 7,0, переносят в детальную воронку и экстрагируют примеси 15 мл диэтилового эфира. Органический слой направляют на регенерацию диэтилового эфира, а к водной фазе прибавляют 30 мл хлороформа, экстрагируют продукт хлороформом, отделяют органический слой и упаривают хлороформ досуха. Получено технического продукта 3,025 г (88,5% от теор., считая на N,N'-диметилмочевины), т.пл. 225-226^oC. Технический продукт репульпируют с 10 мл диэтилового эфира в течение 10 мин, растворитель отфильтровывают, осадок сушат при комнатной температуре. Получено 2,73 г (80% от теор.) препарата фармакопейной чистоты, т.пл. 227-228^oC.

Пример 2. 3,14 кг N,N'-диметилмочевины растворяют в трубчатом реакторе при перемешивнии в 2 л 35-40%-ного водного раствора глиоксаля, подкисляют 0,4 л конц. HCl до pH 2,0, нагревают реакционную смесь до 90±3^oC термостатированной горячей водой и выдерживают при этой температуре 1 ч. при перемешивании. Реакционную смесь сливают через нижний слив в реактор, охлаждаемый холодной водопроводной водой и имеющий наружную рубашку и внутренний змеевик. После охлаждения реакционной смеси при перемешивании до комнатной температуры ее нейтрализуют 1 М раствором NaOH до pH 7,0. Затем реакционную смесь сливают в реактор, имеющий нижний слив, обратный холодильник и мешалку, обрабатывают ее 15 л диэтилового эфира в течение 30 мин при перемешивании. Разделяют фазы. Органический слой направляют на регенерацию растворителя, а водный слой сливают в аналогичный реактор и прибавляют к нему 30 л хлороформа. Смесь перемешивают в течение 30 мин и разделяют фазы. Хлороформный слой направляют на отгонку растворителя досуха с последующей его регенерацией. Технический продукт, полученный после отгонки хлороформа в количестве 3,0 кг (85% от теор.), переносят в реактор с нижним сливом, мешалкой и обратным холодильником, приливают 5 л диэтилового эфира и репульпируют при перемешивании в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, фильтрат направляют на регенерацию растворителя, а препарат сушат при комнатной температуре. Выход Мебикара 2,77 кг (77% от теор.), т.пл. 226-228^oC.

Пример 3. Регенерацию диэтилового эфира и хлороформа осуществляют в реакторах с V = 5 л, используя для подогрева горячую воду, полученную в результате охлаждения реакционной смеси. С целью снижения пожарной опасности, сокращения технологического времени и расходных коэффициентов реагентов и растворителей, одновременно используется несколько перегонных установок с объемом куба в 5 л, что дает возможность в течение двухсменной работы использовать один и тот же объем растворителей 7-8 раз.

Таким образом, предложенный способ позволяет получить средство Мебикар с высоким выходом целевого продукта (77%) по сравнению с 47% в прототипе с сохранением качества, отвечающего требованиям ГФ 11 [4]. Кроме того, упрощается технология производства и уменьшается нагрузка на природный ландшафт.

Список использованной литературы.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993, ч. 1, с. 99.

2. "Мебикар", Всесоюзный центр научно-фармацевтической информации, В/О "Союзфармация", выпуск 1, М.: 1990, с. 26-31.

Авторское свидетельство СССР N 491619, кл. C 07 C 127/00, 1972.

4. ГФ 11, выпуск 2, М.: Медицина, 1990, статья "Таблетки", с. 154-160.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Препарат Мебикар получают путем взаимодействия N,N'-диметилмочевины и водного раствора глиоксаля в присутствии соляной кислоты с последующей нейтрализацией, обработкой диэтиловым эфиром, отделение водной фазы, добавлением хлороформа, отделением органической фазы, отгонкой хлороформа, репульпацией остатка с диэтиловым эфиром, фильтрацией и сушкой осадка при комнатной температуре. Технический результат заключается в повышении выхода готового продукта. 1 з.п. ф-лы.

1. Способ получения средства Мебикар, обладающего транквилизирующим и коронароактивным действием путем взаимодействия N, N'-диметилмочевины и водного раствора глиоксаля в присутствии соляной кислоты с последующей нейтрализацией реакционной смеси, фильтрацией и сушкой, отличающийся тем, что непосредственно после нейтрализации реакционной смеси ее обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют водную фазу, добавляют к водной фазе хлороформ, отделяют органическую фазу, отгоняют хлороформ, остаток репульпируют с диэтиловым эфиром, отфильтровывают растворитель, а осадок сушат при комнатной температуре. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученный порошок прессуют в таблетки.