СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ЭРИТРОМИЦИНА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/7048 A61K47/00 A61K9/20 A61J3/10 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2403049C1

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическому производству, и касается получения таблетированной лекарственной формы.

Одним из условий эффективности лечения бактериальных инфекций у больных является учет особенностей фармакокинетики препаратов (в частности такого параметра, как биодоступность).

Растворимость лекарственных веществ (ЛВ) является их важнейшей характеристикой. При прочих равных условиях она в значительной степени характеризует фармакологическую активность ЛВ и используется для не экспериментального прогнозирования его биологической доступности.

Эритромицин является малорастворимым в воде веществом, имеющим широкий спектр антимикробной активности, и хорошо переносится больными.

Известны таблетки заводского изготовления (фармакопейная статья предприятия 42-0505-06), содержащие 0,1 г эритромицина со следующим составом вспомогательных веществ: картофельный крахмал, повидон (поливинилпирролидон 12600±2700), полисорбат (твин-80), кальция стеарат. Недостатком данных таблеток является то, что эритромицин в их составе находится в кристаллическом состоянии и его биодоступность составляет порядка 30-65%.

Проводился тест растворения в соответствии с общая фармакопейная статья 42-0003-04 (Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. - М.: Медицина, 1989. - Вып 2. - 400 с.). Заводские таблетки предварительно выдерживались в 0,1 М растворе кислоты хлористоводородной, для удаления кишечнорастворимой оболочки.

Кинетика растворения эритромицина из заводских таблеток представлена на чертеже и в таблице 1. На чертеже по оси абсциссе указано время в минутах, по оси ординат - количество эритромицина в растворе в процентах. График номер один соответствует кинетике высвобождения заводских таблеток. Из полученных данных следует, что высвобождение эритромицина на 20 минуте составляет порядка 13% и к 45 минуте достигает 75%. Это указывает на довольно низкую скорость высвобождения эритромицина из данных таблеток.

Таблица 1 Динамика высвобождения эритромицина из таблеток Образец. Количество растворившегося из таблетки эритромицина (%) от начала растворения (мин); n=6 (выборка) 5 мин 10 мин 15 мин 20 мин 30 мин 45 мин 60 мин 1 2 3 4 5 6 7 8 Заводские таблетки эритромицина (0,1 г) производства ОАО «Синтез» 0,576±0,049 3,075±0,215 5,574±0,357 13,936±0,739 64,103±2,692 75,252±2,483 76,301±1,526 Таблетки эритромицина (0,1 г), изготовленные из гранулята, полученного в процессе влажного гранулирования смеси крахмала 1500, лактозы, 8,361±0,686 30,658±1,993 69,678±3,763 83,613±3,595 91,974±2,943 94,761±2,180 97,111±1,942 микрокристаллической целлюлозы раствором эритромицина и полимера в этаноле

Задачей изобретения является способ получения таблеток эритромицина с повышенной фармацевтической биодоступностью.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что смесь эритромицина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 при весовом соотношении 1:0,125-2 растворяют в этаноле 90% при соотношении смеси и этанола 1:3-7, вводят в устройство для сушки гранулята, удаляют растворитель при температуре 37-41°С, к полученной массе при соотношении 1:2-4 добавляют смесь микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы, взятых в соотношении 1:2,5-3:6,5-7, затем вносят магния стеарат в количестве 2-3% от массы гранулята и таблетируют.

Практически это осуществляют следующим образом. Предварительно растворяют эритромицин и поливинилпирролидон 10000±2000 в соотношении 1:0,125-2 в спирте этиловом с концентрацией 95%. Соотношение спирта и эритромицина с поливинилпирролидоном составляет 1:3-7. Далее вводят его в «Лабораторную сушку гранулята» марки INNOJET VENTILUS 1 (Германия), которая посредством разбрызгивания через форсунку с нижним расположением и вертикальным распылением удаляет растворитель при температуре воздуха 37-41°С. Параллельно с этим происходит подготовка смеси для грануляции: микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы в соотношении 1:2,5-3:6,5-7. Соотношение смеси для грануляции и смеси эритромицина с поливинилпирролидоном составляет 1:2-4. В смесь вводят магния стеарат в количестве 2-3% от массы гранулята. В данном случае происходит одновременное удаление растворителя из вводимого раствора, смешивание и гранулирование.

Полученные из гранулята таблетки хорошо таблетируются и распадаются в пределах нормы, указанной в государственной фармакопее XI. Технологические характеристики гранулята представлены в таблице 2.

Таблица 2 Результаты исследования технологических свойств гранулята эритромицина. Показатель Размерность Гранулят эритромицина Сыпучесть г/с 12,2 Насыпная масса до уплотнения г/см3 0,56 Насыпная масса после уплотнения г/см3 0,68 Прессуемость кг/см2 4 Остаточная влажность % 3,01 Угол естественного откоса градус 29

Результаты теста растворения таблеток, полученных описанным способом, представлены в таблице 1 и на чертеже, где кривая 1 соответствует кривой растворения заводских таблеток эритромицина производства ОАО «Синтез», кривая 2 - таблеткам эритромицина, предложенным способом.

Как видно из представленных данных, происходит увеличение растворимости и скорости растворения по сравнению с заводскими таблетками. На 20 минуте количество растворившегося из таблетки эритромицина составляет порядка 83%, а на 45 минуте - 94%.

Сохранение антимикробной активности эритромицина в таком совместном присутствии с поливинилпирролидоном было доказано посредством микробиологического теста со стандартными штаммами.

Исследование проводили в асептических условиях, методом диффузии в агар на плотной питательной среде, применяя в качестве тест-культур: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus Wood 46, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Bacillus subtilis ATCC 6633, Enterococe faecalis 489 штамм. Вышеперечисленные тест-штаммы получены из Государственной коллекции патогенных микроорганизмов (ГИСК) им. Л.А.Тарасовича (Москва). Используемые тест-штаммы имели типичные видовые морфологические, тинкториальные, культуральные и биохимические свойства.

Определение проводили методом диффузии в агар на плотных питательных средах путем сравнения размеров зон угнетения роста тест-микроорганизмов, образующихся при испытании растворов исследуемых образцов.

Результаты исследований 6-ти определений обработаны статистически и представлены в табл.3.

Таблица 3 Определение антимикробного действия антибиотиков в виде субстанции и ТД Тест-микроорганизм Зона задержки роста тест-микоорганизма (мм) Субстанция эритромицина 0,1 г Смесь эритромицина (0,05 г) с поливинилпирролидоном (0,05 г), полученная предложенным способом Enterococe faecalis 489 штамм 25,6±0,5 25,8±0,5 Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 23,5±0,6 24,0±0,6 Escherichia coli ATCC 25922 30,2±0,5 26,6±0,5 Bacillus subtilis ATCC 6633 42,1±0,7 41,8±0,5 Staphylococcus aureus Wood 46 46,4±0,1 46,1±0,4

По результатам исследования антимикробная активность эритромицина, вводимого в таблетки по заявляемому способу, увеличивается по сравнению с субстанцией в два раза.

Предложенный способ получения таблеток эритромицина позволяет повысить его биодоступность и антибактериальную активность.

Пример 1. 10 г эритромицина и 10 г поливинилпирролидона 10000±2000 растворяли в 60 мл этилового спирта. Полученный раствор загружали в «Лабораторную сушку гранулята» марки INNOJET VENTILUS 1 (Германия) и удаляли растворитель при температуре воздуха 40°С. После удаления растворителя к смеси добавляют крахмала 19,25 г, лактозы 50,05 г, микрокристаллической целлюлозы 7,7 г, а затем магния стеарат в количестве 3 г. Получали 100 г гранулята. Затем таблетировали.

Пример 2.

10 г эритромицина и 10 г поливинилпирролидона 10000±2000 растворяли в 60 мл этилового спирта. Полученный раствор загружали в «Лабораторную сушку гранулята» марки INNOJET VENTILUS 1 (Германия) и удаляли растворитель при температуре воздуха 40°С. После удаления растворителя к смеси добавляют крахмала 21,2 г, лактозы 49,7 г, микрокристаллической целлюлозы 7,1 г, а затем магния стеарат в количестве 2 г. Получали 100 г гранулята. Затем таблетировали.

Похожие патенты RU2403049C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК РУТИНА 2013
  • Ковальский Иван Васильевич
  • Краснюк Иван Иванович
  • Краснюк Иван Иванович
  • Никулина Ольга Ивановна
  • Беляцкая Анастасия Владимировна
  • Харитонов Юрий Яковлевич
  • Фельдман Наталия Борисовна
  • Луценко Сергей Викторович
  • Изотов Борис Николаевич
RU2523562C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФУРАЦИЛИНА (ВАРИАНТЫ) 2014
  • Краснюк Иван Иванович
  • Степанова Ольга Ивановна
  • Беляцкая Анастасия Владимировна
  • Краснюк Иван Иванович
  • Краснюк Ольга Валентиновна
  • Попков Владимир Андреевич
  • Решетняк Владимир Юрьевич
  • Байдикова Ирина Владимировна
  • Енгашев Сергей Владимирович
RU2578456C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПСУЛ ДИКЛОФЕНАКА 2015
  • Краснюк Иван Иванович
  • Овсянникова Любовь Витальевна
  • Краснюк Иван Иванович
  • Беляцкая Анастасия Владимировна
  • Краснюк Ольга Валентиновна
  • Степанова Ольга Ивановна
RU2602681C1
БЫСТРОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА МЕТРОНИДАЗОЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2021
  • Краснюк Иван Иванович
  • Нарышкин Савва Русланович
  • Краснюк Иван Иванович
  • Беляцкая Анастасия Владимировна
  • Степанова Ольга Ивановна
RU2797947C2
БЫСТРОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ФУРАЗОЛИДОНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2021
  • Беляцкая Анастасия Владимировна
  • Елагина Анастасия Олеговна
  • Краснюк Иван Иванович
  • Краснюк Иван Иванович
  • Степанова Ольга Ивановна
RU2772430C1
БЫСТРОРАСТВОРИМАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИНДОМЕТАЦИНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2020
  • Краснюк Иван Иванович
  • Краснюк Иван Иванович
  • Кошелева Татьяна Михайловна
  • Беляцкая Анастасия Владимировна
  • Степанова Ольга Ивановна
RU2764032C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ 2007
  • Мишин Владимир Юрьевич
  • Ерохин Владислав Всеволодович
  • Тюляев Иван Иванович
  • Юрченко Николай Иванович
  • Мохирева Людмила Викентьевна
RU2354378C1
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
RU2182825C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ АФОБАЗОЛА 2004
  • Середенин Сергей Борисович
  • Пятин Борис Михайлович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Алексеев Константин Викторович
  • Устинова Мария Исааковна
RU2289403C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Нестерук В.В.
  • Сыров К.К.
RU2190403C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 403 049 C1

Реферат патента 2010 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК ЭРИТРОМИЦИНА

Способ получения таблеток эритромицина заключается в том, что смесь эритромицина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 при их массовом соотношении 1:0,125-2 растворяют в этаноле. Соотношение спирта и смеси эритромицина с поливинилпирролидоном составляет 1:3-7. Далее вводят раствор в устройство для сушки гранулята, удаляют растворитель при температуре 37-41°С. К полученной массе при соотношении компонентов по массе 1:2-4 добавляют смесь микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы, взятых в соотношении по массе 1:2,5-3:6,5-7, соответственно. В смесь вводится магния стеарат в количестве 2-3% от массы гранулята и смесь таблетируется. Предложенный способ получения таблеток эритромицина позволяет повысить его биодоступность и антибактериальную активность. 1 ил., 3 табл.

Формула изобретения RU 2 403 049 C1

Способ получения таблеток эритромицина, заключающийся в том, что смесь эритромицина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 при соотношении компонентов по массе 1:0,125-2 растворяют в этаноле при соотношении смеси и этанола 1:3-7, вводят в устройство для сушки гранулята, удаляют растворитель при температуре 37-41°С, к полученной массе при соотношении компонентов по массе 1:2-4 добавляют смесь микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы, взятых в соотношении по массе 1:2,5-3:6,5-7, затем вносят магния стеарат в количестве 2-3% от массы гранулята и таблетируют.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2403049C1

ЧАСТИЦЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СТАБИЛЬНАЯ ДИСПЕРСИЯ, СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО В ВИДЕ ЧАСТИЦ 1992
  • Гари Ливерсидж[Us]
  • Кеннет Канди[Us]
  • Джон Бишоп[Us]
  • Дэвид Жекай[Us]
RU2066553C1
ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Каминская М.И.
  • Яковлев Г.Ю.
  • Дмитриева И.М.
  • Зарипова З.И.
  • Прокопьева Л.Д.
  • Ларина Р.А.
  • Калнина М.М.
  • Будимирова В.С.
  • Предеина Н.И.
RU2200002C1
АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ ТАБЛЕТОК И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2001
  • Еремкина С.А.
  • Носова О.Н.
RU2199314C1
СПОСОБЫ РАСПЫЛИТЕЛЬНОЙ СУШКИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОАМОРФНЫХ ДИСПЕРСИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ПОЛИМЕРОВ 2004
  • Бейеринк Рональд Артур
  • Добри Дэниел Элмонт
  • Фризен Дуэйн Томас
  • Сеттелл Дана Мари
  • Рэй Родерик Джек
RU2318495C2
СПОСОБЫ МОКРОЙ ГРАНУЛЯЦИИ АЗИТРОМИЦИНА 2002
  • Ферджоне Майкл Брюс
  • Джонсон Барбара Элис
RU2283651C2
Способ изготовления средства для перорального введения 1983
  • Андерс Геран Вильхельм Кельстранд
  • Кельл Иохан Маттссон
SU1722207A3

RU 2 403 049 C1

Авторы

Краснюк Иван Иванович

Краснюк Иван Иванович

Швецова Анна Сергеевна

Попков Владимир Андреевич

Решетняк Владимир Юрьевич

Даты

2010-11-10Публикация

2009-06-04Подача