СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ Российский патент 2016 года по МПК A61N5/10 A61K31/282 A61K31/7068 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается способа лечения местнораспространенного рака прямой кишки.

Проблема лечения рака прямой кишки остается одной из самых актуальных и сложных в современной клинической онкологии и хирургии. Неуклонный рост заболеваемости раком прямой кишки сопровождается высоким уровнем смертности (J. Ferlay, Ε. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent, S. Rosso, J.W.W. Coebergh, H. Comber, D. Forman, F. Bray, Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012, Eur J Cancer., 2013, 49, No 6, P. 1374-1403.). Заболеваемость раком прямой кишки в Российской Федерации за 10 лет возросла практически в 1,5 раза с 60,4 в 2001 году до 87,9 в 2011 году на 100 тыс.населения. Уровень летальности за этот период имеет тенденцию к снижению, хотя остается достаточно значительным - 35,1 и 27,7 на 100 тыс. населения соответственно [Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г., Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010, 23, №3].

Местнораспространенный рак прямой кишки характеризуется распространением за пределы мезоректального слоя (The Beyond ТМЕ Collaborative; Br J Surg. 2013 собр. 2 Jul; 100(8): 1009-14).

Лечение больных местнораспространенным раком прямой кишки осуществляется комбинированным способом с использованием предоперационной лучевой терапии, химиотерапии и последующим оперативным вмешательством (De Paoli Α., Chiara S., Luppi G. Capecitabine in combination with preoperative radiation therapy in locally advanced, resectable, rectal cancer: a multicentric phase II study. Ann. Oncol. 2006, Vol. 17, №2. p. 246-251; W Gollins, S Myint, S Susnerwala, В Haylock, M Wise, С Topham, L Samuel, R Swindell, J Morris, L Mason, and Ε Levine; Preoperative downstaging chemoradiation with concurrent irinotecan and capecitabine in MRI-defined locally advanced rectal cancer: a phase I trial (NWCOG-2) Br J Cancer. 2009 Sep 15; 101(6): 924-34).

Известен способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки, включающий лучевую терапию СОД 60 Гр и химиотерапию терафуром и оксалиплатином. (Vestermark LW, Jensen НА, Pfeiffer P., High-dose radiotherapy (60 Gy) with oral UFT/folinic acid and escalating doses of oxaliplatin in patients with non-resectable locally advanced rectal cancer (LARC): a phase I trial, Acta Oncol. 2012 Mar; 51(3): 311-7).

Недостатки данного способа: наличие токсичности III и IV степени у 17% пациентов; радикальные операции выполнены у 83% пациентов, при этом полный лечебный патоморфоз выявлен у 33% пациентов.

Известен способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки, включающий применение лучевой терапии СОД 50.4 Гр, фракциями по 2 Гр в сочетании с 5 фторурацилом и лейковорином. (Ferrigno, R., Р.Е. Novaes, et al. "Neoadjuvant radiochemotherapy in the treatment of fixed and semi-fixed rectal tumors. Analysis of results and prognostic factors." Radiat Oncol, 2006, 1: 5).

Недостатки данного способа: наличие токсичности III и IV степени у 21,8% пациентов; радикальные операции выполнены у 82% пациентов, при этом полный лечебный патоморфоз достигнут у 7,9%» пациентов

Наиболее близким к заявляемому способу (прототипом) является способ, включающий предоперационную дистанционную лучевую терапию: первые две фракции по 4 Гр, затем по 2 Гр пять дней в неделю до СОД 50 Гр, всего 24 сеанса и 3 курса химиотерапии оксалиплатином в дозе 130 мг/м² в первый день и капецитабином в дозе 1000 мг/м² два раза в день с 1 по 14 день. Первые два курса химиотерапии проводят одновременно с лучевой терапией, третий курс - после окончания лучевой терапии. Лечение проведено 36 пациентам, курс лечения занимает 8 недель. Оперативное вмешательство проводят через 5 недель после окончания предоперационной терапии (Gao YH1, Zhang X, An X, Cai MY, Zeng ZF, Chen G, Kong LH, Lin JZ, Wan DS, Pan ZZ, Ding PR., Oxaliplatin and capecitabine concomitant with neoadjuvant radiotherapy and extended to the resting period in high risk locally advanced rectal cancer; Strahlenther Onkol 2014, 190: 158-164).

Недостатки прототипа: наличие токсичности III и IV степени у 13,9% пациентов (радиодерматит, лейкопения и диарея); у 2 больных не проведен курс консолидирующей химиотерапии и хирургическое лечение отсрочено до 14 недель; полный лечебный патоморфоз у пациентов со стадией Т4 достигнут лишь у 1 (11,1%) из 9 пациентов, а со стадией Т3 у 12 (44,4%) из 27 пациентов.

Задачей заявляемого изобретения является создание эффективного способа лечения местнораспространенного рака прямой кишки с увеличением частоты полного лечебного патоморфоза и снижением степени токсичности.

Технический результат: заявляемый способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки является более эффективным, позволяет добиться выраженного лечебного патоморфоза при Т3 и Т4 стадиях заболевания, обладает низкой степенью токсичности.

Поставленная задача решается тем, что предложен способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки, включающий дистанционную конформную крупнофракционную лучевую терапию в сочетании с химиотерапией капецитабином и двух курсов консолидирующей химиотерапии оксалиплатином и капецитабином с последующим оперативным вмешательством.

Способ осуществляется следующим образом.

Проводят дистанционную конформную крупнофракционную лучевую терапию на область малого таза и зоны регионарного метастазирования течение 22 дней 3 раза в неделю РОД 4 Гр до СОД 40 Гр (в изодозе 56 Гр), всего 10 сеансов. Одновременно с лучевой терапией проводят курс химиотерапии капецитабином в дозе 850 мг/м² внутрь два раза в сутки с интервалом 12 часов. С интервалом в 7 дней проводят 2 курса консолидирующей химиотерапии оксалиплатином в дозе 130 мг/м² внутривенно капельно в первый день, капецитабином в суточной дозе 2000 мг/м² внутрь два раза в сутки с интервалом 12 часов, в течение 14 дней. Общая продолжительность лечения составляет 8 недель. Через 2 недели после окончания терапии проводят оперативное вмешательство.

Для оценки тяжести токсичности используют критерии CTC-NCIC и CTC-NCI version 2.0. В соответствии с данными критериями I (легкая) степень токсичности не влияет на качество жизни. II (умеренная) степень характеризуется функциональными нарушениями, не влияющими на активность больных. Токсичность III и IV (тяжелая и крайне тяжелая) степени характеризуются выраженными функциональными нарушениями, снижающими активность пациентов и ограничивающими своевременное проведение лечения (Gerard, J.P., D. Azria, et al. "Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2." J Clin Oncol; 2010, 28(10): 1638-1644.; Roh, M, G. Yothers, et al. "The impact of capecitabine and oxaliplatin in the preoperative multimodality treatment in patients with carcinoma of the rectum; 2011, NSABP R-04)

Изобретение иллюстрируется примерами 1 и 2

Пример 1. Пациент Π., 67 лет.

Клинический диагноз: Местнораспространенный рак прямой кишки верхнеампулярного отдела mrT4N2M0. Гистологический диагноз: умеренно дифференцированная аденокарцинома. При комплексном обследовании: определена опухоль на высоте 10 см от переходной анальной складки, циркулярно суживающая просвет кишки, подвижность ее ограничена. По данным МРТ: опухоль размерами 8,2×7,4 см, с инвазией тазовой брюшины, в параректальной клетчатке визуализированы множественные увеличенные лимфатические узлы до 0,8 см в диаметре.

В течение 22 дней 3 раза в неделю проведена лучевая терапия на область малого таза и зоны регионарного метастазирования РОД 4 Гр до СОД 40 Гр (изодоза 56 Гр). Одновременно с лучевой терапией пациент получал капецитабин внутрь в дозе 850 мг/м² с интервалом 12 часов, 2 раза в день. С интервалом 7 дней проведено 2 курса консолидирующей химиотерапии оксалиплатином в дозе 130 мг/м² внутривенно капельно в первый день и капецитабином в суточной дозе 2000 мг/м² внутрь два раза в сутки с интервалом 12 часов, в течение 14 дней.

Лечение проведено в планируемые сроки в полном объеме.

Общая продолжительность лечения составила 8 недель.

Токсичность II степени: диарея до 4 раз в сутки.

После завершения предоперационного этапа лечения проведено комплексное обследование.

По данным МРТ: фиброз в опухоли составлял более 50%, увеличилось расстояние до нижнего полюса опухоли с 10 см до 12 см без признаков инвазии тазовой брюшины, опухоль уменьшилась в размерах до 3,5×5,7 см, в параректальной клетчатке единичные лимфатические узлы до 0,5 см в диаметре.

Через 2 недели после окончания предоперационного лечения выполнено оперативное вмешательство - чрезбрюшная резекция прямой кишки.

При гистологическом исследовании операционного материала обнаружены участки выраженного фиброза без признаков опухолевого роста. Полная регрессия, IV стадия лечебного патоморфоза, в 2 лимфатических узлах параректальной клетчатки зарегистрирован полный лечебный патоморфоз IV стадии.

Пациент выписан из стационара через 12 суток после операции.

Пример 2. Пациентка М., 68 лет.

Клинический диагноз: Местнораспространенный рак прямой кишки нижнеампулярного отдела mrT3cN1M0.

Гистологический диагноз: Умереннодифференцированная аденокарцинома. При комплексном обследовании: определена опухоль на высоте 4 см от переходной анальной складки, циркулярно суживающая просвет кишки, подвижность ее ограничена. По данным МРТ: опухоль размерами 7,0×8,0 см, с инвазией мезоректальной фасции, в параректальной клетчатке единичные лимфатические узлы до 1 см в диаметре.

Проведена лучевая терапия на область малого таза и зоны регионарного метастазирования РОД 4 Гр до СОД 40 Гр течение 22 дней 3 раза в неделю. Одновременно с лучевой терапией пациент получал капецитабин внутрь в дозе 850 мг/м² с интервалом 12 часов, 2 раза в день. С интервалом в 7 дней проведено 2 курса консолидирующей химиотерапии оксалиплатином в дозе 130 мг/м² внутривенно капельно в первый день и капецитабином в суточной дозе 2000 мг/м² внутрь два раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 14 дней.

Лечение проведено в планируемые сроки в полном объеме.

Суммарная очаговая доза предоперационного облучения составила 40 Гр, изодоза 56 Гр.

Общая продолжительность лечения составила 8 недель.

Токсичность II степени: диарея до 6 раз в сутки, купирована медикаментозно.

После завершения предоперационного этапа лечения проведено комплексное обследование.

По данным МРТ фиброз в опухоли составлял 50%, увеличилось расстояние до нижнего полюса опухоли с 4 см до 6 см без признаков инвазии мезоректальной фасции, опухоль уменьшилась в размерах до 4,0×5,0 см, в параректальной клетчатке единичные лимфатические узлы до 0,5 см в диаметре.

Через 2 недели после окончания предоперационного лечения выполнена брюшно-анальная резекция прямой кишки.

При гистологическом исследовании операционного материала: в прямой кишке на дне язвенного дефекта - разрастание фиброзной ткани без признаков опухолевого роста. Полная регрессия, IV стадия лечебного патоморфоза, в 10 лимфатических узлах параректальной клетчатки элементов опухоли не выявлено.

Пациентка выписана из стационара через 12 суток после операции.

Лечение по заявляемому способу проведено 18 пациентам с местнораспространенным раком прямой кишки. Полный лечебный патоморфоз опухоли при Т3 стадии достигнут у 37,5% и при Т4 стадии - у 40% пациентов. У 6 (33,3%) пациентов зарегистрирована токсичность II степени: диарея до 4-6 раз в сутки - у 22,2%, проктит - у 5,5% пациентов и сочетание диареи и проктита - у 5,5%. В течение последующих 12 месяцев не выявлено признаков прогрессирования заболевания.

Изобретение относится к медицине, онкологии и касается способа лечения местнораспространенного рака прямой кишки (РПК). Проводят дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), химиотерапию капецитабином и оксалиплатином, консолидирующую химиотерапию с последующим оперативным вмешательством. При этом конформную крупнофракционную ДЛТ проводят в РОД 4 Гр до СОД 40 Гр, 3 раза в неделю, всего 10 сеансов. Одновременно с курсом лучевой терапии проводят курс химиотерапии капецитабином в дозе 850 мг/м² два раза в сутки внутрь с интервалом 12 часов. Далее проводят 2 курса консолидирующей химиотерапии с интервалом 7 дней: оксалиплатином в дозе 130 мг/м² внутривенно капельно в первый день каждого курса и капецитабином в суточной дозе 2000 мг/м² внутрь два раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 14 дней. Общая продолжительность лечения 8 недель. Способ обеспечивает выраженный лечебный патоморфоз при Т3 и Т4 стадиях РПК, увеличение частоты полного лечебного патоморфоза, низкую степень токсичности. 2 пр.

Способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки, включающий дистанционную лучевую терапию, химиотерапию капецитабином и оксалиплатином, консолидирующую химиотерапию с последующим оперативным вмешательством, отличающийся тем, что проводят конформную крупнофракционную дистанционную лучевую терапию в разовой очаговой дозе 4 Гр до суммарной очаговой дозы 40 Гр кратностью 3 раза в неделю, всего 10 сеансов; одновременно с курсом лучевой терапии проводят курс химиотерапии капецитабином в дозе 850 мг/м² два раза в сутки внутрь с интервалом 12 часов; далее проводят 2 курса консолидирующей химиотерапии с интервалом 7 дней: оксалиплатином в дозе 130 мг/м² внутривенно капельно в первый день каждого курса и капецитабином в суточной дозе 2000 мг/м² внутрь два раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 14 дней, с общей продолжительностью лечения 8 недель.