Способ органосохраняющего лечения операбельного рака прямой кишки Российский патент 2021 года по МПК A61N5/10 A61K31/7068 A61K31/282 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается способа лечения рака прямой кишки.

За последние годы в России отмечается тенденция к увеличению заболеваемости раком прямой кишки. Онкологическая настороженность части населения, диспансеризация определенных групп приводят к увеличению числа "раннего" (T1sm1-3aNoMo) рака прямой кишки среди пациентов с колоректальным раком.

Современные методы лечения рака прямой кишки подразумевают мультидисциплинарный подход, однако хирургический способ лечения рака прямой кишки остается основным. Известен способ лечения рака прямой кишки, включающий чисто хирургический метод. (Meyerhardt J, Saunders М. Colorectal Cancer: Dana-Farber Cancer Institute Handbook. 2009, p.77). При очень ранних формах рака прямой кишки 0-1 стадии (cTis-cTlsml-2N0M0) методом лечения может быть избрано хирургическое лечение в объеме трансанального полнослойного эндоскопического удаления опухоли (ТМЭ) (другие название метода ТЕМ, ТЕО, TAMIS). (Stornes Т, Wibe A, Nesbakken A et al. National early rectal cancer treat- 55. ment revisited. Dis Colon Rectum 2016; 59: 623-629). При опухолях cT2-T3a/b N0 (N1 при верхнеампулярном отделе) включительно следует рассматривать хирургическое лечение в объеме ТМЭ из-за высокого риска рецидива и метастатического поражения мезоректальных лимфоузлов (Stornes Т, Wibe A, Nesbakken A et al. National early rectal cancer treat- 55. ment revisited. Dis Colon Rectum 2016; 59: 623-629). Однако, выполненное в данном объеме хирургическое вмешательство сопровождается осложнениями, включающими в себя мочеполовые расстройства, раневую инфекцию, несостоятельность колоректального анастомоза и кровотечение, которые непосредственно влияют на послеоперационную летальность.(Kim JG, Song KD, Cha DI, et al. Indistinguishable T2/T3-N0 rectal cancer on rectal magnetic resonance imaging: comparison of surgery-first and neoadjuvant chemoradiation therapy-first strategies. Int J Colorectal Dis. 2018 Oct;33(10):1359-1366. doi: 10.1007/s00384-018-3131-6. Epub 2018 Jul 13).

Известен способ лечения рака прямой кишки, включающий пролонгированный курс химиолучевой терапии с последующей операцией. (Taylor FG, Quirke Р, Heald RJ et al. Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stage I, II, and III rectal cancer best managed by surgery alone: a prospective, multicenter, European study that recruited consecutive patients with rectal cancer. Ann Surg 2011; 253: 711-719).

Недостатком данного способа является необходимость проведения химиолучевой терапии с негативным лучевым воздействием на качество ТМЭ при постлучевом фиброзе и отсутствие идентификации четкой плоскости диссекции. А также возможно негативное лучевое воздействие на сфинктерный аппарат прямой кишки с возникновением анальной инконтиненции, которая усугубляется после ТМЭ с возникновением синдрома низкой передней резекции.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ лечения рака прямой кишки, включающий применение комбинированного неоадъювантного органосохраняющего лечения. (Renehan A.G., Malcomson L., Emsley R. et al. Watch-and-wait approach versus surgical resection after chemoradiotherapy for patients with rectal cancer (the OnCoRe project): a propensity-score matched cohort analysis. Lancet Oncol 2016; 17(2):174-83. DOI: 10.1016/S1470-2045(15) 00467-2.) - прототип. Данный способ является методом выбора при ранних опухолях с целью преследования органосохранного лечения, следовательно улучшения качества жизни пациентов и отсутствие периоперационных рисков особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Неоадьювантное лечение включало в себя пролонгированную лучевую терапию (ЛТ) разовой дозой 1,8 Гр 5 дней в неделю в течение 5 недель до суммарной очаговой дозы (СОД) 45 Гр на фоне приема фторпиримидинов в течение 5 недель в дни ЛТ.

Недостатком данного способа является отсутствие персонализованного подхода в случае отсутствия регрессии опухоли на фоне химиолучевой терапии (ХЛТ). Целью неоадъювантного лечения является оптимизация безрецидивной (БВ) и общей выживаемости (OB). [Schrag D. Evolving role of neoadjuvant therapy in rectal cancer. Curr Treat Options Oncol 2013;14:350-64]. В случае продолженного роста или местного рецидива с последующим хирургическим лечением послеоперационные хирургические осложнения не позволяют своевременно провести адъвантную химиотерапию у 34% пациентов [Cheung WY, Neville В A, Earle СС.Etiology of delays in the initiation of adjuvant chemotherapy and their impact on outcomes for Stage II and III rectal cancer. Dis

Colon Rectum. 2009;52:1054-1063, Tevis SE, Kohlnhofer BM, Stringfield S, Foley EF, et al. Postoperative complications in patients with rectal cancer are associated with delays in chemotherapy that lead to worse disease-free and overall survival. Dis Colon Rectum. 2013;56:1339-1348].

Принято выделять 4 степени лечебного патоморфоза (Лавникова Г.А., Гош Т.Е., Талалаева А.В., Кобозева С.А., Червонная Л.В. Патогистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли. // Мед.радиол.,1978.-т.23, №3.-С6; Dworak О, Keilholz L, Hoffmann A: Pathological features of rectal cancer after preoperativeradiochemotherapy. Int J Colorectal Dis 1997, 12:19-23).

• I степень (слабовыраженный патоморфоз): сохранение гистологического строения опухоли и соотношения паренхимы и стромы, незначительный полиморфизм паренхиматозных элементов опухоли;

• II степень (умеренно выраженный патоморфоз): 1/3 опухоли представлена элементами некроза и дистрофии, очаговое исчезновение паренхимы и разрастание стромы, частичное отсутствие эпителиальной выстилки в атипичных железах;

• III степень (выраженный патоморфоз): 2/3 опухоли представлена элементами некроза и дистрофии, паренхима опухоли в виде единичных островков, резкая анаплазия и полиморфизм опухолевых клеток;

• IV степень (полный патоморфоз): замещение опухолевой ткани некрозами с элементами соединительной ткани, импрегнация ее солями извести, кистообразование. В окружающих тканях - атрофические, дистрофические и склеротические изменения.

Для достижения полного лечебного патоморфоза используют пролонгированные курсы лучевой терапии СОД 40-58 Гр в режиме стандартного фракционирования. Задачей настоящего изобретения является создание эффективного органосохраняющего способа лечения рака прямой кишки путем достижения полного лечебного патоморфоза опухоли.

Поставленная задача решается тем, что предложен способ лечения рака прямой кишки, включающий в предоперационном периоде дистанционную лучевую терапию, пероральный прием капецитабина, с последующим проведением 6 курсов консолидирующей полихимиотерапии по схеме СарОх (оксалиплатина (130 мг/м²) в день 1 и капецитабина перорально в дозе 2000 мг / м² / день, который делят на две суточные дозы в течение 14 дней, затем семидневный перерыв), при этом дистанционную лучевую терапию проводят 5 дней в неделю с 1 по 5 дни в дозе 2Гр, до суммарной очаговой дозы 50-58 Гр, капецитабин в суточной дозе 1650 мг/м² перорально 2 раза в сутки в дни лучевой терапии (на выходных приема препарата нет). В последующем, после окончания лечения проводят МРТ малого таза для оценки эффекта.

При уменьшении исходных размеров опухоли более чем на 50%, выполняется локальное иссечение остаточной опухоли при помощи методики трансанальной микрохирургии. В случае возникновения полного клинического ответа на неоадъювантное лечение проводится наблюдательная тактика - МРТ органов малого таза и пальцевое исследование каждые 3 месяца.

Примеры заявляемого способа.

Пример 1.

Больной Г., 57 год.

Клинический диагноз: Рак среднеампулярного отдела прямой кишки на 6 см (mrT2N0M0; ypTONOMO). Гистологический диагноз: умеренно-дифференцированная аденокарцинома. Дата постановки диагноза: 27.11.2013 г. При комплексном обследовании в ноябре 2013 г диагностирована опухоль среднеампулярного отдела прямой кишки, размером до 4,0 см, инфильтрирующая мышечный слой стенки кишки, увеличенных лимфатических узлов в параректальной клетчатке не выявлено. Расчетная площадь поверхности тела - 2,4 м. Индекс массы тела - 27. Суммарная очаговая доза предоперационного облучения составила 54 Гр. Общая продолжительность лечения составила 35 дней (период химиолучевой терапии). В период реализация эффекта лечения (8-12 недель) проведена ПХТ по схеме СарОх, всего 4 курса. Через 8 недель после завершения ХЛТ проведено контрольное обследование. Достигнута практически полная резорбция опухоли. С целью достижения максимального эффекта проведено еще 2 курса ПХТ по схеме СарОх. При контрольном исследовании по данным МРТ органов малого таза и колоноскопии диагностирована полная резорбция опухоли. Остаточная опухоль в виде постлучевого рубца. С целью исключения опухолевых клеток в рубце, выполнено полнослойное иссечение стенки кишки (ТЭО- трансанальное эндоскопическое удаление остаточной опухоли).Гистологическое заключение послеоперационного материала: лечебный патоморфоз IV степени. За период наблюдения (70 месяцев) признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

Пример 2.

Пациент И. 64 г.

Клинический диагноз: Рак среднеампулярного отдела прямой кишки на 7 см (mrT2N0M0;ypT0N0M0). Гистологический диагноз - высоко-дифференцированная аденокарцинома. Дата постановки диагноза: 15.06.2014 г.

При комплексном обследовании в 2014 г диагностирована опухоль среднеампулярного отдела прямой кишки, размером до 3,0 см, инфильтрирующая мышечный слой стенки кишки, увеличенных лимфатических узлов в параректальной клетчатке не выявлено.

Расчетная площадь поверхности тела - 2,1 м². Индекс массы тела - 33. Суммарная очаговая доза предоперационного облучения составила 52 Гр.

Общая продолжительность лечения составила 34 дней (период химиолучевой терапии).В период реализация эффекта лечения (8-12недель) проведена ПХТ по схеме СарОх, всего 4 курса. Через 8 недель после завершения ХЛТ проведено контрольное обследование. Достигнута практически полная резорбция опухоли. С целью достижения максимального эффекта проведено еще 2 курса ПХТ по схеме СарОх. При контрольном исследовании по данным МРТ органов малого таза и колоноскопии диагностирована полная резорбция опухоли. Остаточная опухоль в виде постлучевого рубца, размерами до 1,0 см. С целью исключения опухолевых клеток в рубце, выполнено полнослойное иссечение стенки кишки ТЭО. Гистологическое заключение послеоперационного материала: лечебный патоморфоз IV степени. За период наблюдения (59 месяцев) признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

Пример 3.

Больной М., 52 г.

Клинический диагноз: Рак нижнеампулярного отдела прямой кишки на 4 см (mrT2N0M0;ypT0N0M0). Гистологический диагноз: умеренно-дифференцированная аденокарцинома. Дата постановки диагноза: 27.09.2016 г.

При комплексном обследовании в 2016 г диагностирована опухоль нижнемпулярного отдела прямой кишки, размером до 2,5 см, инфильтрирующая мышечный слой стенки кишки, увеличенных лимфатических узлов в параректальной клетчатке не выявлено. Расчетная площадь поверхности тела - 1,8 м². Индекс массы тела - 27. Суммарная очаговая доза предоперационного облучения составила 58 Гр. Общая продолжительность лечения составила 37 дней (период химиолучевой терапии).В период реализация эффекта лечения (8-12 недель) проведена ПХТ по схеме СарОх, всего 4 курса. Через 8 недель после завершения ХЛТ проведено контрольное обследование. Достигнута практически полная резорбция опухоли. С целью достижения максимального эффекта проведено еще 2 курса ПХТ по схеме СарОх. При контрольном исследовании по данным МРТ органов малого таза и колоноскопии диагностирована полная резорбция опухоли. Остаточная опухоль не определяется. За период наблюдения (42 месяцев) признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

Пример 4.

Больной С., 67 г.

Клинический диагноз: Рак среднеампулярного отдела прямой кишки на 7 см (mrT2N0M0;ypT0N0M0).Гистологический диагноз: высоко-ифференцированная аденокарцинома. Дата постановки диагноза: 20.02.2017 г. При комплексном обследовании в 2017 г диагностирована опухоль средненемпулярного отдела прямой кишки, размером до 3,5 см, инфильтрирующая мышечный слой стенки кишки, увеличенных лимфатических узлов в параректальной клетчатке не выявлено. Расчетная площадь поверхности тела - 2,1 м. Индекс массы тела - 28.Суммарная очаговая доза предоперационного облучения составила 52 Гр. Общая продолжительность лечения составила 35 дней (период химиолучевой терапии). В период реализация эффекта лечения (8-12недель) проведена ПХТ по схеме СарОх, всего 4 курса. Через 8 недель после завершения ХЛТ проведено контрольное обследование. Достигнута практически полная резорбция опухоли. С целью достижения максимального эффекта проведено еще 2 курса ПХТ по схеме СарОх. При контрольном исследовании по данным МРТ органов малого таза и колоноскопии диагностирована полная резорбция опухоли. Остаточная опухоль в виде постлучевого рубца, размерами до 1,0 см. С целью исключения опухолевых клеток в рубце, выполнено полнослойное иссечение стенки кишки ТЭО Гистологическое заключение послеоперационного материала: лечебный патоморфоз IV степени. За период наблюдения (37 месяцев) признаков прогрессирования заболевания не выявлено.

Лечение по заявляемому способу проведено у 32 больных. Оперативное лечение (трансанальное иссечение) выполнено у 13-ти. Полный лечебный патоморфоз опухоли диагностирован у 13 из 13 прооперированных больных (100%) пациентов. 19 пациентов оставлены под динамическое наблюдение с полным клиническим ответом по данным комплексного обследования. За время наблюдения у одной пациентки зафиксирован продолженный рост через 16 мес наблюдения в пределах слизистого слоя, которой планируется выполнение трансанального эндоскопического иссечения опухоли, у остальных не выявлено признаков прогрессирования заболевания.

Технический результат.

Эффективность заявляемого способа лечения состоит в достижении полного лечебного патоморфоза опухоли у 100% больных, снижении частоты токсических и послеоперационных осложнений в результате отсутствия приема препарата на выходных днях и использования увеличения интервала между окончанием предоперационной терапии и оперативным вмешательством до 8 недель, увеличении органосохраняющих оперативных вмешательств до 100%.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака прямой кишки. Способ включает введение капецитабина в дозе 1650 мг/м² перорально 2 раза в сутки в дни лучевой терапии, на выходных приема нет, с последующим проведением 6 курсов консолидирующей полихимиотерапии по схеме СарОх: оксалиплатина 130 мг/м² в день 1 и капецитабина перорально в дозе 2000 мг/м²/день, который делят на две суточные дозы в течение 14 дней, затем семидневный перерыв. Дистанционную лучевую терапию проводят 5 дней в неделю с 1 по 5 дни в дозе 2Гр, до суммарной очаговой дозы 52-58 Гр. При уменьшении исходных размеров опухоли более чем на 50% выполняют локальное иссечение остаточной опухоли при помощи методики трансанальной микрохирургии. Использование изобретения позволяет достичь полного лечебного патоморфоза опухоли у 100% больных, снизить частоту токсических и послеоперационных осложнений в результате отсутствия приема препарата на выходных днях и увеличения интервала между окончанием предоперационной терапии и оперативным вмешательством до 8 недель, увеличения органосохраняющих оперативных вмешательств до 100%. 4 пр.

Способ органосохраняющего лечения операбельного рака прямой кишки, включающий в предоперационном периоде дистанционное облучение, пероральное применение препарата капецитабина, отличающийся тем, что капецитабин назначают в дозе 1650 мг/м² перорально 2 раза в сутки в дни лучевой терапии, на выходных приема нет, с последующим проведением 6 курсов консолидирующей полихимиотерапии по схеме СарОх: оксалиплатина 130 мг/м² в день 1 и капецитабина перорально в дозе 2000 мг/м²/день, который делят на две суточные дозы в течение 14 дней, затем семидневный перерыв; дистанционную лучевую терапию проводят 5 дней в неделю с 1 по 5 дни в дозе 2Гр, до суммарной очаговой дозы 52-58 Гр; при уменьшении исходных размеров опухоли более чем на 50% выполняют локальное иссечение остаточной опухоли при помощи методики трансанальной микрохирургии.