СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ЛЮТЕЦИЯ И ГАДОЛИНИЯ С ТЕТРАБЕНЗОПОРФИРИНОМ Российский патент 2016 года по МПК C07F5/00 C07D487/22 

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к получению металлокомплексов тетрабензопорфирина с лютецием и гадолинием, являющихся пигментами зеленого цвета, а также исходными продуктами для синтеза комплексов сэндвичевого типа, которые могут быть использованы в качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии злокачественных новообразований, активных компонентов сенсорных устройств, хемо-, электро-, сольватохромных материалов и в других областях науки и техники.

Известен способ получения комплексов лютеция и гадолиния с тетрабензопорфирином, включающий темплатный синтез тетрабензопорфирината цинка, его деметаллирование и взаимодействие основания тетрабензопорфирина с солью редкоземельного элемента в растворителе [Е.В. Кудрик, М.К. Исляйкин, Г.П. Шапошников // Журн. общей химии. 2000. Т. 70. Вып. 5. С. 821-824], при этом он реализуется в три химические стадии.

1. Темплатный синтез тетрабензопорфирината цинка на основе конденсации фталимида с ацетатом цинка

Реакцию ведут при температуре 350°C в течение 1.5 часов. Металлокомплекс из реакционной массы экстрагируют пиридином и очищают хроматографированием на колонке, используя в качестве элюента смесь пиридин - диэтиловый эфир в соотношении 1:4 с последующим высушиванием. Получается тетрабензопорфиринат цинка с выходом 12%.

2. Деметаллирование тетрабензопорфирината цинка концентрированной серной кислотой

Реакцию ведут при температуре 20°C в течение 2 часов. Реакционную массу выливают в воду, фильтруют и промывают раствором аммиака, высушивают. Получается тетрабензопорфирин с выходом 65%.

3. Комплексообразование с солью редкоземельного элемента.

Реакцию ведут в среде диметилформамида при температуре кипения в течение 2 ч. Продукты выделяют разбавлением реакционной массы метанолом, фильтрацией выпавшего осадка, его промывкой водой и высушиванием. Получаются комплексы тетрабензопорфирина с лютецием и гадолинием с выходами соответственно 65 и 58%.

Недостатками этого способа являются:

- малый выход целевых продуктов (в расчете на исходный фталимид выход комплекса лютеция составляет 5.0%, а гадолиния - 4.5%);

- в результате получаются комплексы низкой степени чистоты, поскольку они не могут быть очищены хроматографией;

- большое количество химических стадий.

Техническим результатом изобретения является поиск способа получения комплексов лютеция и гадолиния с тетрабензопорфирином, который состоял бы из меньшего числа химических стадий, позволял бы получать целевые соединения с более высокими выходами и высокой степени чистоты.

Указанный результат достигается тем, что в способе получения комплексов тетрабензопорфирина с лютецием и гадолинием, заключающемся во взаимодействии фталимида с ацетатом цинка, согласно изобретению, взаимодействие фталимида с ацетатом цинка проводят при температуре 230-240°C в течение 20-30 мин, а полученный 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-он сплавляют с солью редкоземельного элемента и тригидратом ацетата натрия при температуре 350-360°C в течение 40-50 мин, после чего целевые продукты выделяют и очищают методом хроматографии.

Изобретение позволяет:

1. Провести процесс в две химические стадии вместо трех;

2. Повысить выход комплексов в расчете на фталимид соответственно с 5.0 и 4.5% до 13 и 12%, т.е. более чем в 2.5 раза;

3. Получить целевые продукты высокой степени чистоты, т.к. они могут быть очищены хроматографированием.

Как известно, промежуточные продукты реакции конденсации фталимида с ацетатом цинка имеют реакционную способность в реакции образования комплексов тетрабензопорфирина, большую чем фталимид. При взаимодействии фталимида с ацетатом цинка при температуре 230-240°C образуется промежуточный продукт 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-он (двухзвенный продукт конденсации), более реакционно способный в реакции конденсации с ацетатом цинка. Все вышесказанное позволило повысить выход целевых комплексов.

Более высокая реакционная способность двухзвенного продукта конденсации по сравнению с исходным фталимидом позволила также проводить реакцию комплексообразования непосредственно с солью редкоземельного элемента и ацетатом цинка.

Для реализации способа используются следующие вещества:

Фталимид - ТУ 6-09-3635-75;

Ацетат цинка дигидрат - ГОСТ 5823-78;

Натрий уксуснокислый 3-водный - ГОСТ 199-78;

Лютеций хлористый 6-водный, импортный, CAS №15230-79-2;

Гадолиний хлористый 6-водный, импортный, CAS №13450-84-5.

Способ реализуют в две химические стадии.

Пример 1.

I стадия. Взаимодействие фталимида с ацетатом цинка, по схеме

Смесь 16 г фталимида и 23 г дигидрата ацетата цинка нагревают до 230-240°C и выдерживают при этой температуре 20-30 мин. После охлаждения плав извлекают, измельчают и промывают последовательно 10% раствором едкого натра, водой, 10% раствором соляной кислоты, водой до нейтральной реакции промывных вод и высушивают.

Получен 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-он. Выход 6.5 г (43%), порошок красного цвета, растворим в ацетоне, пиридине, ДМФА, уксусной кислоте, не растворим в воде. Т. пл. 230-232°C. Электронный спектр поглощения (ацетон), λ_макс., нм (D): 357 (0.38), 515 (0.30), 550 (0.26). Масс-спектр (ЭУ), m/z: 274 [М]⁺. Найдено: С 74.40, Н 3.70, N 10.19. C₁₇H₁₀N₂O₂. Вычислено: С 74.45, Н 3.67, N 10.21.

Результаты проведенной серии опытов приведены в таблице 1.

Температура реакции ниже 230°C недостаточна для реализации карбанионного механизма конденсации фталимида, выход целевого продукта низкий, реакционная масса представляет собой нерастворимый осмол. Увеличение времени выдержки до 30 мин повышает выход продукта, дальнейшее увеличение времени выдержки нецелесообразно. Превышение температуры реакции приводит к дальнейшей конденсации 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-она с образованием трехзвенного продукта, незамкнутого и замкнутого четырехзвенных продуктов. Последний - тетрабензопорфиринат цинка - является нежелательным.

II стадия. Взаимодействие 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-она с тригидратом ацетата натрия и гексагидратом хлорида лютеция, по схеме

Смесь 1.0 г (3.6 ммоль) 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-она, 0.7 г (1.8 ммоль) гексагидрата хлорида лютеция и 2.5 г (18 ммоль) тригидрата ацетата натрия нагревают при температуре 350-360°C в течение 40-50 мин, охлаждают, измельчают и экстрагируют ДМФА. Экстракт разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, растворяют в смеси хлороформа и ацетона (1:1) и хроматографируют на колонке, заполненной оксидом алюминия II степени активности, с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и ацетона (1:1), собирая основную зеленую зону.

Получен комплекс лютеция с тетрабензопорфирином. Выход 0.39 г (30%). Порошок зеленого цвета, не растворим в воде, хорошо растворим в ДМФА, ДМСО, хлороформе, ТГФ. Электронный спектр поглощения, λ_макс., нм (lg ε): (ТГФ) 624 (4.65), 576 (4.05), 426 (5.15), 401 (4.55) (Фиг. 1). Спектр ЯМР ¹Н, 5, м. д. (ДМСО-d₆): 11.24 с (4Н), 9.90 с (8Н), 8.27 с (8Н) (Фиг. 2). Масс-спектр (ESI), m/z: 706.1 [М - Cl+Na]⁺. Найдено, %: С 61.01, Н 2.93, N 7.22. C₃₆H₂₀ClLuN₄. Вычислено, %: С 60.14, Н 2.80, N 7.79.

Результаты проведенной серии опытов приведены в таблице 2.

При температуре реакции ниже 350°C скорость реакции становится ниже, требуется большее время выдержки. Увеличение времени выдержки и (или) температуры может привести к пригоранию реакционной массы.

Пример 2.

I стадия. Осуществляют по примеру 1.

II стадия. Осуществляют по примеру 1, с использованием гексагидрата хлорида гадолиния.

Смесь 1.0 г (3.6 ммоль) 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-она, 0.6 г (1.8 ммоль) гексагидрата хлорида гадолиния и 2.5 г (18 ммоль) тригидрата ацетата натрия нагревают при температуре 350-360°C в течение 40-50 мин, охлаждают, измельчают и экстрагируют ДМФА. Экстракт разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, растворяют в смеси хлороформа и ацетона (1:1) и хроматографируют на колонке, заполненной оксидом алюминия II степени активности, с использованием в качестве элюента смеси хлороформа и ацетона (1:1), собирая основную зеленую зону.

Получен комплекс гадолиния с тетрабензопорфирином. Выход 0.36 г (28%). Порошок зеленого цвета, не растворим в воде, хорошо растворим в ДМФА, ДМСО, хлороформе, ТГФ. Электронный спектр поглощения, λ_макс., нм (lg ε): (ТГФ) 628 (4.61), 576 (4.01), 429 (5.12), 404 (4.50) (Фиг. 3). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (ДМСО-d₆): 8.54 с (8Н), 7.87 м (4Н), 7.45 т (8Н) (Фиг. 4). Масс-спектр (ESI), m/z: 689.1 [М - Cl+Na]⁺. Найдено, %: С 62.00, Н 2.96, N 7.13. C₃₆H₂₀ClGdN₄. Вычислено, %: С 61.66, Н 2.87, N 7.99.

Результаты проведенной серии опытов приведены в таблице 3.

При температуре реакции ниже 350°C скорость реакции становится ниже, требуется большее время выдержки. Увеличение времени выдержки и (или) температуры может привести к пригоранию реакционной массы.

Изобретение относится к способу получения комплексов лютеция и гадолиния с тетрабензопорфирином. Способ включает взаимодействие фталимида с ацетатом цинка при температуре 230-240°C в течение 20-30 мин. Полученный 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-он сплавляют с солью редкоземельного элемента и тригидратом ацетата натрия при температуре 350-360°C в течение 40-50 минут. Целевые продукты выделяют и очищают методом хроматографии. Технический результат заключается в сокращении числа химических стадий, увеличении выхода целевых продуктов и повышении степени их чистоты. 4 ил., 3 табл., 2 пр.

Способ получения комплексов лютеция и гадолиния с тетрабензопорфирином, заключающийся во взаимодействии фталимида с ацетатом цинка, отличающийся тем, что взаимодействие фталимида с ацетатом цинка проводят при температуре 230-240°C в течение 20-30 мин, а полученный 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-он сплавляют с солью редкоземельного элемента и тригидратом ацетата натрия при температуре 350-360°C в течение 40-50 мин, после чего целевые продукты выделяют и очищают методом хроматографии.